ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук ФОМИНА Ольга Александровна

• ФОМИНА Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук ФОМИНА Ольга Александровна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе ограниченной склеродермии

1.2. Классификация и клиническая картина ограниченной склеродермии

1.3. Современные методы лечения ограниченной склеродермии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных ограниченной склеродермией

2.2. Методика проведения экстракорпоральной фотохимиотерапии

2.3. Методы исследования

2.3.1. Определение поверхностных дифференцировочных антигенов и адгезивных молекул на клетках периферической крови методом проточной цитофлюорометрии

2.3.2. Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ФОТОХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ФОТОХИМИОТЕРАПИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

87

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8-МОП - 8-метоксипсорален СБ - кластеры дифференцировки АТФ - натрия аденозин трифосфат АЦА - антицентромерные антитела АТ к Бс1-70 - антитела к топоизомеразе АНФ - антинуклеарный фактор ГКС - глюкокортикостероиды

Ик - индекс относительного уменьшения поражения кожи,

Иэ - индекс снижения интенсивности эритемы,

Ип - индекс снижения площади поражения,

Иг - индекс снижения интенсивности индурации

ОС - ограниченная склеродермия

СС - системная склеродермия

УФА - ультрафиолетовое излучение спектра А

ЭФХТ - экстракорпоральная фотохимиотерапия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ»

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность

Согласно современным представлениям ограниченная склеродермия (ОС) -это аутоиммунное заболевание мультифакториального генеза, в основе которого лежит прогрессирующее поражение соединительной ткани с преобладанием фиброзно-склеротических и сосудистых нарушений. При ОС наблюдается очаговое и диссеминированное поражение кожи и подлежащих тканей различной степени выраженности. Заболевание характеризуется длительным, хроническим, проградиентным течением с периодами обострений и ремиссий [28, 30,60, 78, 91, 135, 157, 180, 196].

По данным ряда авторов частота заболеваемости ОС колеблется в пределах от 2 до 4 случаев на 100 тыс. населения [158] и от 0,4 до 2,7 случаев на 100 тыс. населения [112]. Пик заболеваемости приходится на лица трудоспособного возраста (30-40лет), в 75% случаев заболевают женщины [104, 112, 158].

При ОС возможно поражение подкожной жировой клетчатки, фасций, мышц, сухожилий, что приводит к выраженным органическим, функциональным, косметическим и психологическим нарушениям больного [64, 135, 195]. Кроме того, проведенные эпидемиологические исследования показывают, что у 0,9-5,7% пациентов ограниченная склеродермия прогрессирует в системную форму [41, 98, 157].

Традиционные методы терапии приводят к недостаточной клинической эффективности и непродолжительной ремиссии у 40% больных ОС, подлежащих лечению [161]. Так, клиническая эффективность антибиотиков пенициллинового ряда (10-30 млн. ЕД ежедневно в течение 2-4 недель) была отмечена только у 5% пациентов [145], кроме того отмечают частое возникновение аллергических реакций при их применении (крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок) [56]. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются базисными препаратами в терапии системной склеродермии и широко используются при лечении ОС, в частности при глубокой, линейной и генерализованной форме [193]. Однако их

эффективность отмечена только на воспалительной стадии заболевания, а на уже сформировавшиеся очаги фиброза влияния не оказывают [187]. ГКС также вызывают множественные осложнения и побочные эффекты (артериальная гипертензия, аритмия, панкреатит, язва желудка и др.) [97, 161]. При лечении Д-пеницилламином зачастую развиваются побочные эффекты в виде лейкопении и тромбоцитопении, эрозивно-язвенного поражения слизистых оболочек, протеинурии, развитии гломерулонефрита [175]. При использовании противомалярийных препаратов отмечается очень медленное развитие клинического эффекта (до 6 месяцев) и недостаточная его выраженность [22,43, 182]. В связи с тем, что лечение ограниченной склеродермии должно быть комплексным, многокурсовым, длительным, происходит существенная медикаментозная нагрузка на организм больного [18]. Развитие побочных эффектов, недостаточная клиническая эффективность и длительность ремиссии, медикаментозная перенасыщенность диктуют необходимость поиска новых методов лечения ограниченной склеродермии.

Актуальной задачей становится разработка принципиально нового метода лечения. Наиболее перспективным методом для лечения аутоиммунных заболеваний является метод экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ) (фотоферез) [90, 108, 115, 164]. Сегодня ЭФХТ является методом выбора для лечения пациентов с эритродермической формой грибовидного микоза и синдромом Сезари [37, 109]. Появилось множество данных об успешном применении фотофереза в лечении вульгарной пузырчатки [51], саркоме Капоши [48], атопическом дерматите [49], псориатическом артрите[50]. Об эффективности ЭФХТ при ограниченной склеродермии имеются только единичные публикации [96, 100, 164].

В патогенезе ограниченной склеродермии огромная роль отводится аутоиммунным механизмам с мононуклеарной инфильтрацией пораженных тканей, что послужило основанием для применения ЭФХТ [79, 116, 125, 186]. Впервые выраженный эффект от данного лечения описали у 2 больных с быстро прогрессирующей системной склеродермией, резистентной к другим методам

лечения [162]. Также CriЫer и соавт. (1995) описали больного бляшечной склеродермией с наличием крупных бляшек в области верхних конечностей, который получал лечение фотоферезом в качестве монотерапии, в результате лечения количество элементов уменьшилось и некоторые даже исчезли [100]. Данные обстоятельства послужили для нас основанием для проведения научно -исследовательской работы по изучению клинической эффективности и механизма действия ЭФХТ у больных ОС.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных ограниченной склеродермией на основе включения в комплексную терапию экстракорпоральной фотохимиотерапии.

Задачи исследования

1) Оценить характера и выраженность нарушений клеточного звена иммунитета в развитии аутоиммунного процесса при ОС;

2) Определить значение и роль ЭФХТ в комплексном лечении ОС на основании клинической оценки критериев эффективности лечения;

3) Провести патогенетическое обоснование включения ЭФХТ в комплексное лечение больных ОС.

Научная новизна исследования

Впервые разработан и научно обоснован комплексный метод лечения с применением ЭФХТ больных ОС.

Впервые на основании проведения сравнительной оценки клинической эффективности ЭФХТ в комплексном лечении ОС установлено его преимущество перед стандартными методами лечения.

При проведении иммунологических исследований на основании изучения экспрессии молекул коактивации и адгезии у больных ОС были выявлены изменения со стороны функциональных свойств иммунокомпетентных клеток, отражающие дисбаланс активационных и толерогенных механизмов,

обеспечивающих иммунологический гомеостаз, с преобладанием активационного потенциала.

Было установлено, что достигнутое улучшение у больных ОС сопровождается восстановлением иммунологического гомеостаза, характеризующееся снижением активационных процессов и увеличением толерогенных за счет снижения экспрессии молекул коактивации на эффекторных СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитах. Таким образом установлено, что ЭФХТ обладает выраженным иммунорегуляторным действием, что коррелирует с клиническим улучшением.

Научно-практическая значимость работы

Впервые разработан и внедрен патогенетически обоснованный метод комплексного лечения ОС с применением ЭФХТ. Продемонстрирована его высокая клиническая эффективность как у пациентов с резистентностью к ранее проводимой терапии, так и у больных на начальных этапах заболевания. Использование ЭФХТ в комплексе с традиционными методами позволяет увеличить продолжительность ремиссии в 2,4 раза.

Отсутствие побочных реакций и осложнений, высокая клиническая эффективность позволяет рекомендовать включение ЭФХТ в комплекс лечебных мероприятий у больных ОС

Результаты иммунологического исследования свидетельствуют о выраженной патогенетической направленности действия ЭФХТ.

Положения, выносимые на защиту

1) Больные ОС характеризуются дисбалансом функциональных свойств иммунокомпетентных клеток с преобладанием активационного иммунофенотипа СВ3+СВ4+СВ62Ь+СВ28+СВ27+ над толерогенным СD3+CD8+CD62L+СD27-CD28-.

2) Использование метода ЭФХТ в комплексном лечении ОС значительно повышает клиническую эффективность в отношении как ближайших, так и отдаленных результатов;

3) Механизм действия ЭФХТ обусловлен восстановлением иммунного гомеостаза благодаря снижению экспрессии коактивационных маркеров CD27 и СD28 на СD4+ и СD8+ Т-клетках.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Московского областного кожно-венерологического диспансера и используются в учебной деятельности на кафедрах дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедре кожных и венерических болезней ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация и публикация материалов исследования

Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Плазмаферез 2013» (Санкт-Петербург, 2013г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции и гемафереза» (Москва-Тверь, 2013г., Москва-Углич, 2014г.), научно-практической конференции молодых ученых «Фотоферез, трансиммунизация и трансляционная клеточная иммунотерапия» (Москва, 2014 г.).

Апробация диссертации состоялась 10 июня 2015 года на заседании кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

По материалам диссертации опубликовано 1 2 научных работ из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертации.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 19 таблицами. Список литературы включает 197 источников (81 русскоязычных и 116 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.4. Современные представления об этиологии и патогенезе ограниченной склеродермии

Склеродермия представляет собой аутоиммунное заболевание мультифакториального генеза, в основе которого лежит прогрессирующее поражение соединительной ткани с преобладанием фиброзно-склеротических и сосудистых нарушений по типу облитерирующей микроангиопатии [28, 30].

Согласно МКБ-10 (ВОЗ) различают 2 основные формы склеродермии: ограниченную и системную (с вовлечением внутренних органов). При ограниченной склеродермии (син. «локализованная», «очаговая», «морфеа») наблюдается очаговое и диссеминированное поражение, главным образом, кожи и подкожной клетчатки различной степени выраженности. При системной склеродермии происходит вовлечение в патологический процесс не только кожи и подлежащих тканей, но и висцеральных органов (почек, сердца, легких, желудочно-кишечного тракта). Заболевание характеризуется длительным, хроническим, проградиентным течением с последовательным чередованием стадий воспаления, фиброза и атрофии в эволюции патологического процесса [12, 28,186, 187].

Этиология склеродермии сложна и недостаточно изучена. Предполагают, что данное заболевание мультифакториального генеза и обусловлено взаимодействием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов с генетической предрасположенностью. К экзогенным факторам относят: переохлаждения, вибрации, травмы, действие различных химических агентов (промышленных, алиментарных, бытовых), лекарственных препаратов, инфекции (вируса Эпштейн-Барра, варицелла Зостер, вирус кори и др.), вакцинации. Эндогенные факторы включают в себя: психоэмоциональный стресс, нейроэндокринные сдвиги, беременность, менопаузу и др. [28, 35, 82, 150, 157, 161]. Распространенность заболевания в одной семье, высокая частота других аутоиммунных заболеваний в семьях пациентов со склеродермией, и различия в фенотипах среди рас и этнических групп позволяют сделать вывод о генетической

предрасположенности к склеродермии. Склеродермия связана с полиморфизмом генов, кодирующих цитокины, цитокиновые рецепторы, хемокины и внеклеточные белки. Есть убедительные доказательства сцепления определенных молекул гистосовместимости класса НЬА II с клиническими фенотипами и определенными аутоантителами. Полученные данные говорят о том, что склеродермия представляет собой не четко определенную болезнь, а синдром, охватывающий различные фенотипы. Кроме того, несколько докладов указывают, что во время беременности, эмбриональные или материнские лимфоциты могут пересечь плаценту и инициировать реакцию трансплантата ткани против хозяина, которая достигает максимального развития при склеродермии. Есть клинические, серологические и гистопатологические общие черты между склеродермией и хронической реакцией "трансплантанта против хозяина" ^УНО), и были обнаружены аллогенные клетки в периферической крови и в биоптатах кожи, полученных от пациентов со склеродермией. Однако точных доказательств, что эти клетки участвуют в патогенезе склеродермии, в настоящее время недостаточно [55, 81, 84, 143].

Ограниченную и системную склеродермию рассматривают с точки зрения единого аутоиммунного патологического процесса [86, 124, 186]. Это подтверждается однонаправленностью метаболических, патогистологических и иммуногистохимических изменений в коже, а также известными случаями трансформации локализованного процесса в системный [14, 28, 32, 41, 157].

В настоящее время в патогенезе склеродермии можно выделить 3 взаимосвязанных патологических процесса: поражение мелких артериол и капилляров, мононуклеарная инфильтрация и избыточная продукция коллагена фибробластами [8, 38, 74, 79, 86, 116, 125, 131, 186].

Сосудистые повреждения представлены вакуолизацией цитоплазмы эндотелиальных клеток, утолщением базальной мембраны, гиперплазией интимы, облитерацией капилляров, периваскулярной инфильтрацией мононуклеарными клетками. Утолщение сосудистой стенки происходит за счет активной пролиферации гладкомышечных клеток и перицитов, тогда как

эндотелиальные клетки подвергаются апоптозу. Перициты способны дифференцироваться в сосудистые гладкомышечные клетки, фибробласты и миофибробласты. Перициты экспрессируют несколько цитокиновых рецепторов, включая рецептор тромбоцитарного фактора роста (РБОБ). Несмотря на прогрессивную потерю кровеносных сосудов и высокий уровень сосудистого эндотелиального фактора роста в плазме крови, вызванный адаптивным ответом на гипоксию, васкулогенез недостаточен. Молекулярный механизм, лежащий в основе этого парадокса неизвестен: обнаружены как факторы, способствующие ангиогенезу, так и ангиостатические. В особенности воспалительные цитокины (в частности, фактор некроза опухоли альфа) могут стимулировать или ингибировать ангиогенез в зависимости от продолжительности стимула. Кроме того, вызванная гипоксия приводит к активации фибробластов и повышенному синтезу цитокинов (РБОБ, трансформирующего фактора роста бета-1(ТОБ-бета-1)) [26, 71, 116, 142, 186, 190].

Клеточный инфильтрат на ранних стадиях заболевания состоит, главным образом, из Т-клеток, макрофагов, В-клеток. По данным ряда авторов Т-клетки представлены преимущественно CD4+ клетками, демонстрирующими олигоклональную пролиферацию в основном Т-хелперных клеток 2 типа (ТМ). Это подтверждается повышенным уровнем цитокинов, синтезируемых ТЪ2 клетками. Также были обнаружены СD20+ клетки, для активации которых необходимы цитокины (ИЛ-6, ТОБ-бета), вырабатываемые Т-клетками [2, 13, 26, 75, 116, 148, 167]. В-клетки участвуют в иммунопатогенезе заболевания посредством синтеза аутоантител. Многие аутоантитела являются важными диагностическими маркерами. Анализы на аутоантитела к топоизомеразе-1 (Бс1-70), центромерным белкам, антинуклеарным антителам могут быть полезными в установлении диагноза и прогноза. При ОС наиболее часто встречается повышение титра антинукеарных антител, антител к одноцепочечной ДНК, антигистоновых антител. Хотя уровень повышения аутоантител коррелирует с

тяжестью течения заболевания, их патогенетическая взаимосвязь не ясна [9, 34, 104, 127, 157, 186, 187].

Изучение участков транскрипции генома экземпляров биопсии кожи пациентов со склеродермией напрямую доказало участие цитокинов в активации фибробластов. Полученные данные указывают на системные изменения в транскрипции генов в эндотелиальных клетках, фибробластах, Т- и В-лимфоцитах, причем данные изменения присутствуют как в клинически измененной, так и не пораженной коже [84, 116, 121, 188].

ТОБ-бета является мощным профиброзным цитокином. Микроматричный анализ ДНК в экземплярах биопсии пораженной кожи указывает на экспрессию ТОБ-бета зависимых генов. ТОБ-бета активизирует фактор роста соединительной ткани (CTGF) в фибробластах. ТОБ-бета совместно с эндотелином-1 инициирует преобразование фибробластов в миофибробласты [121, 124, 128, 138, 160].

PDGF также играет роль в патогенезе склеродермии. Обнаружено присутствие высокого уровня PDGF и его бета-рецептора в пораженных кожных покровах, а также наличие антител к рецепторам PDGF в сыворотке крови у таких пациентов [85, 116].

Цитокины, продуцируемые Т-лимфоцитами, осуществляют контроль функции фибробластов. ИЛ-4 и ТGF-бета вызывают избыточную продукцию коллагена (I, II, III типов). ИЛ-4 продуцируется Т-хелперными клетками 2 типа и может напрямую усиливать продукцию ТОБ-бета Т-клетками [13, 65, 83].

Таким образом, можно сделать вывод о патологической активности Т- и В-лимфоцитов [2, 8, 9, 23, 76, 80, 180]. Однако в настоящее время не имеется достаточно данных, позволяющих связать уровни и деятельность всех цитокинов в единую цепочку патогенеза.

При склеродермии происходит избыточное депонирование компонентов внеклеточного матрикса, вызванное гиперпродукцией коллагена и других гликопротеинов (фибронектина, фибриллина). Макромолекулярное расположение коллагена изменено в результате сшивки, что обычно

наблюдается в костной ткани, а не в коллагеновом матриксе кожи. Это происходит под действием лизигидроксилазы 2, уровень которой повышен. Молекулы внеклеточного матрикса формируют клеточные ответы с помощью регулирования деятельности цитокинов и факторов роста. Например, взаимодействие TGF-P и фибриллина требуется для активации фибробластов. Внеклеточный матрикс также обеспечивает точки адгезии, которые связаны интегринами, трансмембранными рецепторами, соединяющие внеклеточно-матричную среду с цитоскелетом, и, таким образом, являющиеся сигнализирующими медиаторами между наружной и внутренней средой. Интегрин а1р1 вызывает сигналы, которые подавляют синтез коллагена фибробластами. При проведении опытов с мутантными мышами с выключенным геном а1р1 синтез коллагена в поврежденной коже усилился. Фибробласты пациентов со склеродермией имеют деформированную структуру а1р1 интегрина, что приводит к неспособности интегрина подавлять синтез коллагена. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что перекрестная связь между различным интегринами и внеклеточно-матричными молекулами определяет деятельность многих цитокинов и факторов роста, которые взаимодействуют непосредственно с отвечающими клетками-мишенями. В целом, измененный внеклеточный матрикс при данном заболевании обеспечивает среду, которая усиливает опосредованную рецепторами клеточную активацию [45, 72, 116, 122, 191].

Выявленные дефекты в геноме дермальных фибробластов приводят к непосредственному нарушению функции фибробластов и повышению синтеза коллагена [96, 137, 144, 189].

1.5. Классификация и клиническая картина ограниченной склеродермии

К настоящему времени вопросы о терминологии и классификации склеродермии до конца не решены. Существует довольно большое число форм и синонимов склеродермии, а также различных нозологий, относящихся к склеродермической группе болезней. В отечественной и зарубежной литературе

можно встретить не менее 20 различных классификаций ОС, тогда как общепринятой до сих пор не существует. Это связано прежде всего с недостаточно изученным вопросом этиологии и патогенеза заболевания, а также наличием близких по названию форм [6, 15].

Lynne S. Peterson и др. (MayoClinic classification (1995)) предложили следующую классификацию ОС [157]:

1. Бляшечная

- бляшечная (morphea en plaque)

- каплевидная

- узловая

- атрофодермия Пазини-Пьерини

- склероатрофический лихен

2. Генерализованная

3. Буллезная

4. Линейная

- по типу «удара саблей»

- полосовидная

- гемиатрофия лица прогрессирующая

5. Глубокая

Среди отечественных дерматологов наиболее часто используется классификации Довжанского (1979) [31]:

1. Бляшечная

- индуративно-атрофическая

- поверхностная

- глубокая

- буллезная

- генерализованная

2. Линейная

- по типу «удара саблей»

- полосовидная

- зостериформная

3. Болезнь белых пятен (склероатрофический лихен)

4. Идиопатическая атрофодермия Пазини-Пьерини

В 2007г. Комитетом Committee on Classification Criteria for Juvenile Systemic Sclerosis совместно с членами Педиатрического Ревматологического Европейского общества (Pediatric Rheumatology European Society (PRES)), Американской коллегии Ревматологии (American College of Rheumatology (ACR)), Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism (ELAR)) была разработана классификация ОС («морфеа») согласно которой выделяют следующие клинические варианты [197]:

1. Бляшечная

- бляшечная

- каплевидная

- нодулярная

- атрофодермия Пазини-Пьерини

- буллезная

-поверхностная

2. Генерализованная

3. Линейная

- по типу «удара саблей»

- синдром Парри-Ромберга (прогрессирующая гемифасциальная

атрофия)

- линейная (поражение конечностей, туловища)

4. Глубокая

- эозинофильный фасциит (синдром Шульмана)

- пансклеротическая

Бляшечная форма склеродермии является наиболее часто встречаемой среди всех клинических разновидностей заболевания. Для бляшечной склеродермии характерно образование небольшого числа округлых, овальных или неправильных форм очагов поражения, которые проходят в своем развитии три стадии: пятна, бляшки и атрофии. Начинается заболевание незаметно с появления одного или нескольких сиренево-розовых пятен различных размеров. Постепенно центр пятен бледнеет, начинает уплотняться, и очаг поражения со временем превращается в плотную бляшку характерного перламутрового или желтовато-белого цвета («слоновой кости») с гладкой, блестящей поверхностью диаметром от 1 до 30см и более. По периферии бляшек некоторое время сохраняется венчик гиперемии, за счет которого происходит их рост и по которому можно судить об активности процесса. Волосы на бляшках выпадают, кожный рисунок сглаживается, пото- и салоотделение отсутствуют, кожу на пораженном участке нельзя собрать в складку. В таком состоянии очаги могут оставаться на неопределенный срок, а затем постепенно подвергаются атрофии, в результате которой кожа истончается, появляются телеангиэктазии, гипер- и гипопигментация [7, 33, 36, 39, 73, 80, 157, 174].

Каплевидная склеродермия (син. лихен склероатрофический, болезнь белых пятен, лишай белый Цумбуша). Высыпания представлены мелкими рассеянными или сгруппированными белесоватыми пятнами, иногда с ливидным оттенком или едва заметной лиловой каемкой, размерами 0,3-1,5 см, чаще локализующиеся на коже туловища и шее, но возможно на любом участке кожного покрова. Локализуются высыпания преимущественно на коже шеи и верхней части туловища [54, 157, 161].

Нодулярная (узловатая, келоидоподобная) склеродермия характеризуется образованием на коже единичных или множественных узелков или узлов, внешне напоминающих келоидные рубцы. Очаги поражения развиваются, как правило, у больных, не имеющих склонности к развитию келоидов; их появление не связано с предшествующей травмой. Высыпания имеют телесный цвет или

гиперпигментированы; излюбленная локализация — шея, туловище, верхние конечности [157, 185].

Атрофодермия Пазини-Пъерини характеризуется немногочисленными высыпаниями в виде синевато-фиолетовых пятен с гладким, со слегка западающим центром, но без феномена проваливания пальца или грыжевидного выпячивания. Располагаются преимущественно на спине и имеют, как правило, большие размеры (до 10 см и более) и неправильные очертания. Характерным признаком этой формы ОС является длительное отсутствие уплотнения в начале заболевания. В ряде случаев отчетливо выражена пигментация. Заболевание является как бы переходной формой между бляшечной склеродермией и атрофией кожи. Эта разновидность обычно наблюдается у молодых женщин. Отличие идиопатической атрофодермии от бляшечной склеродермии состоит в том, что при атрофодермии поражается, главным образом, кожа туловища, а не лица и конечностей, а сам процесс развивается длительно (в течение нескольких лет), очаги поражения представляют собой бляшки почти без уплотнения, синевато-коричневого цвета без кольца гиперемии по периферии. Полного регресса атрофодермии не наблюдается, в то время как очаг бляшечной склеродермии может исчезнуть полностью (при вовремя начатом лечении) или после него остается легкая атрофия или стойкая пигментация [6, 7, 17, 20, 31, 36].

Буллезная форма заболевания характеризуется образованием пузырей в области бляшек с плотной покрышкой и серозным содержимом. Пузыри могут вскрываться, обнажая эрозии, или ссыхаться в плотную серозную корку. Пузыри свидетельствуют о прогрессировании атрофического процесса, и, если на их месте впоследствии образуются эрозии и язвы, процесс трудно поддается терапии. Чаще развивается на участках, которые подвергались травмам [101, 157, 177].

При поверхностной форме бляшечной склеродермии наблюдают едва заметное поверхностное уплотнение, кожа в очаге розовато-сиреневого цвета с более интенсивной окраской на границе очага [24].

Генерализованная форма относится также к одной из наиболее тяжелых разновидностей ограниченной склеродермии. Образуются множественные быстро прогрессирующие очаги, которые клинически идентичны поражениям при бляшечной склеродермии, однако захватывают большие участки кожи, поражая лицо, туловище и конечности, также образуются множественные очаги гипер- и гипопигментации. Для нее выделяют следующие диагностические критерии: поражение более 3 анатомических областей и вовлечение в патологический процесс более 30% поверхности кожных покровов [19, 73, 91, 114, 135, 157].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ФОМИНА Ольга Александровна, 2016 год

- 25 с.

24.Гребенюк В.Н, Ограниченная склеродермия у детей // РМЖ. - 1998. -№6. - С.56-59.

25.Гурский Г.Э., Гребенников В.А. , Хоронько В.В.. Современные представления о склеродермии. // Клиническая дерматология и венерология. -2012. - №2. - С. 1-9.

26.Гусева Н.Г. Иммунология склеродермии // Рос. журн. кож. и вен. болезней. - 2002. - №4. - С. 4-5.

27. Гусева Н.Г. Современная стратегия патогенетической терапии при системной склеродермии // Терапевтический архив. - 1997. - №5. - С. 79-81.

28. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение.// Рос журн кожн и вен бол. - 2002. - №4. - C.5—15.

29. Дворников, A.C. Патогенетическое лечение различных форм склеродермии с учетом данных иммунологического обследования, маркеров аутоагрес-сии и содержания половых гормонов: автореф. дис. .канд. мед. наук / А.С.Дворников. М., 2005. - 22 с.

30. Дворников А.С., И.В. Хамаганова, Ю.К. Скрипкин, П.Г. Богуш. Современные подходы в терапии пациентов с ограниченной склеродермией // Иммунология. - 2006. - №2. - С. 15-16.

31.Довжанский С.И. // Склеродермия. Саратов: Изд.-во Саратовского университета, 1979. - 195 с.

32.Довжанский С. И. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол.

- 2002. - № 4. С. 26-29.

33.Дубенский, В.В. Бляшечная склеродермия и суставной синдром. // Рос. журн. кож. и вен. болезней. -2002. - №4 .- С. 51-53.

34.Елисеева, М.Р. Иммунология системной склеродермии. // Иммунология. - 1992. - №3. - С. 6-8.

35.Завьялов А.И. Ограниченная склеродермия, особенности клиники, показатели иммунитета и метаболизма соединительной ткани, новые методы патогенетической терапии // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев. - 1988. - 16 с.

36.Иванов О. Л. Кожные и венерические болезни // Справочник. М.: Медицина, 1997. 352 с.

37.Кильдюшевский А.В., Молочков В.А., Ольшанский А.Я., Молочков

A.В., Фомин А.М., Гордиевская М.С. и др. Адаптивная иммунотерапия Т-клеточных лимфом кожи на основе экстракорпорального фотофереза. // Рос. журн.кожн. и вен. бол. - 2010. - №. - С.4-10.

38.Корсун, В.Ф. Фитотерапия больных очаговой склеродермией /

B.Ф.Корсун, А.П. Суворов, И.С. Морозова // Вестн. последиплом. мед. образования. -2006.-№2.-С. 37.

39.Коробейникова Э. А., Мартынова Л. М., Анисимова А. В. Клинические аспекты ограниченной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. -2004. - № 3. - С. 27-29.

40.Кроткий А.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А.// Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии). - Тверь, 2001. - С. 234-243.

41.Кряжева С. С., Сапронова Т. И., Булохова Л. М. К проблеме трансформации ограниченных кожных форм склеродермии в системную // Российский журнал кожных и венерических болезней. -1998. - № 6. - С. 10-13.

42.Кубанова А.А. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / под ред. A.A. Кубановой. М.:ДЭКС-Пресс, 2007. - 300 с.

43.Кубанова А.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и

инфекций передаваемых половым путем. Руководство для практикующих врачей. Под ред. А.А. Кубановой, В.И. Кисиной.-М.:Литтерра - 2005.- С.347- 351.

44.Кубанова А. А., Тихонова Л. И. Дерматовенерология в России. Реальность и перспективы // Вестник дерматологии и венерологии. -2004 - № 2. - С. 4-11.

45. Кудрин В.И. Ограниченная склеродермия у детей. Нарушения метаболизма коллагена и их терапевтическая коррекция // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. Москва. - 1990. - 118 с.

46.Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Войнич З.В., Китаева Н.В., Колибрина A.M., Макушина З.В., Сафарова Г.Г. Анализ кожных заболеваний у детей и возможности их первичной профилактики // Вестн. дерматол. венерол. - 1982. - №5. - С. 23-27.

47. Левина, С.Г. Ювенильная склеродермия. // Педиатрия. -1999. -№4.-С. 79-83.

48.Малиновская В.В., Молочков В.А., Молочков А.В., Кильдюшевский А.В., Карташова М.Г.Комплексное лечение идиопатического типа саркомы Капоши фотоферезом и интерфероном//Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - № 1. - С.6-11.

49.Молочков В.А., Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В., Алъ-Бау Закария.Динамика межклеточных взаимодействий у больных атопическим дерматитом в процессе экстракорпоральной фотохимиотерапии //Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - №6. - С.20-25.

50.Молочков В.А., Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В., Якубовская Е.С.ЭФфективность экстракорпоральной фотохимиотерапии при псориазе и псориатическом артрите // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2013. - № 4. - С.57-64.

51.Молочков В.А., Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В.Динамика клеточного иммунитета в процессе экстракорпоральной

фотохимиотерапии у больных истинной пузырчаткой // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - №4. - С.71-76.

52.Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Кряжева С. и др. Актуальные вопросы диагностики и лечения склероатрофического лихе-на // Рос. журн. кожн. и ве-нерич. болезней. -2005. - №6 - С. 10-14.

53.Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е. и др. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии // Рос.журн.кож. и вен. бол. - 2002. - №4. - С. 38-41.

54.Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е., Невская М.Б., Нефедова Е.Д., Кряжева С.С. Актуальные вопросы диагностики и лечения склероатрофического лихена // Рос.журн.кож. и вен. бол. - № 6- 2005. -С. 10-14.

55.Мухтарова, С.А. Генетические факторы при системной склеродермии и ревматоидном артрите / С.А. Мухтарова // Клин, медицина. 2006. - №6. - С. 357-361.

56.Навашин С.М. Современные проблемы антибактериальной терапии // Тер. арх. -1988 - T. 60, № 8. - С. 3-6.

57.Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.Литера. - 2003. - С.181-188.

58.Осминина М.К., Г.А. Лыскина, Е.П. Аммосова, Г.В. Тугаринова, Г.М. Рабцева. Д-пеницилламин в лечении ограниченных форм ювенильной склеродермии// Педиатрия . — 2008 . — Том 87, № 4 . — С. 97-102 .

59.Осминина М.К., Рабиева Г.М.,Донов Г.И.,Фоменко Т.М.Опыт лечения системной склеродермии с диффузным поражением кожи // Сложный больной в практике педиатра-ревматолога: руководство для врачей и под ред. Н.А.Геппе, Т.В.Рябовой.МИА. - 2008. - С.49-55.

60.Опарин Р.Б. Ограниченная линейная склеродермия у детей. Вестн. последиплом. мед. образования. - 2004. - №3-4. - С. 30.

61.Пересторонина B.C., Смирнов А.В., Курников Г.Ю. Заместительная гормональная терапия при склеродермии // Рос. журн.кожн. и вен. бол.

2002. - № 4. - С. 66-69.

62.Полякова, П.В. Гипербарическая оксигенация в лечении больных склеродермией // Рос. журн. кожн.и венерич. болезней. 2002. - №4. - С. 63-64.

63.Рахманов В.А., Хмельницкий Р.Х. К механизму действия лидазы при лечении больных склеродермией // Вестн. дерматол. венерол. - 1959. -№6. - С. 3-7.

64.Романенко В.Н., Свистунов И.В., Белик И.Е. Ограниченная склеродермия: морфометрическая характеристика пораженной кожи // Вестн. дерматол. венерол. - 2001. - №2. - С. 27-30.

65.Романова Н.В.,. Шилкина Н.П ,. Ильяной Н.Ю. Интерлейкины 1 В, 4, 6 и фактор некроза опухоли а у больных с ограниченной и системной формами склеродермии // Клин, иммунология.- 2006. - №2. - С. 101104.

66.Сепиашвили Р.И. Иммуноторопные препараты: Классификация, проблемы и перспективы // Аллергология и иммунология. - 2001. - Т.2. - №1. - С. 39-45.

67.Синенко А.А., Абрамочкина Е.Б. Опыт диагностики и лечения системной склеродермии в Приморье // Рос. журн. кожн. и вен. бол. -2002. - №4. - С. 65-66.

68.Скрипкина Ю.К Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей.Т.2/Под ред.., Мордовцева В.Н.-М.,-1999.-С.481-493.

69.Смирнов А. В., Главинская Т. А. Современные представления о патогенезе и возможностях терапии ограниченной склеродермии // Нижегородский медицинский журнал. - 1997. - № 3. - С. 73-82.

70.Страчунский Л.С., Белоусова Ю.Б, Козлова С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М.: Фармединфо, 2002. - С. 192.

71. Суворов, А.П. Вопросы патогенеза и КВЧ-терапии очаговой склеродермии // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. - 2002. - №4. —

С. 46-68.

72. Суворов А.П. К нарушениям метаболизма соединительной ткани при очаговой склеродермии / А.П. Суворов, Е.В. Карякина, О.В. Черняева // Вестн. последиплом. мед. образования. -2001. - №1. - С. 43.

73. Суворов А.П., Завьялов А.И., Грашкина И.Г. Ограниченная склеродермия // Метод, рекомен. Саратов. - 1990. - С. 25.

74.C.B. Сучков, Т.С. Грачева, А.Е. Дорофеев, С.Ю. Алентьева. Современные аспекты патогенеза аутоиммунных заболеваний кожи // Клинич. дерматология и венерология. - 2005. - №1. - С. 4-6.

75. Федорова Е.Г. Количественная оценка популяций Т-, В-, нулевых лимфоцитов у больных очаговой склеродермией // Вестн. дерматол. венерол. - 1980. - №6. - С. 17-19.

76.Хаитов P.M., Игнатьев Г.А., Сидорович И.Г. - Иммунология. - М., 2000. 315 с.

77. Хегер Петер Г. Склеродермия. Детская дерматология / Пер. с нем. под. ред. А. А. Кубановой, А. Н. Львова. М.: Издательство Панфилова; БИНОРМ. Лаборатория знаний. 2013. С. 508-515.

78.Чижевская, И.Д. Характеристика системного склероза и ограниченной склеродермии у детей и подростков // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С. 138.

79.Шишкина, Г.И. Особенности патогенеза и лечения очаговой склеродермии / Г.И. Шишкина // Вестн. последипломного мед. образования. - 2004. - №3. - С. 29.

80.Юцковский А.Д. Дифференциально-диагностические и иммунологические аспекты бляшечной склеродермии / А.Д. Юцковский, Н.С. Дубняк, Е.Б. Федорова // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. - 2002. - № 4. - С. 49-51.

81.Яговдик, Н.З. Случай «Семейной склеродермии» / Н.З. Яговдик, М.В. Качук // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1992. - №2. - С. 64-66.

82.Aberer E, Stanek G, Ertl M, Neumann R. Evidence for spirochetal origin of

circumscribed scleroderma (morphea) // Acta Derm Venereol. - 1987. - Vol. 67. - P. 225-31.

83.Abraham DJ, Leask A. TGF-beta signaling and the fibrotic response. // FASEB J. - 2004. - Vol.18. -P. 816-827.

84.Agarwal SK, Tan FK, Arnett FC. Genetics and genomic studies in scleroderma (systemic sclerosis). // Rheum Dis Clin North Am. - 2008. Vol.34. - P. 17-40.

85.Akhmetshina A, Dees C, Pileckyte M, et al. Dual inhibition of c-abl and PDGF receptor signaling by dasatinib and nilotinib for the treatment of dermal fibrosis. // FASEB J. - 2008. -Vol. 22. -P.2214-2222.

86.Amento EP. Immunologic abnormalities in scleroderma. // Semin Cutan Med Surg. -1998.-Vol.17. P.18-21.

87.Aringer M, Graninger WB, Smolen JS, Kiener HP, Steiner CW, Trautinger F. Photopheresis treatment enhances CD95 (fas) expression in circulating lymphocytes of patients with systemic sclerosis and induces apoptosis // Br J Rheumatol. 1997. - Vol. 36(12). - P.1276-82.

88.Asherson R.A. .The skin in systemic auto immune diseases// Hand book of systemic auto immune diseases.-2006.-Vol.5.-P.125-126;

89.Avouac J., fransen J, Walker U.A. et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: results of Delphi Cosensus study from EULAR Scleroderma Trials and Research group. // Ann. Rheum. Dis. -2011. - Vol.70. - P. 476-81.

90.Berger C.L .Xu A.-L., Hanon D. et al. // Int.J.Cancer.-2001. - Vol. 91. - P. 438-447.

91.Bono W, Dupin N. Localized scleroderma (morphea). // Pt.Presse Med. -2006. - Vol. 35(2). P. 1923-8.

92.Bossowski A., Stasiak-Barmuta A., Urban M., Rinderle C. Analysis of costimulatory molecules (CD28-CTLA-4/B7) expression on chosen mononuclear cells in adolescents with Graves disease during methimazole therapy. // Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw.

2004. - Vol. 10(2). - P. 93 -101.

93.Bousema MT, Romppanen U, Geiger JM, Baudin M, Vähä-Eskeli K, Vartiainen J, et al. Acitretin in the treatment of severe lichen sclerosus et atrophicus of the vulva: a double- blind, placebo-controlled study. // J Am Acad Dermatol. - 1994. -Vol. 30 (21). - P.225-3.

94.Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Winkelmann RK. Diseases of connective tissue. In: Braun-Falco O, Plewig G,Wolff HH, Winkelmann RK. Dermatology. Berlin: Springer. - 1991. -P. 553-6.

95.Carol M. Immunology of systemic sclerosis //Front.Biosci.-2005.-Vol.-P.1707-1719.

96.Chiesa-Fuxench ZC, Gonzalez-Chavez J. Extracorporeal photopheresis: a review on the immunological aspects and clinical applications // PR Health Sci. J. 2010. - Vol. 29(4). - P. 337-47.

97.Chrousos G.A., Kattah J.C., Beck R.W. et al. Side effects of glucocorticoid treatment: experience of the optic neuritis treatment trial. // JAMA. - 1993. - Vol. 269. - P. 2110-12.

98.Chung L, Lin J, Furst DE, Fiorentino D. Systemic and localized scleroderma. // Clin Dermatol. - 2006. - Vol.24(5). P. 374-92.

99.Coquet J.M., Middendorp S., van der Horst G., Kind J., Veraar E.A., Xiao Y., et al. The CD27 and CD70 costimulatory pathway inhibits effector function of T helper 17 cells and attenuates associated autoimmunity. // Immunity. - 2013. Vol. - 38(1). P. - 53-65.

100. Cribier B., Faradji T., LeCoz C. et al. Extracorporeal photochemotherapy in systemic sclerosis and severe morphoea // Dermatology. -1995. - Vol.191. - P.25-31.

101. Daoud MS, Su WP, Leiferman KM, Perniciaro C. Bullous morphea: clinical, patologic and immunopathologic evaluation of thirteen cases. //J Am Acad Dermatol. - 1994. - Vol.30. - P.937-943.

102. Derk CT, Grace E, Shenin M, Naik M, Schulz S, Xiong W. A prospective open-label study of mycophenolate mofetil for the treatment of diffuse

systemic sclerosis. // Rheumatology (Oxford). - 2009. - Vol.48. P. 1595-9.

103. Derk.C.T., Human G.,Jimenez S.A.A retrospective randomly selected cohort study of D-pinicillamine treatment in rapidly progressive diffuse coutaneos systemic sclerosis of resent onset // Br.Dermatol.-2008. - Vol.158. - P.1063-68.

104. Dharamsi J.W., Sandra Victor , Nancy Aguwa,BS. Morphea in Adults and Children Cohort III Nested Case-Control Study—The Clinical Significance of Autoantibodies in Morphea. // JAMA Dermatol. - 2013. - Vol. 149(10). -P. 1159-65.

105. Diehn M., Alizadeh A.A., Rando O.J., Liu C.L., Stankunas K., Botstein D., et al. Genomic expression programs and the integration of the CD28 costimulatory signal in T cell activation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2002. - Vol. 99(18). - P. 11796-801.

106. Di Spaltro F.X., Cotrill C., Cahill C., Degnan E., Mulford G.J., Scarborough D. et al. Extracorporeal photochemotherapy in progressive systemic sclerosis. // Int.J. Dermatol. - 1993. - Vol. 32. - P. 417-21.

107. Dytoc M, Ting PT, Man J, Sawyer D, Fiorillo L. First case series on the use of imiquimod for morphoea. // Br J Dermatol. - 2005. - Vol. 15. - P. 815-20.

108. Edelson RL. Photopheresis: a clinically relevant immunobiologic response modiier. // Ann NY Acad Sci. - 1991. - Vol.636. - P.154-64.

109. Edelson, RL, Berger, CL, Gasparro, FP, Lee, K, Taylor, J: Treatment of leukemic T cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. // N Engl J Med. - 1987. - Vol. 316.- P. 297-303.

110. El Fekih N., Rejaibi I.,Kamoun H., et al.Localized sclerodermas retrospective study about 92 cases//Tunis Med.- 2009. -Vol.87 - P.573-578.

111. Falanga V, Medsger TA Jr. D-penicillamine in the treatment of localized scleroderma. // Arch Dermatol. - 1990. - Vol.126. - P. 609-12.

112. Fett N, Werth VP. Update on morphea: part I. Epidemiology, clinical presentation, and pathogenesis. // J Am Acad Dermatol. - 2011. - Vol. 64(2). P. 217-28.

113. Fimiani M., Rubegni P., Flori M.L. et al. Three cases of systemic sclerosis treated with extracorporeal photochemotherapy. //Arch. Dermatol. Res. -1997. - Vol.289. - P.120-2.

114. French. . Kornreich HK, King KK, Bernstein BH, Singsen BH, Hanson V. Scleroderma in childhood. // Arthritis Rheum. - 1977. - Vol. 20(2). P. 34350.

115. French L.E., Rook A.H. T cell clonality and the effect of photopheresis in systemic sclerosis and graft versus host disease. // Transfus. Apheresis Sci. -2002. - Vol.26. - P.191-6.

116. GabrielliA., M.D., Enrico V. Avvedimento, M.D., and Thomas Krieg, M.D. Scleroderma. //N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 1989-2003.

117. Gasparro, FP, Chan, G, Edelson, RL: Phototherapy and photopharmacology. // Yale J Biol Med. - 1985. - Vol. 58. -P. 519-534.

118. Goldenstein-Schainberg C, Pereira RM, Gusukuma MC, Messina WC, Cossermelli W. Childhood linear scleroderma "en coup de sabre" with uveitis. // J Pediatr. - 1990 - Vol. 117. - P. 581-4.

119. Hulshof MM, Bouwes Bavinck JN, Bergman W, Masclee AA, Heickendorff L, Breedveld FC, et al. Double-blind, placebo-controlled study of oral calcitriol for the treatment of localized and systemic scleroderma. // J Am Acad Dermatol. - 2000. -Vol.43. - P.1017-23.

120. Hunzelmann N, Anders S, Fierlbeck G, Hein R, Herrmann K, Albrecht M, et al. Double-blind, placebo-controlled study of intralesional interferon gamma for the treatment of localized scleroderma. // J Am Acad Dermatol. -1997. -Vol. 36(31). - P.433-5.

121. Igarashi A, Nashiro K, Kikuchi K, et al. Connective tissue growth factor gene expression in tissue sections from localized scleroderma, keloid, and other fibrotic skin disorders. // J Invest Dermatol. - 1996. - Vol. 106(4). -P. 729-33.

122. Ihn H, Sato S, Fujimoto M, Kikuchi K, Takehara K. Clinical significance of serum levels of soluble interleukin-2 receptor in patients with localized

scleroderma. // Br J Dermatol. - 1996. - Vol.134(5). - P.843-7.

123. Jablonska S. Classification of Scleroderma. // Clinic in Dermatology. 1994. Vol. 12(2). - P.225-8.

124. Jimenez Sa, Derk CT. Following the molecular pathways toward an understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis. // Ann Intern Med.-2004. - Vol. 140. - P.37-50.

125. Jimenez SA, Hitraya E, Varga J. Patogénesis of scleroderma: collagen. // Rheum Dis Clin North AM. - 1996. - Vol. 22. -P. 647-74.

126. Kaminska E. Cuprenil Pharmacological and toxicological expert's report. Warsaw. - 2003. -P.3-6.

127. Kaplan M.J., Herbert S Diamond, Kristine M Lohr, Francisco Talavera,,Lawrence H Brent. Localized Fibrosing Disorders - Linear Scleroderma, Morphea, and Regional Fibrosis. - 2015. http://emedicine.medscape.com/article/334939.

128. Kikuchi K, Kadono T, Ihn H, et al. Growth regulation in scleroderma fibroblasts: increased response to transforming growth factor-beta 1. // J Invest Dermatol. - 1995. Vol. 105(1). - P. 128-32.

129. Knobler R.M., French L.E., Kim Y., Bisaccia E., Graninger W., Nahavandi H., Strobl F.J., Keystone E., Mehlmauer M., Rook A.H., Braverman I. h A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of photopheresis in systemic sclerosis. // J. Am. Acad. Derm. - 2006. Vol.54. - P.793-9.

130. Koli K, Keski-Oja J. Vitamin D3 regulation of transforming growth factor-beta system in epithelial and fi broblastic cells - relationships to plasminogen activation. // J Investig Dermatol Symp Proc. - 1996. - Vol.1(1). - P.33-8.

131. Kraling BM, Maul GG, Jimenez SA. Mononuclear cell infiltrates in clinically involved skin from patients with systemic sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/macrophages. // Pathobiology. - 1995. -Vol.63. - P.48-56.

132. Krasagakis K., Dippel E., Ramaker J., Owsianowski M, Orfanos C.E. Management of severe scleroderma with long-term extracorporeal

photopheresis. // Dermatology. - 1998. - Vol.196. - P.309-315.

133. Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, Rotterdam S, Freitag M, Stuecker M, et al. Pulsed high-dose corticosteroids combined with low-dose methotrexate in severe localized scleroderma. // Arch Dermatol. - 2005. -Vol. 141. - P.847-52.

134. Kroft EB, Creemers MC, van den Hoogen FH, Boezeman JB, de Jong EM. Effectiveness, side-effects and period of remission after treatment with methotrexate in localized scleroderma and related sclerotic skin diseases: an inception cohort study. // Br J Dermatol.- 2009. - Vol.160. - P.1075-82.

135. Laxer RM, Zulian F. Localized scleroderma. // Curr Opin Rheumatol. -2006. - Vol.18. - P.606-13.

136. Lazaros I., Sakkas Bin Xu, carol M. et al.Platsoucas oligoclonal T-cell expansion in the skin of patients with systemic sclerosis. // Journal of Immunology. - 2002. - Vol.168. -P.3649-59.

137. Le Roy E.C., Maedsger T.A.Criteria for the classification of early systemic sclerosis.//Journal of Rheumatology - 2001. - Vol.28. - P. 1573-1576.

138. Leask A, Denton CP, Abraham DJ. Insights into the molecular mechanism of chronic fibrosis: the role of connective tissue growth factor in scleroderma. // J Invest Dermatol. - 2004. - Vol. 122(1). -P. 1-6.

139. Leitenberger JJ, Cayce RL, Haley RW, Adams-Huet B, Bergstresser PR, Jacobe HT. Distinct autoimmune syndromes in morphea: a review of 245 adult and pediatric cases. // Arch Dermatol. - 2009. - Vol.145(5). - P.545-50.

140. Leroy EC. Connective tissue synthesis by scleroderma skin fibroblasts in cell culture. // J Exp Med. - 1972. - Vol.135. - P.1351-62.

141. Lever W.F., Shaumorug-Lever G. Histopatology of the skin. // Philadelphia.-1983.- 6-th Ed. P.461-466.

142. Liu B, Connolly MK. The pathogenesis of cutaneous fibrosis. // Semin Cutan Med Surg. - 1998. Vol.17. - P.3-11.

143. Loubiere LS, Lambert NC, Madeleine MM, et al. HLA allelic variants

encoding DR11 in diffuse and limited systemic sclerosis in Caucasian women. // Rheumatology (Oxford). - 2005. - Vol.44 - P.318-322.

144. Luzina Irina G, Sergei P. Atamas. Fibrotic Skin Diseases//Clinical and Basic Immunodermatology.-2008.-P.721-737.

145. Mancuso G., Berdondini R.M. Topical tacrolimus in the treatment of localized scleroderma.// Eur. J. Dermatol. - 2003.- Vol.13(6). - P.590-2.

146. Martini G, Ramanan AV, Falcini F, Girschick H, Goldsmith DP, Zulian F. Successful treatment of severe or methotrexate-resistant juvenile localized scleroderma with mycophenolate mofetil. // Rheumatology. - 2009. - Vol.48. - P.1410-3.

147. Matussi-Cerinic M, Allanore Y,Czirjak L.,Tyndall A et al.The challenge of early systemic sclerosis for the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) community // Ann Rheum Dis. - 2009. - Vol.68(9). -P.1377-80.

148. Mavalia C, Scaletti C, Romagnani P, et al. Type 2 helper T-cell predominance and high CD30 expression in systemic sclerosis. // Am J Pathol.- 1997.- Vol.151. - P.1751-1758.

149. Ten Wolde S., Breedveld FC, Hermans J, Vandenbroucke JP, van de Laar MA, Markusse HM et al. Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis. // Lancet. - 1996. - Vol.347. P.347-52.

150. Murray KJ, Laxer RM. Scleroderma in children and adolescents. // Rheum Dis Clin North Am.- 2002. - Vol. 28.- P.603-24.

151. Neuhofer J, Fritsch P. Treatment of localized scleroderma and lichen sclerosus with etretinate. // Acta Derm Venereol. - 1984.- Vol.64(2). -P.171-4.

152. Neustadter J.N.; Frank Samarin; Kacie R. Carlson; Michael Girardi. Extracorporeal Photochemotherapy for generalised deep morphea //Arch Dermatol. - 2009. - Vol. 145(2). - P.127-130.

153. Ohtsuka T., Okita H., Yamakage A., Yamazaki S. The effect of

extracorporeal photochemotherapy on alpha 1 (I) and alpha 1 (III) procollagen mRNA expression in systemic sclerosis skin tissue. // Arch. Dermatol. Res. - 2005. - Vol.296. -P.522-7.

154. Oyama N, Iwatsuki K, Satoh M, Akiba H, Kaneko F. Dermal fi broblasts are one of the therapeutic targets for topical application of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3: the possible involvement of transforming growth factor-beta induction.// Br J Dermatol. - 2000. - Vol.143(6). - P.1140-8.

155. Papp G, Horvath IF, Barath S, Gyimesi E, Vegh J, Szodoray P, Zeher M. Immunomodulatory effects of extracorporeal photochemotherapy in systemic sclerosis//Clin Immunol. - 2012. - Vol.142(2). - P. 150-9.

156. Pérez-Carmona L., Harto-Castaño A., Díez-Recio E., Jaén-Olasoloa P. Extracorporeal Photopheresis in Dermatology. // Actas. Dermosifiliogr.-2009. - Vol.100.- P. 459-471.

157. Peterson L.S., Nelson A.M., Daniel W.P. Classification of Morphea (Localized Scleroderma). // Mayo Clin Proc. November. - 1995. - Vol 70. -P.1068-1074.

158. Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P. et al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted Country 1960-1993. // J. Rheumatol. -1997. Vol. 24. - P. 73-80.

159. Petrova DT, Brehmer F, Schultze FC, Asif AR, Gross O, Oellerich M, et al. Differential kidney proteome profiling in a murine model of renal fibrosis under treatment with mycophenolate mofetil. // Pathobiology. - 2011. Vol. 78. - P.162-70.

160. Roberts AB. Molecular and cell biology of TGF-beta. // Miner Electrolyte Metab. -1998. - Vol.24. - P.11-9.

161. Röcken M, Ghoreschi K. Morphea and lichen sclerosus. In:Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. // Dermatology. New York: Mosby - 2003.- P.1503-17.

162. Rook A.H. et al. Treatment oa autoimmune disease with eextrcorporeal phothochemotherapy: progressive systemic sclerosis. //Yale J.Biol.Med.-

1989.-Vol.62.-P.639-646.

163. Rook A.H., Freundlich B.,Jegasohy B.V. et al.Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal phothochemotherapy. Results of a multicentral trial // Arch.Dermatol. - 1992. - Vol. 128(3). - P. 337-346.

164. Rook A.H., Suchin K.R., Kao D.M., Yoo E.K., Macey W.H., DeNardo B.J., Bromely P.G., Geng Y., Junkins-Hopkins J.M., Lessin S.R. Photopheresis: clinical applications and mechanism of action.// L. Invest. Dermatol. Symp. Proc. - 1999. Vol.4. - P.85-90.

165. Roos N, Poulalhon N, Farge D, Madelaine I, Mauviel A, Verrecchia F. In vitro evidence for a direct antifibrotic role of the immunosuppressive drug mycophenolate mofetil.//J Pharmacol Exp Ther. - 2007. - Vol.321. - P. 5839.

166. Rosada M., Fiocco U., De Silvesto G. et al. Effect of D-penicillamini on the T-cell phenotype in Scleroderma. Comparison between treated and untreated patients. // Clin. Exp. Rheumatol. -1993. Vol. 11(2). - P.143-148.

167. Roumm AD, Whiteside TL, Medsger TA et al. Lymphocytes in the skin of patients with progressive sclerosis. Quantification, subtyping and clinical correlations. // Arthitis Reum. - 1984. - Vol.27. - P.644-53.

168. Samsonov VA, Gareginian SA. Tigazon in the therapy of patients with circumscribed scleroderma. // Vestn Dermatol Venerol. - 1990. -Vol.11. -P.17-20.

169. Scheel PJ Jr, Feeley N, Sozio SM. Combined prednisone and mycophenolate mofetil treatment for retroperitoneal fibrosis: A case series. // Ann Intern Med. - 2011. - Vol. 154. - P.31-6.

170. Seyger MM, van den Hoogen FH, de Boo T, de Jong EM. Low-dose methotrexate in the treatment of widespread morphea.// J Am Acad Dermatol. 1998. - Vol.39. - P.220-5.

171. Seyger MM, van den Hoogen FH, van Vlijmen-Willems IM, van de Kerkhof PC, de Jong EM. Localized and systemic scleroderma show different histological responses to methotrexate therapy. // J Pathol. - 2001.

Vol. 193(4). - P.511-6.

172. Shimizu H, Takahashi M, Takeda S, Inoue S, Fujishiro J, Hakamata Y, et al. Mycophenolate mofetil prevents transplant arteriosclerosis by direct inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation. // Transplantation. -2004. -Vol. 77/ - P.1661-7.

173. Song P.S., Tapley K.J. Photochemistry and photobiology of psoralens.// Photochem. And Photobiol. - 1979 - Vol.29. - P.1177-1197.,

174. Stanescu L., Valcea A.,Popescu C.F.,Niculescu C.E., et al.Plaque-type morphea in children // Rom.J.Morphol.Embryol.- 2010. -Vol.51. - P.559-563.

175. Steen VD. D-penicillamine treatment in systemic sclerosis // J.Rheumatology. -1991. - Vol.18 (10). - P.1435-1437.

176. Strioga M., Pasukoniene V., Characiejus D. CD8+ CD28- and CD8+CD57+T cells and their role in health and disease. // Immunology. -2011. - Vol. 134(1). - P.17-32.

177. Su WP, Greene SL.Bullous morphea profunda. // Am J Dermatopathol. 1986. - Vol.8. - P.144-147.

178. Su WP, Person JR. Morphea profunda:a new concept and a hystophatologic study study of 23 cases // Am J Dermatopathol. - 1981. - Vol.3. -P.251-260.

179. Su WPD, Powel FC. Morphea and morphea profunda.In:Arndt KA Leboit Pe,Robinson JK,Sintroub BU,editors.Cutaneous Medicine and Surgery.Philadelphia: Saunders, 1995.- P.895-900.

180. TakeharaK. and S. Sato. Localized scleroderma is an autoimmune disorder // Rheumatology. -2005. - Vol.44 (3). - P.274-279.

181. Tollefson C, Rabhi. S.,Kettaneh A. et al.Localised Scleroderma: a series of 52 patients// Eur.J.lntern.Med.-2009.-Vol.20.-P.331 -336.

182. Tollefson M.M., Witman P.M.En coup de saber morphea and Parry-Romberg syndrome:a retrospective review of 54 patients//J.Am.Dermatol.-2007.-Vol.56.-P.257-263.

183. Usmani N, Murphy A, et al. Photochemotherapy for localized morphoea: effect on clinical and molecular markers// Clin. Exp. Dermatol. -2008. -

Vol.33. -P. 689-704.

184. Uziel Y, Feldman BM, Krafchik BR, Yeung RS, Laxer RM. Methotrexate and corticosteroid therapy for pediatric localized scleroderma.// J Pediatr. -2000.- Vol.136(1). - P.91-5.

185. ValancieneG., Daiva Jasaitiene, Skaidra ValiukeviCiene.Pathogenesis and treatment modalities of localized scleroderma. // Medicina (Kaunas). 2010.-Vol.46(10). - P.649-56.

186. Vierra E, Cunningham BB. Morphea and Localized Scleroderma in Children. // Semin Cutan Med Surg. - 1999. Vol.18. - P.210-25.

187. Weibel L, Sampaio MC, Visentin MT, Howell KJ, Woo P, Harper JI. Evaluation of methotrexate and corticosteroids for the treatment of localized scleroderma (morphoea) in children. // Br J Dermatol. -2006. Vol.155(5). -P.1013-20.

188. Whitfield ML, Finlay DR, Murray JI, et al. Systemic and cell type-specific gene expression patterns in scleroderma skin. // Proc Natl Acad Sci U S A/ -2003. - Vol.100. - P.12319-24.

189. Wipff J., Avouae J.,Le Charpentier M., Varret M., Houtteman A. et al. Dermal tissue and cellular expression of fibrillin-1 in diffuse cutaneous systemic sclerosis//Oxford Rheumatol.-2010.-Vol.49.-P.657-661.

190. Yamane K, Ihn H, Kubo M, Yazawa N, Kikuchi K, Soma Y, et al. Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 and E-selectin in patients with localized scleroderma.// J Rheumatol. -2000 . -Vol.27. - P.1917-21.

191. Yomamoto T. Chemokines and chemokine receptors in scleroderma. // Int Arch Allergy Immunol. -2006.- Vol.140(4). - P.345-56.

192. Zachariae H., Bjerring P., Heickendorff L., Moller B., Wallevik K. Photopheresis and systemic sclerosis. // Arch. Dermatol.- 1992. - Vol.128.-P.1651-53.

193. Zulian F., Athreya B.H., Laxer R., Nelson A.M. et al Juvenile localized scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children //

Rheumatology- 2006. - Vol. 5 (45) - P.614-620.

194. Zulian F. Systemic manifestations in localized scleroderma.// Curr Rheumatol Rep. 2004.-Vol.6(6). - P.417-24.

195. Zulian F. Systemic sclerosis and localized scleroderma in childhood//Rheum.Dis.Clin.North.Am.-2008.-Vol.34.-P.239-255.

196. Zulian F, Martini G, Vallongo C, Vittadello F, Falcini F, Patrizi A, et al. Methotrexate in juvenile localized scleroderma: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. // Arthritis Rheum.- 2011.- Vol.63. - P.1998-2006.

197. Zulian F., Woo P., Athrea B.H., Laxer R.M.,Medsger TA Jr, Lehman TJ, CerinicMMetal.ThePediatricRheumatologyEuropeanSociety/AmericanColle geofRheumatology/European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic. // ArthritisRheum. - 2007. - Vol. 57(2). - P.203-12