Состояние гемокоагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с нарушениями функций щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Чепис Мария Владимировна

• Чепис Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Чепис Мария Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 7 ГЛАВА 1 АДГЕЗИВНО - АГРЕГАЦИОННАЯ АКТИВНОСТЬ

15

ТРОМБОЦИТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Основные механизмы активации и агрегации тромбоцитов

1.2 Особенности агрегации тромбоцитов в зависимости от

22

рецепторного аппарата

1.2.1 Гликопротеиновый рецептор тромбоцита ПЬ/Ша

1.2.2 Пуриновые рецепторы тромбоцита

1.3. Особенности активации и агрегации тромбоцитов в зависимости от индукторов

1.3.1 Активация тромбоцитов при воздействии коллагена

1.3.2 Активация тромбоцитов при воздействии тромбина

1.3.3 Активация тромбоцитов при воздействии тромбоксана А2

1.3.4 Активация тромбоцитов при воздействии адреналина

1.3.5 Активация тромбоцитов при воздействии АДФ 36 1.4 Влияние тиреоидных гормонов на тромбоциты 38 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 42 2.1. Клиническая характеристика пациентов 42 2.2 Методы клинических и лабораторных исследований

2.3 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.2 «Спонтанная агрегация» у пациентов с гипотиреозом, пациентов с одно/многоузловым нетоксическим зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреозом и одно/многоузловым нетоксическим зобом)

3.3 АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с гипотиреозом, пациентов с одно/многоузловым нетоксическим зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреозом и одно/многоузловым нетоксическим зобом)

3.4 Показатели коагуляционного гемостаза у пациентов с гипотиреозом, пациентов с одно/многоузловым нетоксическим зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреозом и одно/многоузловым нетоксическим зобом)

3.5 Взаимосвязь продукции иммуноцитокинов, гомоцистеина и эндотелина-1 и показателей агрегационной активности тромбоцитов и коагуляционного гемостаза у пациентов с гипотиреозом, пациентов с одно/многоузловым нетоксическим зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреозом и одно/многоузловым нетоксическим зобом)

3.6 Показатели липидного спектра и их взаимосвязь с показателями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у пациентов с гипотиреозом, пациентов с одно/многоузловым нетоксическим зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреозом и

48

3.1 Основные клинические и лабораторные характеристики групп

53

60

78

84

одно/многоузловым нетоксическим зобом)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АА — Агрегационная активность

АДФ — Аденозиндифосфат

АИТ — Аутоиммунный тиреоидит

Активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое

АПТВ —

время

АЦ — Аденилатциклаза

ИЛ — Интерлейкин

ИМТ — Индекс массы тела

ЛПВП — Липопротеины высокой плотности

ЛПНП — Липопротеины низкой плотности

ЛПОНП — Липопротеины очень низкой плотности

МНО — Международное нормализованное отношение

МРА — Максимальный размер тромбоцитарных агрегатов

РРР — Бедная тромбоцитами плазма

СА — Спонтанная агрегация

Т4св. — Свободный тетрайодтиронин

ТГ — Триглицерды

ТТГ — Тиреотропный гормон

ТХА2 — Тромбоксан А2

ФВ — Фактор Виллебранда

ФГ — Фибриноген

ФНО — Фактор некроза опухоли

ХС — Общий холестерин

ЩЖ — Щитовидная железа

Эт-1 — Эндотелин-1

ЭПР — Эндоплазматический ретикулум

N0 — Оксида азота (II)

РЯР — Богатая тромбоцитами плазма

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Распространенность эндокринных заболеваний, по разным данным составляет от 0,1 до 21% в популяции и характеризуется значительным увеличением, при этом количество женщин старшего возраста практически в 10 превышает количество мужчин (Фадеев и др., 2009; Подзолков и др., 2009; Младенцев и др., 2016).

Гипотиреоз и узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) по данным ВОЗ являются наиболее распространенными патологиями, занимая 2 место по распространенности после сахарного диабета по значимости в эндокринологии (Борисова и др., 2010; Ванушко и др., 2012).

Распространенность патологии щитовидной железы увеличивается линейно с возрастом, так результаты обследования пациентов старше 60 лет выявили субклинический гипотиреоз у 4,2%, манифестный гипотиреоз у 7,0% обследуемых (Дедов и др., 2008; Фадеев и др., 2009). Распространенность нетоксического зоба в различных регионах России варьирует от 5,2 до 70% и в среднем по стране составляет 31% (Трошина и др., 2011). Тюменская область является территорией «зобной эпидемии» в результате природно-обусловленного йодного дефицита, тяжесть которого подтверждена эпидемиологическими исследованиями. Недостаточное количество йода в воде, почве и продуктах питания обуславливает его низкое потребление жителями области (Суплотова и др., 2015).

Гипотиреоз имеет большое медицинское и социальное значение из-за высокой распространенности и влияния на сердечно-сосудистые факторы риска, в том числе на липидный профиль и гемодинамику пациентов (Самитин, 2008; Rizos et al., 2011; Andersen et al., 2015; Камилов и др., 2011). Патологические состояния, такие как атеросклероз, повреждение сосудов часто приводят к гиперактивации тромбоцитов, что сопряжено с риском образования окклюзионного тромба, инфаркта миокарда и инсульта (Yeung et al., 2018). Механизмы, лежащие в основе высокой смертности от сосудистой патологии при

заболеваниях щитовидной железы, остаются окончательно не выясненными (Davis et al., 2016; Ordookhani et al., 2017; Thoyyib et al., 2018; Wopereis et al., 2018).

Анализ литературных данных свидетельствует, что повышенная или сниженная функциональная активность ЩЖ приводит к изменению со стороны органов кроветворения (Бышевский и др., 2006; Петунина и др., 2011; Alfadda et al., 2018). У пациентов с гипер- или гипофункцией щитовидной железы описаны различные изменения в системе коагуляции и фибринолиза (Davis et al., 2016). У пациентов с гипо- или гипертиреозом имеется более высокий риск кровотечений или тромбозов соответственно (Elbers et al., 2016). Пациенты с гипофункцией ЩЖ могут иметь проявления нарушений свeртывающей системы крови в микроциркуляторном русле: кровоточивость из полости носа, длительные кровотечения в результате незначительных повреждений, стоматологических или других процедур, меноррагии (Бышевский и др., 2006; Сулкарнаева, 2007; Braverman et al., 2005; Петунина и др., 2011; Егорова и др., 2013).

У лиц с патологией ЩЖ часто наблюдаются изменения гематологических параметров. Гормоны щитовидной железы оказывают различные эффекты на систему гемостаза, это подтверждается тем, что субклинические или явные дисфункции щитовидной железы могут быть связаны с состоянием гипокоагуляции или гиперкоагуляции (Бышевский и др., 2006; Franchini et al., 2010; Gao et al., 2017; Thoyyib et al., 2018; Alfadda et al., 2018). Нарушения коагуляции и фибринолиза, как правило, являются многофакторными, и все больше данных свидетельствуют о том, что эндокринопатии модулируют гемостатический баланс (Kyriakakis et al., 2016).

Симптомы кровоточивости у пациента, в случае отсутствия точных клинико-анамнестических данных, могут быть обусловлены в большей степени патологией тромбоцитов, чем нарушениями плазменного компонента гемостаза или дефектом сосудистой стенки (Баркаган и др., 2001; Окороков и др., 2002; Ефимова и др., 2014).

Тромбоциты занимают важное место не только в первичном сосудисто-тромбоцитарном гемостазе и плазменных реакциях свертывания, воспалении, ангиогенезе, но и принимают участие в работе иммунной системы (Бышевский и др., 2006; Невзорова и др., 2015; Williams et al., 2016; Kasirer-Friede et al., 2019; Rayes et al., 2019). Активация тромбоцитов играет ключевую роль в защитном гемостазе и патологическом тромбозе (Самородов, 2016; Sowton et al., 2018).

Для диагностики тромбоцитопатий необходимо проводить исследование спонтанной и индуцированной агонистом агрегации, реакции высвобождения (фактор III, АДФ, Р-тромбоглобулин), ретракции кровяного сгустка (Ефимова и др., 2014).

В настоящее время общепринятым методом в лабораторной практике для оценки агрегационной активности тромбоцитарного звена гемостаза является агрегатометрия (Баркаган и др., 2008; Siller et al., 2009; Долгов и др., 2005).

Степень разработанности. В последние годы в литературе активно обсуждаются вопросы нарушений в системе гемостаза у больных с патологией щитовидной железы.

Исследования по оценке состояния функции тромбоцитов у пациентов с гипофункцией ЩЖ немногочисленны и зачастую противоречивы. Имеются предположения, что описанные нарушения гемостаза при гипотиреозе вызваны дефицитом тиреоидных гормонов, но механизмы еще не установлены (Сулкарнаева, 2007; Yango et al., 2011; Ordookhani et al., 2017).

Тромбоциты являются важным и повсеместно присутствующим регулятором системного и локального воспаления с влиянием на эндотелиальные реакции, рекрутирование нейтрофилов и связанные с ними отдаленные повреждения органов (Karhausen et al., 2018).

Имеются исследования по изучению взаимосвязи между сосудисто-тромбоцитарным гемостазом, клеточным и гуморальным звеном иммунитета и липидпероксидацией у пациентов с гипертиреозом (Кузник и др., 2008), но исследования по взаимному влиянию данных процессов, а также их функциональной взаимосвязи с липидным профилем у пациентов с

гипофункцией, узловой патологией отсутствуют. Растущая оценка тромбоцитов как воспалительных клеток, имеющих важное значение для периоперационного повреждения органов, требует существенной переоценки (Karhausen et al., 2018).

Таким образом, тромбоцитарные реакции у пациентов, страдающих гипотиреозом и узловым нетоксическим зобом, изучены недостаточно, и их исследование является актуальной научной и клинической проблемой (Ehsanzadeh-Cheemeh et al., 2012; Егорова и др., 2013).

Целью работы явилось установление взаимосвязи изменения показателей агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с гипофункцией щитовидной железы и узловым нетоксическим зобом с показателями коагуляционного гемостаза, липидного профиля и уровня продукции провоспалительных цитокинов.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние агрегационной активности тромбоцитов: «спонтанную» и индуцированную АДФ у пациентов с гипотиреозом, с нетоксическим одноузловым и многоузловым зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреоз и одно/многоузловой нетоксический зоб).

2. Исследовать показатели коагуляционного гемостаза у пациентов с указанной патологией щитовидной железы.

3. Провести сопоставление показателей агрегационной активности тромбоцитов и коагуляционного гемостаза у пациентов исследуемых групп.

4. Сопоставить изменения агрегационной активности тромбоцитов и коагуляционного гемостаза от уровня продукции провоспалительных цитокинов и у пациентов исследуемых групп.

5. Исследовать функциональную взаимосвязь агрегационной активности тромбоцитов и коагуляционного гемостаза с состоянием липидного профиля у пациентов с гипотиреозом, с нетоксическим одноузловым и многоузловым зобом, с сочетанной патологией гипотиреоз и одно/многоузловой нетоксический зоб.

Научная новизна

Впервые было проведено комплексное исследование изменения агрегационной активности тромбоцитов и коагуляционного гемостаза, продукции имммуноцитокинов и липидного профиля у пациентов с гипотиреозом, с нетоксическим одноузловым и многоузловым зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреоз и одно/многоузловой нетоксический зоб), получающих заместительную терапию.

Впервые проведен анализ взаимосвязи изменений показателей агрегационной активности тромбоцитов с уровнем провоспалительных цитокинов и липидного профиля, а также коагуляционного гемостаза, у пациентов гипотиреозом и узловым нетоксическим зобом.

Впервые выявлено снижение показателей АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с изучаемыми патологиями на фоне повышения «спонтанной агрегации» тромбоцитов у пациентов исследуемых групп, получающих заместительную терапию.

Впервые исследована взаимосвязь показателей коагуляционного гемостаза с показателями липидного обмена, уровня цитокинов в крови у пациентов с гипотиреозом, одно/многоузловым нетоксическим зобом и пациентов с сочетанной патологией (гипотиреоз и одно/многоузловой нетоксический зоб).

Практическая значимость работы

Показано, что, несмотря на проводимую заместительную терапию левотироксином натрия, изучаемые показатели агрегационной активности тромбоцитов, коагуляции и липидного профиля не возвращаются к норме, что свидетельствует о сохранении дисфункции щитовидной железы, обусловливающей указанные изменения в крови.

У пациентов с нарушением функции и узловой патологией щитовидной железы назначение препаратов, влияющих на реологию крови, необходимо проводить с осторожностью.

Результаты работы были внедрены в учебный процесс на кафедре биологической химии ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ» Минздрава России.

Результаты работы нашли применение в практике эндокринологического отделения ГАУЗ ТО «КДЦ «Эндос» Департамента здравоохранения Тюменской области и первого хирургического отделения ГБУ «Курганского областного онкологического диспансера» Департамента здравоохранения Курганской области.

Методология и методы исследования

Дизайн исследования - сравнительное исследование трех групп пациентов. Методы настоящего исследования: комплексное лабораторно-биохимическое исследования крови с применением иммуноферментного и ферментативного метода, агрегатомертии, а также статистическая обработка полученных цифровых данных.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с гипофункцией и узловой патологией щитовидной железы происходят изменения тромбоцитарного и коагуляционного компонентов гемостаза.

2. У пациентов с гипотиреозом, одно/многоузловым нетоксическим зобом и пациентов с сочетанной патологией наблюдается взаимосвязанные изменения продукции цитокинов, гомоцистеина и эндотелина-1 с изменениями агрегационной активности тромбоцитов и коагуляционного гемостаза.

3. У пациентов с гипофункцией щитовидной железы на фоне заместительной терапии происходят изменения липидного спектра крови, которые коррелируют с изменениями агрегационной активности тромбоцитов и показателями коагуляционного гемостаза.

Степень достоверности

В работе были использованы современные методы биохимических и гематологических исследований, адекватные цели работы и поставленным задачам. Достоверность и обоснованность результатов подтверждается результатами статистического анализа полученных данных.

Апробация результатов. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде докладов и публикаций на: Межрегиональной научно-

практической конференции «Современная фармация: образование, наука, бизнес» (Тюмень, 2014); «Российской научно-практической конференции «Зубаировские чтения: новое в коагуалогии» «Медицинская биохимия: достижения и перспективы» (Казань, 2015); 10-м Международном медицинском конгрессе студентов в Нови-Саде (Республика Сербия, 2015); VIII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2015); III международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Республика Казахстан, 2015); 2-м Международном медицинском конгрессе студентов в Сараево БаМЕБ (Сараево, 2016); конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2016» (Тюмень, 2016); дистанционной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Инновации в медицине и фармации - 2016» (Республика Беларусь, 2016); 50-ой юбилейной Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2016); XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016); XI Международной (XX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2016); XIII Съезде молодежных научных обществ медицинских и фармацевтических вузов России и стран СНГ (Волгоград, 2016); конкурсе «УМНИК» Фонда содействия развития малых форм предприятий в научно-технической сфере (Тюмень, 2016); Международной конференции медицинской и биологической инженерии СМБЕБШ 2017 (Босния и Герцеговина, 2017); Всероссийском научном форуме с международным участием «Неделя молодежной науки» (Тюмень, 2017).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 5 статей в научных журналах и изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней

доктора и кандидата наук (перечень ВАК). Результаты диссертационного исследования были представлены на 14 конференциях.

Объем и структура диссертации диссертация изложена на 144 страницах, иллюстрирована 15 рисунками и 23 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследования, собственных исследований и обсуждений их результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка цитируемой литературы. Список литературы представлен 304 библиографическими ссылками, из них 190 зарубежные и 114 отечественные источники.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах выполнения работы: написание обзора современной отечественной и зарубежной литературы, анализ и обработка клинической документации, сбор первичных данных, обработка и анализ результатов исследования. Написание статей и тезисов конференций по материалам диссертации осуществлялось как лично автором, так и при непосредственном участии автора. Оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Диссертационное исследование «Состояние гемокоагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с нарушениями функций щитовидной железы» соответствует паспорту специальности 03.01.04 - «Биохимия». В дисссертационой работе исследована взаимосвязь изменения показателей агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с гипофункцией щитовидной железы и узловым нетоксическим зобом с показателями коагуляционного гемостаза, липидного профиля и уровня продукции провоспалительных цитокинов

Благодарности: Коллективу ГАУЗ ТО «КДЦ «Эндос» и д.м.н., профессору Нелаевой Алсу Асатовне за помощь при формировании и описании клинической характеристики групп пациентов.

ГЛАВА 1 АДГЕЗИВНО - АГРЕГАЦИОННАЯ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В физиологических условиях между коагуляционным и тромбоцитарным звеном гемостаза существует связь, нарушение которой под влиянием патогенных факторов может привести к тяжелым патологическим состояниям организма, таким как повышенная кровоточивость, или внутрисосудистое тромбообразование (Maloney et al., 2010; Соколов и др., 2011). Важнейшими участниками гемостаза являются тромбоциты, которые, помимо реакций гемостаза, участвуют в ангиогенезе, в работе иммунной системы, в контроле свободнорадикальных процессов и многих других (Бурячковская и др., 2007; Рудзевич и др., 2010; Умутбаева и др., 2014; Невзорова и др., 2015). Понимание механизмов активации тромбоцита, вызванного влиянием экзогенных стимулов на его мембрану, представляет собой одну из главных задач для расширения возможностей профилактики и коррекции нарушений гемостаза (Бурячковская и др., 2007; Соколов и др., 2011; Шатурный и др., 2014; Артеменко и др., 2014).

1.1 Основные механизмы активации и агрегации тромбоцитов

Активация тромбоцитов внешне проявляется утратой дисковидной формы и образованием псевдоподий, что позволяет увеличить способность к адгезии и агрегации (Reininger et al., 2008; Dayananda et al., 2010; Козловский и др., 2013; Мазуров и др., 2017). Изменение происходит благодаря повышению уровня Са2+ в цитоплазме клетки, в результате чего наступает деполимеризация тубулина, приводящая к ультраструктурной перестройке внутренней части клетки с формированием нитей актина и растворением микротубулярного кольца (Симоненко и др., 2008).

Биохимической основой активации служит структурно-функциональная перестройка мембраны (Abaeva et al., 2013). Непосредственными активаторами запуска активации тромбоцитов, вызывающие высвобождение тромбоксана А2 (ТХА2), адреналина, серотонина могут быть тромбин, аденозиндифосфат (АДФ),

коллаген (Широкова и др., 2007; Ральченко и др., 2008; Соколов и др., 2011; Шатурный и др., 2014; Воронцова и др., 2014).

Активаторами тромбоцитов могут быть эритроциты, взаимодействующие с тромбоцитами с образованием эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов (ЭТА) (Бышевский и др., 2006; Широкова и др., 2007; Ральченко и др., 2008; Морозова и др., 2014.). Экспериментально доказано увеличение скорости образования тромбоцитарного агрегата на поврежденной поверхности в присутствии эритроцитов (Peerschke et al., 2004; Пантелеев и др., 2014). Возможный механизм стимуляции тромбоцитарной активности эритроцитами связан с выделением ими АДФ, появлению микровезикул, обладающих свойством парциального тромбопластина, и активацией тромбоцитарной циклооксигеназы (ЦОГ), катализирующей образование простагландина (PG) H2 (Бышевский и др., 2006; Соколова, 2010; Кузник и др., 2010). Прокоагулянтная активность эритроцитов предположительно связана с Са -зависимой экспрессией фосфатидилсерина (ФС) на их поверхности под действием веществ, секретируемых тромбоцитами (Соколова, 2010). В регуляции объема и воздействия ФС, а также в секреции АТФ участвуют анионные каналы тромбоцита (Taylor et al., 2018). Физическое взаимодействии эритроцитов с тромбоцитами приводит к повышению секреции серотонина из последних в результате активации фосфолипазы А2 (PLA2) и высвобождения арахидоновой кислоты (Широкова и др., 2007).

Взаимодействие инактивированного тромбоцита с коллагеном сосудистого субэндотелия в случае повреждения, сопровождающееся выбросом дополнительных индукторов (тромбина, АДФ и ТХА2), активирующих другие тромбоциты, считается ключевым элементом в запуске тромбообразования (Jackson, 2007; Brass et al., 2008).

В агрегации тромбоцитов участвуют несколько взаимосвязанных механизмов, опосредованных сигналами рецепторов: тромбоксановый, полифосфоинозитидиный и протеинтирозинкиназный (Jackson, 2007; Шитикова, 2008; Васина и др., 2012). Основные сигнальные пути в тромбоцитах человека

активируются тромбином, АДФ и ТХА2, хотя точки пересечения этих путей пока неизвестны (Демина и др., 2017).

Фактор активации тромбоцитов (PAF), обеспечивающий поступление в тромбоцит ионов внеклеточного Са2+, запускающего реакцию в клетке на этапе активации PLA1, расщепляющей фосфатидилинозитол до диацилглицерола (DAG) (Соколов и др., 2011; Пантелеев и др., 2014). Еще один механизм входа плазменного Са - депозависимый кальциевый вход (store-operated Са entry -SOCE), при котором снижение уровня Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме (CP) ведет к активации кальциевых каналов (Varga-Szabo et al., 2009; Шатурный и др., 2014).

Высвобождение внутриклеточного

Са2+

из саркоплазматического ретикулума происходит в результате взаимодействия инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3P), образованного в результате PLC-гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата до IP3P и DAG, со специфическим рецептором (Varga-Szabo et al., 2009). Очень важна в этом процессе Са -воспринимающая молекула внутриклеточных гранул - молекула стромы взаимодействия-1 - STIM1 (sensor stromal interaction molecule 1), под влиянием которой происходит открытие четырех трансмембранных белковых канала CRACM1 (Calcium-release-activated channel modulator) или Orai1(Liou et al., 2005; Braun et al., 2009).

2+

В качестве вторичного посредника IP3P связывается с Са -селективным катионным каналом IP3P рецептора (IP3R), инициирующего поступление Ca из эндоплазматического ретикулума (ЭПР), повышение уровня которого в цитозоле, совместно с увеличением концентрации DAG, приводит к активации PLA2 и изменению формы тромбоцитов, секреции гранул и, как итог, к агрегации (Varga-Szabo et al., 2009; Liou et al., 2005)

В результате высвобождения Gia субъединиц при активации P2Y12 рецептора происходит ингибирование аденилатциклазы (АЦ, АС) III типа с дальнейшим уменьшением активности цАМФ-зависимой протеинкиназы А (РКА) и степени ингибирования фосфолипазы Cß (PLCß) тромбоцита (Шахиджанов С.С., 2015). Через активацию фосфоинозитол-3-киназы (PI3K) и ингибирование

АЦ P2Y12-pe^mopbi выступают позитивными модуляторами P2Y1-зависимого Са2+

-ответа (Maloney et al., 2010; Cosemans et al., 2006).

Тирозинкиназный и PLC-зависимый пути являются регуляторами высвобождения Са2+ из внутриклеточных гранул и активации кальциевых каналов плазмалеммы (Баринов и др., 2012).

Известно 2 типа изоформы PLC в тромбоцитах - Р-, связанная с работой интегринов и гликопротеинов (GP), и у-изоформа - активируемая стимуляцией связанных с Gq-белком рецепторами к тромбоксану, ангиотензину (ATl-рецепторы), P2Yl- и PAF-рецепторы (Sibbing et al., 2009). Благодаря P2Xl рецептор-зависимому кальциевому каналу возможно поступление Са2+ при помощи TRPC (canonical transient receptor potential channel) в ходе работы Na /Ca насоса через плазматическую мембрану (Медведев и др., 2011).

Открытие Са -каналов CP и PI3K- зависимая сигнализация ингибируется активацией Src-киназы (sarcoma), роль которой в АДФ-индуцированной агрегации не известна (Cosemans et al., 2006). цАМФ -сигнализация основана на активации РКА, регулирующей стимулированное IP3P поступление кальция из пула, и набора мембранных (PMCAs) и эндоплазматических (SERCA) АТФаз, выводящих Са2+ из цитозоля (Braun et al., 2009; Баринов и др., 2012). На взаимном влиянии кальциевой и цАМФ-сигнализации базируется взаимодействие PAR1 и P2Yl2 сигнальных путей (Шахиджанов и др., 2015).

Несмотря на постоянное противостояние поступлению

Са2+

в тромбоцит

2+ 2+ 2+ кальциевой помпы, регулируемой Са /Mg -АТФазой и Na /Ca -каналами,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние гемокоагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с нарушениями функций щитовидной железы»

поступление

Са2+

в неактивный тромбоцит осуществляется из плазмы (Шитикова А.С., 2008; Бедило и др., 2012).

Активированые тромбоциты способны к адгезии и агрегации, принимают участие в коагуляционном гемостазе путем экспонирования прокоагулянтной мембраны, в результате нарушения ассиметричности мембранного бислоя клеток, и секретирования содержимого a-гранул (плазменных факторов свертывания, фибриногена и тромбоспондина) (Зубаиров, 2000; Маклецова и др., 2003; Пантелеев и др., 2011; Соколов и др., 2014).

Активация тромбоцита приводит к образованию активной формы фермента скрамблазы, который запускает процесс перестройки фосфолипидов в мембране тромбоцита, в результате чего отрицательно заряженные фосфолипиды (ФЛ), в первую очередь фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилинозитол (ФИ) переносятся на внешнюю сторону мембраны (Долгов и др., 2005; Котова и др., 2009; Sahu et al., 2007). С ФС, являющимся маркером прокоагулянтной активности, благодаря ионам Са2+ происходит связывание некоторых факторов свертывания, формируя специальные комплексы, ускоряющие реакции плазменного гемостаза (Harper et al., 2011; Якименко и др., 2014). Увеличение прокоагулятной активности тромбоцитов возможно в результате образования тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов (ТЛА) благодаря увеличению продукции иммуноцитокинов, а также выделения лейкоцитами проагрегантных протеаз, увеличивающих агрегационную активность тромбоцитов и синтез тромбина на его поверхности (Бышевский и др., 2006; Nurden et al., 2015). В свою очередь, при активации тромбоцитов возможно стимулирование лейкоцитов путем высвобождения противомикробных белков и цитокинов из тромбоцитов (Бурячковская и др., 2011; Калинина и др., 2017).

Адгезия тромбоцитов к коллагену происходит через GPVI или за счет фактора Виллебранда (ФВ), имеющего три активных центра, 2 из которых связываются с тромбоцитами через GPIb/IX/V и один с субэндотелием (Громнацкий и др., 2002; Марковчин и др., 2014; Пантелеев и др., 2014). Фактор Виллебранда - крупный мультимерный гликопротеин, состоящий из регулируемого металлопротеиназой ADAMTS-13 числа субъединиц и присутствующий в крови в виде комплекса с ф.УШ (Первушин и др., 2009; Васильев и др., 2013). Рецептор к ф. Виллебранда, GPIb и GPVI являются одними из ключевых рецепторов для адгезии и активации тромбоцитов (Metcalfe et al., 2016). Фактор Виллебранда занимает важное место в адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, выполняя роль «биологического клея», а также носителя ф. VIII плазмы, защищая его от инактивации протеином С (Козлов и др., 2011; Васильев et al., 2013).

Тромбоциты прочно связываются с коллагеном через активированный интегриновый рецептор а2р1 а также благодаря созданию «мостов» с участием а^3-интегрина, эндотелиальной ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) и GPIb (Марковчин и др., 2014; Пантелеев и др., 2014). Ристоцитин in vitro приводит к конформационной перестройке в рецепторе тромбоцита GPIba/V/IX и ФВ, приводя к активации с последующей агрегацией тромбоцита, при этом после активации GPIba/V/IX работает в качестве обычного сигнального рецептора для интегрина aIIbp3, приводя к стабилизации адгезии и агрегации тромбоцитов (Васина и др., 2012).

Интегрин a2p1 в инактивированном состоянии не взаимодействует с коллагеном, но при активации за счет способности менять свою конформацию и создавать связь между экстрацеллюлярными мембранными протеинами и белками внутри тромбоцитов обеспечивает эффективную двустороннюю сигнализацию (Марковчин и др., 2014).

Последующая активация тромбоцитов осуществляется индукторами, образовавшимся в результате их секреции самими клетками, приводя к активации GPIIb/IIIa и началу тромбооразования (Пантелеев и др., 2014; Якименко и др., 2014). Агонисты, взаимодействуя с рецепторами на мембране тромбоцитов, приводят к передаче сигнала внутрь клетки с последующей секрецией гранул и высвобождением веществ, обладающих высокой прокоагулянтной активностью и усиливающих тромбоцитарную активацию через интегриновые рецепторы (Васильев и др., 2013).

Интегрин aIIbp3 (GPIIb/IIIa), взаимодействуя с рецепторами соседних активированных тромбоцитах, через «фибриногеновые мостики» связывает отдельные тромбоциты (Паншина и др., 2001; Пантелеев и др., 2014; Якименко и др., 2014).

Работа агонистов тромбоцитов происходит через специализированные мембранные рецепторы в клетке: через GPVI, GPIV и GPIa/IIa - коллаген, PARl и PAR4 - тромбин, но для включения арахидонового каскада ему необходим GPV, для адреналина — а- и Р- адренорецепторы (Громнацкий и др., 2002; Соколов и

др., 2011; Пантелеев и др., 2014). Для координации сигнализации через рецепторы и каналы Ca2+ в тромбоцитах необходимы богатые холестерином липидные рафты (Wei et al., 2018).

Связанные с G-белком рецепторы разных классов (PARl- и PAR4-, P2Yl- и Р2У12-рецепторы) способны кроме регулирования активности друг друга посредством механизмов взаимного влияния и связей на уровне сигнальных путей, к примеру, с участием тирозинкиназ, участвовать в регуляции других рецепторов тромбоцитов, расположенных на его поверхности, включая GPIIb/IIIa, а также GPVI и GPIb/IX/V, активация которых приводит к запуску тромбоксанового пути, реакции дегрануляции и агрегации (Offermanns et al., 2006; Dubois et al., 2007; Santilli et al., 2009; Varga-Szabo et al., 2009). При стимуляции Gq-связанных рецепторов PAR1 -рецепторов, а также GPVI происходит усиление агрегации тромбоцитов P2Y1-рецепторами (Баринов и др., 2012).

Агрегационная активность тромбоцитов ассоццирована с количеством свободных рецепторов интегрина aIIbp3 на поверхности клеток в результате при ингибировании интегрина aIIbp3 осуществляется блокировка связывания с фибриногеном, фибронектином, ФВ, обуславливающих агрегацию тромбоцитов (Сироткина, 2011; Ефимова и др., 2014). Имеются данные о наличии прямой зависимости между низким содержанием внеклеточного Са2+ и количеством мест для связи на рецепторе GPIIb/IIIa с фибриногеном, являющимся кофактором агрегации, что обусловливает усиление агрегационной активности (Бедило и др., 2012; Марковчин, 2014).

Ингибирование сигнального пути GAS6/TYRO3-AXL-MERTK (TAM), необходимого для полной и устойчивой активации тромбоцитов, в сочетании с антагонизмом пути AДФ-P2Y опосредует снижение активации и агрегации тромбоцитов, стабильность агрегата, ретракцию тромбообразования, образование агрегатов в условиях потока и поверхностную экспрессию маркеров активации (Branchford et al., 2018; Law et al., 2018).

На начальном этапе связь между тромбоцитами недостаточно прочна поэтому ее называют обратимой агрегацией, т.к. в дальнейшем может

наблюдаться частичное или полное разрушение агрегатов - дезагрегация (Козлов и др., 2011; Ефимова и др., 2014).

Ключевым моментом перехода обратимой агрегации в необратимую считают дополнительную экспрессию под действием АДФ, ТХА2 и тромбина на тромбоцитарной мембране ашр 3, сохраняющего возникшие агрегаты, инициированные межтромбоцитарными контактами GPIb (Марковчин, 2014).

Вторичная (необратимая) агрегация тромбоцитов сопровождается потерей клетками своей формы под действием тромбина и секрецией ими таких веществ как ТХА2, PGH2, PGG2, Ca и тромбоцитарного фактора (Р3) (Васильев и др., 2013; Ефимова и др., 2014; Марковчин, 2014).

1.2 Особенности агрегации тромбоцитов в зависимости от

рецепторного аппарата

На поверхности тромбоцитов расположены сотни рецепторов, представленных интегринами (аПьР3, а2р1), гликопротеинами ^Р^), рецепторами к тромбоксану - TPa и ТРР; рецепторами из семейства иммуноглобулинов ^РУ1, FcyRIIA), С-типа лектиновым рецептором (Р^е1еСт), тирозинкиназами рецепторами (Gаs-6, эфрины и Eph-киназы), а также смешанные типы рецепторов (CD63, CD36, TNF-рецепторы.) (Cosemans et al., 2006). Рецепторы регулируют активацию тромбоцитов, а также секретируют при активации вещества, оказывающих влияние на остальные системы гемостаза.

1.2.1 Гликопротеиновый рецептор тромбоцита IIb/IIIa

Важное значение в агрегации тромбоцитов отводиться интегрину aIIbp3 или GPIIb/IIIa, связывающему адгезивные белки в процессе агрегации (Бышевский и др., 1996; Паншина и др., 2001; Киричук и др., 2006). Данный мембранный комплекс - необходимый компонент для последнего этапа агрегации, инициированного физиологическими индукторами (Дёмина и др., 2015; Кумскова и др., 2015).

GPIIb/IIIa или интегрин aIIbp3 - тромбоцитарный белок, гетеродимер-комплекс, являющийся рецептором для фибриногена, фактора Виллебранда, фибронектина и витронектина (Chen и др., 2015). Известно, что около 20% GPIIb/IIIa располагаются на мембране открытой канальциевой системы, остальные равномерно распределены на мембране тромбоцита (Сироткина, 2011).

Активация GPIIb/IIIa приводит к его конформационным изменениям, связыванию адгезивных белков и фибриногена, опосредующих совместно с Са агрегацию смежных тромбоцитов в формирующимся сгустке (Coller et al., 2008; Соколов и др., 2011). Активация aIIbp3, поддерживается активированными P2Y12 путем регуляции малой GTPазы и является кульминацией активации Rap1b в результате увеличения внутриклеточного Ca (Savage et al., 2013; Holinstat et al., 2006; Tourdot et al., 2014).

Увеличение доступности aIIbp3 служит основой не только связи тромбоцитов с фибриногеном, но и с ФВ, опосредуя распластывание тромбоцитов (Шитикова, 2008). Уменьшение возможности связывания фибриногена и ФВ с aIIbp3 может быть в результате ингибирования тромбоксанового пути активации тромбоцитов на уровне ЦОГ-1 аспирином (Дёмина и др., 2015; Кумскова и др., 2015).

Дефицит или дисфункция интегрина aIIbp3 приводит к тромбастении Гланцмана (Кумскова и др., 2015).

1.2.2 Пуриновые рецепторы тромбоцита

Изучение пуриновых рецепторы и молекулярных механизмов их воздействия на тромбоциты, позволило установить роль рецепторов к AДФ и АТФ в реализации фазы прогрессирования тромбогенеза (Грацианский, 2010).

Современная классификация подразделяет пуриновые рецепторы на два основных класса: Pl или «аденозиновые рецепторы» и Р2-рецепторы, активируемые AДФ или аденозинтрифосфатом (АТФ) (Alexander et al., 2009).

Поскольку аденозин и его производные - типичный агонист для Pl-рецепторов, рекомендуется использовать термин «аденозиновые рецепторы» (Зиганшин и др., 2016). Р2-рецепторы, в свою очередь, представлены Р2Х-рецепторами - лигандсвязывающие катионные каналы и P2Y - рецепторами, ассоциированными с G-белками, активирующиеся пуриновыми и пиримидиновыми соединениями (Зиганшин и др., 2016; Баринов и др., 2012).

В связи с тем, что многие из ранее описанных подтипов P2Y-рецепторов были исключены из современной классификации из-за отсутствия функциональной активности или оказавшись аналогами существующих, последовательная нумерация этого класса рецепторов оказалась нарушена (Зиганшин и др., 2016). Помимо Р1- и Р2-рецепторов существуют «родственные» им рецепторы, специфически возбуждающехся аденином, гуаниновыми нуклеотидами и нуклеозидполифосфатами, делая необходимым последующее изучения для подтверждения различия их от «аденозиновых» и Р2-рецепторов (Зиганшин и др., 2016).

Численность рецепторов к пуринам на мембране тромбоцита значительно снинижена относительно плотности рецепторов к коллагену или тромбину, но под влиянием сильного индуктора их количество возрастает т.к. они содержатся в а-гранулах, содержимое которых секретируется тромбоцитом при его активации (Koessler et al., 2016).

Р2-рецепторы локализованы в клетках крови, сердечно-сосудистой системе, нервной системе, в тканях семенника, простаты и яичника (Offermanns et al., 2006; Angiolillo et al., 2011; Зиганшин и др., 2015).

Пурины и Р2-рецепты принимают участие в модуляции нервной передачи и регуляции клеточного роста, пролиферации, гибели клеток, ангиогенезе (Грацианский, 2010; Зиганшин и др., 2016). Пурины индуцируют выработку простагландинов, но P2Y1,2-рецепторы, доминирующие в эндотелиальных клетках, ингибируют высвобождение оксида азота (NO) и последующую вазодилатацию (Maloney et al., 2010; Спасов и др., 2012).

P2Y-рецепторы широко представлены в сердечно-сосудистой системе и гладких миоцитах внутренних органов, в гладкомышечных клетках сосудистой стенки доминирующе положение занимают Р2Х1-рецепторы (Wiviott et al., 2007; Angiolillo et al., 2011).

Характеристика Р2Хгрецепторов тромбоцита

На поверхности тромбоцитов находится Р2Хгрецептор - инотропный рецептор, представляющий собой АТФ-связанный кальциевый канал и ответственный за вход Ca2+, К+ и Na (Offermanns et al., 2006; Vial et al., 2005; Казакова и др., 2011; Васина и др., 2012; Баринов и др., 2012; Шатурный и др., 2014).

Активация исключительно Р2Хгрецепторов не способна вызывать агрегацию тромбоцитов, хотя рецепторы принимают участие в коллаген и shear -вызванной агрегации (Баринов и др., 2012). В результате активации P2Xi происходит временное изменение формы тромбоцитов, быстрая и обратимая централизация его секреторных гранул (Vial et al., 2005). Протеинкиназа С (РКС), ERKl(extracellular-signalregulated kinase l) и ERK2 (extracellular-signalregulated kinase 2) не только вовлечены в секрецию плотных гранул тромбоцитов, но вероятно, участвуют в shear-вызванной агрегации (Баринов и др., 2012; Bhavanasi et al., 2015). Р2Хгрецепторы важны в формировании тромба при задержке

появления других активаторов в условиях высоких скоростей течения крови (Вигш1:оск е! а1., 2015).

Р2Х1-рецептор, основное значение которого - усиление сигналов рецепторов, сопряженных с G-белками в условиях низкой концентрации индукторов, осуществляется в результате входа Са2+ с последующей деполяризацией мембраны и активацией 1Р3Я и РЬС через Gq/PLСp и GPVI /РЬСу ^а^а^аЬо е! а1., 2009; Ма1опеу е! а1., 2010).

У Р2Х1-/- мышей в условиях малых концентраций коллагена и гуморальных регуляторов, сопряженных с G-белками, наблюдается уменьшение агрегационной активности тромбоцитов и их дегрануляции (Offeгmanns е! а1., 2006; Баринов и др., 2012; Шатурный и др., 2014).

При увеличении экспрессии Р2Х1-рецепторов у животных отмечалось усиление системного тромбоза и агрегационной активности тромбоцитов в ответ на низкие дозы ТХА2 и коллагена, при сохранении нормального ответа на АДФ и тромбин (Оигу е! а1., 2014; Баринов и др., 2012).

Небольшие концентрации нуклеотидов приводят к десенситизации Р2Х1-рецепторов, возможно, препятствуя бесконтрольному вовлечению тромбоцитов в агрегацию (Баринов и др., 2012).

Характеристика Р2У12-рецепторов тромбоцита

В условиях ограниченности тканевого представительства P2Y12-рецепторов, они имеют важное значение в активации и агрегации тромбоцитов, высвобождении прокоагулянтов, экспрессии молекул адгезии, конформационных изменениях как мембраны, так и самих тромбоцитов (Казакова и др., 2011; Калинина и др., 2017).

Активация Gi-связанных P2Y12-рецепторов, ответственных, за усиление и завершение агрегации тромбоцитов, инициированной Р2У1-рецепторами, занимает важное место в усилении тромбоцитарного ответа при действии более сильных индукторов, что связывают с поддержанием активации GPIIb/Шa и

стабильной агрегации тромбоцитов (Offermanns et al., 2006; Chiras et al., 2009). Усиление тромбоцитарного ответа P2Y12-рецепторами по внутриклеточному пути сопровождается ингибированием АЦ с последующим уменьшением активности РКА и активацией PI3K и Raplb (Ras-relatedprotein) и способности тромбоцитов регулировать изменение цитоскелета (Баринов и др., 2012; Шатурный и др., 2014).

Одновременно, при стимуляции другими индукторами, происходят прокоагулянтные изменения на поверхности плазмалеммы тромбоцитов, секреция Р-селектина, участвующего в образовании тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов (Сироткина и др., 2010; Angiolillo et al., 2011; Бурячковская и др., 2011; Ураков и др., 2017).

Блокирование P2Y12-рецепторов существенно улучшает течение воспалительного процесса, имеющего решающее значение в развитии атеросклероза (Бурячковская и др., 2011; Калинина и др., 2017).

Регулирование P2Y12-рецепторов происходит двумя путями -десинситизации и перемещения рецепторов, однако даже в условиях быстрой интернализизации P2Y12-рецепторов, их значимая часть остается на поверхности плазмалеммы (Баринов и др., 2012).

Генетический дефицит или ингибирование P2Y12-рецепторов приводит к выраженному торможению агрегации, вызванной низкими или средними концентрациями индукторов, ослаблению прокоагулянтной активности тромбоцитов, что значительно увеличивает время кровотечения (Баринов и др., 2012; Бурячковская и др., 2011; Cattaneo et al., 2011).

Тромбоциты P2Y12-дефицитных мышей не способны нормально агрегировать в ответ на введение АДФ, сохраняя при этом способность изменять свою форму и активацию PLC, за счет нормальной работы P2Y1 рецептора (Stalker et al., 2012). На внутриклеточном уровне P2Y12-блокада ведет к уменьшению

способности к ингибированию формирования сАМФ в ответ на АДФ при

2_|_

сохранении Са -сигнализации (Пантелеев и др., 2014). Дефекты P2Y12 следует подозревать при отсутствии полной, необратимой агрегации тромбоцитов,

инициированной АДФ в концентрации, превышающей 10 мкМ (Cattaneo et al., 2011).

Ингибирование P2Y12-рецепторов способно снижать провоспалительную активацию тромбоцитов благодаря уменьшению экспозиции Р-селектинов, ограничивая образование агрегатов тромбоцит - лейкоцит, снижения концентрации циркулирующего С-реактивного белка (СРБ) и экспозиции тканевого фактора (TF) (Angiolillo et al., 2011; Бурячковская et al., 2011).

Характеристика Р2Угрецепторов тромбоцита

Метаботропный рецептор, сопряженный с Gq/п-белком - P2Yl-рецептор, активирующийся внеклеточными АДФ и АТФ (Jacobson et al., 2006).

Увеличение сродства моноцитов к фактору некроза опухоли (ФНО) и усиление их миграция к очагу воспаления происходит за счет активации P2Yl-рецепторов, расположенных в этих клетках (Спасов et al., 2012). Формирование тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов происходит с участием P2Y1-рецепторов, которые также влияют на экспрессию Р-селектина и стимуляцию экспозиции TF (Преображенский и др., 2009). Усиление адгезии нейтрофилов к эндотелию достигается возбуждением P2Yl-рецепторов (O'Donoghue et al., 2008). Отмечается снижение параметров атеросклеротических бляшек в результате скрещивания между мышами с дефектом гена аполипопротеина Е (аро-Е) и дефицитными по P2Yl-рецепторам мышами, что свидетельствует о патогенетической роли данных рецепторов при атеротромбозе (Баринов и др., 2012).

Рецепторы P2Yl, расположенные в клетках сосудистой стенки и на тромбоцитарной мембране наиболее исследованы (Gorman et al., 2010; Franco et al., 2011). Данные рецепторы необходимы для селективной активации АДФ, коллагеном и запуска каскада вторичных сигнальных систем, в результате чего наступает не только активация, но умеренная и нестабильная агрегация и тромбоцитов (Спасов и др., 2012; Баринов и др., 2012; Зиганшин и др., 2016).

Рецептор P2Yl через Gq белок активирует PLCp, в результате происходит образование DAG и IP3P, участвующие в активации РКС и фосфолипаз, продукции оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, а также принимают участие в сигнализации «изнутри-наружу» с участием интегринов (Siljander et al., 2004; Cattaneo et al., 2011; Stalker et al., 2012; Зиганшин и др., 2016).

Торможение АЦ системы, в результате активирования Gi-связанного с P2Yl-рецепторами белка, получило описание для P2Yl-рецепторов для клеток глиомы у крыс, а после для леммоцитов (Krezminski et al., 2007).

Некоторые исследователи отмечают, что возможна активация РКС через P2Yl-рецепторы без участия IP3P и цитозольного Ca (Baurand et al., 2003). Возбуждение P2Yl-рецепторов способно вызвать закрытие кальциевых каналов N-типа и каливых каналов М-типа, в некоторых случаях вызывает кратковременный выход ионов калия (Abbracchio et al., 2006).

При действии AДФ происходит развитие агрегации и изменение формы тромбоцитов за счет активации Р160 Pho-киназы, которая совместно с повышением уровня внеклеточного Ca2+, в результате его мобилизации из внутриклеточного пула тромбоцитов, как результат активации PLC и инозитолтрифосфатного пути (Gao et al., 2004; Спасов и др., 2012).

При генетическом дефиците или фармакологическом блокировании P2Yl-рецепторов AДФ остается способным ингибировать образование сАЫФ, что сопровождается уменьшением способности повышать концентрацию внутриклеточного кальция и изменять форму тромбоцитов (Varga-Szabo et al., 2009; Шатурный и др., 2014). У P2Yl-дефицитных мышей отмечено умеренное увеличение времени кровотечения и устойчивость к системной тромбоэмболии, вызванной введением смеси коллагена и адреналина, инъекцией TF или ЛДФ, однако предрасположенности к спонтанным кровотечениям не выявлено (Gachet et al., 2005; O'Donoghue et al., 2008; Stalker et al., 2012; Баринов и др., 2012). У P2Yl-/- самцов мышей в ответ на низкие дозирвки AДФ отсутствует активация и агрегация тромбоцитов, в тоже время при высоких - только обратимая агрегация,

связаннаяс активацией Р2У12-рецептора (Спасов и др., 2012; Зиганшин и др., 2016). При ингибировании ЦОГ и продукции ТХА2 Р2Угрецепторы выполняют важную роль в изменении формы тромбоцитам в условии коллаген-индуцированной агрегации (Santilli et al., 2009).

1.3 Особенности активации и агрегации тромбоцитов в зависимости от

индукторов

1.3.1 Активация тромбоцитов при воздействии коллагена

Главным субстратом адгезии и первоначальной агрегации и активации, присутствующим в субэндотелии является коллаген I, III и IV типа, который в зависимости от формы индуцирует агрегацию (Бышевский и др., 1996; Васильев и др., 2013).

Основными рецепторами, имеющими большое функциональное значение и обеспечивающими непосредственную связь межу тромбоцитами и коллагеном являются гликопротеин VI (GPVI) и интегрин а2р1(ОР1а/11а) (Васина и др., 2012; Васильев и др., 2013). Предположительно, активация и агрегация тромбоцитов происходит за счет GPVI, в то время как GPWIta обеспечивает сильную адгезию и вносит лишь незначительный вклад в активацию клеток (Nieswandt et al., 2003).

Усиление сродства к коллагену GP^Ita предположительно связано с конформационными изменениями цитоплазматических доменов интегрина под влиянием GPVI (Rivera et al., 2009; Jiang et al., 2015). При связывании коллагена с интегрином а2р1 активируются внутриклеточные сигнальные пути рецептора, приводя к активации Src киназы, Spleen tyrosine kinase (Syk), PLCy2 и увеличению аффинности интегрина к лиганду (Schwartz et al., 2002; Nieswandt et al., 2003). Сигнализация «снаружи-внутрь» аналогична aIIbp3, но остается неизвестна регуляция PI3K через GPWIta (Consonni et al., 2012).

Недавние исследования показали, что механизм активации а2р1 такой же, что и у других интегринов, и основан на взаимодействии а1 цитоплазматического хвоста с талином и киндилином-3 (Cosemans et al., 2006; Moes et al., 2007).

Активация GPVI влияет на экспонирование отрицательно заряженного фосфотидилсерина на поверхности тромбоцитов (Siljander et al., 2004).

Гликопротеин VI и FcyRIIA, являющиеся ITAM-содержащими рецепторами, относятся к рецепторам тирозинкиназного пути и связаны с активацией Syk и PLCy2, активация которых приводит к увеличению Са2+, повышению секреторной активности с высвобождением АДФ и агрегации тромбоцитов (Moroi et al., 2004; Manne et al., 2015; Lee et al., 2016). Таким образом, GPVI связываясь с коллагеном, приводит практически ко всем видам ответа, в том числе к высшей степени активации тромбоцита - прокоагулянтной активности в результате активации PLA2 за счет увеличения концентрации Са (Gilio et al., 2010; Васина и др., 2012).

Структурно не связанные между собой GPVI и GP^I^, действуя вместе, усиливают способность друг друга к активации и способствуют полноценной адгезии тромбоцитов (Chen et al., 2003; Moroi et al., 2004).

К коллагену I и III типов может прикрепляться ФВ через GPIb, связанным по средставм актинсвязывающего белка, с цитоскелетом тромбоцита, приводя к конформационной перестройке последнего (Versteeg et al., 2013).

Таким образом, полный «комплект начальной адгезии к коллагену» включает в себя три рецептора: непрямой GPIb для начального зацепления, GPVI для активации и а2р1 для полноценной адгезии.

1.3.2 Активация тромбоцитов при воздействии тромбина

Являясь главным ферментом системы свёртывания крови и одним из мощных индукторов агрегации, тромбин занимает особое место в установлении связей между тромбоцитарно-сосудистым и коагуляционным гемостазом (Бышевский и др., 1996; Васина и др., 2012; Васильев и др., 2013; Шатурный и др., 2014).

Тромбин действует на тромбоциты и клетки эндотелия за счет необратимого связывания клеточными активируемыми протеазами рецепторами PAR (Васильев и др., 2013; Шатурный и др., 2014). Тромбин инициирует передачу сигналов в тромбоцитах через протеаз-активированные рецепторы PARs (Protease Activated Receptors), относящиеся по структуре к классу 7-трансмембранных белков, сопряженных с различными G-белками (Васильев и др., 2013; Mumaw et al., 2014; Мазуров и др., 2017). При активации PAR-рецепторами G^^-белков происходит фосфорилирование легких цепей миозина MLC (Myosin Light Chain), что приводит к изменению формы цитоскелета тромбоцита (Бышевский и др., 1996; Шатурный и др., 2014).

Гликокаликс тромбоцита человека обладает двумя сопряжёнными с G-белками высоко- и низкоаффинным PAR1- и PAR4-рецепторами соответственно (Бышевский и др., 1996; Шатурный и др., 2014). Рецептор PAR1 является Gi-сопряжeнным белком, активация которого приводит к увеличению концентрации внутриклеточного Ca и фосфорилированию Akt (Protein Kinase B) (Voss et al., 2007; De Candia et al., 2012). В условиях высокой концентрации тромбина происходит быстрая десенситизация PAR1, в отличие от PAR4, способного к поддержанию активации тромбоцита в этих условиях (De Candia et al., 2012; Stalker et al., 2012).

Тромбин-индуцированная агрегация через PARl- и PAR4-рецепторы активируя Gq-белок приводит к активации PLCß и РКС, включению полифосфоинозитдного пути передачи сигнала, генерации ионофоров IP3P и DAG, повышению концентрации Ca и экспонированию ФС (Voss et al., 2007; Harper et al., 2011; Васина и др., 2012; Tourdot et al., 2014). Связывание ФС с РКС, вызывая ее активацию, возможно в результате мобилизации внутриклеточного кальция (Harper et al., 2010).

Симуляция PAR4, в сравнении с активацией PARl-рецепторов тромбоцитов, приводит к более быстрой и более устойчивой генерации тромбина, что связывают с эффективным высвобождением ФВ из внутриклеточных депо и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чепис Мария Владимировна, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алисиевич, С.В. Стресс-индуцированная дисфункция тромбоцитов у крыс с фолат-зависимой гипергомоцистеинемией / С.В. Алисиевич, А.Г. Дубичев, А.А. Левина, Г.А. Назарова, Н.Н. Золотов, В.В. Кржечковская, Н.Н. Павлова, Е.П. Романова, И.А. Рудько, К.А. Черкасова, А.А. Кубатиев // Общая реаниматология. - 2006. - Т. II, N. 5-6. - C. 61-65.

2. Альтшулер, Н.Э. Сравнительный анализ концентрации гормонов жировой ткани, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином / Н.Э. Альтшулер, Н.А. Петунина, А.П. Николаев, Т.В. Чернышова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2011. - Т. 7, N. 3. - C. 53-58.

3. Артеменко, Е.О. Программируемая клеточная смерть тромбоцитов при их сверхактивации / Е.О. Артеменко, А.Н. Свешникова, М.А. Пантелеев // Онкогематология. - 2014. - N. 3. - C. 63-66.

4. Баринов, Э.Ф. Молекулярные механизмы тромбогенеза / Э.Ф. Баринов, О.Н. Сулаева // Кардиология. - 2012. - T. 52, N. 12. - C.45-56.

5. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. — М.: Ньюдиамед, 2008. - 292 с.

6. Баркаган, З.С. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед-АО, 2001. - 224 с.

7. Бедило, Н.В. Агрегационная функция тромбоцитов у пациентов с хронической болезнью почек - связь с биохимическими и гемостазиологическими показателями / Н.В. Бедило, Н.А. Воробьева, К.Н. Зеленин // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - N. 11. - C.27-30.

8. Берковский, А.Л. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов / А.Л. Берковский, С.А. Васильев, Л.В. Жердеева, A.A. Козлов, А.В. Мазуров. Е.В. Сергеева. - М.: НПО РЕНАМ, 2002. - 29 с.

9. Борисова, Т.А. Показатели иммунной регуляции в диагностике гипотиреоза / Т.А. Борисова, И.А. Курникова // Фундаментальные исследования. - 2010. - N. 9. - C.72-75.

10. Бурячковская, Л.И. Полифункциональность тромбоцитов, их активация и возможности ее оценки / Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель, А.Б. Сумароков, Е.Г. Попов // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - 2007. - T. 8, N. 2. - C. 43-50.

11. Бурячковская, Л.И. Противовоспалительное действие клопидогрела при атеросклерозе / Л.И. Бурячковская, А.Б. Сумароков, И.А. Учитель, Е.М. Гупало // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - N. 7 (6). - 677-684.

12. Бышевский, А.Ш. О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, Г. А. Сулкарнаева, П.Я. Шаповалов. - М.: Медицинская книга, 2006. - 96 с.

13. Бышевский, А.Ш. Тромбоциты / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, И.А. Дементьева, А.А. Нелаева, В.Г. Соловьев. - Тюмень: Международная академия информатизации. Объединение биохимиков Урала и Западной Сибири. Тюменская медицинская академия, 1996. - 144 с.

14. Ванушко, В.Э. Узловой зоб / В.Э. Ванушко, В.В. Фадеев // Эндокринная хирургия. - 2012. - Т. 6, N. 4. - C. 11-16.

15. Васильев, С.А. Клинико-лабораторная диагностика нарушений функции тромбоцитов / С.А. Васильев, А.Л. Мелкумян, А.Л. Берковский, А.В. Суворов, А.В. Мазуров, А.А. Козлов. - М., 2013. - 76 с.

16. Васина, Л.В. Механизмы влияния препарата «Озагрел» на агрегационную активность тромбоцитов / Л.В. Васина, О.С. Веселкина, H.H. Петрищев // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. - Т. 11, N. 3. - C. 76-80.

17. Ватутин, Н.Т. Роль железа в организме человека / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.С. Смирнова, О.К. Кашанская, И.А. Мильнер // Вестник

Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина. Серия «Медицина». - 2012. - N. 24. - C. 74-80.

18. Воронцова, М.М. Исследование воздействия тиотерпеноидов пинанового ряда на систему гемостаза и функциональную активность тромбоцитов человека / М.М. Воронцова, Р.Г. Тураев, С.В. Киселёв, Л.Е. Никитина, И.Г. Мустафин, Р.М. Набиуллина // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - T. 7, N. 5. -C. 62-67.

19. Герасимчук, П.А. Показатели эндотелиальной дисфункции у больных с синдромом диабетической стопы / П.А. Герасимчук, П.В. Кисиль, В.Г. Власенко, А.В. Павлышин // Вестник РАМН. - 2014. - N. 5-6. - C. 107-110.

20. Грацианский, Н.А. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы достижения / Н.А. Грацианский // Кардиология. -2010. - T. 50, N. 6. - C. 4-21.

21. Громнацкий, Н.И. Тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / Н.И. Громнацкий, И.Н. Медведев // Международный медицинский журнал. Клиника. Диагностика. Лечение. - 2002. -N. 5. - С. 413.

22. Дедов, И.И. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев, Т. Моргунова // Врач. -2008. - N. 10. - C. 51-57.

23. Дёмина, И.А. Тромбоцитопатии / И.А. Демина, М.А. Кумскова, М.А. Пантелеев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - N. 1. - C. 54-60.

24. Демина, О.В. Модификация хромофорных групп ретиналь-содержащих белков как инструмент управления их спектральными параметрами / О.В. Демина, Н.Е. Беликов, Я.Н. Котова, Н.А. Подоплелова, Е.И. Синауридзе, М.А. Пантелеев, Ф.И. Аттаулаханов, С.Д. Варфоломеев, А.А. Ходонов // Сборник тезисов докладов Третьего Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике 2017 (МОБИ-ХИМФАРМА 2017)/ под ред. К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. — М.: «Перо», 2017. — С. 87.

25. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 227 с.

26. Дремина, H.H. Эндотелий в норме и патологии / Н.Н. Дремина, М.Г. Шурыгин, И.А. Шурыгина // Международный журнал прикладных и фундоментальных исследований. - 2016. - N. 10. - C. 210-214.

27. Егорова, Е.Н. Система свертывания крови у больных с недостаточной функцией щитовидной железы / E.H. Егорова, Т.В. Вавилова, А.М. Иванов, М.А. Харитонов, КЛ. Калинина, A.A. Татаркин // Тромбоз, гемостаз и реология. -2013. - N. 4(56). - C.64-69.

28. Ефимова, Е.В. Значение исследования агрегационной активности тромбоцитов для клинической практики / Е.В. Ефимова, И.В. Кулагина // Справочник заведующего КДЛ. - 2014. - N.7. - C. 25-36.

29. Зиганшин, А.У. Р2-рецепторы как перспективные мишени действия будущих лекарств / А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, N. 1. - С. 135-141.

30. Зиганшин, Б.А. Исследование наличия и локализации Р2-рецепторов в кровеносных сосудах человека / Б.А. Зиганшин, Д.А. Славин, Д.Ф. Хазиахметов, А.П. Зиганшина, Л.Е. Славин, Р.К. Джорджикия, А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, N. 3. - C. 368-376.

31. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования/ Д.М. Зубаиров. - Казань: ФЭ^ 2000. - 364 с.

32. Зуева, О.М. К патогенезу иммунной недостаточности при дисфункции щитовидной железы / О. М. Зуева, Ю. И. Малахова // Омский научный вестник. -2013. - N. 2 (124). - C. 8-12.

33. Казакова, Р.Р. Роль Р-2 рецепторов, расположенных на клетках крови человека / Р.Р. Казакова, Р.Р. Камалиев, И.Г. Мустафин, А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 2011. - T. 92, N. 1. - C. 120-123.

34. Калинина, О.С. Агонисты и антагонисты Р2У-рецепторов в современной клинической практике / О.С. Калинина, А.У. Зиганшин // Вестник современной клинической медицины - 2017. - T. 10, Вып. 1. - C. 22-28.

35. Камилов, Ф.Х. Йодная недостаточность и профилактика йододефицитных состояний / Ф.Х. Камилов, А.Н. Мамцев, В.Н. Козлов, Л.Ф. Пономарева, Т.И. Ганеев, Р.Р. Юнусов. - Уфа: Башк. энцикл., 2017. - 160 с.

36. Киричук, В.Ф. Изменение микроциркуляторного звена системы гемостаза у детей с сахарным диабетом 1 типа, пути коррекции / В.Ф. Киричук, Н.В. Болотова, Н.В. Николаева // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2006. - T. 5. - C. 68-73.

37. Кирковский, Л.В. Роль интерлейкина-8, дефензинов, фактора некроза опухоли и его рецепторов в процессе реализации воспалительной реакции / Л.В. Кирковский, С.Т. Акалович, Ю.В. Чалый, В.В. Кирковский // Медицинский журнал. - 2008. - N. 3. - C. 8-12.

38. Козлов, А.А. Лабораторная диагностика системы гемостаза / А.А. Козлов, Л.В. Натрус, П.А. Черновол, А.Л. Мелкумян, В.А. Коноплянко, М.А. Снегирь, Т.М. Простакова. - М.: Литтерра, 2011 - 136 с.

39. Козловский, В.И. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В.И. Козловский, О.М. Ковтун, О.П. Сероухова, И.Н. Детковская, И.В. Козловский // Вестник ВГМУ. - 2013. - Т. 12, N. 4. - C. 79-91.

40. Корнева, А.К. Влияние производных адамантана на серотонин-индуцируемую агрегацию человека in vitro / А.К. Корнева, В.А. Ермохин, Н.А. Кленова // Известия ПГПУ. - 2008. - N. 6 (10). - C. 185-190.

41. Котова, Я.Н. Влияние ингибиторов цистеиновых протеиназ на ромбоцитарное и плазменное звенья системы свертывания крови / Я.Н. Котова, Е.А. Костанова, М.А. Розенфельд, Е.И. Синауридзе, М.А. Пантелеев, Ф.И. Аттаулаханов // Биологические мембраны. - 2009. - T. 26, N. 6. - C. 514-520.

42. Кочетов, А.Г. Стандартизация оценки турбидиметрического метода исследования агрегационной активности тромбоцитов / А.Г. Кочетов, О.В. Лянг, Р.Р. Политидис, П.П. Огурцов, А.Д. Джаппуев // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2012. - N. 2. - C. 122-128.

43. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляция системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 828 с.

44. Кузник, Б.И. Агрегационная активность форменных элементов крови у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, М.Ю. Захарова, Н.Н. Ключерева, О.С. Роднина, А.В. Солпов // Сахарный диабет. - 2012. - N. 2. - C. 49-63.

45. Кузник, Б.И. Состояние иммунитета, гемостаза, процессов ПОЛ и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при диффузном токсическом зобе / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, О.В. Гвоздев, С.Л. Галян, А.Ю. Рудзевич, А.В. Солпов, Е.М. Шаповалова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - N. 2(34). C. 27-37.

46. Кумскова, М.А. Диагностика тромбастении Гланцмана с помощью исследования показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза / М.А. Кумскова, И.А. Демина, H.A. Подоплелова, А.Н. Баландина, Е.А. Серёгина, Е.В. Бондар, А.В. Полетаев, М.А. Пантелеев, Н.И. Коняшина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2015. - T. 14, N. 4. - C. 17-24.

47. Липец, Е.Н. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза / Е.Н. Липец, Ф.И. Атауллаханов, М.А. Пантелеев // Онкогематология. - 2015. - T. 10, N. 3. - C. 73-77.

48. Литвицкий, П.Ф. Патология эндокринной системы. Этиология и патогенез эндокринопатий: нарушения функций щитовидной и паращитовидных желез / П.Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - T. 11, N. 1. - C. 6172.

49. Мазуров, А.В. Оборот тромбоцитов и атеротромбоз / А.В. Мазуров // Атеротромбоз. -2017. - N. 2. - C. 131-141.

50. Маклецова, С.А. Сердечно-сосудистые лекарственные средства и активация тромбоцитов / С.А. Маклецова, А.С. Галявич // Казанский медицинский журнал. -2003. - T. 84, N. 3. - C. 204-207.

51. Малежик, М.С. Агрегация тромбоцитов у детей часто болеющих острой респираторной вирусной инфекцией при полиморфизме генов Toll-4 (ASP299GLY) и Toll-6 (SER249PRO) рецепторов / М.С. Малежик, Н.И. Карпова, Л.П. Малежик // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - N. 1. - C. 68-71.

52. Мамаев, А.Н. Практическая гемостазиология / А.Н. Мамаев. - М.: Практическая медицина, 2014 - 240 с.

53. Марковчин, А.А. Физиологические особенности тромбоцитов / А.А. Марковчин // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - N. 6. - С. 107-107.

54. Медведев, И.Н. Тромбоцитарная активность у поросят в фазу молозивного и молочного питания / Ветеринарная практика. - 2011. - N. 4. - C. 30.

55. Мельник, И.Р. Нарушения в системе гемостаза у больных с тиреотоксикозом / И.Р. Мельник // Медицинские новости. — 2008. — N. 11. — С. 26-29.

56. Митина, Т.М. Антитромботическая и антиагрегантная активности нового P2Y1-антагониста — соединения Sbt-119 ex и in vivo / Т.М. Митина, Д.С. Яковлев, А.А. Спасов, К.Ф. Суздалев // Вестник ВолгГМУ. — 2011. — N. 40 (4). — С. 19-21.

57. Младенцев, П.И. Синдром множественных эндокринных нарушений и его значимость в современной эндокринологии / П.И. Младенцев, О.И. Хабарова // Вестник хакасского государственного университета им. Н.Ф. Катанова. - 2016. -N. 18. - С. 125-129.

58. Мовчан, Е.А. Дисфункция эндотелия и тромбоцитов при хронической болезни почек: новый взгляд на старую проблему нарушений гемостаза у больных гломерулонефритом / Е.А. Мовчан // Бюл. сиб. мед. - 2008. - Т. 2. - С. 88.

59. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - СПб.: ФормаТ; 2006. - 208 с.

60. Морозова, И.Ю. Адгезивно-агрегационная активность форменных элементов крови в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения /

И.Ю. Морозова, H.H. Страмбовская, Б.И. Кузник // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - N. 3. - C. 61-68.

61. Надольник, Л.И. Состояние тироцитов крыс при окислительном стрессе / Л.И. Надольник // Пробл. эндокринол. - 2005. - Т. 51, N. 4. - С. 38-41.

62. Насибуллин, Т.Р. Сочетания полиморфных маркеров генов цитокиновой сети как потенциальные предикторы инфаркта миокарда / Т.Р. Насибуллин, Я.Р. Тимашева, И.А. Туктарова, В.В. Эрдман, И.Е. Николаева, О.Е. Мустафина // Генетика человека. - 2014. - T. 50, N. 9. - C.1116-1123.

63. Насонов, Е.Л. Новые направления фармакотерапии ревматических заболеваний - ингибиция интерлейкина 6 и интерлейкина 17 / Е.Л. Насонов // Современная ревматология. - 2013. - N. 3. - С. 5-14.

64. Невзорова, Т.А. Активация и апоптоз тромбоцитов под действием иммунных комплексов, содержащих тромбоцитарный фактор 4 / Т.А. Невзорова, Э.Р. Мордаханова, И.А. Андрианова, Р.И. Литвинов // Гены и клетки. - 2015. - T. X, N. 4. - C. 47-53.

65. Ница, Н.А. Маркеры эндотелиальной дисфункции и активации тробоцитов при инсулинзависимом сахарном диабете у детей / Н.А. Ница // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - T. 6, N. 4(24). - C. 91-95.

66. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. 5. Диагностика болезней системы крови / А.Н. Окороков. - М.: Медицинская литература, 2002. - 512 с.

67. Орлова, М.М. Биохимические и иммунологические маркеры почечной дисфункции при гипотиреозе / М.М. Орлова, Т.И. Родионова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - T. 26, N. 4. - C. 20-23.

68. Пантелеев, М.А. Практическая коагулология / М.А. Пантелеев, С.А. Васильев, Ф.И. Атауллаханов, А.И. Воробьев. - М.: Практическая медицина; 2011. - 192 с.

69. Пантелеев, М.А. Тромбоциты и гемостаз / М.А. Пантелеев, А.Н. Свешникова // Онкогематология. - 2014. - N. 2. - C. 65-73.

70. Паншина, А.М. Тромбофилия, обусловленная полиморфизмом интегриновых рецепторов тромбоцитов / А.М. Паншина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - N. 4. - С 13-20.

71. Паршкова, Е.С. Молекулярно-генетические основы врожденного гипотиреоза / Е.С. Паршкова, М.А. Бермишева, О.А. Малиевский, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2007. - N. 2. - C. 10-16.

72. Первушин, Ю.В. Лабораторные методы исследования системы гемостаза и диагностики нарушений системы гемокоагуляции: учебное пособие / Ю.В. Первушин, С.Ш. Рогова, Н.И. Ковалевич, А.А. Козлов, А.Л. Берковский, Т.М. Простакова. - Ставрополь - Москва: Изд. Москва, 2009. - 60 с.

73. Петунина, Н.А. Дисфункция щитовидной железы и система кроветворения / Н.А. Петунина, Н.С. Мартиросян, Л.В. Трухина // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. - T. 7, N. 4. - C. 27-31.

74. Подзолков, А.В. Гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, высоконормальный уровень ТТГ / А.В. Подзолков, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2009. - T. 5, N. 2. - C. 4-16.

75. Преображенский, Д.В. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний. Часть IV. Клопидогргел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой при острых коронарных вмешательствах / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батыравиев, А. Вурал, М. Ишлек, О. Авшар, Д.В. Фетцер // Кардиология. - 2009. - N. 12. - C. 68-74.

76. Пучиньян, Н.Ф. Возможности использования оптической агрегометрии для выявления больных ишемической болезнью сердца с резистентностью к ацетилсалициловой кислоте / Н.Ф. Пучиньян, Н.В. Фурман, Я.П. Довгалевский // Клиническая медицина. - 2013. - N. 1. - C. 37-41.

77. Ральченко, И.В. Спонтанная агрегация тромбоцитов и влияние на нее иммуноцитокинов и гормонов при патологии щитовидной железы / И.В. Ральченко, Е.Л. Рудзевич, Е.С. Ральченко, Е.М. Шаповалова, М.В. Чепис // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2019. - Т. 22. - N. 1. - С. 13-16.

78. Ральченко, И.В. Агрегация тромбоцитов у больных с многоузловым зобом с использованием разных индукторов агрегации / И.В. Ральченко, М.В. Чепис, Е.С. Ральченко, М.Ю. Книга, О.А. Русакова, И.Я. Герберт // Современные проблемы науки и образования - 2017. - №3. - С. 62. [Электронный ресурс] URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26510.

79. Ральченко, И.В. Антибиотики и их влияние на коагуляционное и тромбоцитарное звенья гемостаза/ И.В. Ральченко, С.Л. Галян, П.Я. Шаповалов, М.К. Умутбаева, Е.А. Тетерина, Е.С. Ральченко, М.В. Чепис // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. [Электронный ресурс] URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=19809

80. Ральченко, И.В. Изменение метаболизма арахидоновой кислоты в клетках и их влияние на активность тромбоцитов / И.В. Ральченко, И.А. Зарубина // Успехи современного естествознания. - 2008. - N. 6. - C. 54.

81. Рахматуллина, Д.М. Методы определения спонтанной агрегации тромбоцитов / Д.М. Рахматуллина // Вестник современной клинической медицины. - 2017. - Т. 10, Вып. 3. - C. 60-65.

82. Россошанская, С.И. Изменение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне антиагрегантной терапии / С.И. Россошанская, А.П. Ребров, В.Ф. Киричук, Е.Ю. Трущелева // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - T. 4. -C. 38-43.

83. Рудзевич, А.Ю. Влияние ингибиторов циклооксигеназы на агрегационные свойства тромбоцитов, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину / А.Ю. Рудзевич, М.А. Самойлова, Г.А. Сулкарнаева, И.А. Ткаленко, Е.М. Шаповалова // Медицинская наука и образование Урала. -2010. - T. 11, N. 4(64). - C. 53-56.

84. Рудзевич, А.Ю. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостазпри физиологической беременности и родоразрешении кесаревым сечением, коррекция курантилом и селмевитом: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.04 / Рудзевич Алексей Юрьевич. - Тюмень, 2000. - 131 с.

85. Самитин, В.В. Значимость субклинического гипотиреоза и его заместительной терапии для развития сердечно-сосудистой патологии / В.В. Самитин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - N. 4(22). - C. 127131.

86. Самородов, А.В. Антиагрегационная активность солей производных 7-тиетанилксантина в условиях in vitro / А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, А.Р. Халимов, Г.А. Тимирханова, Ф.А. Халиуллин // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - N. 5. - C. 32.

87. Свиридонова, М.А. Значение вариабельности уровня ТТГ в клинической практике / М.А. Свиридонова, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2008. - T. 4, N. 4. - C. 16-24.

88. Свиридонова, М.А. Новости мировой тиреоидологии / М.А. Свиридонова, Ю.А. Мануйлова, А.Е. Шведова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2012. - T. 8, N. 4. - C. 32-41.

89. Симоненко, В.Б. Воздействие эпросаратана на агрегационную способность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / В.Б. Симоненко, И.Н. Медведев, Т.А. Кумова // Клиническая медицина. - 2008. -Т. 86, N. 4. - С. 19-21.

90. Сироткина, О.В. Иммунологические методы оценки функциональной активности тромбоцитов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / О.В. Сироткина, Н.А. Боганькова, А.Б. Ласковец, Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, Т.В. Вавилова // Медицинская иммунология. - 2010. - T. 12, N. 3. - C. 213-218.

91. Сироткина, О.В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.04 / Сироткина Ольга Васильевна. - Санкт-Петербург, 2011. - 48 с.

92. Соколов, Е.И. Динамика морфологических структур тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от уровня жирных кислот крови / Е.И. Соколов, Л.И. Бурячковская, А.А. Зыкова, И.В. Голобородова // Кардиология. - 2011. - N. 1. - C. 29-33.

93. Соколов, Е.И. Значение жирных кислот в формировании тромботического статуса у больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Соколов, А.А. Зыкова,

B.В. Сущик, И.Н. Гончаров // Кардиология. - 2014. - N. 5. - C. 16-21.

94. Соколова, И.А. Агрегация эритроцитов / И.А. Соколова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010. - Т. 9, N. 4(36). - C. 4-26.

95. Спасов, А.А. Антитромботическая активность гипогликемических средств / А.А. Спасов, А.Ф. Кучерявенко, М.В. Чепурнова, К.В. Ленская // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - T. 10, N. 2(38). - C. 95-98.

96. Субхангулов, З.М. Нарушения иммунного статуса при узловом зобе / З.М. Субхангулов, М.В. Тимербулатов, Н.М. Мехтиев, Р.М. Хафизов // Клиническая и экспериментальная хирургия. - 2017. (Электронный ресурс) URL: http://jecs.ru/view/483/.

97. Суворова, Т.С. Состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при хроническом тубулоинтерстициальном нефрите / Т.С. Суворова, И.Л. Тов, Е.А. Мовчан // Терапевтический архив. - 2007. - T. 79, N. 6. -

C. 56-60.

98. Сулкарнаева, Г.А. Внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе : автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Сулкарнаева Гульнур Ахмеровна - Тюмень, 2007. - 43 с.

99. Суплотова, Л.А. Профилактика йодного дефицита в Тюменской области: успех или неудача? / Л.А. Суплотова, О.Б. Макарова, Л.С. Ковальжина, Г.В. Шарухо // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2015. - Т. 11, N. 3. - С. 39-46.

100. Трошина, Е.А. Диффузный эутиреоидный зоб / Е.А. Трошина, Е.А. Панфилова, Ф.М. Абдулхабирова, Т.В. Солдатова // Сборник методических рекомендаций. - М.: ООО «Издательство «Триада». - 2017. - С. 3-20.

101. Умутбаева, М.К. Прокоагулянтная активность тромбоцитов при активации липопероксидации / М.К. Умутбаева, М.В. Чепис, И.В. Ральченко // Современная фармация: образование, наука, бизнес Сборник материалов межрегиональной

научно-практической конференции с международным участием. - Тюмень: РИЦ «Айвекс». - 2014. - С. 280.

102. Ураков, А.Л. Особенности экспрессии Р-селектина и агрегации тромбоцитов под действием лекарственных препаратов / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, И.Г. Мустафин, Ф.А. Халиуллин // Фармация. - 2017. -T. 66, N. 3. - C. 43-46.

103. Фадеев, В.В. По материалам клинических рекомендаций по субклиническому гипотиреозу Европейской тиреоидной ассоциации 2013 года / В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2013. - T. 9, N. 4. - C. 10-15.

104. Фадеев, В.В. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза /

B.В. Фадеев // Земский Врач. - 2010. - N. 2. - C. 13-16.

105. Фадеев, В.В. Сравнительный анализ потребления препаратов тиреоидных гормонов в России и странах Европы / В.В. Фадеев, Т.Б. Моргунова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2009. - T. 5, N. 1. - C. 20-25.

106. Чепис, М.В. Различия агрегационной активности тромбоцитов в зависимости от патологии щитовидной железы / М.В. Чепис, Е.С. Ральченко, О.А. Русакова, И.Я. Герберт, Л.М. Гриргорьева, И.В. Ральченко // Медицинская наука и образование Урала. - 2016 - № 2. - С. 71-73.

107. Чепис, М.В. Агрегационная активность тромбоцитов при гипотиреозе и диффузном токсическом зобе / М.В. Чепис, Е.С. Ральченко, А.А. Клименова, И.В. Ральченко // Казанский медицинский журнал - 2015. - № 5. - T. ХСУ1 - С. 742744.

108. Шатурный, В.И. Активаторы, рецепторы и пути внутриклеточной сигнализации в тромбоцитах крови / В.И. Шатурный, С.С. Шахиджанов, А.Н. Свешникова, М.А. Пантелеев // Биомедицинская химия. - 2014. - T. 60, Вып. 2. -

C. 182-200.

109. Шахиджанов, С.С. Роль сигнализации через рецептор P2Y12 в формировании субпопуляций тромбоцитов при активации их SFLLRN -Рецепторы и внутриклеточная сигнализация / С.С. Шахиджанов, В.И. Шатурный,

М.А. Пантелеев, А.Н. Свешникова // Рецепторы и внутриклеточная сигнализация.

- 2015. - T. 1. - C. 219-222.

110. Широкова, Т.Е. Значение активации тромбоцитов и изменений эритроцитов в возникновении тромботических и реологических нарушений при ишемической болезни сердца / Т.Е. Широкова, Л.И. Бурячковская, А.Б. Сумароков, И.А. Учитель, Е.Г. Попов, А.В. Ваваев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

- 2007. - N. 6(5). - C. 18-24.

111. Шитикова, А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / А.С. Шитикова. — СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. — 320 с.

112. Шпак, И.Р. Возможности коррекции агрегационной способности тромбоцитов / И.Р. Шпак // Рецепт. - 2008. - N. 4(60). - C. 111-116.

113. Шурыгин, М.Г. Значение повышения продукции эндотелина при инфаркте миокарда / М.Г. Шурыгин, И.А. Шурыгина, О.В. Каня, Н.Н. Дремина, Е.Л. Лушникова, Л.М. Непомнящих // Фундаментальные исследования. - 2015. - N. 1.

- C. 1281-1287.

114. Якименко, А.О. Этот загадочный тромбоцит / А.О. Якименко, А.Н. Свешникова, Е.О. Артеменко, М.А.Пантелеев // Природа. - 2014. - N. 2. - C. 3-8.

115. Abaeva, А.А. Procoagulant platelets form an alphagranule protein-covered «cap» on their surface that promotes their attachment to aggregates / А.А. Аbaeva, Y.N. Kotova, S.I. Obydennyy, А.О. Yakimenko, N.A. Podoplelova, V.N. Kolyadko, F.I. Ataullakhanov, M.A. Panteleev, M. Canault, H. Chambost, M.C. Alessi, A.V. Mazurov, A.T. Nurden // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288, N.41. - P 29621-29632.

116. АЬ^^с^ю, M.P. International Union of Pharmacology LVIII: Update on the P2Y G-protein-coupled nucleotide receptors: from molecular mechanisms and pathophysiology to therapy / M.P. АЬ^^с^^, G. Burnstock, J.-M. Boeynaems, E.A. Barnard, J.L. Boyer, C. Kennedy, G.E. Knight, M. Fumagalli, C. Gachet, K.A. Jacobson, G.A. Weisman // Pharmacol. Rev. — 2006. — N.58 (3). — P. 281-341.

117. Ahirwar, A.K. Raised TSH is associated with endothelial dysfunction in Metabolic Syndrome: a case control study / A.K. Ahirwar, A. Singh, A. Jain, S.K. Patra et al. // Romanian Journal of Internal Medicine. - 2017. - Vol. 55. - P. 212-221

118. Akinci, B. The alteration of coagulation in patients with thyroid dysfunction / В. Akinci, A. Comlekci, M.A. Ozcan // Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. -2011. - N.5(1). - Р.50-57

119. Alexander, S.P.H. Guide to receptors and channels (GRAC) / S.P.H. Alexander, A. Mathie, J.A. Peters // Br. J. Pharmacol. - 2009. - 4th ed. - S.1-254.

120. Alfadda, A.A. Differences in the plasma proteome of patients with hypothyroidism before and after thyroid hormone replacement: a proteomic analysis / A.A. Alfadda, H. Benabdelkamel, A. Masood, A.A. Jammah, A.A. Ekhzaimy // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19. - P. 88.

121. Andersen, M.N. Levothyroxine substitution in patients with subclinical hypothyroidism and the risk of myocardial infarction and mortality / M.N. Andersen, A.-M.S. Olsen, J.C. Madsen, J. Faber, C. Torp-Pedersen, G.H. Gislason, C. Selmer // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N. 6. Эл. ресурс: doi:10.1371/journal.pone.0129793

122. Anderson, T.J. Nitric oxide, atherosclerosis and the clinical relevance of endothelial dysfunction // Heart Fail Rev. — 2003. — Vol.8, N1. — Р.71-86.

123. Andonegui, G. Platelets express functional Toll-like receptor-4 / G. Andonegui, S.M. Kenfoot // Blood. - 2005. - V. 106. - P. 21417-23.

124. Andrews, R.K. The Glycoprotein Ib-IX-V Complex / R.K. Andrews, M.C. Brendt, J.A. Lopez // Platelets, Second edition (Michelson A.D., ed.). — 2007. — P. 145-163.

125. Angiolillo, D.J. Optimizing platelet inhibition in Clopidogrel poor metabolizers / D.J. Angiolillo, M.Ueno // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. - 2011. - Vol.4., N.4. - P. 411414.

126. Babintseva, Y.D. The biological activity of high-density lipoprotein fractions and their role in the development of cardiovascular diseases / Y.D. Babintseva, L. Camont, J. Chapman, M. Lhomme, V.P. Karagodin, A. Kontush, A.N. Orekhov // Ter. Arkh. -2016. - Vol. 88, N. 9. - P. 111-118.

127. Bastida, J.M. Introducing high-throughput sequencing into mainstream genetic diagnosis practice in inherited platelet disorders / J.M. Bastida, M.L. Lozano, Benito R. et al. // Haematologica. - 2018. - Vol. 103. - P. 148-162.

128. Baurand, A. The P2Y1 receptor as a target for new antithrombotic drugs: a review of the P2Y1 antagonist MRS-2179 / A. Baurand, C. Gachet // Cardiovascular drug reviews. — 2003. — Vol. 21, N. 1. — P. 67-76.

129. Bergmeier, W. The role of platelet adhesion receptor GPIba far exceeds that of its main ligand, von Willebrand factor, in arterial thrombosis / W. Bergmeier, C.L. Piffath, T. Goerge, S.M. Cifuni, Z.M. Ruggeri, J. Ware, D.D. Wagner // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, N. 45. - P. 16900-16905.

130. Bermejo, E. Marked bleeding diathesis in patients with platelet dysfunction due to a novel mutation in RASGRP2, encoding CalDAG-GEFI (p.Gly305Asp) / E. Bermejo, M.F. Alberto, D.S. Paul, A.A. Cook, P. Nurden, A. Sanchez Luceros, A.T. Nurden, Bergmeier W. // Platelets. - 2018. - Vol. 29. - P. 84-86.

131. Bhavanasi, D. CGX1037 is a novel PKC isoform delta selective inhibitor in platelets / D. Bhavanasi, J.C. Kostyak, J. Swindele, L.E. Kilpatrick, S.P. Kunapuli // Platelets. — 2015. — Vol. 26, N. 1. — P. 2-9.

132. Billon, C. TRalpha protects against atherosclerosis in male mice: identification of a novel anti-inflammatory property for TRalpha in mice / L. Canaple, S. Fleury, A. Deloire, M. Beylot et al. // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155. - P. 2735-2745.

133. Branchford, B.R. The small-molecule MERTK inhibitor UNC2025 decreases platelet activation and prevents thrombosis / B.R. Branchford, T.J. Stalker, L. Law, G. Acevedo, S. Sather, C. Brzezinski, K.M. Wilson, K. Minson, A.B. Lee-Sherick, P. Davizon-Castillo, C. Ng, W. Zhang, K.B. Neeves, S.R. Lentz, X. Wang, S.V. Frye, Earp H. 3rd Shelton, D. DeRyckere, L.F. Brass, D.K. Graham, J.A. Di Paola // J. Thromb. Haemost. - 2018. - Vol. 16, N. 2. - P. 352-363.

134. Brass, L.F. Mechanisms of platelet activation. In: Platelets in hematologic and cardiovascular disorders / L.F. Brass, T.J. Stalker // Cambridge. — 2008. — P.37-52.

135. Braun, A. Orai 1 (CRACM1) is the platelet SOC channel and essential for pathological thrombus formation / A. Braun, D. Varga-Szabo, C. Kleinschnitz, I. Pleines, M. Bender, M. Austinat, M. Bosl, G. Stoll, B. Nieswandt // Blood. — 2009. — N.113 (9). — P.2056-2063.

136. Braverman, L.E. The thyroid: a fundamental and clinical / L.E. Braverman, R.D. Utiger // Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins. — 2005. — P. 595-598, 803806.

137. Bremner, A.P. Signiticant association between thyroid hormones and erythrocyte indices in euthyroid subjects / A.P. Bremner, P. Feddema, D.J. Joske, P.J. Leedman, P.C. OLeary, J.K. Olynyk, J.P. Walsh // Clin. Endocrinol (Oxf.). — 2012. — N.76 (2). — P. 304-311.

138. Burley, K. TUBB1 variants and human platelet traits / K. Burley, S.K. Westbury, A.D. Mumford // Platelets. - 2018. - Vol. 29. - P. 209-211.

139. Burnstock, G. Blood cells: an historical account of the roles of purinergic signaling / G. Burnstock // Purinergic Signal - 2015. - Vol. 11, N. 4. - P. 411-434.

140. Carrim, N. Thrombin-induced reactive oxygen species generation in platelets: A novel role for protease-activated receptor 4 and GPIba / N. Carrim, J.F. Arthur, J.R. Hamilton, E.E. Gardiner et al. // Redox Biol. - 2015. - Vol. 6. - P. 640-647.

141. Cattaneo, M. Molecular defects of the platelet P2 receptors / M. Cattaneo // Purinergic Signal. - 2011. - Vol. 7, N. 3. - P. 333-339.

142. Chandron, M. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? / M. Chandron, S.A. Phillips, Т. Ciaraidi, R.R. Henry // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26, N. 8. — P. 2442—2450.

143. Chen, Y. Changes in profile of lipids and adipokines in patients with newly diagnosed hypothyroidism and hyperthyroidism / Y. Chen, X. Wu, R. Wu, X. Sun, B. Yang, Y. Wang, Y. Xu // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. Электронный ресурс: doi: 10.1038/srep26174

144. Chen, Z. Activation and shedding of platelet glycoprotein IIb/IIIa under non-physiological shear stress / Z. Chen, N.K. Mondal, J. Ding, S.C. Koenig, M.S. Slaughter, B.P. Griffith, Z.J. Wu // Mol. Cell Biochem. - 2015. - Vol. 409. - P. 93-101.

145. Cheng, S.-Y. Molecular aspects of thyroid hormone actions / S.-Y. Cheng,J.L. Leonard, P.J. Davis // Endocr. Rev. - 2010. - Vol. 31. - P. 139-170.

146. Chiras, Т. Platelet GP IIIA polymorphism HPA-1 (PLA1/2) is associated with hypertension as the primary cause for end-stage renal disease in hemodialysis patients

from Greece / T. Chiras, E.D. Papadakis, A. Katopodi , E. Chatzianesti, K. Fourtounas, S. Papakonstantinou, I. Theodoropoulos, A. Dakouras, N. Zerefos, D. Valis, H. Tzanatos-Exarchou // In vivo. - 2009. - Vol. 23. - P. 177-181.

147. Christ-Crain, M. Effect of restoration of euthyroidism on peripheral blood cells and erythropoietin in women with subclinical hypothyroidism / M. Christ-Crain, C. Meier, P. Huber, H. Zulewski, J.J. Staub, B. Muller // Hormones (Athens). — 2003. — Vol. 2, N.4. — P. 237—242.

148. Cinemre, H. Hematologic effects of levothyroxine in iron-deficient subclinical hypothyroid patients: a randomized, double-blind, controlled study / H. Cinemre, C. Bilir, F. Gokosmanoglu, T. Bahcebasi // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94, N. 1 — P. 151—156.

149. Coller, B.S. The GPIIb/IIIa (integrin aIIbp3) odyssey: a technologydriven saga of a receptor with twists and turns and even a bend / B.S. Coller, S.J. Shattil // Blood. — 2008. — N. 112. — P. 3011-3025.

150. Consonni, A. Role and regulation of phosphatidylinositol 3-kinase p in platelet integrin a2p1 signaling / A. Consonni, L. Cipolla, G. Guidetti, I. Canobbio, E. Ciraolo, E. Hirsch, M. Falasca, M. Okigaki, C. Balduni, M. Torti // Blood. — 2012. — N. 119. — P. 847-856.

151. Cosemans, J.M.E.M. Continuous signaling via PI3K isoforms P and у is required for platelet ADP receptor in dynamic thrombus stabilization / J.M.E.M. Cosemans, I.C.A. Munnix, R. Wetzker, R. Heller, S.P. Jackson, J.W. Heemskerk // Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 108. - P. 3045-3052.

152. Damiano, F. Action of thyroid hormones, T3 and T2, on hepatic fatty acids: differences in metabolic effects and molecular mechanisms / F. Damiano, A Rochira., A. Gnoni, L. Sicurella // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. Электронный адрес: doi: 10.3390/ijms18040744.

153. Danesh, J. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated metaanalyses / J. Danesh, P. Whincup, M. Walker, L. Lennon, A. Thomson, P. Appleby, J.R. Gallimore, M.B. Pepys // B.M.J. — 2000. — Vol. 321, N. 7255. — P. 199-204.

154. Davis, P.J. Nongenomic actions of thyroid hormone / P.J. Davis, F. Goglia, J.L. Leonard // Endocrinol. - 2016. - Vol. 12. - P. 111-121.

155. Dayananda, K.M. von Willebrand factor self-association on platelet GPIba under hydrodynamic shear: effect on shear-induced platelet activation / K.M. Dayananda, I. Singh, N. Mondal, S. Neelamegham // Blood. — 2010. — N. 116. — P. 3990-3998.

156. Debeij, J. Major haemorrhage during vitamin k antagonist treatment: the influence of thyroid hormone levels / J. Debeij, S.C. Cannegieter, B. van Zaane, A.P. van Zanten et al. // Eur. Thyroid. J. - 2014. - Vol. 3. -P. 32-37.

157. De Candia, E. Mechanisms of platelet activation by thrombin: a short history / E. De Candia // Thromb. Res. — 2012. — Vol. 129, N. 3. — P. 250-256.

158. Delitala, A.P. Subclinical hypothyroidism, lipid metabolism and cardiovascular disease / A.P. Delitala, G. Fanciulli, M. Maioli, G. Delitala // Eur. J. Intern. Med. -2017. - Vol. 38. - P. 17-24.

159. Dubois, C. Thrombin-initiated platelet activation in vivo is vWF independent during thrombus formation in a laser injury model / C. Dubois, L. Panicot-Dubois, J.F. Gainor, B.C. Furie, B. Furie // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, N. 4. - P. 953-960.

160. Duntas, L.H. A renewed focus on the association between thyroid hormones and lipid metabolism / L.H. Duntas, G. Brenta // Front Endocrinol. - 2018. Эл. адрес: http:// 10.3389/fendo.2018.00511

161. Duvernay, M. Protease-activated receptor (PAR) 1 and PAR4 differentially regulate factor V expression from human platelets / M. Duvernay, S. Young, D. Gailani, J. Schoenecker, H.E. Hamm // Mol. Pharmacol. - 2013. - Vol. 83. - P. 781-792.

162. Ehsanzadeh-Cheemeh, P. Subclinical hypothyroidism and homeostatic disturbances: case report and literature review / P. Ehsanzadeh-Cheemeh, M. Thompson, M. Miller // Recent Pat Endocr Metab. Immune Drug Discov. — 2012. — Vol. 6, N. 2. — P. 136-138.

163. Elbers, L.P.B. Plasma levels of free thyroxine and risk of major bleeding in bariatric surgery / L.P.B. Elbers, H.A. Boon, M.I. Moes, B. van Zaane, D.P.M. Brandjes, E. Fliers, H.R. Buller, S. Cannegieter, V.E.A. Gerdes // Eur. Thyroid. J. -2016. - Vol. 5, N. 2. - P. 139-144.

164. Eldor, A. The hypercoagulable state in thalassemia/ A. Eldor, E.A. Rachmilewitz// Blood. - 2002. - Vol. 99, N. 1. - Р. 36-43.

165. Engelmann, B. Effect of experimental thyrotoxicosis onto blood coagulation: a proteomics study / B. Engelmann, J. Bischof, A.-L. Dirk, N. Friedrich et al. // Eur. Thyroid. J. - 2015. - Vol. 4. - P. 119-124.

166. Forini, F. Mitochondria as key targets of cardioprotection in cardiac ischemic disease: role of thyroid hormone triiodothyronine / F. Forini, G. Nicolini, G. Iervasi // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16. - P. 6312-6336.

167. Foldes, J. Subclinical hypothyroidism and arteriosclerosis / Foldes J., Banos C., Winkler G. // Orv. Hetil. — 2004. — Vol. 145, N. 31. — P. 1601-1607.

168. Franchini, M. Hemostatic abnormalities in endocrine and metabolic disorders / M. Franchini, G. Lippi, F. Manzato, P.P. Vescovi, G. Tergher // Eur. J. Endocrinol. — 2010. — Vol. 162, N. 3. — P. 439-451.

169. Franchini, M. Hemostatic changes in thyroid diseases: haemostasis and thrombosis. // Hematology. — 2006. — Vol. 11, N 3. — P. 203-208.

170. Franco, M. Contribution of renal purinergic receptors to renal vasoconstriction in angiotensin II-induced hypertensive rats / M. Franco, R. Bautista, E. Tapia, V. Soto, J. Santamaria, H. Osorio, U. Pacheco, L.G. Sanchez-Lozada, H. Kobori, L.G. Navar // Am. J. Physol. Renal. Physiol. — 2011. — Vol. 300, N. 6. — P. 1301-1309.

171. Freedman, J.E. Oxidative stress and platelets / J.E. Freedman // Thrombosis and Vascular Biology.—2008.—Vol. 28.—P. 11-16.

172. Friedewald, W.T. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cofysterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge/ W.T. Friedewald, R.I. Levy, D.S. Fredrickson // Clinical Chemistry. — 1972. — Vol. 18, N. 6. — P. 499502.

173. Furuya, F. The ligand-bound thyroid hormone receptor in macrophages ameliorates kidney injury via inhibition of nuclear factor-kappa B activities / T. Ishii, S. Tamura, K. Takahashi, H. Kobayashi et al. // Scientific Reports. - 2017. Электронный адрес: doi: 10.1038/srep43960

174. Fusman, R. The concomitant appearance of aggregated erythrocytes, leukocytes and plateles in the peripheral blood of patients with risk factors for atherothrobosis / R. Fusman, R. Rotstein, S. Berliner // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2001. - Vol. 25, N. 34. - P. 165-173.

175. Gaamano, G. NF-kb family of transcription factor central regulator of regulators of innate and adaptive immune function / G. Caamano, C.A. Hunger // Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - Vol. 15, N. 3. - P. 414-429.

176. Gachet, C. The platelet P2 receptors as molecular targets for old and new antiplatelet drugs / C. Gachet // Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 180, N. 2. — P. 180-192.

177. Gao, F. Alteration of Hemostatic Parameters in Patients with Different Levels of Subclinical Hypothyroidism and the Effect of L-thyroxine Treatment / F. Gao, G. Wang, J. Xu // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2017. - Vol. 47. - P. 29-35.

178. Gao, Z.-G. 2,2'-Pyridylisatogen tosylate antagonizes P2Y1 receptor signaling without affecting nucleotide binding / Z.-G. Gao, L. Mamedova, S. Tchilibon, A.S. Gross, K.A. Jacobson // Biochemical Pharmacology. — 2004. - Vol. 68, N. 2. — P. 231-237.

179. Genser, D. Relation of homocysteine, vitamin B(12), and folate to coronary in-stent restenosis / D. Genser, H. Prachar, R. Hauer, W.M. Halbmayer, J. Mlczoch, I. Elmadfa // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 89, N. 5. — P.495-499.

180. Gilio, K. Functional divergence of platelet protein kinase C (PKC) isoforms in thrombus formation on collagen / K. Gilio, M.T. Harper, J.M. Cosemans, O. Konopatskaya, I.C. Munnix, L. Prinzen, M. Leitges, Q. Liu, J.D. Molkentin, J.W.M. Heemskerk, A.W. Poole // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285, N. 30 — P. 2341023419.

181. Gong, N. Adipokine expression and endothelial function in subclinical hypothyroidism rats / N. Gong, C. Gao, X. Chen, Y. Wang, L. Tian // Endocr Connect. -2018. - Vol. 7. - P. 295-304.

182. Gorman, M.W. Adenine nucleotide control of coronary blood flow during exercise / M.W. Gorman, G.A. Rooke, M.V. Savage, M.P.S. Jayasekara, K.A. Jacobson,

E.O. Feigl // Am. J. Physiol. Hear.t Circ. Physiol. — 2010. — Vol. 299, N. 6. — P. 1981-1989.

183. Gunduz, M. Role of surrogate markers of atherosclerosis in clinical and subclinical thyroidism / M. Gunduz, E. Gunduz, F. Kircelli, N. Okur, M. Ozkaya // Int. J. Endocrinol. - 2012. Эл. адрес: http://dx.doi.org/10.1155/2012/109797

184. Gustafsson, A.J. ADP ribose is an endogenous ligand for the purinergic P2Y1 receptor / A.J. Gustafsson, L. Muraro, C. Dahlberg, M. Migaud, O. Chevallier, H.N. Khanh, K. Krishnan, N. Li, Md.S. Islam //Mol. Cell. Endocrinol. - 2011. - Vol. 333. -P. 8-19.

185. Guthikonda, S. Role of reticulated platelets and platelet size heterogeneity on platelet activity after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable coronary artery disease / S. Guthikonda, C.L. Alviar, M. Vaduganathan, M. Arikan, A. Tellez, T. DeLao, J.F. Granada, J.F. Dong, N.S. Kleiman, E.I. Lev // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52, N. 9. - P. 743-749.

186. Hajje, G. Hypothyroidism and its rapid correction alter cardiac remodeling / G. Hajje, Y. Saliba, T. Itani, M. Moubarak, G. Aftimos, N. Fares // PLoS One. - 2014. -Vol. 9. Электронный адрес: doi: 10.1371/journal.pone.0109753

187. Harper, M.T. Diverse functions of protein kinase C isoforms in platelet activation and thrombus formation/ M.T. Harper, A.W. Poole. //J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8. - P. 454-462.

188. Harper, M.T. PKC inhibition markedly enhances Ca signaling and phosphatidylserine exposure downstream of protease-activated receptor-1 but not protease-activated receptor-4 in human platelets / M.T. Harper, A.W. Poole // J. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol.9. - P. 1599-1607.

189. Holinstat, M. PAR4, but not PAR1, signals human platelet aggregation via Ca mobilization and synergistic P2Y12 receptor activation / M. Holinstat, B. Voss, M.L. Bilodeau, J.N. McLaughlin, J. Cleator, H.E. Hamm // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 26665-26674.

190. Homoncik, M. Altered platelet plug formation in hyperthyroidism and hypothyroidism / M. Homoncik, A. Gessl, A. Ferlitsch, B. Jilma, H. Vierhap per // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N. 8. - Р. 3006-3012.

191. Horio, T. Heart failure and circulatory peptides / T. Horio // Nippon Naika Gakkai Zasshi. - 2005. - Vol. 94. - P. 201-207.

192. Iacobellis, G. Relationship of thyroid function with body mass index, leptin, insulin sensitivity and adiponectin in euthyroid obese women / G. Iacobellis, M.C. Ribaudo, A. Zappaterreno, C.V. Iannucci, F. Leonetti // Clin. Endocrinol. - 2005. - Vol. 2. - P. 487-491.

193. Ijaz, S.H. Relationship between thyroid hormone levels and mean platelet count and volume: quantitative assessment / S.H Ijaz, M.J.Shakeel, Q.Rehan // Cureus. -2018. - Vol. 10.

194. Jackson, S.P. The growing complexity of platelet aggregation / S.P. Jackson // Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 5087-5095.

195. Jacobson, K.A. Agonists and antagonists for P2 receptors / K.A. Jacobson, S. Costanzi, B.V. Joshi, P. Besada, D.H. Shin, H. Ko, A.A. Ivanov, L. Mamedova // Novartis Found Symp. - 2006. - Vol. 276. - P. 58-281.

196. Jennings, L.K. Mechanisms of platelet activation: need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis / L.K. Jennings // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 102. - P. 248-257.

197. Jiang, P. Inhibitor of glycoprotein VI clustering by collagen as a mechanism of inhibiting collagen-induced platelet responses: the example of losartan / P. Jiang, S. Loyau, M. Tchitchinadze, J. Ropers, G. Jondeau, M. Jandrot-Perrus // PLoS One -2015. - Vol. 10, N. 6. Эл. адрес: http:// 10.1371/journal.pone.0128744

198. Johnson, B. Whole exome sequencing identifies genetic variants in inherited thrombocytopenia with secondary qualitative function defects / B. Johnson, G.C. Lowe, J. Futterer et al. // Haematologica. - 2016. - Vol. 101. - P. 1170-1179.

199. Kahner, B.N. Role of P2Y receptor subtypes in platelet-derived microparticle generation / B.N. Kahner, R.T. Dorsam, S.P. Kunapuli // Front Biosci. — 2008. — Vol. 13. — P. 433-439.

200. Karhausen, J.A. Genome-wide association study links receptor tyrosine kinase inhibitor sprouty 2 to thrombocytopenia after coronary artery bypass surgery / J.A. Karhausen, W. Qi, A.M. Smeltz, Y.J. Li et al. // Thromb. Haemost. - 2018. - Vol. 118. - P. 1572-1585.

201. Kasirer-Friede, A. SHARPIN at the nexus of integrin, immune, and inflammatory signaling in human platelets / A. Kasirer-Friede, W. Tjahjono, K. Eto, S.J. Shattil // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2019. - Vol. 116. - P. 4983-4988.

202. Koessler, J. Expression and function of purinergic receptors in platelets from apheresis-derived platelet concentrates / J. Koessler, K. Weber, A. Koessler, P. Yilmaz, M. Boeck, A. Kobsar // Blood Transfus. - 2016. - Vol. 14. - P. 545-551.

203. Kontush, A. Unraveling the complexities of the HDL lipidome / A. Kontush, M. Lhomme, M.J. Chapman M.J. // J. Lipid. Res. - 2013. - N. 54. - P. 2950-2963.

204. Kottagi, S.S. Evaluation of LDLCholesterol / HDL-Cholesterol ratio as predictor of dyslipidemia in subclinical hypothyroidism / S.S. Kottagi, D.B. Rathi, N.N. Dongre // Journal of Krishna Institute of Medical Sciences University. - 2014. - Vol. 3. - P. 3440.

205. Krezminski, P. Expression and functional characterization of P2Y1 and P2Y12 nucleotide receptors in long-term serum-deprived glioma C6 cells / P. Krezminski, D. Suplat, R. Czajkowski, P. Pomorski, J. Baranska // J. FEBS. - 2007. - Vol. 274, N. 8. -P. 1970-1982.

206. Kyriakakis, N. The effects of pituitary and thyroid disorders on haemostasis: potential clinical implications / N. Kyriakakis, J. Lynch, R. Ajjan, R.D. Murray // Clinical Practice Update - 2015. Электронный адрес: https://doi.org/10.1111/cen. 12767

207. Lambert, M.P. Update on the inherited platelet disorders / M.P. Lambert // Curr. Opin. Hematol. - 2015. - Vol. 22, N. 5. - P. 460-466.

208. Lantz, N. A high concentration of ADP induces weak platelet granule secretion independently of aggregation and thromboxane A2 production / N. Lantz, B. Hechler, C. Ravanat, J-P. Cazenave, C. Gachet // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 98. -P. 11451147.

209. Law, L.A. GAS6/TAM Pathway signaling in hemostasis and thrombosis / L.A. Law, D.K. Graham, J. Di Paola, B.R. Branchford // Front Med (Lausanne). - 2018. -Vol. 5. - Article 137. https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00137

210. Lee, R.H. Platelet immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) and hemITAM signaling and vascular integrity in inflammation and development / R.H. Lee, W. Bergmeier // J. Thromb. Haemost. - 2016. - Vol. 11, N. 4. - P. 645-654.

211. Lei, J. T3 increases Na, K-ATPase activity via a MAPK/ERK1/2-dependent pathway in rat adult alveolar epithelial cells / J. Lei, C.N. Mariash, M. Bhargava, E.V. Wattenberg, D.H. Ingbar // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 749-754.

212. Lin, H.Y. L-Thyroxine vs. 3,5,3'-triiodo-L-thyronine and cell proliferation: activation of mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase / Lin H.Y., Sun M., Tang H.Y., Lin C. et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2009. - Vol. 296. - P. 980-991.

213. Liou, J. STIM is a Ca2+ sensor essential for Ca2+-Store-Depletion-Triggered Ca2+Influx / J. Liou, M.L. Kim, W.D. Heo, J.T. Jones, J.W. Myers, J.E. Ferrel Jr., T. Meyer // Curr. Biol. - 2005. - Vol. 15, N. 13. - P. 1235-1241.

214. Lozano, M.L. Novel mutations in RASGRP2, which encodes CalDAG-GEFI, abrogate Rap1 activation, causing platelet dysfunction / M.L. Lozano, A. Cook, J.M. Bastida, D.S. Paul, G. Iruin, A.R. Cid, R. Adan-Pedroso, G.-P.J. Ramón, J.M. Hernández-Rivas, S.J. Fletcher, B. Johnson, N. Morgan, F. Ferrer-Marin, V. Vicente, J. Sondek, S.P. Watson, W. Bergmeier, J. Rivera // Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 12821289.

215. Lupoli, R. Primary and secondary hemostasis in patients with subclinical hypothyroidism: effect of levothyroxine treatment / R. Lupoli, M.N. Di Minno, A. Tortora, A. Scaravilli, M. Cacciapuoti, L. Barba, A. Di Minno, P. Ambrosino, G.A. Lupoli, G. Lupoli // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100. - P. 2659-2665.

216. Maggio, M. The role of the multiple hormonal dysregulation in the onset of «anemia of aging»: focus on testosterone, IGF-1, and thyroid hormones / M. Maggio, F.

De Vita, A. Fisichella, F. Lauretani et al. // Int. J. Endocrinol. - 2015. Электронный адрес: doi: 10.1155/2015/292574

217. Maloney, S.F. P2Y12 or P2Y1 inhibitors reduce platelet deposition in a microfluidic model of thrombosis while apyrase lacks efficacy under flow conditions / S.F. Maloney, L.F. Brass, S.L. Diamond // Integr. Biol. (Camb.). - 2010. - Vol. 2. - P. 183-192.

218. Mangalpally, K. Platelet activation patterns in platelet size sub-population: differential responses to aspirin in vitro / K. Mangalpally, A. Siqueiros-Garcia, M. Vaduganathan, J.F. Dong, N.S. Kleiman, S. Guthikonda // J. Tromb. Trombolysis. -2010. - Vol. 30. - P. 251-262.

219. Manne, B.K. C-type lectin like receptor 2 (CLEC-2) signals independently of lipid raft microdomains in platelets / B.K. Manne, R. Badolia, C.A. Dangelmaier, S.P. Kunapuli // Biochem. Pharmacol. - 2015. - Vol. 93, N. 2. - P. 163-170.

220. Marchiori, R.C. Improvement of blood inflammatory marker levels in patients with hypothyroidism under levothyroxine treatment / R.C. Marchiori, L.A.F. Pereira, A.A. Naujorks, D.L. Rovaris, D.F. Meinerz, M.M.M.F. Duarte, J.B.T. Rocha // BMC Endocr. Disord. - 2015. - Vol. 15. - P. 32.

221. Medici, M. Genetics of thyroid function / M. Medici, T.J. Visser, R.P. Peeters // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 31. - P. 129-142.

222. Mendall, M.A. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men / M.A. Mendall, D.P. Strachan, B.K. Butland, L. Ballam, J. Morris, P.M. Sweetnam, P.C. Elwood // Eur. Heart J. - 2000. -V. 21, N 19. - P. 1584-1590.

223. Metcalfe, C. Thioredoxin inhibitors attenuate platelet function and thrombus formation / C. Metcalfe, A. Ramasubramoni, G. Pula, M.T. Harper, S.J. Mundell, C.H. Coxon // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, N.10. - P.1-18.

224. Moes, M. The integrin binding site 2 (IBS2) in the talin rod domain is essential for linking integrin beta subunits to the cytoskeleton / M. Moes, S. Rodius, S.J. Coleman, S.J. Monkley, E. Goormaghtigh, L. Tremuth, C. Kox, P.P.G. van der Holst, D.R. Critchley, N. Kieffer // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 17280-17288.

225. Mohamed-Ali, M.S. Coagulation profiles in hypothyroid and hyperthyroid female patients in Sudan / M.S. Mohamed-Ali, R.O. Ahmed // Saudi Med. J. - 2008. - Vol. 29. - P. 1289-1293.

226. Moncayo, R. Applying a systems approach to thyroid physiology: Looking at the whole with a mitochondrial perspective instead of judging single TSH values or why we should know more about mitochondria to understand metabolism / R. Moncayo, H. Moncayo // BBA Clin. - 2017. - Vol.7. - P. 127-140.

227. Morel, O. Prothrombotic changes in diabetes mellitus / O. Morel, L. Jesel, M. Abbas, N. Morel // Semin Thromb. Hemost. - 2013. - Vol. 39. - P. 477-488.

228. Moroi, M. Platelet glycoprotein VI: its structure and function / S.M. Jung, M. Moroi // Thromb. Res. - 2004. - Vol. 114. - P. 221-233.

229. Moshal, K.S. Cardiac Dys-Synchronization and arrhythmia in hyperhomocysteinemia / K.S. Moshal, C.K. Camel, G.K. Kartha, M.M. Steed, N. Tyagi, U. Sen, Y.J. Kang, D. Lominadze, C. Maldonado, S.C. Tyagi // Curr. Neurovasc. Res. -2007. - Vol. 4. - P. 289-294.

230. Mousa, S.S. Human platelet aggregation and degranulation is induced in vitro by L-thyroxine, but not by 3,5,3'-triiodo-L-thyronine or diiodothyropropionic acid (DITPA) / S.S Mousa., F.B. Davis, P.J. Davis, S.A. Mousa // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2010. - Vol. 16. - P. 288-293.

231. Mumaw, M.M. Race differences in platelet reactivity. Is PAR4 a predictor of response to therapy? / M.M. Mumaw, M.T. Nieman // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2014. - Vol. 34. - P. 2524-2526.

232. Mundell, S.J. Rapid resensitization of purinergic receptor function in human platelets / S.J. Mundell, J.F. Barton, M.B. Mayo-Martin, A.R. Hardy, A.W. Poole // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6. - P. 1393-1404.

233. Nakagomi, A. Interferongamma and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein: relationship with age, sex, and hormone replacement treatment / A. Nakagomi, S.B. Freedman, C.L. Geczy // Circulation. -2000. - Vol. 101. - P. 1785-1791.

234. Nieswandt, B. Platelet-collagen interaction: is GPVI the central receptor? / B. Nieswandt, S.P. Watson // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 449-461.

235. Nurden, A.T. Inherited disorders of platelet function: selected updates / A.T. Nurden, P.J. Nurden // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13. - P. 2-9.

236. Nurden, A.T. Should any genetic defect affecting a-granules in platelets be classified as gray platelet syndrome? / A.T. Nurden, P. Nurden // Am. J. Hematol. -2016. - Vol. 91. - P. 714-718.

237. O'Donoghue, M. Association between baseline neutrophil count, clopidogrel therapy, and clinical and angiographic outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction receiving fibrinolytic therapy / M. O'Donoghue, D.A. Morrow, C.P. Cannon, W. Guo, S.A. Murphy, C.M. Gibson, M.S. Sabatine // Eur. Heart J. -2008. - Vol. 29. - P. 984-991.

238. Offermanns, S. Activation of platelet function through G protein-coupled receptors / S. Offermanns // Circulation Research. - 2006. - Vol. 99. - P. 1293-1304.

239. Omar, S. Erythrocyte abnormalities in thyroid dysfunction / S. Omar, S. Hadj Taeib, F. Kanoun, M.B. Hammami, S. Kamoun, N. Ben Romdhane, M. Feki, H. Slimane, N. Kaabachi // Tunis. Med. - 2010. - Vol. 88. - P. 783—7888.

240. Ordookhani, A. Hemostasis in hypothyroidism and autoimmune thyroid disorders / A. Ordookhani, K.D. Burman // Int. J. Endocrinol. Metab. - 2017. Эл. адрес: http:// 10.5812/ijem.42649.

241. Oury, C. Purinergic control of inflammation and thrombosis: Role of P2X1 receptors / C. Oury, C. Lecut, A. Hego, O. Wéra, C. Delierneux // Comput. Struct. Biotechnol. J. - 2014. - Vol. 13. - P. 106-110.

242. Owecki, M. Serum homocysteine levels are decreased in levothyroxine-treated women with autoimmune thyroiditis / M. Owecki, J. Dorszewska, N. Sawicka-Gutaj, A. Oczkowska, M. Michalak, J. Fischbfch, W. Kozubski, M. Ruchala // BMC Endocr. Disord. - 2014. - Vol. 14. - P. 18. Электронный адрес: https://doi.org/10.1186/1472-6823-14-18

243. Palmieri, E.A. Subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk: a reason to treat? / E.A. Palmieri, S. Fazio, G. Lombardi, B. Biondi // Treat Endocrinol. - 2004. -Vol. 3. - P. 233-244.

244. Pandrc, M.S. M.S. Pandrc, A. Ristic, V. Kostovski, M. Stankovic, V. Antic, J. Milin-Lazovic, J. Ciric // J. Med. Biochem. - 2017. - Vol. 36. - P. 127-136.

245. Patel, S.R. Differential roles of microtubule assembly and sliding in proplatelet formation by megakaryocytes / S.R. Patel, J.L. Richardson, H. Schulze et al. // Blood. -2015. - Vol. 106. - P. 4076-4085.

246. Pedre^, J. Platelet function in patients with familial hypertriglyceridemia: evidence that platelet reactivity is modulated by apolipoprotein E content of very-low-density lipoprotein particles / J. Pedre^, E. Hurt-Camejo, O. Wiklund, L. Badimyn, L. Masana // Metabolism. - 2000. - Vol. 4. - P. 942-949.

247. Peerschke, E.I. Ex vivo evaluation of erythrocytosis-enhanced platelet thrombus formation using the cone and platelet analyzer: effect of platelet antagonists / E.I. Peerschke, B. Weksler, S.E. Grigg, N. Savion, D. Varon // British Journal of Haematology. - 2004. - Vol. 127. - P. 195-203.

248. Pesic, M.M. Subclinical hypothyroidism: association with cardiovascular risk factors and components of metabolic syndrome / M.M. Pesic, D. Radojkovic, S. Antic, R. Kocic, D. Stankovic-Djordjevic // Biotechnol. Biotechnol. Equip. - 2015. - Vol. 2. -P. 157-163.

249. Philipose, S. The Prostaglandin E2 receptor EP4 is expressed by human platelets and potently inhibits platelet aggregation and thrombus formation / S. Philipose, V. Konya, I. Sreckovic, G. Marsche, I.T. Lippe, B.A. Peskar, A. Heinemann, R. Schuligoi // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2010. - Vol. 30. - P. 24162423.

250. Poplawska-Kita, A. The changes in the endothelial function and haemostatic and inflammatory parameters in subclinical and overt hyperthyroidism / A. Poplawska-Kita, K. Siewko, B. Telejko, A. Modzelewska et al. // Int. J. Endocrinol. - 2013. Электронный адрес: doi: 10.1155/2013/981638

251. Pulte, E.D. CD39/NTPDase-1 activity and expression in normal leukocytes / E.D. Pulte, M.J. Broekman, K.E. Olson, J.H. Drosopoulos, J.R. Kizer, N. Islam, A.J. Marcus // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 121, N. 3. - P. 309-317.

252. Qiao, J. Regulation of platelet activation and thrombus formation by reactive oxygen species / J. Qiao, J.F. Arthur, E.E. Gardiner, R.K. Andrews et al. // Redox Biol.

- 2018. - Vol. 14. - P. 126-130.

253. Ralchenko, I.V. Thyroid pathology and platelet functional activity / I.V. Ralchenko, M.V. Chepis, E.S. Ralchenko // IFMBE Proceedings. - 2017. - Vol. 62. -P. 344-349.

254. Razvi, S. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial / S. Razvi, L. Ingoe, G. Keeka, C. Oates, C. McMillan, J.U. Weaver // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 1715-1723.

255. Rayes, J. Functional significance of the platelet immune receptors GPVI and CLEC-2 / J. Rayes, S.P. Watson, B. Nieswandt // J. Clin. Invest. - 2019. - Vol. 129. -P. 12-23.

256. Refaat B. Prevalence and characteristics of anemia associated with thyroid disorders in non-pregnant Saudi women during the childbearing age: A cross-sectional study / B. Refaat // Biomed J. - 2015. - Vol. 38. - P. 307-316.

257. Reininger, A.J. Function of von Willebrand factor in haemostasis and thrombosis / A.J. Reininger // Haemophilia. - 2008. - Vol. 14. - P. 11-26.

258. Relou, I.A.M. Platelet activation by the apoB/E-receptor-binding domain of LDL / I.A.M. Relou, G. Gorter, H.J.M. van Rijn, J.W.N. Akkerman // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol. 87. - P. 880-887.

259. Rivera, J. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation / J. Rivera, M.L. Lozano, L. Navarro-Nunez, V. Vicente // Haematol. - 2009. - Vol. 94.

- P. 700-711.

260. Rizos, C.V. Effects of thyroid dysfunction on lipid profile / C.V. Rizos, M.S Elisaf, E.N Liberopoulos // Open Cardiovasc. Med. J. - 2011. - Vol. 5. - P. 76-84.

261. Sahu, S.K. Phospholipid scramblases: an overview / S.K. Sahu, S.N. Gummadi, N. Manoj, G.K. Aradhyam // Arch. Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 462. - P. 103114.

262. Santilli, F. Platelet cyclooxygenase inhibition by low-dose aspirin is not reflected consistently by platelet function assays: implications for aspirin «resistance» / F. Santilli, R. De Cristofaro, S. Lattanzio, L. Pietrangelo, A. Habib, C. Pettinella, A. Recchiuti, E. Ferrante, G. Ciabattoni, G. Davi, C. Patrono // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - Vol. 53. - P. 667-677.

263. Santini, F. Serum concentrations of adiponectin and leptin in patients with thyroid dysfunctions / F. Santini, A. Marsili, C. Mammoli, R. Valeriano, G. Scartabelli, C. Pelosini, M. Giannetti // J. Endocrinol. Invest. - 2004. - Vol. 27. - P. 5-7.

264. Savage, J.S. Munc13-4 is critical for thrombosis through regulating release of ADP from platelets / J.S. Savage, C.M. Williams, O. Konopatskaya, I. Hers, M.T. Harper, A.W. Poole // J. Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 11, N. 4. - P. 771-775.

265. Schindhelm, R.K. Thyroid hormones and erythrocyte indices in a cohort of euthyroid older subjects / R.K. Schindhelm, E. ten Boekel, N.E.Heima, N.M. van Schoor, S. Simsek // Eur. J. Intern. Med. — 2013. — Vol. 24. — P. 241-244.

266. Schwartz, M.A. Networks and crosstalk: integrin signalling spreads / M.A. Schwartz, M.H. Ginsberg // Nat. Cell Biol. - 2002. - Vol. 4. - P. 65-68.

267. Senese, R. Thyroid: biological actions of nonclassical thyroid hormones / R. Senese, F. Cioffi, P. de Lange, F. Goglia, A. Lanni // J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 221. - P. 1-12.

268. Sharma, R. Subclinical hypothyroidism and its association with cardiovascular risk factors / R. Sharma, T.K. Sharma, G.G. Kaushik, S. Sharma, S.K. Vardey, M. Sinha // Clin Lab. - 2011. - Vol. 57. - P. 719-724.

269. Sibbing, D. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis / D. Sibbing, S. Braun, T. Morath, J. Mehilli, W. Vogt, A. Schömig, A. Kastrati, N.von Beckerath // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - Vol. 53. - P. 849-856.

270. Signorello, M.G. Effect of homocysteine on arachidonic acid release in human platelets / M.G. Signorello, R. Pascale, G. Leoncini // Eur. J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 32, N. 4. - P. 279-284.

271. Siljander, P.R. Platelet receptor interplay regulates collagen-induced thrombus formation in flowing human blood / P.R. Siljander, I.C. Munnix, P.A. Smethurst, H. Deckmyn, T. Lindhout, W.H. Ouwehand, R.W. Farndale, J.W. Heemskerk // Blood. -2004. - Vol. 103. - P. 1333-1341.

272. Siller, J.M. The effect of antiplatet drugs clopidogrel and aspirin is less immediately after stent implantation / J.M. Siller, K. Haberl, K. Prillinger, S. Panzer, I. Lang, B. Jilma // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 123. - P. 874-880.

273. Sinha, R.A. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism / R.A. Sinha, B.K. Singh, P.M. Yen // Nat. Rev. Endocrinol. - 2018. - Vol. 14. - P. 259-269.

274. Sowton, A.P. Rapid kinetics of changes in oxygen consumption rate in thrombin-stimulated platelets measured by high-resolution respirometry / A.P. Sowton, S.L. Millington-Burgess, A.J. Murray, M.T. Harper // Biochem. Biophys. Res Commun. -2018. - Vol. 503, N. 4. - P.2721-2727.

275. Stalker, T.J. Platelet Signaling / T.J. Stalker, D.K. Newman, M. Peisong, K.M. Wannemacher, L.F. Brass // Handb. Exp. Pharmacol. - 2012. - Vol. 210. - P. 59-85.

276. Stefanini, L. CalDAG-GEFI is at the nexus of calcium-dependent platelet activation / L. Stefanini, R.C. Roden, W. Bergmeier // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P. 2506-2514.

277. Stoupa, A. TUBB1 mutations cause thyroid dysgenesis associated with abnormal platelet physiology / A. Stoupa, F. Adam, D. Kariyawasam et al. // EMBO Mol. Med. -2018. Электронный адрес: doi: 10.15252/emmm.201809569

278. Strassel, C. An essential role for a4A-tubulin in platelet biogenesis / C. Strassel, M.M. Magiera, A. Dupuis et al. // Life Sci. Alliance. - 2019. Электронный адрес: doi: 10.26508/lsa.201900309

279. Stuijver, D.J. Acquired von Willebrand syndrome in patients with overt hypothyroidism: a prospective cohort study / D.J. Stuijver, E. Piantanida, van Zaane B.,

L. Galli, E. Romualdi, M.L. Tanda, J.C. Meijers, H.R. Büller, V.E. Gerdes, A. Squizzato // Haemophilia. - 2014. - Vol. 20, N. 3. - P. 326-332.

280. Suh, S. Subclinical hypothyroidism and cardiovascular disease / S. Suh, D.K. Kim // Endocrinol. Metab. (Seoul). - 2015. - Vol. 30. - P. 246-251.

281. Targher, G. Hemostatic and fibrinolytic abnormalities in endocrine diseases: a narrative review / G. Targher, I. Pichiri, G. Zoppini, E. Bonora, M. Chonchol // Semin. Tromb. Hemost. - 2009. - Vol. 35, N. 7. - P. 605-612.

282. Taylor, K.A. Extracellular chloride is required for efficient platelet aggregation / K.A. Taylor, D.G.S. Wilson, M.T. Harper, N. Pugh // Platelets. - 2018. - Vol. 29, N. 1. - P. 79-83.

283. Thoyyib, M. Study on Coagulation Factor VIII and Fibrinogen Levels in Patients with Thyroid Disorders / M. Thoyyib, S. Garg, N. Gupta, S. Aggarwal, S. Pandit // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol. 22. - P. 479-484.

284. Toruner, F. Risk factors for cardiovascular disease in patients with subclinical hypothyroidism / F. Toruner, A.E. Altinova, A. Karakoc, I. Yetkin, G. Ayvaz, N. Cakir, M. Arslan // Adv. Ther. - 2008. - Vol. 25. - P. 430-437.

285. Tourdot, B.E. Mechanism of race-dependent platelet activation through the PAR4 and Gq signaling axis / B.E. Tourdot, S. Conaway, K. Niisuke, L.C. Edelstein, P.F. Bray, M. Holinstat // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34, N. 12. - P. 2644-2650.

286. Vaitkus, J.A. Thyroid hormone mediated modulation of energy expenditure / J.A. Vaitkus, J.S. Farrar, F.S. Celi // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16. - P. 16158-16175.

287. van der Spek, A.H Increased circulating interleukin-8 in patients with resistance to thyroid hormone receptor a / A.H van der Spek, O. V Surovtseva, S. Aan, A.T J Tool et al. // Endocr. Connect. - 2017. - Vol. 6. - P. 731-740.

288. Varga-Szabo, D. Calcium signaling in platelets / D. Varga-Szabo, A. Braun, B. Nieswandt // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7. - P. 1057-1066.

289. Veltri, F. Variables contributing to thyroid (dys)function in pregnant women: more than thyroid antibodies? / F. Veltri, K. Poppe // Eur Thyroid J. - 2018. - Vol. 7. -P. 120-128.

290. Verkleij, C.J. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in hypothyroidism and hyperthyroxinaemia / C.J. Verkleij, D.J. Stuijver, B.van Zaane, A. Squizzato, D.P. Branjes, H.R. Buller, J.C. Meijers, V.E. Gerdes // Tromb. Haemost. - 2013. - Vol. 109. - P. 2014-220.

291. Versteeg, H.H. New fundamentals in hemostasis / H.H. Versteeg, J.W. Heemskerk, Levi M., P.H. Reitsma // Physiol. Rev. - 2013. - Vol. 93. - P. 327-358.

292. Vial, C. Disruption of lipid rafts inhibits P2X1 receptor mediated currents and arterial vasoconstriction / C. Vial, R.J. Evans // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol.280. - P. 30705-30711.

293. Villar, H.C. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism / H.C. Villar, H. Saconato, O. Valente, A.N. Atallah // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. -Vol. 18: CD003419.

294. Voss, B. PARI, but not PAR4, activates human platelets through a Gi/o/phosphoinositide-3 kinase signaling axis / B. Voss, J.N. McLaughlin, M. Holinstat, R. Zent, H.E. Hamm // Mol. Pharm. - 2007. - Vol. 71. - P. 1399-1406.

295. Wei, H. Lipid rafts are essential for release of phosphatidylserine-exposing extracellular vesicles from platelets / H. Wei, J.M. Malcor, M.T. Harper // Sci Rep. -2018. - Vol. 8. Электронный ресурс: https://doi.org/10.1038/s41598-018-28363-4.

296. Willey K.E. Nitric oxid-medulation of the E-1 signaling pathway in cardiovascular system / K.E. Willey, A.P. Davenport// Brit. J. Parmacology. - 2001. -Vol. 132. - P. 213-220.

297. Williams, C.M. Identification of roles for the SNARE-associated protein, SNAP29, in mouse platelets / C.M. Williams, J.S. Savage, M.T. Harper, S.F. Moore, I. Hers, A.W. Poole // Platelets. - 2016. - Vol. 27, N. 4. - P. 286-294.

298. Wiviott, S.D. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / S.D. Wiviott, E. Braunwald, C.H. McCabe, G. Montalescot, W. Ruzyllo, S. Gottlieb, F.J. Neumann, D. Ardissino, S. De Servi, S.A. Murphy, J. Riesmeyer, G. Weerakkody, C.M. Gibson, E.M. Antman // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 2001-2015.

299. Woods, A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries, H.E. Montgomery // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, N. 19. - P. 1574-1583.

300. Wopereis, D.M. The relation between thyroid function and anemia: a pooled analysis of individual participant data / D.M. Wopereis, R.S.D. Puy, D. van Heemst, J.P Walsh et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol. 103. - P. 3658-3667.

301. Yadav, A. Influence of thyroid hormones on biochemical parameters of liver function: a case-control study in North Indian population / A. Yadav, S. Arora, V. Saini, M.K. Arora, R. Singh, J. Bhattacharjee // Internet J. Med. Updat. - 2013. - Vol. 8. -P.4-8.

302. Yango, J. Evaluation of the respective influence of thyroid hormones and TSH on blood coagulation parameters after total thyroidectomy / J. Yango, O. Alexopoulou, S. Eeckhoudt, C. Hermans, C. Daumerie // Eur. J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 164. - P. 599-603.

303. Yehuda-Shnaidman E., Thyroid hormone, thyromimetics, and metabolic efficiency / E.Yehuda-Shnaidman, B. Kalderon, J. Bar-Tana // Endocr. Rev. - 2014. -Vol. 35. - P. 35-58.

304. Yeung, J. Platelet signaling and disease: targeted therapy for thrombosis and other related diseases / J. Yeung, W. Li, M. Holinstat // Pharmacol. Rev. - 2018. - Vol. 70, N. 3. - P. 526-548