Агрегация тромбоцитов и антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Щипанова, Елена Валентиновна

• Щипанова, Елена Валентиновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Щипанова, Елена Валентиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Тромбоцитарное звено гемостаза при метаболическом синдроме

1.2. Роль системного воспаления и липидной пероксидации в нарушениях агрегации тромбоцитов при метаболическом синдроме

1.3. Методики и критерии оценки функциональной активности тромбоцитов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных и дизайн исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Функциональная активность тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом, принимающих и не принимающих препараты ацетилсалициловой кислоты

3.2. Гендерно-возрастная оценка агрегации тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом

3.3. Изучение связи основных компонентов метаболического синдрома (артериальной гипертонии, ожирения, атерогенной дислипидемии, гипергликемии) с функциональной активностью тромбоцитов

3.3.1. Функциональная активность тромбоцитов у пациентов с различной степенью артериальной гипертензии

3.3.2. Изучение связи агрегационной активности тромбоцитов

с массой тела у пациентов с метаболическим синдромом

3.3.3. Взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с атерогенной дислипидемией у пациентов с метаболическим синдромом

3.3.4. Взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с уровнем

компенсации углеводного обмена у пациентов с метаболическим

синдромом

3.4. Состояние и связь про- и антиоксидантной активности и цитокинового воспаления с агрегацией тромбоцитов у пациентов с

метаболическим синдромом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Агрегация тромбоцитов и антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

к

В последнее десятилетие метаболическому синдрому уделяется все большее внимание, что обусловлено не только его широкой распространенностью, которая составляет от 14 до 24% в общей популяции, [50, 74], но и прогностическим значением его основных компонентов (сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии) в развитии сердечно-сосудистых осложнений [47, 48, 49]. Эта ситуация особенно значима для России в связи с довольно высокой распространенностью рассматриваемого синдрома —20% [59, 98].

Метаболический синдром, являясь клиническим примером коморбидности, относится к кластерам факторов риска сердечно-сосудистого континуума [8, 71, 102]. Инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, дислипидемия, гипергликемия, объединенные рамками метаболического синдрома, приводят к развитию атеросклеротических изменений сосудов и сопровождаются изменением гемостаза. Среди механизмов, участвующих в процессах атеротромбоза, наибольшее значение имеет гиперактивность тромбоцитов [76],.а тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования в условиях пшергликемиии, дислипидемии и артериальной гипертонии патогенетически оправдывает долговременную антитромбоцитарную терапию [АДА, 2002; 23, 461. Назначение антиагрегантных препаратов позволяет предупредить весь коагуляционный каскад [160] и признано обязательным звеном профилактики и лечения большинства сердечно-сосудистых заболеваний [38], к числу которых Американская кардиологическая ассоциация причисляет и сахарный диабет [107] .Несмотря на существование клинических рекомендаций по антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД и АГ [75, 76], остаются нерешенными вопросы применения антитромбоцитарной терапии при сочетание этих заболеваний [134]. С одной стороны АГ часто рассматривается как противопоказание к приему АСК [134]. С другой стороны, основной причиной

смерти при АГ являются атеротромботические осложнения. Результаты исследований показали, что применение малых доз АСК у больных с -АГ а условиях адекватной гипотензивной терапии приводит к снижению риска развития ИМ без повышения риска развития геморрагического инсульта [70, 134]. Однако до 25-64% пациентов проявляют так называемую аспиринорезистентность [25, 36, 62, 67, 75, 123, 150]. В литературе отсутствует однозначное мнение о предсказательной роли остаточной реактивности тромбоцитов при антиагрегантной терапии в отношении ближайшего и отдаленного прогноза [67, 125, 126, 129]. Известно, что резистентность к ацетилсалициловой кислоте является предиктором возникновения сердечно-сосудистой смерти [124].

Механизмы развития остаточной реактивности тромбоцитов требуют изучения [67, 125, 126, 129]. В последнее время большое внимание уделяется исследованиям, посвященным выявлению взаимосвязей между повышенной агрегационной активностью : тромбоцитов и метаболическими маркерами сердечно-сосудистого риска у больных с МС. Вместе с тем данные литературы в отношении факторов, влияющих на эффективность антиагрегантной терапии ^ (гипергликемия, уровень артериального давления, атерогенные сдвиги липидного профиля, гендерно-возрастные особенности) у больных с МС зачастую содержат неоднозначные или противоположные мнения о значении конкретных компонент МС в развитии нарушений функциональной активности тромбоцитов [2, 13, 14, 40, 55]. Результаты исследований свидетельствуют о патологической роли метаболических нарушений и свободно-радикальных процессов при формировании атеросклероза. В свою очередь, оксидативный стресс, поддерживаемый местной выработкой активных форм кислорода часто сопутствует воспалению, так. как провоспалительные цитокины стимулируют выработку этих прооксидантов [138]. Взаимосвязь между процессом неспецифического воспаления и активацией тромбоцитов способна повлиять на чувствительность к антитромбоцитарным препаратам [72]. Однако, остаются не изученными вопросы связи нарушений тромбоцитарного звена гемостаза с активностью системного воспаления и выраженностью липидной пероксидации,

особенно учитывая роль системного воспаления в каскаде тромботических механизмов [156]. Имеющиеся данные подтверждают целесообразность их изучения у пациентов с метаболическим синдромом, получающих антитромбоцитарную терапию^ ».

Выявление факторов, детерминирующих антиагрегантный эффект антитромбоцитарных препаратов при метаболическом синдроме, позволит не только оптимизировать лечение, но и уменьшить количество больных с «аспиринорезистентностью» и избежать осложнений в виде гастропатий и кровотечений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить агрегацию тромбоцитов и выявить факторы, влияющие на антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить функциональную активность тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

2. Выявить тендерные и возрастные особенности агрегации тромбоцитов при метаболическом синдроме у пациентов, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

3. Изучить связь основных компонентов метаболического синдрома (артериальной гипертензии, ожирения, атерогенной дислипидемии, гипергликемии) с нарушениями функциональной активности тромбоцитов.

4. Изучить показатели про- и антиоксидантной активности и цитокинового воспаления в крови и их связь с агрегацией тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом.

4

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Расширены теоретические представления о значении липидной пероксидации в нарушениях функционального состояния тромбоцитов при метаболическом синдроме.

Установлена значимость оксидативного стресса в развитии остаточной гиперреактивности тромбоцитов при метаболическом синдроме.

Установлены тендерные и возрастные особенности нарушений функциональной активности тромбоцитов, характеризующиеся преобладанием гиперагрегации у мужчин преимущественно старше 60 лет, а у женщин -независимо от возраста, что предполагает дифференцированный подход к применению препаратов АСК у пациентов с метаболическим синдромом для оптимизации лечения.

Установлено отсутствие связи между выраженностью повышенной агрегации тромбоцитов и степенью ожирения.

Показано отсутствие прямой связи между остаточной гиперреактивностью тромбоцитов и компенсацией углеводного обмена и артериальным давлением.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Обоснована целесообразность оценки активности про- и антиоксидантной системы для прогнозирования антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты при метаболическом синдроме. Выявление значения липидной пероксидации в нарушениях функциональной активности тромбоцитов создает теоретические предпосылки . для изучения целесообразности применения антиоксидантов с целью усиления антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы работы были доложены на 45-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (20-21 мая, 2010, Ульяновск), 48-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Наука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты» (23-24 мая 2013, Ульяновск), V Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (22-26 сентября 2014, г. Ульяновск), совместном заседания кафедры факультетской терапии, кафедры госпитальной терапии, кафедры терапии и профессиональных болезней ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» 20 января 2015 г.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения Государственного учреждения здравоохранения Ульяновская областная клиническая больница, отделения терапии Ульяновского областного госпиталя ветеранов войн, а также используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии Ульяновского государственного университета.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертационных исследований.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Метаболический синдром сопровождается нарушениями агрегации тромбоцитов у пациентов, как принимающих, так и не принимающих препараты ацетилсалициловой кислоты.

2. Нарушения функциональной активности тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом ассоциированы преимущественно с пожилым возрастом (старше 60 лет) у мужчин и не зависят от возраста — у женщин.

3. Гиперреактивность тромбоцитов при метаболическом синдроме сопряжена с активностью липидной пероксидации и ожирением независимо от возраста пациента.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором создана база данных, сформированы группы больных, проведена статистическая обработка материала и анализ результатов исследования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 13 рисунками. Библиографический указатель содержит 162 источника, в том числе 103 отечественных и 59 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

< п

1.1. Тромбоцитарное звено гемостаза при метаболическом синдроме

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз условно разделяют на три стадии:

1. временный (первичный) спазм сосудов; 2. образование тромбоцитарной пробки вследствие адгезии и агрегации тромбоцитов; 3. ретракция тромбоцитарной пробки.

По современным представлениям, активация тромбоцитов начинается с их адгезии к поврежденному деэндотелизированному участку сосуда, затем происходит их агрегация с формированием так называемых первичных непрочных «тромбоцитарных пробок», которые легко «размываются» потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции [25, 108, 139]. Ответ тромбоцитов на активирующий стимул включает 5 стадий [25, 159]: 1. Изменение формы клеток или процесс сферуляции. 2. Развитие адгезивности, т.е.

I

способности прилипать к субэндотелию. 3. Обратимая агрегация,

■ >

сопровождающаяся образованием микроагрегатов, которые содержат от 3 до 20 пластинок. 4. Реакция дегрануляции - выброс содержимого гранул. 5. Необратимая агрегация тромбоцитов. Ключевым звеном активации тромбоцитов является мобилизация ионов кальция из внутриклеточных депо. Ионизированный кальций - основной регулятор последовательности тромбоцитарной активации. К основным внутриклеточным процессам, которые находятся под контролем внутриклеточного уровня кальция, относятся: активация мембранных фосфолипаз А2 и С; экспрессия на поверхности клетки гликопротеиновых рецепторов фибриногена; ингибирование аденилатциклазного и гуанилатциклазного путей, тормозящих стимуляцию тромбоцитов; работа сократительного аппарата тромбоцитов, которая определяет изменение формы тромбоцита, адгезивную активность, секрецию и высвобождение содержимого внутриклеточных гранул. Агрегация тромбоцитов может носить обратимый характер (вслед за агрегацией наступает дезагрегация). Для развития необратимой реакции важным событием

является высвобождение во внеклеточное пространство АДФ. Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются гранулы и

содержащиеся в них биологически активные соединения —: АДФ, адреналин,

»

норадреналин, фактор Р4, тромбоксан А2 и др., что приводит к вторичной, необратимой агрегации [25].

В норме эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, обладает высокой тромборезистентностыо и играет важную роль в сохранении жидкого состояния крови. Это свойство эндотелия связано со следующими его особенностями:

образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов — простациклин;

• продукцией тканевого активатора фибринолиза;

• неспособностью к контактной активации системы свертывания крови; созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань

путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин — антитромбин III;

• способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови.

Таким образом, стенка сосудов тесно связана со всеми другими звеньями системы гемостаза и особенно взаимодействует с тромбоцитами.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется в основном следующими их функциями:

• ангиотрофической. — способностью поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреждающим воздействиям, непроницаемость по отношению к эритроцитам;

способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ— адреналина, норадреналина, серотонина и др.;

• способностью закупоривать поврежденные сосуды путем образования первичного тромбоцитарного тромба, а также синтез, накопление и секрецию при активации веществ, стимулирующих адгезию и агрегацию;

• тромбопластической — способностью тромбоцитов выделять гемостатические факторы.

Тромбоцитарная реакция, то есть реакция тромбоцитов на нарушение целостности сосудистой стенки, формируется параллельно реакции самих сосудов на повреждение — их сокращение в месте повреждения, шунтирование крови выше поврежденного участка. Первая волна агрегации тромбоцитов связана с их адгезией к пластинкам, приклеившимся рецепторами гликопротеинов I и II к фактору Виллебранда, фибронектину и коллагену субэндотелия поврежденных сосудов. Вторая волна агрегации обусловлена дегрануляцией - высвобождением АДФ из плотных гранул тромбоцитов, образованием тромбоксана А2 в их мембране, взаимодействием мембранных гликопротеинов с фибриногеном. Мощным стимулом для образования тромбоксана А2 являются коллаген и фактор Виллебранда, активирующие фосфолипазу А2. Тромбин, образуемый на мембране кровяной пластинки, благодаря секреции ею фактора V и взаимодействию его с гликопротеином V, начинает быстро действовать как сильный агрегационный агент. Новые порции тромбоцитов соприкасаются с адгезированными тромбоцитами, начинается агрегация вновь принесенных кровыо клеток, и вновь включаются вышеописанные механизмы, а это, в свою очередь, усиливает агрегацию новой партии тромбоцитов и т.д. Тромбоцитарный тромб уплотняется и сокращается. Его формирование усиливается образованием фибрина вследствие активаций системы свертывания крови.

АДФ является одним из сильных эндогенных индукторов агрегации и выделяется из секреторных гранул тромбоцитов на начальной стадии активации под действием коллагена и тромбина. Активированные тромбоциты в свою очередь высвобождают еще больше АДФ, что обеспечивает рост тромба [1, 60, 111]. Поскольку в зоне повреждения эндотелия создаются высокие концентрации этого индуктора, происходит стимуляция соседних неактивных форменных элементов крови (феномен «снежного кома»), что в свою очередь может повышать риск тромбообразования [1].

Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых сердечно-сосудистых осложнений, но и приводит к прогрессированию заболевания. Об этом говорит факт обнаружения скопления тромбоцитов в самой атероме [25].

К настоящему времени остается до конца не выясненным, что именно преобладает в основе нарушений тромбоцитарного гемостаза при МС: дисфункция фибринолиза, : повреждение эндотелия или патология тромбоцитарного звена гемостаза. Однако нарушение этого механизма клинически определяет до 90% тромбообразований [43]. Замечено, что при артериальной гипертонии активность тромбоцитарного гемостаза значительно возрастает за счет повышения адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов [13, 20, 30]. Известно, что АГ способна активировать тромбоцитарный гемостаз через ряд механизмов [28, 54]. В частности, в ряде исследований было показано, что тромбоциты больных гипертонической болезнью отличаются повышенным содержанием ионов кальция и сниженным содержанием магния в цитоплазме [19, 35], повышенным рН [57], нарушением

4 *

регуляции 2-адренорецепторов [64, 65] и повышением чувствительности к АДФ и арахидоновой кислоте [13, 66, 80]. У больных артериальной гипертонией с г метаболическим синдромом зарегистрировано повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов. В основе этого феномена также лежат глубокие сдвиги липидного обмена, активация перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов, интенсификация образования тромбоксана в кровяных пластинках. Эти изменения способствуют повышению продукции тромбопластина, активации системы свертывания крови [13]. При неизменном количестве тромбоцитов в крови в ряде исследований показано, что спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных артериальной гипертензией достоверно увеличена [7, 10]. С другой стороны, при дислипидемии, артериальной гипертонии, сахарном диабете значительно снижается антикоагулянтная активность эндотелия, и он приобретает прокоагулянтные свойства. Этому способствуют следующие обстоятельства: снижение синтеза простациклина и

азота оксида, что уменьшает способность эндотелия препятствовать повышенной адгезии и агрегации тромбоцитов; уменьшение под влиянием гиперхолестеринемии экспрессии рецепторов для простациклина на поверхности тромбоцитов, что приводит к повышению их агрегационной способности; под влиянием модифицированных . ЛПНП увеличивается скорость образования эндотелиоцитами тканевого тромбопластина и активатора плазминогена-1; повышается секреция эндотелиоцитами фактора Виллебранда под влиянием окисленных ЛПНП; накопление активных форм кислорода, образующихся при самоокислении глюкозы и провоцирующих окислительной стресс; подавление

образования плазмина липопротеином-а при повышении его содержания в крови *

(липопротеин-а отчасти гомологичен плазминогену и конкурирует с ним за рецепторы связывания с эндотелиоцитами); кроме того, липопротеин-а увеличивает синтез эндотелиоцитами ингибитора плазминогена; уменьшение продукции эндотелиоцитами тромбомодулина и активатора плазминогена и увеличение синтеза ингибитора плазминогена под влиянием цитокинов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, которые образуются макрофагами в зоне атеросклеротического поражения артерий; активация системы комплемента, наблюдающаяся при атеросклерозе (даже на ранних стадиях развития), стимулирует продукцию тканевого тромбопластина, повышает экспрессию на эндотелиоцитах участков связывания с фактором свертывания Уа, стимулирует секрецию фактора фон Виллебранда; увеличение синтеза простагландина, тромбоксана-А2 (тромбоцитами и эндотелиоцитами), что приводит к повышению агрегации тромбоцитов.

АГ, приводя к модификации состояния стенки кровеносных сосудов, усиливает процессы агрегации как за счет гемодинамических сдвигов потока крови, эффектов вазоконстрикторных агентов, так и из-за повышения в кровеносном русле уровня тканевых индукторов агрегации [93].

Влияние гипергликемии на агрегационную функцию тромбоцитов также является предметом активного изучения в последние годы. Известно, что СД 2 типа сопровождается повышенным риском тромбозов. Многие исследователи

полагают, что именно тромбоциты являются основным фактором, определяющим наклонность к тромбообразованию при СД 2 типа. При этом инсулинорезистентность и гипергликемия, по мнению ряда авторов, могут играть центральную роль в нарушениях гемостаза. Результаты экспериментальных работ свидетельствуют о повышенной чувствительности тромбоцитов больных СД 2 типа к различным индукторам агрегации, включая АДФ [89, 94, 128, 147]. При этом выявлено увеличение как спонтанной, так и индуцированной агрегации тромбоцитов [55]. Показано, что в условиях гипергликемии происходит снижение концентрации АСК в крови вследствие повышенного потребления, вызванного активацией процессов неспецифического ацетилирования аминокислот и гидроперекисей клеточных мембран [101]. В ряде работ было показано, что усиленное гликозилирование белков мембраны тромбоцитов при хронической гипергликемии способно изменять работоспособность тромбоцитарных рецепторов, что модулирует клеточные функции и способно приводить к ограничению мембранной текучести тромбоцитов у больных с сахарным диабетом. Недостаточное угнетение агрегации тромбоцитов при сахарном диабете также, возможно, связано с ускоренным их жизненным циклом и присутствием в кровотоке юных форм [75]. . Известно, что ведущим звеном патогенеза МС является инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, сопровождающиеся повышением базалыюго и постпрандиалыюго уровня С-пептида. По данным ряда исследований С-пептнд обладает определенными биологическими функциями, в частности, индуцирует опосредованную оксидом азота вазодилатацию, a in vitro обладает модулирующим действием на тромбообразование. Имеются данные о положительной корреляции базалыюй пшерС-пептидемии с агрегацией тромбоцитов при сахарном диабете 2 типа [89, 128, 140]. Одновременно с этим инсулин может оказывать прямое влияние на атерогенез, вызванное его способностью стимулировать синтез липидов в стенке артерий и пролиферацию гладкомышечных элементов артериальной стенки [132]. Кроме того, было установлено повышение среднего размера агрегатов тромбоцитов у больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гипертонией. Повышение средних размеров

агрегатов является неблагоприятным признаком, так как они практически не деформируются, не подвергаются обратному развитию и, тем самым, способствуют повышению вязкости крови, блркируют кровоток в капиллярах..*! вызывают нарушения транскапиллярного обмена. Таким образом, инсулинорезистентность, гипергликемия и увеличение неферментативного гликозилирования белков являются факторами, обусловливающими повышение чувствительности тромбоцитов к индукторам агрегации. Тем не менее, в литературе имеются неоднозначные результаты наблюдений взаимосвязи между агрегационной активностью тромбоцитов и уровнем гликемии. Так, при изучении агрегации тромбоцитов с ристомицином и АДФ у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией, показана зависимость агрегации от степени компенсации углеводного обмена [93], однако в той же работе показатели агрегации тромбоцитов при декомпенсации сахарного диабета оказались меньшими, чем при удовлетворительной компенсации.

Среди . факторов, существенно влияющих на эффективность антитромбоцитарной терапии, большое внимание уделяется состоянию липидного обмена. Известно, что при: дислипидемии увеличивается чувствительность -тромбоцитов к индукторам агрегации и повышается их секреторная активность [73]. Инсулинорезистентность, присущая МС, ведет к повышению высвобождения печенью свободных жирных кислот вследствие липолиза. Далее происходит повышение ЛПОНП из-за доступности их основного субстрата и повышенного липогенеза. При МС эти изменения ведут к формированию особенного липидного профиля с повышенным уровнем триглицеридов, холестерина ЛПОНП и ЛИНИ. Считается, что ЛПНП играют важную роль в атерогенезе вследствие их подверженности к окислению. С другой стороны, недавние исследования показали, что у больных СД может быть утеряна протективная функция ЛПВП в связи с нарушением структуры входящих в них белков на фоне прооксидантного и провоспалителыюго статуса [76].

Таким образом, все исследователи согласны с тем, что нарушение тромбоцитарного звена гемостаза имеет место у пациентов с метаболическим

синдромом как вследствие гиперреактивности тромбоцитов, так и вследствие эндотелиальной дисфункции. При этом особенности агрегации тромбоцитов заключаются в повышенной секреции эндогенных индукторов агрегации (в частности, АДФ), большей стойкости тромбоцитарных агрегатов, резком возрастании активных форм тромбоцитов. Одновременное воздействие на тромбоциты комплекса обменных нарушений в виде инсулинорезистентности,

ч

гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии и гемодинамических факторов резко увеличивают тромбогенную угрозу у пациентов с МС. Однако существуют расхождения во мнении относительно связи отдельных компонентов метаболического синдрома с нарушением функциональной активности тромбоцитов.

1.2. Роль системного воспаления и липидной пероксидации в нарушениях агрегации тромбоцитов при метаболическом синдроме

Известно, что свободнорадикальные реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме. К ферментам, защищающим клетей от действия активных форм кислорода, относят супе-роксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу. Супероксиддисмутаза (СОД) - один из основных ферментов внутриклеточной антирадикальной защиты, способствует преобразованию активных форм кислорода в перекись водорода и кислород. Каталаза - гемосодержащий фермент, преобразующий пероксид водорода с образованием молекулярного кислорода и воды. Каталаза обладает специфической антиоксидантной защитой в отношении эндотелиальных клеток. Малоновый диальдегид (МДА) является конечным продуктом ПОЛ и обладает мощным ангиотоксическим действием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щипанова, Елена Валентиновна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агрегационная активность тромбоцитов и биохимические маркеры метаболического синдрома [Текст] / Т. Е. Суслова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - Т. 22, № 3. - С. 30-34. - ISSN 2073-8552.

2. Агрегационная способность тромбоцитов у больных сахарным диабетом и ожирением [Текст] / И. Р. Шпак [и др.] // Рецепт : науч.-практ. журнгл для фармацевтов и врачей. — Минск, 2007. — № 3. - С. 135-137.

3. Азизова, О. А. Роль окисленных липопротеидов в патогенезе атеросклероза [Текст] / О. А. Азизова // Эфферентная терапия. — 2000. — Т. 6, № 1. - С. 24-31. - ISSN 0025-0009.

4. Аксенов, Д. В. Модуляция ассоциации липопротеидов низкой плотности крови человека [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Д. В. Аксенов ; НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН.-- М?, 2007.-22 с.

t

5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [Электронный ресурс]: клинические рекомендации / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - 6-е изд. - М., 2013. - 120 с. - Режим доступа: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/algosd.pdf

6. Андреева, Л. И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Андреева Л. И., Кожемякин Л. А., Кишкун А. А. // Лабораторное дело. - 1988. - № 11. - с. 41-43.

7. Ахметов, А. С. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания [Текст] / А. С. Ахметов, Т. Ю. Демидова, А. Л. Целиковская // Терапевтический архив. — 2002. - Т. 73, № 8. - С. 66-69. - ISSN 0040-3660.

8. Бирюкова, Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома [текст]: автореферат дис......докт. мед. наук / Е.В. Бирюкова. - М, 2009. - 24 с. '' i

9. Бурков, С. Г. Избыточный вес и ожирение — проблема медицинская, а не косметическая [Текст] / С. Г. Бурков, А. Я. Ивлева // Ожирение и метаболизм. — 2010. - № 3. - С. 15-19. - ISSN 2071-8713.

10. Взаимосвязь инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена у больных с ожирением [Текст] / В. В. Агеева [и др.] // Терапевтический архив. -2002. -№ 10.-С. 12-15.-ISSN 0040-3660.

11. Влияние возраста и пола на показатели коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / Е. И. Кондратьева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. -г № 8.

- С. 41-43. - ISSN 0869-2084.

12. Влияние ожирения на сердечно-сосудистую систему [Текст] / И. Г. Фомина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. — № 7 (2). - С. 91-97. - ISSN 1728-8800.

13. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом и ее коррекция с помощью Сиофора® и немедикаментозных методов [Текст] / И. Н. Медведев [и др.] // Фарматека. — • 2004. - № 5. - С. 11-12. - ISSN 2073-4034.

14. Волков, В. И. Статины при остром коронарном синдроме [Текст] / В. И. Волков, В. И. Строна // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 3(10).

- С. 26-32. - ISSN 2224-0586.

15. Воробьева, Н. М. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты [Текст] / Н. М. Воробьева // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 12. - С. 916-921. -ISSN 2225-2282.

16. Воронков, Л.Г. Аспирин: высокие стандарты антитромбоцитарной терапии [текст] // газета. «Здоровье Украины». - 2007. - №7. - с. 48-49.

17. Воспаление и метаболические нарушения [Электронный ресурс] : учеб.-метод. пособие / А. В. Пасечник [и др.] - М. : РУДН, 2011. - 30 с. - Режим доступа: http://www.twirpx.eom/file/l 163912/.

18. Глинкина, И. В. Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа [Текст] / И. В. Глинкина // Лечащий врач. - 2006. — № 6. — С. 18-24. -ISSN 1560-5175.

19. Громнацкий, Н. И. Коррекция тромбоцитарного гемостаза, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии и перекисного окисления липидов у больных метаболическим синдромом [Текст] / Н. И. Громнацкий, Н. И. Медведев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — № 1. — С. 10-15.-ISSN 1728-8800.

20. Громнацкий, Н. И. Тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / Н. И. Громнацкий, И. Н. Медведев // Международный медицинский журнал. — 2002. - №• 5.»т-С. 413-415. - ISSN 0793-8918.

21. Демихова, Н.В. Место интерлейкинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца / Н.В. Демихова, [и др.] // BiciiiiK СумДУ, Серю Медицина. - 2007. - №1. - С. 179-183.

22. Джанашия, П. X. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции [Текст] / П. X. Джанашия, Е. Ю. Мирина // Русский медицинский журнал. - 2008. - № 11. - С. 7-61. - ISSN 2225-2282*

23. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр [Электронный ресурс] / Национальное Общество по изучению Атеросклероза (НОА), Российское кардиологическое общество. - М., 2012. - 29 с. — Режим доступа: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf7noa2012full.pdf

24. Диагностика и лечение дислипидемии у больных метаболическим синдромом [Электронный ресурс] : учеб. пособие / А. И. Кузин [и др.]. -Челябинск, 2003. - 48 с. - Режим доступа: http://window.edu.ru/resource/063/30063/files/ugmado03.pdf.

25. Духанин, А. С. Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических

событий / A.C. Духанин, H.JI. Шимановский // Международный медицинский журнал. - 2011. -№ 2. - С. 88-94. - ISSN 0793-8918.

26. Елыкомов, В.А. Изменение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов при патологии артерий нижних конечностей, возможности диагностики и коррекции [Электронный ресурс] / В. А. Елыкомов, Е. А. Козлова // Пути совершенствования первичной медико-санитарной помощи в агропромышленном регионе : II межрегион, электрон, науч.-практ. конф. — Режим доступа: Ьир://утш.с1те(1.ги/Ме(11с1пе/сопГегепсеЯ1/048.Ыт1

27. Жеребцова, С.А: Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при ишемической болезни сердца [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / С. В. Жеребцова ; ГОУВПО "Читинская государственная медицинская академия". -Чита, 2008.-115 с.

28. Задионченко, B.C. Лечебная коррекция нарушений тромбоцитарно- *■ сосудистого гемостаза и изменений реологических свойств крови у больных артериальной гипертонией [Текст] / B.C. Задионченко, K.M. Богатырева, Т. В. Адашева // Терапевтический архив. - 1996. - № 5. - С. 63-67. - ISSN 00403660.

29. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом [Текст] / A.M. Шилов [и др.] // Русский медицинский журнал : независим, изд. для практ. врачей. - 2008. - Т. 16, № 4. - С. 200-204.-ISSN 1382-4368.

30. Каневская, Н.П. Тромбоцитарно-сосудистая система гемостаза при метаболических нарушениях у женщин с артериальной гипертонией [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Н. П. Каневская. — Оренбург, 2003. -24 с.

31. Касьянова, О.В. Аспиринорезистентность у больных ишемической болезнью сердца [Текст]: дис.... канд. мед. наук : 14.00.06 / О. В. Касьянова.'-М:, 2006.-112 с.

32. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз [Текст]/ А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. - СПб.: Питер, 1999. - 512 с. - ISBN 5-88782-1345.

33. Клииико-лабораторная диагностика нарушений функций тромбоцитов [Текст] / С. А. Васильев [и др.]. -М., 2013. — 76 с.

34. Коваленко, В.Н. Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления [текст] / Коваленко В.Н., Талаева Т.В., Братусь В.В. // Укр. кард, журнал. - 2010. - №3. — с. 7-35. * • t

35. Комарова, А. Л. Значение антитромботической терапии для профилактики атеросклероза [Текст] / А. Л. Комарова, Е. Л. Панченко // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11,№9.-С. 1102-1106.-ISSN 1382-4368.

36. Коркушко, О. В. Тромбоциты : физиология, морфология, возрастные и патологические особенности, антитромбоцитарная терапия [Текст] / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская. - Киев : Медкнига, 2011. - 140 с. - ISBN 978966-1597-05-0.

37. Корочанская, С. П. Ферменты прямой антиоксидантной защиты в дифференциальной диагностике облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей [Текст] / С. П. Корочанская, Ю. Г. Абрамов, О. А. Алуханян // Фундаментальные исследования. - 2006. — № 8. - С. 78-79.

38. Косарев, В.В. Антиагреганты: клинико-фармакологические подходы к применению при ишемический болезни сердца [текст] /Косарев В.В., Бабанов С.А. // Русский медицинский журнал. -2009. -№17(18). - с. 1172-1177.

39. Крылова, О. Л. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2-го типа на разных стадиях диабетической нефропатии [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / О. Л. Крылова ; ГОУВПО "Военно-медицинская академия". - СПб., 2005. - 132 с.

40. Кудлай, О. А. Особенности функционального состояния тромбоцитов у больных хронической ишемической болезнью сердца с эссенциалыюй артериальной гипертензией различной степени в сочетании с пшерхолестеринемией и на фоне применения статинов [Текст] : автореф. дис. ...

к

канд. мед. наук : 14.03.03 / О. А. Кудлай ; Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова. - СПб., 2012.-25 с.

41. Лагута, П. С. Аспирин и первичная профилактика ишемической болезни сердца [Текст] / П. С. Лагута // Артериальная гипертензия. - 2005. - Т. 11, № 2. - С. 25-28. - ISSN 1607-419Х.

42. Ланкин, В. 3. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболевании сердечно-сосудистой системы [Текст] / В. 3. Ланкин, А. К. Тихадзе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. - 2000. - Т. 40, № 7. - С. 48-61. - ISSN 0022-9040.

43. Леонова, Е. В. Патологическая физиология системы крови [Текст] / Е. В. Леонова, А. В. Чантурия, Ф. И. Висмонт. - Минск : Вышэйшая школа, 201.3.

- 148 с. - ISBN 978-9-85062-230-3.

44. Лишневская, В. Ю. Антитромбоцитарная терапия - современные аспекты [Текст] : научный обзор / В. Ю. Лишневская // Новости медицины и фармации. Кардиология. — 2009. — № 274(тематический номер). — С. 65-70.

45. Ломаковский, А. Н. Противовоспалительное и антиоксидантное действие симвастатина у пациентов со стабильной формой ишемической болезни сердца [Текст] / А. Н. Ломаковский // Новости медицины и фармации. - 2-908. — № 15(252).-С. 6-8.

46. Лупанов, В.П. Роль ацетилсалициловой кислоты при вторичной профилактике атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений [текст] / В.П. Лупанов //Русский медицинский журнал. - 2009. - №17 (14). . с. 898-903.

47. Маколкин, В. И. Метаболический синдром с точки зрения кардиолога : диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения [Текст] / В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, Д. А. Напалков // Кардиология. - 2002. 12.

- С. 91-97. - ISSN 0022-9040.

48. Мамедов, М. Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико-амбулаторных условиях [Текст] / М. Н. Мамедов // Кардиология. - 2005. - № 5. - С. 92-100. - ISSN 0022-9040.

49. Мамедов, М. Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? [Текст] / М. Н. Мамедов // Лечащий врач. - 2006. № 6. - С. 34-39. - ISSN 1560-5175.

50. Маммаев, С. Н. Влияние гипотензивной монотерапии телмисартаном и амлодипином на показатели адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом [Текст] / С. Н. Маммаев, В. Г. Петросова,

A. М. Каримова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2013. - Т.8, № 1. — С. 85-86. - ISSN 2073-8137.

51. Маренина, Т. В. Особенности метаболических нарушений и вазореактивности у больных пожилого возраста с сочетанием ишемической болезни сердца и сахариогодиабета 2 типа. Возможности коррекции [Текст] : 14.00.06 : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. В. Маренина. - Томск, 2009. -¡28 с...

52. Медведев, И. Н. Агрегационная активность тромбоцитов у здоровых лиц второго зрелого возраста [Текст] / И. Н. Медведев, Н. В. Кутафина // Фундаментальные исследования. - 2012. -№ 8. - С. 362-366. - ISSN 1812-7339.

• 53. Менопаузальный синдром : клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия [Текст] / сост. В. Е. Балан [и др.] ; под ред.

B. И. Кулакова и Е. М. Вихляевой. - М.: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, 1996. - 96 с.

54. Метаболический сердечно-сосудистый синдром [Текст] / В. А. Алмазов [и др.] - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999.-202 с.-ISBN 5-88999-018.

55. Мингазетдинова, Л. Н. Изменение активности тромбоцитарного гемостаза больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями [Текст] / Л. Н. Мингазетдинова [и др.] // Современные наукоемкие технологии. -2004. -№ 3-С. 93-94. - ISSN 1812-7320.

56. Мишанич, Г. И. Изменения активности тромбоцитарного гемостаза и показателей липидного спектра крови в динамике лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Г. И. Мишанич. - Киев, 2010.-21 с.

57. Нарушение плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипопротеидемии [Текст] / М. Ю. Жук [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 5. - С. 11-17.-ISSN 1560-4071.

58. Нестеров, Ю. И. Ишемическая болезнь сердца : стенокардия, острый коронарный синдром [Текст] : учеб. пособие / Ю. И. Нестеров. — Кемерово, 2009. -84 с.

59. Никитин, Ю.П. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции: эпидемиологическое исследование [текст] / Никитин Ю.П., Казек Г.Р., Симонов Г.И. // Кардиология. -2001.-№9.-с. 37-40.

60. Никонов, В. В. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме [Текст] / В. В. Никонов, Е. И. Киношенко // Новости медицины и фармации. Кардиология. — 2011. -J& 374. - С. 30-35.

61. Никонов, В. В. Аспирин [Текст] : эффективность, проблемы, перспективы / В. В. Никонов, Е. И. Киношенко // Медицина неотложных состояний. - 2010. -№ 3(28). - С. 15-19. - ISSN 2224-0586.

62. Никонов, В. В. Ацетилсалициловая кислота [Текст] : эффективность, проблемы, перспективы / В. В. Никонов, Е. И. Киношенко // Артериальная гипертензия. - 2008. - № 2. - С. 62-66. - ISSN 1607-419Х. 4 '.

63. Никонорова, Н. Г. Патогенетическая значимость субклинического воспаления и дисфункции эндотелия при инфаркте миокарда с сахарным диабетом 2 типа и ожирением [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03 / Н. Г. Никонорова. - Кемерово, 2011. - 23 с.

64. Ольховский, И. А. О критериях аспиринорезистентности в импедансном тесте агрегации тромбоцитов [Текст] / И. А. Ольховский, М. А. Столяр // Кардиология и ревматология. - 2013. - № 1. - С. 12-14.

65. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации [Текст] : международное исследование ATP-Angina

•f

Treatment Pattern / P. Г. Оганов [и др.] // Кардиология. - 2003. - № 5. - С. 9-15. -ISSN 0022-9040.

66. Особенности предикции дисфункции системы гемостаза у больных гипертонической болезнью, ; в зависимости от массы тела [Текст] / В. А. Остапенко [и др.] // Успехи современного естествознания. — 2008. - № 4 - С. 65-66.-ISSN 1681-7494.

67. Остаточная реактивность тромбоцитов на терапии ингибиторами циклооксигеназы или рецепторов аденозиндифосфата [Текст] / А. А. Ломоносова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - № 8 (2). - С. 168-172.-ISSN 1819-6446.

68. Остроухова, Е. Ожирение [Текст] / Е. Остроухова, Е. Красилышкова // Врач. - 2009. - № 11. - С. 33-36. - ISSN 0236-3054.

69. Плавинский, С. Л.Липопротеиды высокой плотности и пероксидация липидов в организме при шпемической болезни сердца [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.16 / С. Л. Плавинский. - Санкт-Петербург, 1999. - 37 с.

70. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью первичной - ~ вторичной профилактики у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [Текст] / С. Н. Топтыгина [и др.] // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2011. - Т. 10, №6 (62). - С. 358-365. - ISSN 1728-4724.

71. Проект рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома [Текст] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (приложение 2). - С. 2-26. - ISSN 1728-8800.

72. Противовоспалительное действие клопидогреля при атеросклерозе [Текст] / Л. И. Бурячковская [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2011. — № 7. — С. 677-684. - ISSN 1819-6446.

73. Пути повышения эффективности антитромбоцитарной терапии [Текст] / В. И. Волков [и др.] // Украинский терапевтический журнал. - 2009. -№1.- С. 40-43.

74. Распространенность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой городской популяции [Текст] / 3. Н. Токарева [и др.] //

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. — № 1. - С. 10-14. — ISSN 1728-8800.

75. Рекомендации EOÂI7EOK по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013 [Текст] / Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) // Juornal of Hypertension. —

2013.-Vol. 31, №7.-P. 1281-1385.

76. Рекомендации по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC [Текст] // Российский кардиологический журнал. —

2014.-№3 (107).-С. 8-61.-ISSN 1560-4071.

77. Роль провоспалительных факторов в оценке прогноза больные прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа [Текст] / О. JI. Барабаш [и др.] // Сахарный диабет. - 2012. - № 4. - С. 39-45. - ISSN 20720351.

78. Салахова, Г.М. Клинико-диагностические и прогностические значения маркеров воспаления при ишемической болезни сердца [текст]: автореф. дис....канд. мед. наук/Г.М. Салахова. - Уфа, 2009. -21 с.

79. Сисла, Б. Руководство по лабораторной гематологии [Текст] Б. Сисла. - М., 2011. - 352 с.

80. Система гемостаза и артериальная гипертония [Текст] / Т. Е. Цимбалова [и др.] // Фарматека. - 2004. - № 5. - С. 11-12. - ISSN 2073-4034.

81. Смирнова, О.В. Роль прооксидазной системы в прогрессировании миеломной болезни [текст] / О.В. Смирнова [и др.] // Врач-аспирант. - 2013. -№5.1 (60).-с. 152-158.

82. Современная агрегометрия в оценке эффективности двойной антитромботической терапии у пациентов с сахарным диабетом, перенесших эндоваскулярное лечение [Текст] / И. 3. Бондаренко [и др.] // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. — 2002. — № 2. — С. 47-54.

83. Соколова, JI. К. Содержание цитокинов и показатели инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа и ишемической

болезнью сердца [Текст] / JI. К. Соколова // Медицинские новости. - 2013. — № 6. -С. 101-104.-ISSN 2076-4812.

84. Сравнительное изучение дезагрегантной эффективности оригинального и воспроизведенного препарата ацетилсалициловой кислоты в кишечно-растворимой форме у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [Текст] / С. Ю. Марцевич [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2010. - № 6 (6). - С. 796-802. - ISSN 1819-6446.

85. Столяр, М. А. Диагностическое значение определения агрегационной активности тромбоцитов методом импедансометрии [Текст] / М. А. Столяр, И. А. Ольховский //Бюллетень Лабораторной Службы. -2012. -№ 15.-С. 27-42.

86. Столяр, М. А. Определение аспиринорезистентности тромбоцитов invitro, по данным оптического и импедансометрического методов [Текст] / М. А. Столяр, И. А. Ольховский // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая- > медицина. - 2012. - № 5. - С. 36-42. - ISSN 1818-7943.

87. Сумароков, А. Б. Применение клопидогрела у больных ишемической

р

болезнью сердца в свете современных представлений о функциональной активности тромбоцита [Электронный ресурс] / А. Б. Сумароков, Л. И. Бурячковская, И. А. Учитель // Болезни сердца и сосудов / Consilium medicum. - 2010. — № 4. - Режим доступа: http://www.con-med.ru/magazines/heart/heart-04.

88. Тарасов, А. А. Медикаментозная профилактика ишемической болезни сердца [Текст] : фокус на воспаление и эндотелиальную дисфункцию / А. А. Тарасов, А. Р. Бабаева // Лекарственный вестник. - 2010. — Т. 5, № 7(39). - С. 18-24.-ISSN 2070-1586.

89. Тромбоцитарный гемостаз и показатели углеводного метаболизма у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертензии [Текст] / О.В. Груздева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - 4 — С. 28-30.-ISSN 1815-7572.

90. Украинцева, Д. П. Особенности поражения сердца и окислительной модификации липидов при артериальной гипертонии у пожилых лиц [Текст] : автореф. дне.... канд. мед. наук : 14.00.53 / Д. Н. Украинцева. -М., 2009. — 22 с.

91. Уровень гомоцистеина и показателей агрегации тромбоцитов у больных с нарушением мозгового кровообращения [Текст] / Z. Sabaliauskiene [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. - № 3. - С. 75-79. - ISSN 0040-3660.

92. Уровень гомоцистеина и показателей агрегации тромбоцитов у больных с нарушением мозгового кровообращения [Текст] / 3. Сабаляускеи.е [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. - № 3. - С. 75-79. - ISSN 0040-3660.

93. Федюшина, О. Г. Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании артериальной гипертензией [Текст] : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13, 03.00.04 / О. Г. Федюшина. - Нижний Новгород, 2005.-24 с.

94. Функциональная активность тромбоцитов при сахарном диабете 2 типа в процессе лечения препаратами сульфонилмочевины [Текст].,./. А. К. Волкова [и др.] // Сахарный диабет. - 2000. - № 3. - С. 38-42. - ISSN 2072- • 0351.

95. Функционирование эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов при нарушении толерантности к углеводам и сахарном диабете 2-го типа, ассоциированных с артериальной гипертензией [Текст] / И. В. Кологривова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 38-43. - ISSN 1684-7849.

96. Хайруллина, С. Г. Динамика изменения агрегации тромбоцитов при применении ацетилсалициловой кислоты в малых дозах у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / С. Г. Хайруллина. — Казань, 2005. - 121 с.

97. Церетели, Н. В. Влияние длительного приема антиагрегантных препаратов на воспалительный ответ и эндотелиальную функцию у больных ИБС после стентирования коронарных артерий [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06. / Н. В. Церетели. - М., 2009. - 114 с. .

98. Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония [текст] / Чазова И.Е., Мычка В.Б.// Артериальная гипертензия. - 2002. - №1. - с. 710. *

99. Чернова, С. И. Дисбаланс провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца [Текст] / С. И. Чернова, В. Н. Плохов // Вестник

I

Волгоградского государственного медицинского университета. — 2010. — № 1 (33). - С. 59-62. - ISSN 1994-9480.

100. Чернова, С. И. Клиническое и патогенетическое значение провоспалительных цитокинов и антител к коллагену при хронической сердечной недостаточности [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.05 / С. И. Чернова. — Волгоград, 2010. — 47 с.

101. Шахматова, О. О. Ацетилсалициловая кислота. Последние новости о дозах, эффективности и безопасности длительного лечения [Текст] / О. О. Шахматова, А. Л. Комаров // Атмосфера. Новости кардиологии. — 2011. — № 3. - С. 2-10. - ISSN 2076-4189.

102. Шилов, A.M. Место блокаторов кальциевых каналов третьего поколения в континууме метаболического синдрома [текст] / A.M. IIIhjiob Я Трудный пациент. - 2014. - №4. - с. 18-23.

103. Шитикова, А.С. Изменения формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации // Клинико-лабораторная диагностика предтромботических состояний. - СПб. - 1991. — С. 38-52.

104. A novel modification of the thrombelastograph assey, isolating platelet function, correlates with optical platelet aggregation [Text] / R. M. Craft [et al.] // J Lab Cliri Med. - 2004.- Vol. 143, № 5. - P. 301-309. - ISSN 0022-2143.

105. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women [Text] / P. M. Ridker [et al.] // N. Engl. J. Med. -2005. - Vol. 352. - P. 1293-1304. - ISSN 0028-4793.

106. Alexandraki, J. Inflammatory process in the 2 diabetes : the role of cytokines [Text] / J. Alexandraki // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1084. -P. 89-117. - ISSN 0077-8923.

107. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; Juvenile Diabetes Foundation International; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease// Circulation. - 1999 - Vol. 100- p. 1132-1133.

108. Angiolillo, D. J. Basic principles of platelet biology and clinical implications [Text] / D. J. Angiolillo, M. Ueno, S. Goto // Circ. J. - 2010. - Vol. 25, № 74 (4). - P. 597-607. - ISSN 1346-9843.

109. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes [Text] : a meta-analysis / C. Zhang [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2010.

- Vol. 87, № 2. - P. 211-218. - ISSN 0168-8227.

110. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association, and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation [Text] / M. Pignone [et al.] // Circulation.

- 2010. - Vol. 121. - P. 2694-2701. - ISSN 0009-7322.

111. Aspirin for primary prevention of cardiovascular eveuts in people with diabetes : metaanalysis of randomized controlled trials [Text] / G. Berardis [et al.] // BMJ. - 2009. - Vol. 339 (4531) - P . - ISSN 0959-8138.

112. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients witho'ut clinical cardiovascular disease : a meta-analysis of randomized trials [Text] / J. S. Berger [et al.] // Am Heart J. - 2011. - Vol. 162,№ l.-P. 115-124.-ISSN 0002-8703.

113. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men : a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials [Text] / J. S. Berger [et al.] // JAMA. -2006. - Vol. 295, № 3. - P. 306-313. - ISSN 0098-7484.

114. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease : collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials [Text] '/ C. Baigent [et.al.] // Lancet. - 2009. - № 373. - P. 1849-1860. - ISSN 0140-6736.

115. Aspirin resistance in healthy drug-naive men versus women (from the Heredity and Phenotype Intervention Heart Study) [Text] / H. Shen [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2009 - Vol. 104, № 4. - P. 606-612. - ISSN 0002-9149.

116. Aspirin use among adults aged 40 and older in the United States [Text] : results of a national survey / M. Pignone [et al.] // Am J Prev Med. - 2007. - Vol. 32, № 5. - P. 403-407. - ISSN 0749-3797.

117. Aspirin use among U.S. adults : Behavioral Risk Factor Surveillance System [Text] / U. A. Ajani [et al.] // Am J Prev Med. - 2006. - № 30. - P. 74-77. -ISSN 0749-3797.

118. Aspirin, statins, or both drugs for the primary prevention of coronary heart disease events in men [Text] : a costutility analysis / M. Pignone [et al.] // Ann Intern Med. - 2006. - Vol. 144, № 5. - P. 326-336. - ISSN 0003-4819.

119. Association of hypoadiponectimia with coronary artery disease in men [Text] / M. Kumada [et al.] // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23. -P. 85-89-ISSN 1079-5642.

120. Barnett, H. Don't use aspirin for primary prevention of cardiovascular disease [Text] / H. Barnett, P. Burrill, I. Iheanacho // BMJ. - 2010. - Vol.340 - P. 1805. -ISSN 0959-8138.

121. Benefit and harm of low-dose aspirin in well-treated hypertensives at different baseline cardiovascular risk [Text] / A. Zanchetti [et al.] // J. Hypertens. -2002.-Vol. 20, № 11.-P. 2301-2307.-ISSN2167-1095.

122. Biochemistry of Atherosclerosis [Text] / ed. Sukhinder Kaur Cheema ; Memorial University of Newfoundland, St. John's NL, Canada. - New York : Springer Science+Business Media, 2006. - 572 p. - ISBN 0387312528.

123. Biondi-Zoccai, G. Aspirin resistance in cardiovascular disease [Text] / G. Biondi-Zoccai, M. Lotrionte // BMJ. - 2008. - Vol. 336 (7637). - P. 166-167. -ISSN 0959-8138.

124. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients [Text] / Antithrombotic Trialists Collaboration // BMJ. - 2002. - Vol. 324, № 7329. - P. 71-86. -ISSN 0959-8138.

125. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation [Text] / N. J. Brett [et al.] // J Am Med Assoc. - 2010. - № 303. - P. 754-762. - ISSN 0098-7484.

126. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate [Text] / L. Bonello [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2010. - № 56. - P. 919-933. - ISSN 0735-1097.

127. Cost-effectiveness of aspirin treatment in the primary prevention of cardiovascular disease events in subgroups based on age, gender, and varying cardiovascular risk [Text] / J. P. Graving [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117. -P. 2875-2883. - ISSN 0009-732.

128. C-peptide inhibits leucocyte-endothelium interaction in the microcirculation during acute endothelial dysfunction [Text] / R. Scalia [et al.] // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 14. - P. 2357-236. - ISSN 0892-6638.

129. Early but not late stent thrombosis is influenced by residual platelet aggregation in patients undergoing coronary interventions [Text] / T. Geisler [et al.] // Eur Heart J.-2010.-Vol. 31.-P. 59-66.-ISSN 1520-765X. •

130. Effect of aspirin on mortality in the primary prevention of cardiovascular disease [Text] / N. Raju [et al.] // Am J Med. - 2011. - Vol. 124, № 7. - P. 621-629. -ISSN 0002-9343.

131. Executive summary : heart disease and stroke statistics - 2014 update : a report from the American Heart Association / A. S. Go [et al.] ; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2014. - Vol. 129(3). - P. 399-410. - ISSN 0009-732.

132. Granberry, M. C. Insulin resistance syndrome: options for treatment [Text] / M. C. Granberry, V. A. Fonseca // Southern Medical Journal. - 1999. - Vol. 92, № 1. - P. 2-14. - ISSN 0038-4348.

133. Grundy, S. Obesity, metabolic syndrome and coronary atherosclerosis [Text] / S. Grundy // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 2696-2698. - ISSN 0009-732.

134. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension [Text] : the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of

Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia [et al.] // J Hypertens. - 2007. - Vol. 25, № 6. - P. 1105-1187. - ISSN 2167-1095.

135. Hansson, G. K. Inflammatory mechanism in atherosclerosis [Text] / G. K. Hansson // J Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 7(1). - P. 328-331. - ISSN: 1538-7933., '

136. Harmonizing the Metabolic syndrome [Text] / K. G.Alberti [et al] // Circ. J. - 2009. - Vol. 24, № 120. - P. 1640-1645. - ISSN 1346-9843.

137. Harrison, P. Platelet function analysis [Text] / P. Harrison // Blood Reviews.-2005.-Vol. 19.-P. 111-123.-ISSN 0268-960X.

138. Libby, P. Clinical implications of inflammation for cardiovascular primary prevention [Text] / P. Libby, F Crea // European Heart Journal. - 2010. - № 31. -P. 777-783. - ISSN 0195-668X.

139. Linden, M. D. Platelets : pleiotropic roles in atherogenesis and atherothrombosis [Text] / M. D. Linden, D. E. Jackson // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2010. - Vol. 42 (11). - P. 1762-1766. - ISSN 1357-2725.

140. Lindenblau, N. C-peptide exerts antithrombotic effects that are repressed by insulin in normal and diabeticmice [Text] / N. Lindenblau, B. Braun // Diabetologia. -2006. - Vol. 49, № 4. - P.792-800. -ISSN 0012-186X.

141. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk : a randomised trial in general practice [Text] / G. Gaetano ; Collaborative Group of the Primary Prevention Project // Lancet. - 2001. - Vol. 357(9262). - P. 89-95. - ISSN 0140-6736.

142. Normal weight obesity : a risk factor for cardiometabolic dysregulation and cardiovascular mortality [Text] / A. Romero-Corral [et.al.] // European Heart Journal. -2010. - № 31. - P. 737-746. - ISSN 1520-765X.

143. Obesity and systemic oxidative stress : clinical correlates of oxidative stress in the Framingham study [Text] / J. J. Keaney [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 434-439. -ISSN: 1079-5642.

144. Obesity paradox in a cohort of 4880 consecutive patients undergoing percutaneous coronary intervention [Text] / C. E. Hastie [et al.] // European Heart Journal. - 2010. - Vol. 31, № 2. - P. 222-226. - ISSN 0195-668X.

145. Peroxiredoxin 4, A Novel Circulating Biomarker for Oxidative Stress and the Risk of Incident Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality [Text] / A. Abbasi [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2012. - № 1(5). - P. 33-40. - ISSN 2047-9980.

146. Persistent systemic inflammation in unstable angina is largely unrelated to the atherothrombotic burden [Text] / C. Monaco [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45, № 2. - P. 238-243. - ISSN 0735-1097.

147. Platelet dysfunction in Type 2 Diabetes [Text] / A. I. Vinik [et al.] // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24, № 8. - P. 1476-1485. - ISSN 0149-5992.

148. Primary prevention of ischemic stroke : a guideline from the American Heart Association / American Stroke Association Stroke Counci 1: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council ; Clinical Cardiology Council ; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council ; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group [Text] / L. B. Goldstein [et al.] ; American Heart Association ; American Stroke Association Stroke Council // Circulation. - 2006. -Vol. 113. - P. 873-923. - ISSN 0009-732.

149. Priorities among effective clinical preventive services : results of a systematic review and analysis [Text] / M. V. Maciosek [et al.] // Am J Prev Med. -2006. - Vol. 31. - P. 52-61. - ISSN 0749-3797.

150. Rafferty, M. Anti-platelet therapy and aspirin resistance - clinically and chemically relevant? [Text] / M. Rafferty, M. R Walters, J. Dawson // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17, № 36. - P. 4578-4586. - ISSN 0929-8673.

151. Sepucha, K. R. Measuring shared decision making [Text] : a review of constructs, measures, and opportunities for cardiovascular care / K. R. Sepucha, I. Scholl // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. - 2014. - Vol. 7, № 4. - P. 620-626. -ISSN 1941-7713.

152. Tantry, U. S. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by convectional aggregometry using arachidonic acid stimulation [Text] / U. S. Tantiy, K. P. Bliden, P. A. Gurbel // J Am Coll Cardiol. - 2005. -Vol. 46, № 9. - P. 1705-1709. - ISSN 0735-1097.

153. The effect of a decision aid intervention on decision making about coronary heart disease risk reduction : secondary analyses of a randomized trial [Electronic resource] / SL. Sheridan [et al.].// BMC Medical Informatics and Decision Making. -2014. - Vol. 14, № 14. - ISSN 1472-6947. - Mode of access: http://www.biomedcentral.com/1472-6947/14/14

154. The influence of clinical characteristics, laboratory and inflammatory markers on "high on-treatment platelet reactivity" as measured with different platelet function tests [Text] / E. H. Elsenberg [et al.] // J Thromb Haemost. - 2009.— Vol. 102(4).-P. 719-727.-ISSN 1538-7933.

155. Topol, E. J. Determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease (Replay) [Text] / E. J. Topol, P. Gum, K. Kottke-Marchant // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 42, № 7. - P. 1336-1337. -ISSN 0735-1097.

156. Toutouzas K., Colombo A., Stefanadis C. Inflammation and restenosis after percutantous coronary interventions // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - №19. -P. 1679-1687.

157. Trauhurn, P. Sigualing role of adipose tissue [Text] : adipokines and inflammate in obesity / P. Trauhurn, J. S. Wood // Biochem. Soc. Trans. - 2005. — Vol. 33, Pt. 5.-P. 1078-1081.-ISSN0300-5127.

158. Use of aspirin for primary and secondary cardiovascular disease prevention in the United States [Text] / A. G. Mainous [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2014. -Vol. 3(4).-P. 132-137. - ISSN: 2047-9980.

159. Valiyaveettil, M. Platelet hyperreactivity, scavenger receptors and atherothombosis [Text] / M. Valiyaveettil, E. A. Podrez // J. Thromb. Haemost. - 2009. -Vol. 7,№ 1.-P. 218-221.-ISSN 1538-7933.

160. Vorchheimer, D. Platelets in atherothrombosis [Text] / D. Vorchheimer, R. Becker // Mayo Clin Proc. - 2006. - Vol. 81. - P. 59-68. - ISSN 0025-6196.

161. Wolff, T. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events : an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force [Text] / T. Wolff,

T. Miller, S. Ko // Ann Intern Med. - 2009. - Vol. 150, № 6. - P. 405-410. - ISSN 0003-4819.

162. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S. E. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 148. -P. 209-214.