Диагностика и лечение склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Ромашкина, Анастасия Сергеевна

• Ромашкина, Анастасия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ромашкина, Анастасия Сергеевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Клинико - иммунологическая характеристика больных.

Глава 4. Особенности антиборрелиозного иммунитета у больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией.

Глава 5. Комплексная терапия склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией.»

Актуальность проблемы

Склероатрофические поражения кожи представляют собой широкий спектр различных нозологических форм и синдромов, в основе которых лежит уплотнение и последующее истончение всех слоев кожи с дистрофией ее придатков различного генеза. Однако наиболее часто встречаются различные формы склеродермии и хронический атрофический акродерматит. Наибольший интерес среди склероатрофических поражений кожи представляет склеродермия в связи с широкой распространенностью данного заболевания, тенденцией к росту заболеваемости, разнообразием клинических форм (бляшечная склеродермия, линейная склеродермия, склероатрофический лихен, атрофодермия Пазини - Пьерини), мультифакториальным генезом заболевания и трудностями терапии. В развитии склеродермии играют роль приобретенные (экзогенные и эндогенные) факторы и наследственная предрасположенность. Обсуждается роль аутоиммунных, нейроэндокринных нарушений, стресса, химическо - медикаментозных факторов, травм. Описан паранеопластический генез склеродермии (Ю.С. Бутов с соавт., 2002; A.C. Дворников, 2005; А.Д. Юцковский с соавт., 2002; Т. Arkachaisri et al., 2008,1. Badea ey al., 2009; S. Dubner et al., 2006; S. Jablonska, 2001; A.V. Marzano, 2003; A. Peroni, 2008). В настоящее время в ряде работ в качестве возможного патогенетического механизма развития различных форм склероатрофических поражений кожи (бляшечная склеродермия, атрофодермия Пазини - Пьерини, склероатрофический лихен, прогрессирующая гемиатрофия лица Ромберга) рассматривают воздействие Borrelia burgborferi sensu lato — возбудителя иксодового клещевого боррелиоза, который по данным разных авторов встречается от 15 - 100% случаев (А.В. Бабкин, 1998; С.С. Козлов, 1999; М.И. Курдина с соавт., 2009; F. Breier et al., 2000; М. Carlesimo et al., 2010; К. Eisendle et al., 2008; J.R. Goodlad et al., 2002; Y. Lee et al., 2011; J.C. Prinz et al., 2009; T. Zollinger et al., 2010). Патогенетическая связь этих поражений подтверждается обнаружением и выделением боррелий из очагов поражения, наличием специфических антител в крови больных, а также положительным эффектом от антибактериальной терапии (А.В. Бабкин, 1998; С.С. Козлов, 1999; М.И. Курдина с соавт., 2009; Ю.В. Лобзин с соавт., 2000; Е. Aberer et al., 1999; F. Breier et al., 2000; M. Carlesimo et al., 2010; J.R. Goodlad et al., 2002; Y. Lee et al., 2011; J.C. Prinz et al., 2009; B. Weide et al., 2000; T. Zollinger et al., 2010). В США боррелиозная этиология склероатрофических поражений кожи не доказана, что можно объяснить гетерогенностью в антигенном отношении штаммов боррелий, выделенных в Европе, в отличие от американских штаммов (M.I. Colome - Grimmer et al., 1997; W.I. Dillon et al., 1995; W.X. Fan et al., 1995).

В России имеются лишь единичные работы, посвященные изучению связи склероатрофических поражений кожи и иксодового клещевого боррелиоза (А.В. Бабкин, 1998; М.И. Курдина с соавт., 2009; Н.С. Потекаев с соавт., 2006г; В.А. Самсонов с соавт., 1996). На сегодняшний день нет алгоритмов диагностики и лечения больных со склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, не разработана тактика терапевтической стратегии, не ведется учет и диспансерное наблюдение таких пациентов.

Учитывая полиэтиологичность склероатрофических поражений кожи, врачи, как правило, не принимают во внимание возможную боррелиозную этиологию этих проявлений, что ведет к трудностям диагностики и проведению неадекватных методов лечения. На современном этапе развития инновационных методов исследования перспективным является дальнейшее углубленное изучение склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией, с помощью современных иммунологических методов исследования с целью изучения особенностей клинической картины, морфологии кожных проявлений боррелиоза и разработки алгоритма диагностики и патогенетически адекватного метода терапии данной группы больных.

Цель исследования

Выявление частоты склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией с помощью двуступенчатого метода: ИФА и инновационной тест - системы для иммунного блоттинга, изучение их клинико - иммунологических особенностей, разработка комплексного метода терапии.

Задачи исследования

1. Определить частоту склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией, на основании мониторинга больных склероатрофическими поражениями кожи Московской области с использованием современного двуступенчатого метода диагностики: ИФА и иммунного блоттинга в формате иммуночипа.

2. Изучить особенности клинической картины и показателей наследственного и адаптивного звеньев иммунитета у больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией.

3. Разработать комплексную патогенетически обоснованную терапию склероатрофических поражений кожи при боррелиозной инфекции.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота ассоциации склероатрофических поражений кожи с боррелиозной инфекцией по данным обследования 238 больных Московской области с помощью двуступенчатого метода (ИФА и иммуноблот в формате иммуночипа) составляет 15,1 % (36 больных).

2. Склероатрофические поражения кожи в поздней стадии боррелиоза отмечены в виде бляшечной склеродермии (55,5%), хронического атрофического акродерматита (19,4%), атрофодермии Пазини - Пьерини (11,2%), склероатрофического лихена (8,3%), линейной склеродермии (5,6%) и имели ряд отличительных особенностей от их идиопатических форм.

3. У анализируемых больных выявлен дефицит моноцитарно -макрофагального звена иммунитета, проявляющийся в виде: уменьшения доли субпопуляций, экспрессирующих маркеры макрофагов СБПЬ, подавления адгезионной, поглотительной и переваривающей способностей фагоцитов (снижение фагоцитарного индекса, НСТ - теста, латекс - теста) и активации субпопуляций, несущих маркеры Т-киллеров (повышение СЭЗ-СВ16+СБ56+, СВ 57+).

4. Анализ результатов исследования специфических антител к 8 группам (14 антигенов) различных белков боррелий у больных склероатрофическими поражениями кожи при боррелиозе показал характерную продукцию 5 белков: ОэрС (80,6%), р17 (75%), р41 (61,1%), р58 (55,6%), р 100 (50%), что можно рассматривать как маркер поражения кожи.

5. Разработан метод комплексной терапии склероатрофических поражений кожи при ассоциации с боррелиозной инфекцией, включающий цефтриаксон в сочетании с лонгидазой, гептралом и вобэнзимом, наружно использован крем эгаллохит. Достигнута стойкая ремиссия процесса в 55,5% случаев после одного курса терапии, в 36,2% случаев - после двух курсов терапии, в 8,3% случаев - после трех курсов терапии.

Научная новизна исследования

1. Впервые на основании анализа 238 случаев склероатрофических поражений кожи среди населения Московской области выявлена частота ассоциации с боррелиозной инфекцией и дана клинико-морфологическая и иммунологическая характеристика данной группы больных.

2. Впервые для выявления боррелиозной инфекции у этой группы больных применен двуступенчатый метод с использованием новой тест - системы для иммунного блоттинга в формате иммуночипа и обнаружена характерная для склероатрофических процессов при боррелиозе продукция белков ОБрС, р17, р41, р58, р 100.

3. Разработан и внедрен в клиническую практику комплексный метод терапии склероатрофических поражений кожи при боррелиозной инфекции с применением антибиотика, тропного к боррелиям, гепатопротектора, дефиброзирующего и энзимного препаратов, наружно использован эгаллохит.

Научно - практическая значимость

1. Получены данные о значительной частоте (15,1%) ассоциации склероатрофических поражений кожи с боррелиозной инфекцией среди населения Московской области на основе использования современного метода диагностики боррелиоза, включающего ИФА и иммунный блоттинг в формате иммуночипа.

2. Разработаны представления об особенностях клинической картины склероатрофических поражений, позволяющие заподозрить боррелиозную инфекцию.

3. Выявлены изменения наследственного и адаптивного звеньев иммунитета у больных склероатрофическими поражениями кожи при боррелиозе, позволяющие использовать их для диагностики и оценки степени активности процесса и эффективности комплексной патогенетической терапии.

4. Разработан патогенетически обоснованный метод комплексной терапии этой группы больных с использованием антибиотика (цефтриаксон), гепатопротектора (гептрал), дефиброзирующего (лонгидаза) и энзимного (вобэнзим) препаратов и наружной терапии (крем эгаллохит).

Внедрение работы

Результаты работы внедрены в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, Московского областного кожно -венерологического диспансера, кожно-венерологических диспансеров г. Раменское, г. Королев, г. Мытищи. Включены в лекционный материал курса дерматовенерологии кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ФУВ МОНИКИ. Опубликованы: методические рекомендации «Поражения кожи при болезни Лайма» М., 2010г.; методические рекомендации «Комплексная терапия склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией» М., 2012г.

Апробация работы

Диссертация апробирована на межкафедральной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры дерматовенерологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Материалы диссертации доложены на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011 г), Научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФО (Москва, 2011, 2012 гг), на заседаниях Московского областного общества дерматовенерологе (2009, 2010, 2011 гг.)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 7 -в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки, изданы 2 методические рекомендации «Поражения кожи при болезни Лайма», «Комплексная терапия склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 165 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 15 графиками, 20 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Ромашкина, Анастасия Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. При мониторинге 238 больных склероатрофическими поражениями кожи выявлено 36 (15,1%) случаев развития процесса на фоне боррелиозной инфекции, что обуславливает целесообразность обследования всех больных данной группы на боррелиоз.

2. Склероатрофические поражения кожи при боррелиозной инфекции характеризовались следующими формами: бляшечной склеродермией (55,5%), хроническим атрофическим акродерматитом (19,4%), атрофодермией Пазини - Пьерини (11,2%), склероатрофическим лихеном (8,3%), линейной склеродермией (5,6%) и отличалась множественным характером очагов с повышенной болевой чувствительностью, зудом или парестезиями в их зонах, высокими показателями кожного счета по Родману (до 10,7±1,8) и общими симптомами в виде мигрирующих артралгий в 44,5%, неврологической симптоматики (астено-невротическое состояние, неврит лицевых невров, эпизоды кратковременной амнезии и нарушения равновесия) в 38,9% случаев, нарушения ритма и проводимости сердечной мышцы в 37,9% случаев.

3. В отличие от идиопатической при склеродермии, ассоциированной с боррелиозной инфекцией, наблюдается дефицит моноцитарно -макрофагального звена в виде уменьшения доли субпопуляций, экспрессирующих маркеры макрофагов (СЭ11Ь, % - 9,13± 3,08), подавления адгезионной (СЭ50+, % - 90,96 ± 6,31), поглотительной и переваривающей способности фагоцитов (фагоцитарный индекс, % - 57 ± 8,05, НСТ - тест, % - 11,25 ± 3,96, латекс - тест, % - 52,25 ± 5,63) и увеличения доли субпопуляций, несущих маркеры Т-киллеров (С03-С016+СБ56+ до 16,03 ± 5,41, СБ 57+ до 44,0 ± 17,93).

4. Метод иммунного блоттинга в формате иммуночипа (306 исследований до и после лечения) показал высокую чувствительность, превосходящую ИФА, НРИФ, за счет применения широкого спектра антигенов (14 белков) к геновидам Borrelia afzelii и Borrelia garinii, Выявлены характерные антигены OspC (80,6%), р17 (75,0%), р41 (61,1%), р58 (55,6%), рЮО (50%), которые можно рассматривать как маркерные белки склероатрофических поражений кожи при боррелиозной инфекции.

5. Разработанный нами метод комплексной терапии, включающий антибиотик (цефтриаксон) в сочетании с гепатопротектором (гептрал) и энзимным (вобэнзим) и дефиброзирующими препаратами (лонгидаза и эгаллохит топически) препаратами, позволяет обеспечить клиническую ремиссию склероатрофического процесса на фоне стабилизации показателей активности боррелиоза после одного курса терапии у 20 (55,5%), двух - у 13 (36,2%), трех курсов терапии - у 3 (8,3%) больных. При наблюдении в сроки от 2 до 4 лет клиническая ремиссия наблюдалась у 33 (91,7%) больных и коррелировала с нормализацией иммунных показателей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кряжева С.С., Третьякова Е.И., Прокофьев A.A., Ромашкина A.C. Поражения кожи в поздней стадии болезни Лайма. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008г. - №6. - С. 32 - 38.

2. Кряжева С.С., Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Роль боррелиозной инфекции в патогенезе склероатрофических поражений кожи. Материалы научно -практической конференции «Герпес и инфекции, передаваемые половым путем» / МЗ РФ, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 27 - 28 мая 2009г. -М., 2009г.-С. 72-73.

3. Кряжева С.С., Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Ранняя диссеминированная стадия Лайм - боррелиоза // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2009г. - №6. - С. 18 - 21.

4. Кряжева С.С., Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Множественные очаги рецидивирующей доброкачественной лимфоплазии при болезни Лайма // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010г. - №2. - С. 17 -20.

5. Кряжева С.С., Снарская Е.С., Ромашкина A.C., Куртис Д.Ш. Лабораторные аспекты диагностики боррелиоза кожи. Материалы научно - практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» / МЗ РФ, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 27 - 28 мая 2010г. - М., 2010г. - С. 75 - 78.

6. Ромашкина A.C. Хронический атрофический акродерматит. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010г. - №6. - С. 28 - 32.

7. Кряжева С.С., Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Поражения кожи при болезни Лайма: Методические рекомендации / МЗ РФ. - М., 2010г., 23с.

8. Молочков В.А., Снарская Е.С., Маркелов M.JL, Чеканова Т.А., Карань JI.C., Ромашкина A.C. Склероатрофические поражения кожи, ассоциированные с боррелиозной инфекцией. // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2011г.-№1. -С. 45-49.

9. Молочков В.А., Кряжева С.С., Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Анализ структуры заболеваемости очаговой склеродермией в Московской области. Материалы научно - практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» / МЗ РФ, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 26 - 27 мая 2011г. - М., 2011г. - С. 3 - 4.

Ю.Молочков В.А., Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Очаговая склеродермия, ассоциированная с другими аутоиммунными заболеваниями и спектром различных аутоантител. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2011г. - №4. - С. 33 - 36.

11.Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Иммунный блоттинг в диагностике склероатрофических поражений кожи боррелиозной этиологии. / VI Всемирный конгресс по иммунопатологии и респираторной аллергии. Москва, 15-18 сентября 2011г. // Аллергология и иммунология. - 2011г. -Т. 12, №3. - С. 272-273.

12.Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Комплексная терапия склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012г. - №1. - С. 43 -47.

13.Кряжева С.С., Снарская Е.С., Ромашкина A.C. Комплексная терапия склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией: Методические рекомендации / МЗ РФ. - М., 2012г., 25 с.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Склероатрофические поражения кожи представляют собой широкий спектр различных нозологических форм и синдромов, в основе которых лежит уплотнение и последующее истончение всех слоев кожи с дистрофией ее придатков различного генеза. Однако наиболее часто встречаются различные формы склеродермии и хронический атрофический акродерматит. Наибольший интерес среди склероатрофических поражений кожи представляет склеродермия в связи с широкой распространенностью данного заболевания, тенденцией к росту заболеваемости, разнообразием клинических форм (бляшечная склеродермия, линейная склеродермия, склероатрофический лихен, атрофодермия Пазини - Пьерини), мультафакториальным генезом заболевания и трудностями терапии. В настоящее время в ряде работ в качестве возможного патогенетического механизма развития различных форм склероатрофических поражений кожи (бляшечная склеродермия, атрофодермия Пазини - Пьерини, склероатрофический лихен, прогрессирующая гемиатрофия лица Ромберга) рассматривают воздействие Borrelia burgborferi sensu lato -возбудителя иксодового клещевого боррелиоза, который по данным разных авторов встречается от 15 - 100% случаев (А.В. Бабкин, 1998; С.С. Козлов, 1999; М.И. Курдина с соавт., 2009; F. Breier et al., 2000; М. Carlesimo et al., 2010; К. Eisendle et al., 2008; J.R. Goodlad et al., 2002; Y. Lee et al., 2011; J.C. Prinz et al., 2009; T. Zollinger et al., 2010). Патогенетическая связь этих поражений подтвержается обнаружением и выделением боррелий из очагов поражения, наличием специфических антител в крови больных, а также положительным эффектом от антибактериальной терапии (А.В. Бабкин, 1998; С.С. Козлов, 1999; М.И. Курдина с соавт., 2009; Ю.В. Лобзин с соавт., 2000; Е. Aberer et al., 1999; F. Breier et al., 2000; M. Carlesimo et al., 2010; J.R. Goodlad et al., 2002; Y. Lee et al., 2011; J.C. Prinz et al., 2009; B. Weide et al., 2000; T. Zollinger et al., 2010). Однако, в России имеются лишь единичные работы, посвещенные изучению связи склероатрофических поражений кожи и иксодового клещевого боррелиоза (А.В. Бабкин, 1998; М.И. Курдина с соавт., 2009; Н.С. Потекаев с соавт., 2006г; В.А. Самсонов с соавт., 1996). На сегодняшний день нет алгоритмов диагностики и лечения больных со склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, не разработана тактика терапевтической стратегии, не ведется учет таких пациентов.

Целью нашего исследования явились выявление частоты склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией с помощью двуступенчатого метода: ИФА и инновационной тест -системы для иммуного блоттинга в формате иммуночипа, изучение их клинико - иммунологических особенностей, разработка комплексного метода терапии.

В задачи исследования входили определение частоты склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией, на основании мониторинга больных склероатрофическими поражениями кожи Московской области с использованием современного двуступенчатого метода диагностики (ИФА и иммунного блоттинга в формате иммуночипа); изучение особенностей клинической картины и показателей наследственного и адаптивного звеньев иммунитета у больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, и разработка комплексной патогенетически обоснованной терапии склероатрофических поражений кожи при боррелиозной инфекции.

Исследования проводились на базе кафедры кожных и венерических болезней Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова - отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ. Проанализированы клинические особенности 238 больных

Московской области с различными формами склероатрофических поражений кожи, в том числе 177 больных бляшечной и 6 линейной склеродермией, 33 склероатрофическим лихеном, 15 атрофодермией Пазини - Пьерини, 7 хроническим атрофическим акродерматитом, наблюдавшихся за период с 2009 по 2011 гг. Из данной группы выявлены 36 больных, у которых склероатрофический процесс ассоциирован с боррелиозной инфекцией, выявленной с помощью метода иммунного блоттинга в формате иммуночипа.

Исследуемой группе больных, состоящей из 238 пациентов со склероатрофическими поражениями кожи, проводилось общеклиническое исследование, оценка распространенности, степени тяжести, активности кожного процесса с помощью кожного счета по Родману, индекса активности и индекса склероза, лабораторные методы исследования. Все больные исследованы на наличие боррелиозной инфекции с помощью двуступенчатого метода диагностики (иммуноферментного анализа и иммунного блоттинга в формате иммуночипа). Всем больным склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, проводились инструментальные методы исследования, включающие электрокардиографию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, гистологическое исследование кожи. Больные были проконсультированы неврологом, ревматологом, терапевтом, окулистом. Кроме того, данной группе больных проводилось иммунологическое исследование.

Для выявления статистически достоверных различий в данной работе использовался статистический пакет «Statistica», версия 5.5 (StatSoft Inc., США).

За период с 2009 по 2011гг. в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, являющейся базой кафедры кожных и венерических болезней Ф111Ю Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова, наблюдалось 238 больных различными формами склероатрофических поражений кожи (бляшечная склеродермия, линейная склеродермия, склероатрофический лихен, атрофодермия Пазини - Пьерини, ХАДЦ), из них женщины составили 213 человек (89,5%), мужчины 25 человек (10,5%).

Учитывая значимую роль боррелиозной инфекции в патогенезе склеро-атрофических поражений кожи, для наших дальнейших исследований мы отобрали группу больных склероаторфическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелозной инфекцией. В группу вошли 36 больных, из них 20 больных бляшечной и 2 больных линейной склеродермией, 4 больных атрофодермией Пазини-Пьерини, 3 больных склероатрофическим лихеном, 7 больных ХААД.

Склероатрофические поражения кожи, ассоциированные с боррелиозной инфекцией, наблюдались чаще у женщин - 33 больных (91,7%), чем у мужчин - 3 больных (8,3%). При этом в возрастной группе от 20 до 30 лет склероатрофические поражения кожи, ассоциированные с боррелиозной инфекцией, выявлены у 4 больных (11,2%), от 31 до 40 лет - у 2 больных (5,6%), от 41 до 50 лет - у 3 больных (8,3%), от 51 до 60 лет - у 12 больных (33,3%), от 60 до 70 лет - у 12 больных (33,3%), старше 71 года - у 3 больных (8,3%). Давность анамнеза склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией, на момент обращения составила до 1 года - у 8 больных (22,2%), от 1 до 3 лет - у 18 больных (50%), от 3 до 5 лет - у 4 больных (11,2%), от 5 до 10 лет - у 3 больных (8,3%), более 10 лет - у 3 больных (8,3%). Укус клеща в анамнезе был отмечен у 10 больных (27,8%), мигрирующая эритема - у 3 больных (8,3%), у этих же больных на месте мигрирующей эритемы впоследствии развились склероатрофические поражения кожи. Прием антибиотиков в анамнезе отмечен у 28 больных (77,8%).

Группу сравнения составили больные очаговой склеродермией, отрицательные по антителам к Borrelia burgdorferi, определяемым методом иммунного блоттинга в формате иммуночипа. В эту группу входили 36 больных, из них 24 бляшечной склеродермией, 5 атрофодермией Пазини — Пьерини, 7 - склероатрофическим лихеном.

У больных склероатрофнческими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, процесс чаще наблюдался у женщин в возрастном периоде от 51 до 70 лет; укус клеща в анамнезе отмечен лишь в 27,8% случаев у больных данной группы, мигрирующая эритема — в 8,3% случаев.

При сравнении клинической картины склеродермически пораженной кожи при боррелиозе и идиопатическом процессе (36 больных ограниченными формами склеродермии без ассоциации с боррелозом) отмечены следующие особенности: множественный (более 4) характер очагов в 75% случаев при 53% - в группе сравнения; поражение акральных зон конечностей отдельно или в сочетании с очагами на туловище составили в совокупности 72,2%, в то время, как в группе сравнения поражение акральных зон отмечено лишь в 31% в сочетании с поражением туловища. Субъективные ощущения в виде зуда, парестезий, болезненности в очагах поражения отмечены в 50,0% больных, что значительно превышало (3,8%) данные в группе сравнения. Кожный счет по Родману был значительно выше у больных бляшечной склеродермией, ассоциированной с боррелиозом (8,1 ±1,8 баллов), по сравнению с группой сравнения (3,25 ±1,4 балла), что свидетельствует о большей степени тяжести процесса у изучаемой группы

Особенностями иммунного статуса больных склероатрофнческими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, является активация адаптивного звена иммунитета, проявляющаяся в виде повышения экспрессии вспомогательных молекул для межклеточной кооперации СЭ7+ (84,0 ± 5,356,99), а-цепи рецептора ИЛ-2 СВ25+ (9,07 ± 6,99) в то время как, у больных из группы сравнения отмечалась тенденция к возрастанию доли клеток с фенотипом СБ8+ (30,31 ± 9,45).Также у данной группы больных отмечена активация В - звена иммунитета, проявляющаяся в виде повышения удельного веса В-клеток (16,75 ± 7,7), сывороточной концентрации ^М (187,19 ± 88,17), (358,07 ± 109,11), 3% ЦИК (0,08 ± 0,05), 4%ЦИК (0,012 ± 0,07). У группы сравнения активация В-звена иммунитета отмечалась в меньшей степени и проявлялась в виде незначительного повышения уровня сывороточной концентрации (1543 ± 597), 1§А(321,07 ± 177,4), 3% ЦИК(0,05 ± 0,03), 4% ЦИК(0,07 ± 0,05). Апонтоз Т-лимфоцитов как у больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, так и больных склероатрофическими поражениями кожи, негативными по антителам к боррелиям, находился в пределах нормы (С095+, % - 54,3±6,96 и 52,5±56,73 соответственно). Снижение фагоцитарной функции отмечалось у больных склероатрофическими поражениями кожи (СЭПЬ, % -9,13 ± 3,08; фагоцитарный индекс, % - 57 ± 8,05; НСТ - тест, % - 11,25 ± 3,96, латекс - тест - 52,25 ±5,63) и не было изменено у больных, негативных по антителам к боррелиям (СБ11Ь, % - 17,0 ± 6,16; фагоцитарный индекс, % - 66 ± 2,83; НСТ - тест, % - 14 ± 4,47, латекс - тест - 64,75 ± 2,59).

Кроме того, у больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, отмечалась тенденция к гиперактивации субпопуляций, несущих маркеры 1\ГК - клеток (СОЗ-С016+СБ56+, % - 16,03 ± 5,41; СБ57+, % - 44 ± 17,93), при этом, у группы сравнения отмечалось повышение уровня Т- киллеров (8,82 ± 4,09) при нормальных значениях субпопуляций ЫК - клеток (С03-С016+СВ56+, % -13,82 ± 5,98; СВ57+, % - 23,67 ± 8,57).

С помощью новой инновационной тест - системы для иммунного блотинга в формате иммуночипа мы смогли выявить и оценить особенности антиборрелиозного иммунитета у больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией. При обследовании 238 больных склероатрофическими поражениями кожи методом иммунного блоттинга в формате иммуночипа, у 36 (15%) больных была выявлена ассоциация с боррелиозной инфекцией. Метод иммунного блоттинга показал более высокую чувствительность по сравнению с ИФА, позволив выявить случаи ложноположительных и сомнительных (13 больных), а также ложноотрицательных (1 больной) результатов ИФА.

С помощью метода иммунного блоттинга в формате иммуночипа антитела класса ^М были выявлены у 15 (41,7%) больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией. Спектр антигенов по 1§М антителам представлен в большинстве случаев 1 или 2 группами антигенов (13,8% и 11,1% соответственно), при этом наиболее часто встречаются антигены ОзрС (33,3%), р17 (27,8%), рЮО (22,2%). Значения антигенов класса 1§М невысокие и не превышают 4,61.

Антитела класса 1§0 выявлены у 36 (100%) больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией. Спектр антигенов по антителам представлен в большинстве случаев 3 и 6 группами антигенов (27,8% и 25% соответственно). При этом, максимальное количество 8 групп антигенов встречалось лишь у больных ХААД и коррелировало с тяжестью кожного процесса. Наиболее часто встречались антигены ОэрС (80,6%), р17 (75%), р41 (61,1%), р58 (55,6%), рЮО (50%). Высокие показатели по всем антигенам, по сравнению с больными другими формами склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией. У больных бляшечной склеродермией, ассоциированной с боррелиозной инфекцией, также были отмечены в ряде случаев (р41, ВВК32, ОБрС, р17) высокие титры антигенов, количественно соизмеримые с таковыми у больных ХААД.

Для больных склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией, характерны антегены ОэрС (80,6%), р17 (75%), р41 (61,1%), р58 (55,6%), рЮО (50%), наличие которых у больных с боррелиозной инфекцией может указывать на склонность к вовлечению в процесс кожных покровов.

Мы разработали комплексный метод терапии склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с боррелиозной инфекцией, заключающийся в использовании антибиотика цефалоспоринового ряда (цефтриаксон) в сопровождении гепатопротектора (гептрал), ферментного (лонгидаза) и энзимного препаратов (вобэнзим), наружной терапии (крем эгаллохит).

Антибиотик цефтриаксон назначался в дозе 1 г 2 раза в день в виде внутримышечных инъекций в течение 30 дней, до курсовой дозы 60г. Параллельно с этим назначался препарат гептрал в дозе 400 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 1 месяца, лонгидаза в виде ректальных суппозиторий в дозировке 3 тыс Ед 1 раз в 2 дня до курсовой дозы 30 тысЕд, вобэнзим в дозировке 5 драже 3 раза в день в течение 2 недель, затем по 2 драже 3 раза в день в течение 2 недель, затем по 1 драже 3 раза в день в течение 2 недель, затем по 1 драже 1 разв в день в течение 3 месяцев. Наружно наносили крем эгаллохит ежедневно 1 раз в день под окклюзию на 2 часа толщиной 1-2 мм.

После проведенной комбинированной терапии в течение 3 месяцев больной вызывался для осмотра каждые 2 недели. В течение этого времени динамику со стороны кожного процесса оценивали по следующим параметрам: состояние венчика гиперемии, размягчение и уменьшение размеров очагов, отсутствие новых очагов, уменьшение субъективных ощущений, положительная динамика индексов оценки кожного процесса. Кроме того, мы оценивали положительную динамику со стороны сопутствующей специфической симптоматики, иммунологических параметров и титра антиборрелиозных антител. Одного курса терапии было достаточно, при клиническом излечении больного, которое проявлялось в виде сохранения атрофии или пигментации в местах ранее существующих очагов, нормализации иммунологических показателей, уменьшении титра антиборрелиозных антител. В случае недостаточной положительной динамики лечение проводилось повторно до 2-3 курсов. Необходимость назначения третьего курса комплексной терапии отмечалась у больных при отсуствии положительной динамики со стороны кожного процесса или со стороны иммунологических показателей, или со стороны титра антител. Все пациенты находились под наблюдением от 2 до 4 лет.

Всего лечение проведено 36 больным склероатрофическими поражениями кожи, ассоциированными с боррелиозной инфекцией (20 больных бляшечной и 2 линейной склеродермией, 7 - хроническим атрофическим акродерматитом, 4

- атрофодермией Пазини — Пьерини, 3 - склероатрофическим лихеном) (таблица

7).

При этом 1 курс терапии получили 20 (55,5%) больных, 2 курса - 13 (36,2%) больных, 3 курса - 3 (8,3%) больных, при этом количество курсов терапии коррелировало со степенью выраженности кожного процесса, давностью анамнеза. После проведенного комплексного метода терапии была достигнута клиническая ремиссия кожного процесса в виде отсутствия периферического венчика гиперемии у всех больных, отсутствия субъективных ощущений в местах очагов, уменьшении кожного счета по Родману, нормализации титра антиборрелиозных антител и иммунологических показателей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ромашкина, Анастасия Сергеевна, 2012 год

1. Аммосова Е.П. Эффективность базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии у детей. Дисс. канд. мед.наук. - Москва, 2009г.

2. Ананьева Л.П., Скрипникова И.А. Болезнь Лайма системная инфекция с кожными проявлениями // Вестник дерматологии и венерологии. - 1995г. -№1. - С. 32-36.

3. Ананьева Л.П. Лайм боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы. I часть: этиология, клиника, диагностика. // Инфекции и антимикробная терапия. - 2002г. - Том.4. - №2. - С. 42 - 45.

4. Арумова Е.А. Очаги болезни Лайма в Московской области // Дезинфекционное дело. 1997. - №2. - С.65.

5. Бабкин A.B. Клинико иммунологическая характеристика поздних кожных проявлений иксодового клещевого боррелиоза в Северо - Западном регионе России. Дисс. канд. мед.наук. - Санкт - Петербург, 1998.

6. Бутов Ю.С., Тогузов P.E. Некоторые аспекты патогенеза, клиника и терапия склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2002г. №4. - С. 15-19.

7. Волнухин В.А. Некоторые вопросы терминологии и классификации ограниченной склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002г. - №4. - С. 30 - 32.

8. Волнухин В.А. Фотохимиотерапия больных ограниченной склеродермией с учетом изменений структуры кожи, состояния иммунной системы и метаболизма соединительной ткани. Дисс. докт. мед.наук. Москва, 2004г.

9. Ю.Гайдина Т. А. Фотофорез лонгидазы в восстановительном лечении ограниченной склеродермии. Дисс.канд.мед.наук. Москва, 2011.

10. П.Грачева Т.С. Клинико — иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи. Дисс. канд .мед. наук. Москва, 2006г.

11. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. -М.: Медицина, 1993.

12. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002г. - №4. - С.5 — 15.

13. Дворников A.C. Патогенетическое лечение различных форм склеродермии с учетом данных иммунологического обследования, маркеров аутоагрессии и содержания половых гормонов. Дисс. канд. мед.наук. Москва, 2005г.

14. Деконенко Е.П. Клинические проявления и особенности Лайм боррелиоза. // Российский медицинский журнал. - 2005г. - №1. - С. 52 - 55.

15. Довжанский С.И. Склеродермия. -Саратов, 1979г.

16. Довжанский С.И. Клинико иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002г. - №4. - С. 26 - 30.

17. Дубенский В.В., Редько Р.В., Киселев В.Я. Бляшечная склеродермия и суставной синдром // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002г. - №4. - С. 51-53.

18. Ключарева C.B., Белова Е.А., Алексеева В.В., Шинкарь H.H., Селиванова О.Д. Применение средств наружной терапии в лечении ограниченных форм склеродермии. // Эффективная фармакотерапия в дерматовенерологии и дерматокосметологии 2010, №2, с. 22 — 31.

19. Кнорринг Г.Ю., Ремезов А.П. Применение системной энзимотерапии для лечения инфекционных болезней. // Terra Medica. 2004г. - №4. - С. 6 - 8.

20. Козлов С.С. Лайм — боррелиоз в Северо — Западном регионе России. Дисс. докт. мед.наук. Санкт - Петербург, 1999.

21. Конева O.A. Методы определения и клиническое значение антиборрелиозных антител при ревматических проявлениях болезни Лайма. Дисс. канд. мед.наук. М., 2003.

22. Кроткий Н.Г., Таганов A.B., Тихомиров A.A. Современная наружная терапия дерматозов ( с элементами физиотерапии). Тверь, 2001г. - С. 234 - 243.

23. Курдина М.И. Современная диагностика и терапия болезни Лайма (лекция). // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2004г. - №2. -С.29-33.

24. Курдина М.И. Болезнь Лайма: учебное пособие. Москва, 2006.

25. Курдина М.И., Макаренко Л.А. О роли Borrelia burgdorferi в развитии очаговой склеродермии. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009. - №6. - С. 23 - 25.

26. Лепехин A.B., Лукашова Л.В., Жукова Н.Г., Бужак Н.С., Добкина М.Н. Лечение клещевого энцефалита, иксодовых клещевых боррелиозов и других клещевых инфекцией. Методические рекомендации. МЗ РФ. - Томск, 2009.

27. Лесняк О.М. Лайм боррелиоз. - Екатеринбург, 1999г.

28. Малеев В.В. Обзор Европейских рекомендаций по диагностике клещевых бактериальных инфекцией // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2005г. Том.7. - №2. - С. 130- 153.

29. Между народная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Женева, 1995. - Том. 1, ч.1. - С. 638 - 640.

30. Мещерский Г.И. К учению об идиопатической прогрессивной атрофии кожи и об отношении ее к склеродермии. Дисс. докт. мед.наук. Москва, 1904г.

31. Молочков A.B. Узловатая форма склеродермии с буллезным компонентом. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002г. - №4. - С. 55 -56.

32. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е., Петрова М.С., Ермилова А.И., Карзанов О.В., Сергеева О.В. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии. // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2002г. №4. - С. 38 - 42.

33. Молочков В.А., Кильдюшевский В.А, Карзанов О.В., Молочков A.B., Ермилова А.И. Фотоферез при склеродермии с признаками системности. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002г. - №4. - С. 59 -63.

34. Нафеев A.A., Гимаева J1.X. Случай позднего выявления иксодового клещевого боррелиоза. // Клиничская медицина 2007г. - №8. - С. 70 - 71.

35. Невская Т.А. Клинико морфологические и иммунологические аспекты ранней системной склеродермии. Дисс. канд. мед.наук. - Москва, 2004г.

36. Поспелов А.И. 2 случая самостоятельной атрофии кожи у взрослых. // Медицинский обзор. 1886. - №26. - С. 565.

37. Потекаев Н.С., Ананьева Л.П., Ткаченко Д.С. Хронический атрофический акродерматит. Очерк истории и современные представления. // Вестник дерматологии и венерологии. 1998г. - №4. - С.11 - 15.

38. Потекаев Н.С., Потекаев H.H. Болезнь Лайма и обусловленные ею поражения кожи. // Вестник дерматологии и венерологии. 2006г. - №6. - С. 3-9.

39. Романенко К.В. Иммуногистохимические особенности очагов атрофодермии Пазини — Пьерини. // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2010г.-№5.-С.41 -43.

40. Самсонов В.А., Олисова М.О., Милонова Т.И. О взаимосвязи болезни Лайма и очаговой склеродермии // Вестник дерматологии и венерологии. — 1996г. -№1.-С. 8-9.

41. Симакова А.И. Клинические особенности иксодовых клещевых боррелиозов (эпидемиология, иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение). Дисс.докт.мед.наук. М., 2006

42. Снарская Е.С., Лезвинская Е.М., Овсянникова Г.В. Дерматологическая симптоматика болезни Лайма. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006г. - №6. - С.23 - 27.

43. Снарская Е.С., Кряжева С.С., Кузнецова Е.В. Случай сочетания линейной склеродермии по типу «удар саблей» с начальными проявлениями прогрессирующей гемиатрофии лица Ромберга // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009г. - №3. - С. 34 - 38.

44. Фомиченко И.В. Современные подходы к диагностике и лечению болезни Лайма. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 2006г.

45. Хамаганова И.В., Савина М.И., Свешникова Е.Е. Характеристика ядерных компонентов лимфоцитов при очаговой склеродермии. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002г. - №4. - С. 42 - 44.

46. Юцковский А.Д., Дубняк Н.С., Федорова Е.Б. Дифференциально -диагностические и иммунологические аспекты бляшечной склеродермии. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002г. - №4. - С. 49 -51.

47. Aberer. Е, Neumann. R, Stanek. G. Is localized scleroderma a borrelia infection? //Lancet.- 1985.-Vol. 11.- P. 1985.

48. Aberer E., Stanek G. Histological evidence for spirochetal origin of morphea and lichen sclerosus et atrophicans. // The American Journal of Dermatopathology. -1987. Vol. 9. - No. 5. - P. 374 - 379.

49. Aberer E., Stanek G., Ertl M., Neumann R. Evidence for spirochetal origin of circumscribed scleroderma (Morphea). // Acta Dermatology and Venerology. -1987. Vol. 67. - P. 225 - 231.

50. Aberer E., Kollegger H., Kristoferitsch W., Stanek G. Neuroborreliosis in morphea and lishen sclerosus et atrophicus. // Journal of American Dermatology. 1988. - Vol. 19. - No.5. - P. 820 - 825.

51. Aberer E., Klade H., Hobisch G. A clinical, histological, and immunohistochemical comparision of acrodermatitis chronica atrophicans and morphea.// The American Journal of Dermatopathology. 1991 - Vol. 13. - No.4. -P. 334-341.

52. Aberer E., Klade H., Stanek G., Gebhart W. Borrelia burgdorferi and different types of morphea. // Dermatologica. 1991. - Vol. 182. - No. 3. - P. 145 - 154.

53. Aberer E., Kersten A., Klade H., Poitschek C., Jurecka W. Heterogeneity of Borrelia burgdorferi in the skin. // The American Journal of Dermatopathology. -1996. Vol. 18. - No. 6. - P. 571 - 579.

54. Aberer E., Shmidt B., Kinacivan T., Luger A. Amplification of DNA of Borrelia burgdorferi in urine samples of patients with granuloma annulare and lishen sclerosus et atrophicus. // Archives of Dermatology. 1999. - Vol. 135. - No.2. -P. 210-212.

55. Aguero Rosenfeld M.E., Wang G., Schwarts I.,Woormser G.P. Diagnosis of Lyme borreliosis. // Clinical Microbiology Rewiews. - 2005. - Vol. 18. - No. 3. -P. 484 - 509.

56. Asbrink E., Hovmark A. Cutaneous manifestations in Ixodes- borne Borrelia spirochetosis. // International Journal of dermatology. 1987. - Vol. 26. - No. 4. -P. 215-223.

57. Badea I., Taylor M., Rosenberg A., Foldvari M. Pathogenesis and therapeutic approaches for improved topical treatment in localized scleroderma and systemic sclerosis. // Rheumatology. 2009. - Vol. 48. - P. 213 - 221.

58. Bakst R., Kovarik C., Werth V.P. A case of localized scleroderma in a sculptor and his wife. // Journal of Clinical Rheumatology. 2009. - Vol. 15. - No. 8. - P. 399-401.

59. Benmously M. R, Kenani N., Badri T., Hammami H., Hichri J., Haouet S., Mokhtar I., Fenniche S. Morphea profunda in a young infant after hepatitis B vaccination. // Journal of the American Academy of Dermatology. 2010. -Vol. 63.-No. 6.-P. 1111- 1112.

60. Bratton R.L., Whiteside J.W., Hovan M.J., Engle R.L., Edwards F.D. Diagnosis and treatment of Lyme disease. // Mayo Clinic Proceeding. 2008. - Vol. 83. -No. 5. -P.566 - 571.

61. Breier F., Klade H., Stanek G., Poitschek C., Kirnbauer R., Dorda W., Aberer E. Lymphoproliferative responses to Borrelia burgdorferi in circumscribed scleroderma.// British Journal of Dermatology. 1996. - Vol. 134. - No. 2. - P. 285-291.

62. Breier F., Aberer E., Stanek G. Isolation of Borrelia afzelii from circumscribed scleroderma.// British Journal of Dermatology. 1999. - Vol. 140. - P. 925 - 930.

63. Buchwald A. Einfall von diffuser idiopathischer Haut-Atrophie. // Archives of Dermatology and Syphilology. 1883. - 10. -553-556.

64. Buechner S.A., Rufli T. Atrophoderma of Pasini and Pierini. Clinical and histopathologic findings and antibodies to Borrelia burgdorferi in thirty-four patients. // Journal of American Academy of Dermatology. 1994. - Vol. 30. -No. 3.-P. 441-446.

65. Burrascano J.J. Diagnostic hints and treatment guidelines for Lyme and other tick borne illnesses. New York, 2005.

66. Carlesimo M., Abruzzese C., Narcisi A., La Pietra M., Fardella A., Noto S., Cacchi C., Camplona G. Acrodermatitis chronic atrophicans and morphea. // European Journal of Dermatology. 2010. - Vol. 20. -No.3. - P. 405 - 407.

67. Chung L., Lin J., Fürst D.E., Fiorentino D. Systemic and localized scleroderma. // Clinical Dermatology. 2006. - Vol. 24. - No.5. - P. 374 - 392.

68. Cliff S., Harland C.C. Atrophoderma of Pasini and Pierini. // Clinical and Experimental Dermatology. 1996. - Vol.21. - No. 2. - P. 174.

69. Dervis E., Acbay O., Barut G., Karaoglu A., Ersoy L. Association of vitiligo, morphea, and Hashimoto's thyroiditis. // International Journal of Dermatology. -2004. Vol. 43. - No.3. - P. 236 - 237.

70. Dubner S., Bovi J., White J., Susnik B. Postirradiation morphea in a breast cancer patient. // Breast Journal. 2006. - Vol. 12. - No. 2. - P. 173 - 176.

71. Eisendle K., Grabner T., Zeiger B. Morphoea: a manifestation of infection with Borrelia species? // British Journal of Dermatology. 2007. - Vol. 157. - No. 6. -P. 1189- 1198.

72. Eisendle K., Grabner T., Zeiger B. Focus floating microscopy «Gold Standart» for cutaneous borreliosis? // Microbiology and Infections disease. 2007. - Vol. 127. -P. 213-222.

73. Eisendle K., Grabner T., Kutzner H., ZelgerB. Possible role of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in lishen sclerosus. // Archives of Dermatology. -2008. Vol. 144. - No.5. - P. 591 - 598.

74. Fan W.X., Leonardi C.L., Penneys N.S. Absence of Borrelia burgdorferi in patients with localized scleroderma (morphea). // Journal of American Academy of Dermatology. 1995. - Vol. 33. - P. 682 - 684.

75. Gabrielli A., Awedimento E.V., Krieg T. Scleroderma. // The New England Journal of Medicine. 2009. - Vol. 360. - No. 19. - P. 1989 - 2003.

76. Goodlad J.R., Davidson M.M., Gordon P., Billington R., Ho-Yen D.O. Morphoea and Borrelia burgdorferi: results from the Scottish Highlands in the context of the world literature. // Molecular Pathology. 2002. - Vol. 55. - No.6. - P. 374 -378.

77. Grunwald M., Peretz E., Reuveni H., Halevy S. Atrophoderma of Pasini and Pierini. // European Journal of Dermatology. 1998. - Vol. 8. - No. 2. - P. 135 -136.

78. Halkier Sorensen L., Kragballe K., Hansen K. Antibodies to the Borrelia burgdorferi flagellin in patients with scleroderma, granuloma annulare and porphyria cutaneatarda. // Acta dermatology and venereology. - 1989. - Vol. 69. -No. 2.-P. 116-119.

79. Hansen K., Serup J., Hoybye S. Antibodies to Borrelia burgdorferi and localized scleroderma. // Lancet. 1987. - Vol.1. - P. 682.

80. Hayakawa I., Hasegawa M., Takehara K., Sato S. Anti-DNA topoisomerase II alpha autoantibodies in localized scleroderma. // Arthritis Rheumatology. - 2004. - Vol. 50. - No. 1. - P. 227 - 232.

81. Herxheimer K., Hartmann K. Uber acrodermatitis chronica atrophicans. // Archives Dermatology. 1902. - Vol.61. - P. 57 - 76.

82. Hoesly J.M., Mertz L.E., Winkelmann R.K. Localized scleroderma (morphea) and antibody to Borrelia burgdorferi. // Journal of American Academy of Dermatology. 1987. - Vol. 17. - No. 3. - P. 455 - 458.

83. Hoffner M.V., Rodriguez-Pichardo A., Garcia-Bravo B., Rios Martin J.J., Camacho F.M. Bullous lichen sclerosus and atrophicus of the penis. // European Journal of Dermatology. 2009. - Vol. 19. - No.6. - P. 651 - 652.

84. Jablonska S. Familial occurrence of scleroderma. // Journal of European Journal of Dermatology and Venerology. 2001. - Vol. 15. - No. 1. - P. 9 - 10.

85. Jablonska S., Blaszczyk M. Is superficial morphea synonymous with atrophoderma Pasini-Pierini? // Journal of American Academy of Dermatology. -2004. Vol. 50. - No.6. - P. 979 - 980.

86. Kaya G., Berset M., Prins C., Chavaz P., Saurat J.H. Chronic borreliosis presenting with morphea- and lichen sclerosus et atrophicus-like cutaneous lesions. A case report. // Dermatology. 2001. - Vol. 202. - No.4. - P. 373 - 375.

87. Kreuter A., Altmeyer P., Gambichler T. Treatment of localized scleroderma depends on the clinical subtype. // British Journal of Dermatology. -2007. Vol. 156. - No. 6. - P. 1363 - 1365.

88. Krieg T., Hunzelmann N. Gabrielli A., Jablonska S. Scleroderma. // European Journal of Dermatology. 2008. - Vol. 18. - No. 2. - P. 213 - 214.

89. Lee H.J., Kim M.Y., Ha S.J., Kim J.W. Two cases of morphea associated with Hashimoto's thyroiditis. // Acta Dermatology and Venerology. 2002. - Vol.82. -No. l.-P. 58-59.

90. Lee Y., Oh Y., Ahn S.Y., Park H.Y., Choi E. H. A Case of Atrophoderma of Pasini and Pierini Associated with Borrelia burgdorferi Infection Successfully Treated with Oral Doxycycline. // Annals of Dermatology. 2011. - Vol. 23. - No.3. - P. 352 - 356.

91. Lupoli S., Cutler S.J., Stephes C.O. Lyme disease and localized scleroderma -no evidence for a common aetiology. // British Journal Dermatology. 1991. -Vol. 30.-P. 154- 156.

92. Marzano A.V., Menni S., Parodi A., Borghi A., Fuligni A., Fabbri P., Caputo R. Localized scleroderma in adults and children. Clinical and laboratory investigations on 239 cases. // European Journal of Dermatology. 2003. - Vol. 13.-No. 2.-P. 171 - 176.

93. Meis J. F., Koopman R., Bergen B., Pool G., Melchers W. No Evidence for a relation between Borrelia burgdorferi infection and old lesions of localized scleroderma (Morphea). // Archives of Dermatology. 1993. - Vol. 129. - P. 386 -387.

94. Mimura Y., Ihn H., Jinnin M., Asano Y., Yamane K., Tamaki K. Rheumatoid factor isotypes in localized scleroderma. // Clinical Experimental Dermatology. -2005. Vol. 30. - No. 4. - P. 405 - 408.

95. Mullegger R.R. Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. // European Journal of Dermatology. 2004. - Vol. 14. - No. 5. - P. 296 - 309.

96. Neubert U., Gerstmeier H., Meurer M., Krieg T. Spirochaetal antibodies in morphea. // The Journal of Investigative dermatology. 1986. - Vol. 86. - No. 3. -P. 336 -337.

97. Ohmatsu H., Tada Y., Yazawa N., Kadono T., Tamaki K. Generalized morphea positive for anticentromere antibody. // European Journal of Dermatology. 2008. -Vol. 18.-No. 6.-P. 718-719.

98. Peroni A., Zini A., Braga V., Colato C., Adami S., Girolomoni G. Drug-induced morphea: report of a case induced by balicatib and review of the literature.// Journal of American Academy of Dermatology. — 2008. — Vol. 59. — No. l.-P. 125-129.

99. Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P.D. Classification of morphea (localized^ scleroderma). // Mayo Clinic Proceeding. 1995. - Vol.70. - P. 1068 - 1076.

100. Pham C.M., Browning J.C. Morphea affecting a father and son. // Pediatry Dermatology. 2010. - Vol. 27. - No.5. - P. 536 - 537.

101. Pierard G.E., Pierard Franchimont C. Chronic borreliosis, type acrodermatitis chronica atrophicans, in the Mosan region of Belgium. // The American Journal of Dermatopathology. - 1987. - Vol. 9. - No. 4. - P. 366.

102. Raguin G., Boisnic S., Soyteyrand P., Baranton G., Piette J.C., Godeau P., Frances C. No evidence for a spirochaetal origin of localized scleroderma. // British Journal of Dermatology. 1992. - Vol. 127. - No. 218 - 220.

103. Rencic A., Goyal S., Mofid M., Wigley F., Nousari H.C. Bullous lesions in scleroderma. // International Journal of Dermatology. 2002. - Vol. 41. - No.6. -P. 335-339.

104. Sapadin A.N., Fleischmajer R. Treatment of scleroderma. // Archives of Dermatology. 2002. - Vol. 138. - No. 99 - 105.

105. Sato S., Fujimoto M., Hasegawa M., Takehara K. Antiphospholipid antibody in localised scleroderma. // Annals of Rheumatology Diseases. 2003. - Vol. 62. -No. 8.-P. 771-774.

106. Sato S., Kodera M., Hasegawa M., Fujimoto M., Takehara K. Antinucleosome antibody is a major autoantibody in localized scleroderma. // British Journal of Dermatology. 2004. - Vol. 151.- No.6. - P. 1182 - 1188.

107. Schmidt B.L. PCR in laboratory diagnosis of human Borrelia burgdorferi infections. // Clinical Microbiology Reviews. 1997. - Vol. 10. - No.l. - P. 185 -201.

108. Scott A.R., Sanchez J.L., Taboas J.O. Spirochetal forms in the dermal lesions of morphea and lichen sclerosus et atrophicus.// American Journal of Dermatopathology. 1990. - Vol. 12. - No.4. - P. 357 - 362.

109. Smeenk R.J.T. Antinuclear antibodies: cause of disease or caused by disease? // Rheumatology. 2000. - Vol. 39. - No. 581 - 584.

110. Smetanick M.T., Zellis S.L., Ermolovich T. Acrodermatitis chronica atrophicans: a case report and review of the literature. // Cutis. 2010. - Vol. 85. -No.5. - P. 247-252.

111. Steere A.C. Lyme disease. // The New England Journal of Medicine. 2001. -Vol. 345. - No.2. - P. 115 - 125.

112. Takehara K., Sato S. Localized scleroderma is an autoimmune disorder. // Rheumatology. 2005. - Vol. 44. - P. 274 - 279.

113. Trevisan G., Rees D.H., Stinco G. Borrelia burgdorferi and localized scleroderma. // Clinical Dermatology. 1994. - Vol. 12. - P. 475 - 479.

114. Tuffanelli D. Do some patients with morphea and lishen sclerosis et atrophicans have borrelia infection? // The American Journal of Dermatopathology. 1987. - Vol. 9. - No. 5. - P. 371 - 373.

115. Tugwell P., Dennis D.T., Weinstein A., Wells G., Shea B., Nichol G., Hayward R., Lightfoot R., Baker P., Steere A.C. Laboratory evaluation in the diagnosis of Lyme disease. // Annals of Internal Medicine. 1997. - Vol.127. - No. 12. - P. 1109- 1123.

116. Vaillant L., Goudeau A. Localized scleroderma is not a Borrelia burgdorferi infection in France. // Dermatology. 1992. - Vol. 184. - P. 286.

117. Vivela F.A.S., Carneiro S., Ramos e - Silva M. Treatment of morphea or localized scleroderma: review of the literature. // Journal of Drugs in Dermatology.-2010.-Vol. 9.-No.lO.-P. 1213-1219.

118. Weber K., Preac-Mursic V., Reimers D. Spirochetes isolated from two patients with morphea. // Infection. 1988. - Vol.16. - P. 29 - 30.

119. Weide B., Walz T., Garbe C. Is morphea caused by Borrelia burgdorferi? A review. // British Journal of Dermatology. 2000. - Vol. 142. - No. 4. - P. 636 -644.

120. Wenzel J. Scleroderma and malignancy. Mechanisms of interrelationship. // European Journal of Dermatology. 2002. - Vol. 12. - No. 3. - P. 296 - 300.

121. Wienecke R., Schiupen E.M., Zochling N., Neubert U., Meurer M., Volkenandt M. No evidence for Borrelia burgdotferi specific DNA in lesions of localized scleroderma. // The Journal of Investigative dermatology. - 1995. - Vol. 104.-P. 23-26.

122. Wu K.H., Dai Y.S., Tsai M.J., Wang L.H., Huang M.T., Chiang B.L. Lichen sclerosus et atrophicus, bullous morphea and systemic lupus erythematosus: a case report. // The Journal of Microbiology and Immunology. 2000. - Vol.33. - No. 53 - 56.

123. Yamamoto T. Scleroderma Pathophysiology. // European Journal of Dermatology. - 2009. - Vol. 19. - No. 1. - P. 14 - 24.

124. Yamanaka M., Ishikawa O. Guttäte morphea in a scleroderma spectrum disorder patient with anticentromere antibody. // European Journal of Dermatology. 2009. - Vol. 19.-No.6.-P. 630-631.

125. Yamane K., Ihn H., Kubo M., Kuwana M., Asano Y., Yazawa N., Tamaki K. Antibodies to Th/To ribonucleoprotein in patients with localized scleroderma. // Rheumatology. 2001. - Vol. 40. - No. 6. -P. 683 - 686.

126. Yanagihara Y., Masuzawa T. Lyme disease (Lyme borreliosis). // Immunology and Medical Microbiology. 1997. - No. 18. - P. 249 - 261.