Клинико-патогенетическая характеристика иксодового клещевого боррелиоза у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Балинова, Александра Александровна

• Балинова, Александра Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Балинова, Александра Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, КЛИНИКИ, ПАТОГЕНЕЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология иксодового клещевого боррелиоза

1.2. Клиническая картина иксодового клещевого боррелиоза

1.3. Патогенез иксодового клещевого боррелиоза

1.4. Профилактика иксодового клещевого боррелиоза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы и с с л е д о вания

2.2.1. Клинический мониторинг

2.2.2. Этиологические методы диагностики

2.2.3. Иммунологические методы исследования

2.2.4. Клиническая лабораторная диагностика

2.2.5. Инструментальные методы исследования

2.2.6. Статистические методы

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА У ДЕТЕЙ

3.1. Структура инфекций, передаваемых клещами, у детей за период

с 2009 по 2012 гг

3.2. Клинико-эпидемиологические особенности иксодового клещевого боррелиоза у детей, вызванного Borrelia burgdorferi sensu lato

3.3. Характеристика клинических проявлений боррелиоза у детей, вызванного Borrelia miyamotoi

3.4. Клинические проявления микст-инфекции иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита у детей

3.5. Особенности клинических проявлений микст-инфекции иксодового

клещевого боррелиоза и энтеровирусной инфекции у детей

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ОРГАННЫХ НАРУШЕНИЯХ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ИКСОДОВЫМ КЛЕЩЕВЫМ БОРРЕЛИОЗОМ

4.1. Характеристика содержания нейротропных аутоантител у детей, больных нейроборрелиозом

4.2. Характеристика содержания кардиотропных аутоантител при кардиопатиях у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом

4.3. Характеристика содержания естественных (иммунотропных) аутоантител при поражении нервной и сердечно-сосудистой систем у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом

4.4. Гипотетическая модель патогенеза иксодового клещевого боррелиоза ..105 ГЛАВА 5. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТАКТИКИ ПРОФИЛАКТИКИ

ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА У ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая характеристика иксодового клещевого боррелиоза у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Иксодовый клещевой боррелиоз является важнейшей проблемой для здравоохранения в современных условиях ввиду повсеместного распространения и высокого уровня заболеваемости, в том числе среди детского населения [24, 28, 34, 47]. Иксодовый клещевой боррелиоз характеризуется полиморфизмом клинических симптомов, склонностью заболевания протекать в латентной форме, а также нередко принимать хроническое течение по причине поздней диагностики и отсутствия специфической профилактики заболевания [5, 76, 136]. Клинический полиморфизм иксодового клещевого боррелиоза связывают как с полиорганностью поражения, так и с генотипическим разнообразием боррелий [16, 22, 51, 159]. Установлена и описана связь поражения того или иного органа у взрослых в зависимости от геновидов боррелий, таких как Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia miyamotoi [11, 34, 35, 65, 99, 141]. Особенности клинической картины иксодового клещевого боррелиоза с учетом генотипической гетерогенности боррелий у детей практически не освещены.

Иксодовый клещевой боррелиоз характеризуется как трудностью клинической диагностики вследствие многообразия и неспецифичности симптомов болезни, так и низкой эффективностью лабораторного подтверждения диагноза заболевания из-за особенностей возбудителя, а также иммунного ответа человека при боррелиозной инфекции [10, 15, 25, 67, 114].

В настоящее время известно, что клиническая картина иксодового клещевого боррелиоза напрямую зависит от состояния иммунитета макроорганизма [6, 13, 78, 112, 139, 158]. Имеются сведения о роли аутоиммунных механизмов в патогенезе рассматриваемого заболевания, обусловливающих развитие органных поражений [32, 106, 152]. В последние годы особое значение в изучении патогенеза соматических заболеваний у взрослых уделяют аутоиммунным процессам, поскольку известно, что изменения со стороны аутоантител соответствующей специфичности являются первым

признаком формирования болезни, намного опережающим появление большинства других симптомов органной недостаточности [29, 30, 38, 39, 42, 45]. Однако роль аутоантител в иммунопатогенезе инфекционных заболеваний у детей не изучена.

Специфическая профилактика иксодового клещевого боррелиоза в настоящее время остается несовершенной из-за отсутствия эффективной и безопасной вакцины [146]. В качестве профилактики боррелиоза применяют антибиотики. Существующие схемы антибактериальной химиопрофилактики боррелиоза разработаны для взрослых и характеризуются высокой эффективностью [26, 62, 65, 96, 170]. Однако вопросы химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей изучены мало и являются дискуссионными ввиду высокой частоты побочных эффектов используемых препаратов и скудных сведений об их эффективности.

Таким образом, изучение клинических и лабораторных характеристик данной инфекции у детей, патогенеза заболевания является обоснованным и актуальным.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения диссертационного исследования послужили результаты научных открытий в области иксодового клещевого боррелиоза отечественных и зарубежных ученых (Ю.П. Васильева, Е.П. Деконенко, Г.П. Иванова, С.С. Козлов, Э.И. Коренберг, Ю.В. Лобзин, A.C. Оберт, Н.В. Скрипченко, А.Н. Усков, М. Fukunaga, J. Ohnishi, E.S. Raveshe, E.D. Shapiro, S.K. Singh, G. Stanec, A.C. Steere и др.). В работах авторов изложены как основные морфогенетические характеристики возбудителя иксодового клещевого боррелиоза, так и особенности клинических проявлений заболевания. Рассмотрены основные принципы диагностики, отличающейся низкой эффективностью, и специфической профилактики боррелиозной инфекции, характеризующейся рядом нежелательных побочных эффектов.

Исследователями с точки зрения педиатрических аспектов не в полной мере раскрыто значение генотипического полиморфизма боррелий, а также

аутоиммунных процессов в развитии органной патологии при иксодовом клещевом боррелиозе. Не освещены особенности проведения химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей. Вышеуказанные факты обусловливают актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования. Усовершенствовать диагностику и профилактику иксодового клещевого боррелиоза у детей путем изучения клинико-эпидемиологических и патогенетических аспектов заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру инфекций, передаваемых клещами, у детей за период с 2009 по 2012 гг.

2. Определить клинико-эпидемиологическую характеристику иксодового клещевого боррелиоза у детей в зависимости от этиологии заболевания.

3. Охарактеризовать содержание нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител при органных нарушениях у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом.

4. Представить гипотетическую модель патогенеза развития иксодового клещевого боррелиоза у детей.

5. Отработать тактику экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей.

Научная новизна исследования Установлено, что частота иксодового клещевого боррелиоза у детей в структуре инфекций, передаваемых клещами, составляет 83,7%. Уточнены особенности клинических проявлений клещевого боррелиоза, вызванного Borrelia burgdorferi sensu lato и Borrelia miyamotoi. Выявлено, что боррелиоз, обусловленный Borrelia miyamotoi, отличается отсутствием эритемы и выраженностью общеинфекционного и общемозгового синдромов. Определены особенности клинических проявлений иксодового клещевого боррелиоза, ассоциированного с клещевым энцефалитом и энтеровирусной инфекцией. Представлена характеристика содержания нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител при органных нарушениях у детей, больных

иксодовым клещевым боррелиозом, в зависимости от локализации поражения. Разработана гипотетическая модель патогенеза развития иксодового клещевого боррелиоза у детей. Отработана тактика экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза у детей.

Теоретическая и практическая значимость работы Выявлены случаи заболевания, вызванного Borrelia burgdorferi sensu lato и Borrelia miyamotoi на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Определены особенности клинических проявлений боррелиоза у детей, вызванного данными геновидами боррелий, что позволяет усовершенствовать диагностику заболевания. На основании анализа количественных изменений содержания нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител при органных нарушениях у детей с боррелиозной инфекцией представлена гипотетическая модель патогенеза иксодового клещевого боррелиоза, что позволяет усовершенствовать тактику ведения пациентов. Уточнение иммунопатогенеза инфекции обосновывает необходимость проведения экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза, что предотвращает развитие заболевания у детей.

Методология и методы исследования Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного рандомизированного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, лабораторных, аналитических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Боррелиоз, вызванный Borrelia miyamotoi, встречается у детей с частотой 2,2% и характеризуется отсутствием эритемы на фоне преобладания общеинфекционных и общемозговых симптомов.

2. В патогенезе иксодового клещевого боррелиоза у детей имеет значение уровень содержания нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител,

изменение количественного содержания которых отражает локализацию, тяжесть и характер органного поражения.

3. Экстренная комплексная химиопрофилактика иксодового клещевого боррелиоза у детей, основанная на раннем последовательном назначении парентеральных цефалоспоринов III поколения в течение трех дней с последующим однократным введением пролонгированных пенициллинов в сочетании с приемом анаферона детского с первого дня начала профилактики, позволяет предупредить развитие заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется применением современных методов этиологической верификации, иммунологической диагностики и статистических методов у 350 пациентов.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на XXXII, XXXIII итоговых научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2010; 2011), на научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2011» (Санкт-Петербург, 2011), III Ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), X Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2011), на V Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально значимых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2011), на заседании Ассоциации детских неврологов (Санкт-Петербург, 2012), научно-практическом семинаре «Актуальные проблемы острых вялых параличей» (Санкт-Петербург, 2012), научно-практическом семинаре «Клещевые инфекции и другие социально значимые инфекции у детей-2013» (Санкт-Петербург, 2013), научно-практической конференции неврологов, XIX всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз», II симпозиуме «Современные возможности нейровизуализации» (Санкт-Петербург, 2013).

Работа удостоена диплома II степени на научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной

патологии-2011» (Санкт-Петербург, 2011), диплома I степени на конкурсе молодых ученых в рамках X Конгресса детских инфекционистов России (Москва, 2011).

Внедрение результатов научных исследований в практику

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения нейроинфекций и органической патологии нервной системы и амбулаторно-поликлинического центра ФГБУ НИИДИ ФМБА России, инфекционных отделений Детской инфекционной больницы №3 г. Санкт-Петербурга, Детской клинической больницы №5 им. Н.Ф. Филатова г. Санкт-Петербурга, Городской больницы №1 г. Бузулук Оренбургской области, Архангельской областной детской клинической больницы им. П.Г. Выжлецова. Результаты исследования используются в работе кафедры инфекционных заболеваний у детей ФП и ДПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, 6 - в материалах научно-практических конференций, 2 учебных пособия, 2 заявки на изобретения.

По результатам проведенных исследований выдан патент № 2482843 от 27.05.2013 г. «Способ реабилитации неврологических нарушений у детей при нейроинфекциях» (Скрипченко Н.В., Балинова A.A., Иванова Г.П., Егорова Е.С., Иванова М.В.). Получена приоритетная справка на изобретение № 2012158374 от 29.12.2012 г «Способ предупреждения иксодового клещевого боррелиозау детей» (Скрипченко Н.В., Балинова A.A.).

Работа одобрена Локальным этическим комитетом ФГБУ НИИДИ ФМБА России (протокол № 19 от 14.12.2010 г).

Личный вклад автора

Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработана методология проведения и дизайн комплексного научного исследования по проблеме иксодового клещевого боррелиоза у детей, выполнен сбор, анализ,

статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных, а также пациентов, пострадавших от присасывания клещей. Автор принимал участие в выполнении серологических, молекулярно-генетических, иммунологических методов исследования. Автором отрабатывалась тактика экстренной комплексной химиопрофилактики иксодового клещевого боррелиоза. Полученные результаты проанализированы и обобщены.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 16-ю таблицами, четырьмя рисунками. Список литературы включает 174 источника: 54 отечественных и 120 иностранных авторов.

и

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, КЛИНИКИ, ПАТОГЕНЕЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология иксодового клещевого боррелиоза

Иксодовый клещевой боррелиоз (синонимы: болезнь Лайма, Лайм-боррелиоз, иксодовые клещевые боррелиозы, боррелиоз Лайма) объединяет группу инфекционных заболеваний, вызываемых боррелиями группы Borrelia burgdorferi sensu lato и передающихся иксодовыми клещами [16].

Официальный учет заболеваемости иксодового клещевого боррелиоза (ИКБ) в мире ведется относительно недавно, с 1985 года, когда в соответствии с «Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем» (MKS 10), а также «Международной номенклатурой болезней» заболевание получило наименование - болезнь Лайма (БЛ). В нашей стране Б Л была верифицирована в 1985 году в Северо-Западном регионе, и только в 1991 году была включена в официальный перечень нозологических форм, имеющихся в России под названием «клещевой боррелиоз (болезнь Лайма)».

Многолетний опыт изучения БЛ выявил ее повсеместное распространение. К настоящему времени БЛ стала самым распространенным природно-очаговым трансмиссивным заболеванием, передаваемым клещами, в России, Европе и США. Стоит отметить, что заболеваемость данной инфекцией во всем мире продолжает увеличиваться. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в 2009 году в США БЛ заняла пятое место в числе самых распространенных заболеваний, подлежащих регистрации, заболеваемость которым составила 29959 случаев на 100 тысяч населения [20]. ИКБ широко распространен в лесных областях Европы [65]. Максимальная частота случаев заболевания на европейской территории зарегистрирована в Германии, Австрии, Словении и Швеции [100]. В России ИКБ распространен от Балтийского побережья до берегов Тихого океана. В начале изучения проблемы клещевых

боррелиозов отмечалась тенденция, когда из года в год наблюдалось увеличение числа административных областей, на территории которых регистрировались случаи заболеваний ИКБ, что отражало не заболеваемость, а выявляемость. Если в 1991 году таких областей было семь, то в 1998 году уже 50. В настоящее время в Российской Федерации иксодовые клещевые боррелиозы зарегистрированы в 68 субъектах. В России ежегодно в течение последних 10 лет регистрируется от 6,8 до 8,7 тысяч случаев заболевания ИКБ [51]. Высокий уровень заболеваемости этими инфекциями устойчиво фиксируется в Сибирском, Уральском, Приволжском и Северо-Западном федеральных округах. В последние годы заболеваемость была выше среднего показателя по России более чем в 20 субъектах Федерации. Особую проблему составляет рост заболеваемости среди детского населения. В 2010 году в Российской Федерации зарегистрировано 7063 случая, в том числе у 538 детей до 14 лет, показатель заболеваемости на 100 тысяч населения составил 4,98. В 2011 году заболеваемость увеличилась на 41%, показатель заболеваемости составил 7,02 на 100 тысяч населения. В Санкт-Петербурге уровень заболеваемости ИКБ на протяжении последних 10 лет превышает средние показатели по Российской Федерации, что характеризует город как эндемичный регион по БЛ. Так, в 2010 году показатель заболеваемости ИКБ составил 6,7 на 100 тысяч населения, у детей до 14 лет - 5,37 на 100 тысяч. В 2011 году заболеваемость населения ИКБ в Санкт-Петербурге увеличилась на 31% по сравнению с показателем 2010 года (6,7 на 100 тысяч населения) и составила 8,78 на 100 тысяч населения. У детей до 14 лет, проживающих в Санкт-Петербурге, заболеваемость ИКБ в 2011 году выросла в два раза по сравнению с показателем 2010 года (5,37 на 100 тысяч населения) и составила 10,76 на 100 тысяч детей [19].

Возбудителем БЛ является Borrelia burgdorferi sensu lato, относящаяся к порядку Spirochaetales, семейству Spirochetacae, роду Borrelia. В настоящее время спирохеты рода Borrelia разделили на две группы: 1 - возбудители собственно болезни Лайма, 2 - возбудители возвратных лихорадок. В рамках единого вида Borrelia burgdorferi sensu lato открыто 18 геновидов боррелий, три из которых

признаны наиболее патогенными для человека: Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii, Borrelia afzelii [159]. К группе возбудителей возвратных лихорадок относят Borrelia lonestari, которая передается Amblyomma americanum в Северной Америке [70], и Borrelia miyamotoi, которая была выделена из клещей семейства Argacidae в Японии [107] и из клещей Ixodes ricinus в Швеции [105]. В России, как в США и Европе, иксодовые клещевые боррелиозы отличаются этиологической неоднородностью структуры.

Иксодовые клещевые боррелиозы существуют в виде природных очагов, существование которых поддерживается благодаря циркуляции возбудителей между клещами и позвоночными. Основное эпидемическое значение для распространения В. burgdorferi s.l. имеют клещи Ixodes ricinus, Ixodes persulcatus, Ixodes scapularis [129]. В России наиболее распространены клещи Ixodes persulcatus, а в западных регионах нашей страны и в Европе - Ixodes ricinus [2]. В Северной Америке основными переносчиками болезни Лайма служат клещи Ixodes scapularis [65]. Доля клещей, зараженных В. burgdorferi s.l., в Европе колеблется в диапазоне от 0,5% до 85%, в США этот показатель может варьировать от 1% до 100%. Процент зараженности клещей боррелиями зависит от стадии развития переносчиков и распространения инфекции в них. Боррелии наиболее часто поражают взрослых клещей и нимфы, а самый низкий показатель зараженности клещей среди личиночных форм [130]. По данным многочисленных исследований российских ученых установлено, что в природных очагах на территории Российской Федерации спонтанная инфицированность иксодовых клещей боррелиями может составлять от 5-10% до 70-90 % [34, 47]. С момента установления роли клещей I.persulcatus в качестве переносчика боррелий [24] все большее внимание стало уделяться смешанным энцефалитно-боррелиозным микст-инфекциям, поскольку ареалы распространения клещевого энцефалита (КЭ) и ИКБ полностью совпадают. По данным А.Н. Алексеева и соавторов, среди клещей, инфицированных вирусом КЭ, до 80% особей заражено одновременно несколькими возбудителями клещевых инфекций, в том числе и патогенными для человека боррелиями. В то же время установлено, что при смешанных

боррелиозно-вирусных инфекциях зараженные клещи вызывают ИКБ в 30 раз чаще, чем КЭ [3]. Инфицирование человека боррелиями происходит преимущественно трансмиссивным путем, при присасывании клеща. Еще одним возможным путем передачи человеку как боррелий, так и вируса клещевого энцефалита может выступать алиментарный путь, реализующийся при употреблении в пищу сырого молока (преимущественно козьего) и других молочных продуктов без термической обработки. Возбудитель ИКБ может передаваться трансплацентарно от больной или инфицированной женщины плоду. Прямой связи между неблагоприятным исходом беременности, дефектами развития плода и боррелиозной инфекцией обнаружено не было [47].

Таким образом, рост общей заболеваемости ИКБ сопровождается открытием новых геновидов боррелий. В настоящее время отсутствует исчерпывающая информация об ареале распространения новых возбудителей боррелиозной инфекции и эпидемической структуре природных очагов как моноинфекций ИКБ, так и боррелиозных микст-инфекций. Высокая зараженность иксодовых клещей сразу несколькими возбудителями клещевых инфекций требует дифференцированного комплексного подхода к разработке терапии и профилактики данной группы заболеваний с учетом выявленных ассоциаций возбудителей и клинических особенностей клещевых моно- и микст-инфекций.

1.2. Клиническая картина иксодового клещевого боррелиоза

Накопленный опыт изучения ИКБ позволил выявить ряд характерных черт заболевания, таких как склонность к латентному течению инфекции, тенденция к хронизации инфекционного процесса и полиморфизм клинических проявлений.

В ходе многолетних исследований, направленных на изучение клинических особенностей ИКБ, выявлено несколько возможных вариантов реализации инфекционного процесса. В большинстве случаев у инфицированного боррелиями человека в результате активации неспецифических и специфических

факторов резистентности организма наступает купирование заболевания в инкубационном или начальном периодах болезни при клинически незаметных проявлениях инфекционного процесса. В других случаях возникает заболевание со всеми присущими ему характерными проявлениями инфекции. Причем клинические симптомы болезни могут развиться уже в первые 24 часа с момента присасывания клеща [116]. Заболевание манифестирует острым или подострым характером течения инфекционного процесса у 20-25% пострадавших после присасывания инфицированного клеща [51]. Острый и подострый периоды заболевания протекают, как правило, благоприятно и в большинстве случаев заканчиваются выздоровлением. В редких случаях боррелиозная инфекция может протекать латентно, когда клинические проявления отсутствуют или не обнаруживаются доступными диагностическими методами при сохранении лабораторно подтвержденной персистенции возбудителей. По данным Б1апек в., частота возникновения латентных форм после присасывания клещей составляет 0,3-1,4 % всех случаев заболевания [159]. В большинстве случаев ИКБ протекает остро или подостро, а в ряде случаев вслед за острым и подострым течением либо после длительного латентного периода инфекции наступает хронизация инфекционного процесса. ИКБ может впервые манифестировать спустя несколько месяцев и даже лет после инфицирования, когда наблюдаются уже клинические явления и закономерности, характерные для хронической инфекции [16]. Следует отметить, что хроническая стадия заболевания представляет наибольшую опасность для жизни больного и характеризуется низкой эффективностью терапии, рецидивирующим течением и прогрессирующим воспалительным процессом в коже, суставах, нервной системе и (реже) - в других органах с развитием атрофических и дегенеративных изменений в пораженных тканях, что в дальнейшем может приводить к инвалидизации и даже к летальному исходу больных.

Полиморфность клинической картины ИКБ обусловлена вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, таких как кожа, нервная и сердечно-сосудистая системы, опорно-двигательный аппарат и др. [11]. Самым

частым клиническим проявлением острого периода ИКБ является мигрирующая эритема (до 90%), за ней следует нейроборрелиоз (15-48%), артриты (2-33%), безжелтушные гепатиты (15-27%), кардиты (0,3-10%), офтальмоборрелиоз (1035%) [34]. Среди многообразия клинических симптомов и синдромов нейроборрелиоза в остром периоде заболевания наиболее часто наблюдаются радикулоневрит, периферические и краниальные нейропатии, серозный менингит, менингорадикулоневрит или синдром Баннварта. Для хронического течения боррелиозной инфекции также характерно поражение тропных к боррелиям органов с развитием доброкачественной лимфоцитомы, хронического атрофического акродерматита, склеродермии, панкардита, диссеминированных энцефаломиелитов, инфарктов мозга, хронической полиневрорадикулопатии, энцефалопатии с психопатическими нарушениями, хронических артритов, фибромиалгии. Среди симптомов поражения указанных органов и систем только несколько являются патогномоничными для ИКБ, среди них мигрирующая эритема (МЭ), хронический атрофический акродерматит (ХААД), синдром Баннварта (менингополирадикулоневрит). Остальные клинические симптомы ИКБ неспецифичны и служат дополнительными критериями при диагностике заболевания [16, 34, 47, 102, 129, 136, 138, 139, 161]. В ходе проведенных исследований было установлено, что частота выявления тех или иных симптомов заболевания при ИКБ различается у детей и взрослых. У детей острый период чаще, чем у взрослых, манифестирует общеинфекционным синдромом разной степени выраженности и характеризуется в большинстве случаев появлением эритемы [34]. В отличие от взрослых у детей реакция со стороны регионарных лимфоузлов отмечается чаще (60-80%) [13]. Среди системных поражений при ИКБ у детей достоверно чаще встречается поражение нервной системы в виде изолированной невропатии лицевого нерва (до 30%) и серозных менингитов (до 16%). В то время как у взрослых диагностируются преимущественно менингорадикулоневрит или синдром Баннварта (65-75%) и прогрессирующий энцефаломиелит (до 20%). Причем для детей свойственно более раннее развитие нейроборрелиоза (в среднем на седьмые сутки) по сравнению со взрослыми, у

которых нейроборрелиоз редко дебютирует раньше десятых суток и может наблюдаться даже спустя 150 дней [28]. У детей практически не встречается ХААД [47, 76]. Хронизация инфекционного процесса у детей, больных ИКБ, может наступать после проведенного курса этиотропной антибактериальной терапии в 33% случаев [5].

Особое внимание в последние годы уделяется изучению генетических особенностей возбудителей как ведущему фактору, обусловливающему разнообразие клинических проявлений боррелиозной инфекции. Анализ данных многолетних исследований в области изучения клинико-эпидемиологических особенностей боррелиозной инфекции выявил особенности течения иксодовых клещевых боррелиозов, вызванных наиболее патогенными для человека боррелиями. Так, B.afzelii вызывает развитие мигрирующей эритемы и хронического атрофического акродерматита [101], а также боррелиозной доброкачественной лимфоцитомы кожи [145]. B.garinii обусловливает преимущественно поражение нервной системы [94, 130], а также может быть причиной боррелиозной лимфоцитомы [145]. B.burgdorferi s.s. приводит к патологии опорно-двигательной системы и нередко ведет к хроническому течению заболевания [16]. В последние несколько лет появились описания случаев заболевания человека клещевым боррелиозом, вызванным B.miyamatoi. B.miyamatoi способна вызывать многочисленные клинические случаи заболевания человека, которые ранее диагностировались как «иксодовый клещевой боррелиоз в безэритемной форме» [35, 44]. По данным Н.М. Колясниковой и соавторов, частота выявления B.miyamatoi у больных безэритемной формой клещевого боррелиоза достигает 53% случаев [10]. Известен единичный случай менингоэнцефалита, вызванного B.miyamatoi, с прогрессирующим снижением ментального статуса у иммунокомпрометированной пожилой женщины с неходжскинской лимфомой [134]. Описания клинических случаев заболеваний человека, вызванные B.miyamatoi, являются весьма скудными, а у детей отсутствуют.

Кроме того, установлен факт нозогеографических особенностей течения ИКБ, что, вероятно, ассоциировано с ареалом распространения того или иного вида боррелий. Так, для Северо-Американского континента характерны частые поражения суставов, множественные вторичные эритемы и сравнительная редкость неврологической симптоматики. В то время как у больных Европы велик удельный вес неврологических проявлений. Особенностью Азиатского континента является относительная редкость вовлечения в патологический процесс нервной системы и суставов. На обширном пространстве России, эндемичном по ИКБ, также имеются свои региональные отличия. Так, например, отличительной особенностью Северо-Западного региона можно считать постоянное (98,2%) наличие эритемы у заболевших со сравнительно редкой реакцией со стороны лимфоузлов на внедрение возбудителя. Обращает на себя внимание частое вовлечение в патологический процесс VII пары черепных нервов (у 33%) наряду с нередким поражением центральной нервной системы, преимущественно в виде серозных менингитов (19%) и энцефалитов (20%) [22, 24, 34, 65, 129].

В настоящее время остаются не до конца решенными вопросы клинической классификации ИКБ. Общепринятой клинической классификации в настоящее время не существует ни в России, ни в других странах. Предложенные в разное время классификации отражают состояние и уровень представлений о заболевании в изучаемый момент. По мере получения новых научных данных становится очевидным недостаток попытки большинства исследователей унифицировать клинические проявления ИКБ. Впервые клинико-патогенетическая классификация ИКБ была разработана в 1996 году сотрудниками кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова [28]. Эта классификация отражает практически все клинические формы и проявления заболевания, а также стадийность течения данной инфекции [16, 28]. В настоящее время указанная классификация ИКБ прошла апробацию во многих инфекционных стационарах и широко используется в практике. В 2002 году в Научно-исследовательском институте детских

инфекций сотрудниками отдела нейроинфекций на базе классификации Ю.В. Лобзина и соавторов была разработана классификация иксодового клещевого боррелиоза у детей [47]. В дальнейшем при описании клинической картины ИКБ у детей мы будем придерживаться вышеупомянутой классификации.

В последние годы большое значение придают изучению клинических особенностей клещевых микст-инфекций ввиду высокой частоты зараженности клещей сразу несколькими возбудителями. В Северо-Западном регионе наибольшее значение имеет микст-инфицирование человека боррелиями и вирусом клещевого энцефалита, что обусловлено более высоким уровнем заболеваемости ИКБ и КЭ в указанном регионе по сравнению с более редкими инфекциями [3, 21, 47, 51]. Частота заражения человека микст-инфекцией ИКБ и КЭ, по данным разных авторов, колеблется от 0,6 до 11% [23, 24]. По данным Н.В. Скрипченко и соавторов, частота возникновения клещевой микст-инфекции ИКБ и КЭ у детей составляет 15% [47].

Таким образом, особенности клинических проявлений иксодового клещевого боррелиоза освещены в литературе достаточно подробно. Однако выявление новых геновидов боррелий и наличие микст-инфекций ИКБ требуют проведения динамического клинико-лабораторного мониторинга за пациентами, пострадавшими от присасывания клещей. В последние годы интерес к изучению возрастных аспектов ИКБ вырос. Однако педиатрические особенности течения ИКБ освещены недостаточно. Так, например, сведения об иксодовых клещевых боррелиозах, вызванных редкими геновидами боррелий, в том числе В.гшуато1о1, у детей отсутствуют. Проводимые в этой области научные исследования остаются единичными и фрагментарными.

1.3. Патогенез иксодового клещевого боррелиоза

Изучение клинических и эпидемиологических особенностей ИКБ невозможно без освещения патогенетических аспектов развития и течения заболевания.

Вопросам изучения морфо-функциональных особенностей Borrelia burgdorferi sensu lato и механизмам молекулярного взаимодействия в системе «переносчик-возбудитель-хозяин» при боррелиозной инфекции в последние годы уделяется повышенное внимание. Известно, что все виды рода Borrelia весьма схожи морфологически. Это грамотрицательные палочки, имеющие под световым микроскопом вид извитой спирали. Длина этой спирали варьируется от 10 до 30 мкм, а толщина от 0,2 до 0,25 мкм. Спираль состоит из протоплазматического цилиндра с цитоплазматической мембраной, покрытой пептидогликановым слоем. К концам боррелии прикреплены фибриллы (жгутики), число которых у разных штаммов может составлять от 4 до 11. Жгутики состоят из белка флагеллина и располагаются под трехслойной наружной оболочкой, на поверхности которой располагается комплекс липопротеидов [69]. Жгутики, обеспечивая подвижность боррелий, считаются основными структурами, необходимыми для инвазии возбудителя. Боррелии являются облигатными анаэробами, требующими особых условий для культивирования in vitro [47].

К настоящему времени полностью изучен геном вида (В31), состоящего из линейных хромосомы и 21 плазмиды. В.burgdorferi s.l. отличает от других бактерий большее число плазмид. Более чем 80% генов этих плазмид не имеют ничего общего с генами наружной поверхности B.burgdorferi spp. [81, 109]. Часть генов этих плазмид теряются во время размножения. В экспериментах in vivo показано, что потеря нескольких плазмидных генов может позволить возбудителю выжить даже после проведения антибактериальной терапии [91]. Геном B.burgdorferi s.l. не содержит генов, которые позволяют организму вырабатывать токсины как факторы вирулентности. Патогенность В. burgdorferi s.l. обусловлена действием как самих боррелий и ее структурных

компонентов, так и иммунопатологическими реакциями, которые спирохеты запускают в организме хозяина. До сих пор единственным известным фактором вирулентности В. burgdorferi s.l. являются поверхностные белки [158]. В результате многочисленных исследований выявлено, что гены, которые кодируют большинство поверхностных белков (Osps), локализованы на плазмидах [115, 140]. Различные генотипы B.burgdorferi s.l. обычно имеют несколько поверхностных белков: OspA, OspB, OspC наряду с OspD, OspE, OspF, OspG [126, 140].

Важной особенностью " B.burgdorferi s.l. является возможность существования в форме псевдоцист, а также внутри клеток хозяина. Известно, что в результате воздействия высоких температур, антибиотиков, в частности пенициллина [104], подвижные спиралевидные формы боррелий способны превращаться в неподвижные сферические псевдоцисты, содержащие плотно закрученные спирохеты. Образовавшиеся атипичные формы (L-формы) спирохет имеют измененную структуру и пониженные обменные функции и могут преобразовываться обратно в подвижные вегетативные формы бактерий [156]. Цисты боррелий были обнаружены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) человека [79, 80] и в дерме и тканях сердечной и опорно-двигательной систем пациентов, инфицированных B.burgdorferi s.l. [57]. D. Hulinska и соавторы показали, что поверхность цистовидных форм боррелий, выделенных из тканей дермы больного с МЭ, не реагировала с антителами против белка наружной мембраны боррелий - OspA, в то время как содержимое цисты же вступало в реакцию с OspA [97]. Таким образом, образование жизнеспособных L-форм в организме человека является одним из механизмов персистенции и выживания B.burgdorferi s.l. в тканях хозяина при неблагоприятных условиях. Формирование цист также, возможно, помогает В. burgdorferi s.l. избежать обнаружения боррелий иммунной системой хозяина [156]. Предполагается, что гетерогенность течения ИКБ может быть связана с существованием L-форм, обеспечивающих выживание боррелий в организме длительное время и, как следствие, повторное появление антител к

поверхностным антигенам [79]. Кроме того, хронизации процесса и длительному бессимптомному течению заболевания способствует возможность внутриклеточной персистенции B.burgdorferi s.l. в организме хозяина. Данный факт был продемонстрирован на примере синовиоцитов суставов in vitro группой авторов под руководством H.J. Girschick [121].

Гетерогенность группы B.burgdorferi s.l., возможность генетических трансформаций, ведущих к внутривидовым изменениям боррелий в виде полиморфизма ВоггеНа-специфических белковых антигенов, в том числе белков поверхностных мембран, наряду с возможностью возбудителя существовать внутриклеточно, формировать цисты обусловливают низкую эффективность верификации боррелизной инфекции методами молекулярно-генетического анализа, к которым относится полимеразно-цепная реакция (ПЦР). Частота верификации В. burgdorferi s.l. при использовании метода ПЦР существенно различается, по данным разных авторов. Так, обнаружение ДНК боррелий в синовиальной жидкости больных Лайм-артритом достигает 80% [92, 93]. В то же время частота положительных ПЦР-исследований при выявлении ДНК В. burgdorferi s.l. в ЦСЖ больных нейроборрелиозом не превышает 5% [68]. В настоящее время метод ПЦР, направленный на обнаружение ДНК боррелий в биологических жидкостях и биоптатах, не рекомендован к использованию в клинической практике в силу своей низкой эффективности [159].

Известно, что инфицирование человека боррелиями происходит преимущественно в результате присасывания клеща со слюной или при раздавливании клеща на коже. Поэтому особое внимание уделяется изучению молекулярных механизмов трансмиссии боррелий от клеща-переносчика к хозяину с участием белков поверхностных мембран В. burgdorferi s.l. Выявлено, что в организме клещей существуют определенные сигнальные молекулы, которые путем их взаимодействия с липопротенами самих спирохет помогают боррелиям выжить в различных условиях [56, 142]. К таким специализированным молекулярным субстанциям относится TROSPA - рецептор, находящийся в кишечнике клещей, который взаимодействует с белком А поверхностных

мембран (OspA), способствуя тем самым колонизации боррелий в кишечнике клеща [139]. Спустя год эти же ученые установили, что белок слюнных желез клещей - Salpl5 - может связываться с другим поверхностным антигеном боррелий - OspC, защищая спирохеты от антителзависимого иммунного ответа хозяина. Изучение механизмов молекулярного взаимодействия при переносе B.burgdorferi от клеща в кровь хозяина во время присасывания клеща показало, что из 150 липопротеинов, содержащихся в B.burgdorferi s.s., особого внимания заслуживает липопротеин поверхностной мембраны - ВВЕ31. Выявлено, что связывание Fc-фрагмента иммуноглобулина к ВВЕЗ 1 с белком клеща TRE31 (Tick Receptor of ВВЕЗ 1) является одним из механизмов миграции B.burgdorferi s.s. из кишечника и слюнных желез клеща в гемолимфу хозяина [174].

В результате проведения ряда экспериментальных работ установлено, что температурная адаптация является одним из важных факторов, которые B.burgdorferi s.l. использует, чтобы пройти переходный период, включающий в себя время от момента попадания боррелии из организма клеща-переносчика в организм хозяина. Установлено, что когда температурные условия культивирования изменяются от низких к высоким, у боррелий наблюдается регулируемая экспрессия поверхностных протеинов OspC, а также OspE и OspF [162]. В дополнение к этому в работах T.G. Schwan было продемонстрировано, что при переходе боррелий из организма клеща-переносчика в организм теплокровных млекопитащих регулируемая экспрессия одних липопротеинов, например OspC, может повышаться, в то время как других - понижаться (OspA) [119]. Таким образом, регулируемая экспрессия поверхностных мембранных антигенов B.burgdorferi s.l. в зависимости от температурных условий среды является одним из способов имитации биологических сигналов, способствующих проникновению боррелий в организм теплокровного хозяина.

Несмотря на накопленный опыт, современные ученые продолжают задаваться вопросом: почему иммунной системе так тяжело атаковать боррелию? Сегодня известно три механизма устойчивости боррелий в организме хозяина, такие как: 1) подавление иммуногенности поверхностных белков, 2) инактивация

эффекторных механизмов, 3) «укрытие» в менее доступных местах, каким является для боррелий экстрацеллюлярный матрикс.

Так, для того, чтобы избежать иммунной реакции хозяина, боррелия маскирует описанные нами ранее высоко иммуногенные белки поверхностных мембран, используя механизм антигенной вариабельности. Белок OspA, например, является стимулятором нейтрофилов и индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, а также является фактором адгезии, экспрессируемым в кишечнике клещей, о чем упоминалось ранее. Установлено, что OspA-позитивная боррелия может проникнуть в организм хозяина, однако не способна развить инфекцию [91, 141]. В то же время OspA-негативная спирохета способна выжить в организме хозяина, если этот поверхностный протеин не будет экспрессирован на ранней стадии инфекции [88]. Уровень экспрессии OspC, напротив, быстро повышается перед диссеминацией боррелии из кишечника клеща в его слюнные железы во время насыщения клеща кровью хозяина и, вполне возможно, обусловливая повышение температуры до 39-41°С, изменяет кислотно-основное состояние крови хозяина, что необходимо для продвижения и последующего размножения возбудителя [86, 119, 142]. Экспрессия OspC, особенно в первые 48 часов от инфицирования, помогает ускользнуть от иммунного ответа хозяина. OspC-негативные боррелии не способны проникать в организм хозяина и поражать его [66]. Однако персистирование инфекции возможно путем снижения регуляторной активности OspC в сроки от 8 до 21 дня после инфицирования [151].

Иннактивация эффекторных механизмов достигается при боррелиозной инфекции несколькими путями. Одним из них является синтез комплемент нейтрализующих субстанций (Salpl5, Salp20, ISAC), которые были выявлены в слюне клещей [71, 122]. Помимо того что боррелии продуцируют вещества, блокирующие систему комплемента, они дополнительно экспрессируют на своей поверхности в слюну клеща вещества, помогающие им противостоять указанному иммунному механизму. Среди них CRASPs (compliment regulator - acquiring surface proteins) [117], фактор H [85], CD59 (protectin) [155]. Другим механизмом

ослабления воздействия иммунной системы на спирохеты служит синтез противовоспалительных цитокинов, а именно интерлейкина-10 моноцитами под воздействием непосредственно B.burgdorferi s.l. [110].

Еще один путь сохранения боррелий в организме хозяина - это ее укрытие в недоступных местах, таких как экстрацеллюлярный матрикс. Для этого существует несколько механизмов. Известно, что боррелии могут связывать плазминоген с OspA на своей поверхности. Плазминоген может быть активирован в плазмин и привести, таким образом, к разрушению экстрацеллюлярного матрикса, что является предпосылкой для последующей инвазии боррелии [87]. OspA-негативные боррелии могут использовать флагеллин для обеспечения своей диссеминации. В 1999 году J.L. Coleman и соавторы установили, что флагеллин играет важную роль для проникновения боррелий в организм хозяина [87]. Кроме того, сами боррелии могут связываться с несколькими белками - компонентами экстрацеллюлярного матрикса, такими как фибронектин [103], некоторые интегрины [103] и протеогликан декорин [60], что, в свою очередь, является также одним из механизмов диссеминации боррелий в организме хозяина. Показано, что В. burgdorferi s.l. селективно связывается с декорином посредством декоринсвязывающих белков (DbpA и DbpB) [82, 115]. Это облегчает диссеминацию и обеспечивает выживание боррелий в тканях, богатых декорином, таких как кожа, ткани опорно-двигательной (суставы) и сердечно-сосудистой системы. Изучение белка DbpA выявило его гетерогенность среди различных штаммов B.burgdorferi s.l., что, вероятно, может обусловливать их избирательную тропность к тем или иным тканям-мишеням.

Важное место в изучении патогенеза ИКБ отводится вопросам диссеминации боррелий в организме хозяина. Известно, что при остром и подостром течении болезни боррелии локализуются преимущественно в эндотелии сосудов и только потом перемещаются в клетки пораженных органов: кардимиоциты, гепатоциты, астроциты и т.д. К. Ebnet предположил, что боррелии способны связаться с интегринами на поверхности циркулирующих тромбоцитов, используя тромбоциты как своего рода «охраняемые» транспортные средства, что

оказалось весьма маловероятным, так как активированные тромбоциты не распространены в кровотоке [74]. L.E. Comstock еще в 1989 году в своих исследованиях доказал, что миграция боррелий осуществляется с помощью эндотелиального слоя клеток, выстилающего сосуды, так как неподвижная спирохета не может пройти через сосудистую стенку [87]. В 2008 году T.J. Moriarty и соавторы наглядно продемонстрировали проникновение боррелий в сосудистое русло из дермы и выделили стадии этого процесса, доказав тем самым, что гематогенная диссеминация боррелий в микроциркуляторном русле является многоступенчатым процессом [153]. Таким образом, участие компонентов сосудистого русла в миграции B.burgdorferi s.l. не вызывает сомнения на сегодняшний день. В связи с этим особое значение придается ИКБ как полисистемному заболеванию, сопровождающемуся поражением сосудов с последующим развитием генерализованных васкулитов. В отечественной и зарубежной литературе имеются отдельные описания церебрального артериита крупных и мелких сосудов на фоне инфекции, обусловленной В. burgdorferi s.l. [12, 47, 61, 113, 124, 147, 169]. В описанных случаях заболевание дебютировало как инсультоподобное состояние или имело клинику малых преходящих ишемических атак. Диагноз во всех случаях был установлен на основании данных МРТ головного мозга, в том числе МР-ангиогафии сосудов головного мозга, что позволяло выявить зоны ишемии в бассейне крупных и мелких церебральных сосудов. Указанные данные позволили предположить, что васкулит - один из механизмов развития нейроборрелиоза. Не исключено, что именно васкулиту принадлежит решающая роль в развитии таких грозных осложнений нейроборрелиоза, как внутричерепные аневризмы, субарахноидальные кровоизлияния [168]. Морфологические изменения при васкулитах, вызванных B.burgdorferi s.l., описаны как периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, макрофагов, плазмоцитов, сопровождающиеся выраженными лимфоцитарно-гистиоцитарными изменениями в сердце, печени, суставах, оболочках мозга и нервных корешках. Именно с развитием системных васкулитов связывают полиорганность поражения при ИКБ [47]. Известно, что любой

системный васкулит, сопровождающий все генерализованные инфекции, характеризуется повреждением эндотелия и неизбежно ведет к нарушению в системе гемостаза [1, 46]. Состояние системы гемостаза и фибринолиза при ИКБ исследовала Н.Н. Воробьева, которая выявила изменения в различных их звеньях с четкой выраженностью фазности процесса. Активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, по мнению автора, происходит за счет поступления в кровь из поврежденных клеток сосудистого эндотелия и тканевых структур индукторов спонтанной активации тромбоцитов, о чем свидетельствует тромбоцитопения и повышенная агрегация тромбоцитов у больных с мигрирующей эритемой. Выявленные отклонения в показателях коагуляционного гемостаза указывали на умеренно выраженные признаки гипер- либо гипокоагуляции (гиперфибринемия, увеличение времени свертывания, высокие значения паракоагуляционных тестов). Отмечена также активация процессов фибринолиза, что, по мнению Н.Н. Воробьевой, приводит к раннему его истощению. Таким образом, при боррелиозной инфекции в результате повреждения эндотелия сосудов микроциркуляторного русла уже на раннем этапе патологического процесса запускается рассеянное внутрисосудистое свертывание. Н.Н. Воробьева пришла к выводу, что одной из патофизиологических закономерностей развития ИКБ является формирование ДВС-синдрома с латентным течением как следствие первичного васкулита, связанного с воздействием возбудителя и возникающего в ранний период инфекционного процесса [6, 33].

Установлено, что, несмотря на патогенные свойства самих боррелий, большинство повреждений тканей организма хозяина происходит в результате активации воспалительных реакций макроорганизма, опосредованных действием возбудителя [159]. Элиминацию B.burgdorferi s.l. обеспечивают факторы неспецифической защиты, клеточный и гуморальный иммунные ответы организма хозяина. Реакция защиты макроорганизма хозяина начинается с фагоцитоза боррелий. Доказана важная роль Toll-like рецепторов (TLR) в контролировании инфекции, вызываемой B.burgdorferi s.l. [118]. Спирохетные

липопротеины распознаются TLR, находящимися на поверхности мембраны клетки хозяина. Связывание TLR с поверхностными липопротеинами приводит к активации моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов, эндотелиальных клеток и фибробластов с последующей секрецией воспалительных цитокинов. Известно, что при Лайм-боррелиозе нередко наблюдается незавершенный фагоцитоз, в связи с чем создаются условия для внутриклеточной персистенции B.burgdorferi s.l. [28]. Результаты изучения некоторых показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных ИКБ свидетельствовали об изменениях реактивности со стороны иммунной системы. Зарубежные исследования Borrelia-специфических Т-клеточных ответов у пациентов с боррелиозом показали однозначное превалирование Thl-подобных ответов, наиболее выраженное в органах-мишенях. Этот факт подтверждает и роль в иррадикации боррелий Thl-опосредованных эффекторных ответов, таких как фагоциоз и цитотоксическое действие Т-лимфоцитов, которые подтверждены наличием макрофагальных и Т-клеточных инфильтратов в мигрирующей эритеме [80]. Выраженность Th2-rana иммунного ответа у больных в остром периоде заболевания низкая, незначительно возрастает к периоду реконвалесценции и не зависит от геновидов боррелий и их вариантов сочетания [22]. В работах отечественных и зарубежных ученых, посвященных изучению цитокинового профиля больных ИКБ, показано, что при остром течении инфекции, клинически проявляющейся мигрирующей эритемой, при первичном Thl-иммунном ответе регистрируются высокие уровни цитокина Thl - ИФН-у с последующим увеличением цитокина Th2 - ИЛ4 [5, 51, 78]. В то же время постоянное повышение регуляции ИФН-у ассоциировано с хроническими проявлениями заболевания. Так, у пациентов с хроническими формами БЛ, например с хроническим атрофическим акродеоматитом (ХААД), регистрируется неизменно высокий уровень ИФН-у без повышения ИЛ-4 [95]. Н. Yssel на примере Лайм-артрита показал, что у лиц с преобладанием Thl-иммунного ответа развиваются прогрессирующие формы артрита [64, 73]. Стоит отметить, что стойкий достаточный первичный Thl-ответ будет индуцировать собственный

антагонистический ТЬ2-иммунный ответ, который выключает ТЫ -воспаление, когда инфекция угасает, избегая тем самым хронического воспаления [166]. Этот факт нашел отражение в научных работах, посвященных изучению связи между B.burgdorferi s Л. и неходжскинскими лимфомами (HXJI), потому что Thl-иммунный ответ связан с риском развития хронических воспалительных заболеваний, которые, в свою очередь, могут осложняться развитием НХЛ. Так, например, Thl -иммунный ответ наблюдается у пациентов с MALT-лимфомой желудка, ассоциированной с Helicobacter pylory [89]. Также проведены исследования, подтверждающие связь боррелиозной инфекции с увеличением риска развития злокачественных лимфом, среди которых MZL (лимфома краевой зоны), FL (фолликулярная лимфома), DLBCL (диффузная большая В-клеточная лимфома), Т-клеточная лимфома. [111, 125, 127, 137, 148]. Сообщения об обнаружении ДНК B.burgdorferi s.l. в злокачественных лимфомах подтолкнули группу ученых из Дании и Швеции к проведению исследовательской работы, целью которой было установление связи между инфекцией, вызываемой B.burgdorferi s.l., и риском развития НХЛ у пациентов с клинически и/или серологически подтвержденной БЛ. Результаты были ошеломительными и подтвердили данные предыдущих исследований: риск развития НХЛ у этих пациентов был увеличен почти в три раза [77].

Изучение активности клеточного иммунного ответа при ИКБ нашло отражение в работах, посвященных диагностике заболевания. В 2001 году R.B. Stricker опубликовал данные своего исследования, в котором наблюдал снижение уровня CD57 - натуральных киллеров у больных с хроническим течением ИКБ. Автор выдвинул предположение о том, что уровень субпопуляции CD57 лимфоцитов может быть маркером хронической БЛ, и предложил использовать этот показатель для мониторирования иммунного ответа на проводимую терапию заболевания [163]. Однако в 2009 году А. Marques с соавторами опровергли гипотезу R.B. Stricker и доказали, что количество натуральных киллеров не имеет существенных различий у больных с хроническим боррелиозом (Post-Lyme Disease Syndrom - PLDS), у пациентов, выздоровевших от ЛБ, и у здоровых лиц.

Таким образом, показатель числа С057-лимфоцитов, по мнению группы авторов, не пригоден для оценки эффективности проводимой терапии при ИКБ [133]. В результате научной работы, проведенной немецкими учеными по исследованию теста трансформации лимфоцитов (lymphocyte transformation test - LTT) у больных ЛБ, было установлено, что у пациентов с ранними проявлениями боррелиоза (в основном с МЭ) после лечения антибиотиками LTT стал отрицательным или принял пограничные значения, в то время как у пациентов с поздними симптомами заболевания (нейроборрелиоз, Лайм-артриты) значения LTT регрессировали, оставаясь положительными. Авторы предложили использовать метод Borrelia-LTT для мониторинга больных с диссеминированной боррелиозной инфекцией [167].

В ходе многочисленных исследований, посвященных изучению гуморального иммунного ответа при ИКБ, было установлено, что для данного заболевания характерен относительно медленный и слабый антителогенез. Специфический иммунный ответ при ИКБ заключается в образовании антиборрелиозных антител преимущественно классов IgM и IgG, а также небольшого количества антител других классов - IgA, IgE. Гуморальный иммунный ответ при нейроборрелиозе характеризуется интратекальной выработкой специфических иммуноглобулинов к В.burgdorferi, определяемых в ЦСЖ, что используется для диагностики поражения нервной системы при ИКБ. Антитела к боррелиям обычно обнаруживаются не ранее второй-третьей недели от начала заболевания, что затрудняет раннюю диагностику инфекции. Уровень IgM постепенно снижается к восьмой-десятой неделе болезни, но при диссеминации возбудителя их образование пролонгируется. Через две-три недели от начала заболевания начинает повышаться уровень IgG (преимущественно G1 и G3, являющихся комплемент активирующими изотопами), который достигает максимума к восьмой-десятой неделе. При выздоровлении уровень IgG, как правило, снижается до нормального. Однако по данным С.С. Козлова, уровень содержания IgM, IgG и IgA в периферической крови в период разгара болезни у пациентов с ИКБ оставался высоким и после лечения и в большинстве случаев

продолжал расти [22]. Длительное выявление специфических антител как ^М, так не позволяет на основании результатов серологических методов судить об-элиминации боррелий после проведенного лечения, что часто становится причиной гипердиагностики хронических форм ИКБ. Немецкие ученые Я. Иас1е1тап и в. \\гогтзег утверждают, что повторные выявления в сыворотке крови и ЦСЖ титров специфических антиборрелиозных антител не обеспечивают достоверную информацию ни о степени активности инфекционного процесса, ни об ответе на этиотропную терапию. По данным тех же немецких авторов, антитела к боррелиям могут быть обнаружены менее чем у 50% пациентов с МЭ [139]. Напротив, при неврологических проявлениях ИКБ специфические ^М и к В.Ьш^ёогГеп вЛ. в сыворотке крови могут быть выявлены у 40—80% больных [114], а по некоторым данным, более чем в 90% случаев [166]. В-клеточные реакции могут быть подавлены ранним применением антибактериальной терапии на ранней стадии заболевания [161]. Установлено, что взрослые и дети не дифференцируют свой антительный ответ против B.burgdorferi [128]. Поэтому гуморальный иммунный ответ при ИКБ не является защитным, так как не может предотвратить повторную реинфекцию хозяина.

Существенное значение в патогенезе ИКБ имеют иммунопатологические процессы, связанные с накоплением специфических иммунных комплексов, содержащих антигены спирохет, в синовиальной оболочке суставов, дерме, почках, миокарде. Скопление иммунных комплексов привлекает нейтрофилы, которые вырабатывают различные медиаторы воспаления, биологически активные вещества и ферменты, вызывающие воспалительные и дистрофические изменения в тканях. Точные механизмы, позволяющие спирохетам проходить те или иные тканевые барьеры при гематогенной диссеминации и избегать столкновения с циркулирующими иммунными клетками, до сих пор неизвестны. В работе Т.П. Ивановой были выделены критерии прогнозирования развития хронических форм на основе достоверного превалирования в крови общих иммунных комплексов (ОИК) с высокой степенью активности, изначально низкого уровня антиборрелиозных антител и отсутствия специфических

иммунных комплексов (СИК). Полученные данные позволили предположить, что ОИК, легко диссоциирующие с высвобождением боррелий, помогают В.Ьш^сЬйеп эЛ. диссеминировать и при попадании в тропные ей ткани приводить к органным поражениям с обострением процесса [15].

Особое место ученые отводят изучению иммунопатогенеза при нейроборрелиозе. Проникнув в ткани ЦНС через гемато-энцефалический барьер гематогенно (из церебральных и спинальных сосудов) или периневрально, боррелии сталкиваются с местными иммунными клетками, такими как моноциты, макрофаги, дендритные клетки. С одной стороны, эти клетки вырабатывают провоспалительные цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН-у), с другой стороны - хемокины, обеспечивающие хемотаксис цитокинов с целью привлечения других клеток иммунной системы в очаг воспаления. Из известных 50 хемокинов только несколько обеспечивают миграцию В-лимфоцитов и, таким образом, могут играть важную роль в воспалительных реакциях в ЦНС при нейроборрелиозе. Среди таких хемокинов: ССЫ9, ССЬ21, СХСЫ2, СХСЫЗ [59]. Один из перечисленных хемокинов, СХСЫЗ, был обнаружен в ЦСЖ больных нейроборрелиозом в высоких концентрациях [165]. В ходе проведения экспериментальных работ было выявлено, что взаимодействие В.Ьш^ёогГеп вЛ. с клетками паренхимы мозга резус-макак приводит к синтезу медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1(3 и СХСЫЗ) глиальными клетками и сопровождается апоптозом олигодендроцитов и астроцитов [120]. Тем самым было установлено, что глиальные клетки также могут быть источником хемокинов и цитокинов, определяемых в ЦСЖ при нейроборрелиозе, среди них: цитокин ИЛ-6 и хемокины СХСЫЗ и ССЬ2. Образование указанных активных молекул в ответ на действие В.Ьш^склТеп бЛ. имеет место при остром Лайм-менингите и является доказательством сопутствующего апоптоза нервных клеток в корешках дорсальных ганглиев. Последний факт может обусловливать развитие периферических невропатий при Лайм-менингите. Однако в работе, проведенной Ы.ХУиие и соавторами, продемонстрировано, что сывороточный уровень СХСЫЗ не является ни маркером степени активности ИКБ, ни индикатором

необходимости назначения антибактериальной терапии, так как этот же хемокин был выявлен в сыворотке крови больных с хроническим атрофическим акродерматитом, вульгарным псориазом, эритематозным сифилисом [154]. По данным ряда исследований установлено, что при встрече с В.burgdorferi s.l. невральные клетки сами начинают секретировать субстанции, которые в свою очередь могут оказывать нейротоксическое действие. Так, например, экспериментальным путем на моделях резус-макак, больных нейроборрелиозом, доказано, что Шванновские клетки продуцируют оксид азота (N0), оказывающий цитопатическое действие как на бактериальные клетки, так и на соседние нейроны [144]. Повреждение Шванновских клеток может быть одним из механизмов когнитивных нарушений при Лайм-боррелиозе [150]. Учитывая иммунологическую привилегированность нервной системы и предположение о том, что высокий уровень синтезированных провоспалительных цитокинов может быть причиной длительного нахождения боррелий в тропных ей тканях, в том числе в нервной системе [67, 143], можно полагать, что эти факты обусловливают развитие хронической невропатологии при ИКБ.

В ходе анализа данных проведенных исследований в области иммунопатогенеза ИКБ установлено, что по мере прогрессирования инфекционного процесса на поздних стадиях заболевания аутоиммунные патологические реакции могут вносить свой вклад в развитие системной патологии. По мнению многих авторов, в индукции аутоиммунной патологии ведущая роль принадлежит инфекционным агентам: бактериям, вирусам, грибам [30, 39, 72, 112]. В настоящее время рассматривают три механизма, при помощи которых инфекционные агенты запускают аутоиммунные нарушения: молекулярная мимикрия, неспецифическая поликлональная и опосредованная активация иммунной системы как результат бактериальной или вирусной персистенции при хронических и медленных инфекциях [39, 41]. Изучены и описаны ассоциации аутоиммунных поражений соединительнотканной стромы с ß-гемолитическим стрептококком группы А, хламидиями, сальмонеллами, иерсиниями, кампилобактерами, микобактериями и др. [106, 171, 172]. Известно

также, что длительная подверженность иммунной системы человека воздействию В.burgdorferi s.l. может индуцировать хронические аутоиммунные заболевания. Молекулярная мимикрия является одним из аутоиммунных механизмов, провоцируемых боррелиозной инфекцией, и может иметь отношение к развитию артрита и миокардита при БЛ. E.S. Raveche и соавторы исследовали возможность аутоиммунного механизма развития кардита и артрита при болезни Лайма, обусловленного молекулярной мимикрией между B.burgdorferi s.l. и тканями хозяина. Сначала они выявили наличие гомологичных участков в аминокислотных последовательностях поверхностного белка OspA B.burgdorferi s.l. и М5-белка Streptococcus pyogenes, для которого доказана кросс-реактивность с белком миозином - структурным компонентом мышечной ткани. В опытах, проведенных на мышах, было установлено, что М5-специфические антитела и сыворотка от инфицированных B.burgdorferi s.l. мышей вступают в перекрестную реакцию как с белком миозином макроорганизма, так и с белком OspA боррелий [152]. Еще в 1985 году D.C. Gajdusek предположил, что аксонопатии при различных неврологических заболеваниях могут возникать в результате выработки антиаксональных антител [108]. Продукция антиаксональных антител в сыворотке крови была продемонстрирована на примере больных с неврологическими проявлениями БЛ [157]. A. Alaedini иМ Latov, исследуя неврологические проявления хронического течения болезни Лайма, включая энцефалопатию, миелопатию и периферические нейропатии, выдвинули предположение о возможной роли аутоиммунных механизмов развития заболевания. В своей работе они исследовали наличие перекрестно реагирующих антигенов нервной ткани человека с белком поверхностных мембран Borrelia burgdorferi s.l. - OspA. При сравнительном анализе аминокислотных последовательностей ДНК белка OspA и ДНК, выделенной из мозговой ткани млекопитающих, были выявлены три идентичные последовательности. На примере человека было установлено, что антитела к двум гомологичным пептидам OspA вступают в реакцию с нейронами головного мозга, спинного мозга и спинальных ганглиев, вызывая развитие аутоиммунного воспалительного

процесса в нервной ткани [63]. Запуск аутоиммунных механизмов, прямо или косвенно опосредованных В. burgdorferi s.l., на основе молекулярной мимикрии называют также одной из возможных причин антибиотикорезистентности БЛ [121, 158]. Таким образом, в результате ассоциации инфекционного и аутоиммунного процессов происходит нарушение аутотолерантности и, как следствие, развитие аутоиммунной патологии, которая сопровождается повышением титров специфических аутоантител. Анализ количественных изменений в содержании специфических органотропных аутоантител известен как прецизионный способ диагностики различной соматической патологии у детей и взрослых и направлен на выявление начинающихся принципиально обратимых патологических процессов [38, 40, 42]. В связи с доказанной ролью боррелиозной инфекции в развитии аутоиммунной патологии с поражением внутренних органов исследования в области иммунодиагностики, нацеленной на обнаружение аутоантител различной специфичности, для данного заболевания являются перспективными.

Одной из важнейших нерешенных на сегодня проблем в патогенезе ИКБ является изучение особенностей взаимодействия организма и инфекционного агента, B.burgdorferi s.l. В связи с этим особый интерес представляет анализ одной из основных систем организма, контролирующих иммунный ответ - главного комплекса гистосовместимости МНС (major histocompatibility complex), включая выявление возможных ассоциаций генотипов антигенов гистосовместимости HLA (human leukocyte antygen) с клиническими особенностями болезни Лайма. Генетические исследования, проведенные у взрослых пациентов с Лайм-артритом, продемонстрировали, что молекулы МНС класса II - DR2 и DR4, а также в сочетании с анти-OspA- антителами предрасполагают к хроническому течению артрита и способствует низкой эффективности антибактериальной терапии [123, 160]. В зарубежной и отечественной литературе имеются малочисленные данные о взаимосвязи антигенов боррелий с отдельными локусами HLA 2-го класса при поражении нервной системы у больных ИКБ. По данным Т.И. Муравиной, в развитии нейроборрелиоза существенную роль играет

генетическая предрасположенность, определяемая носительством специфических аллелей локуса DRB1 системы HLA. Автором установлено, что носительство аллеля DRB 1*04 является фактором риска для развития нейроборрелиоза, носительство аллеля DRB 1*07 является прогностически неблагоприятным с точки зрения развития тяжелых форм заболеваний, аллель DRB 1*02 обладает определенным протективным фактором, определяющим развитие сравнительно доброкачественных форм нейроборрелиоза с поражением периферических отделов нервной системы [32].

1.4. Профилактика иксодового клещевого боррелиоза

Исследованиям в области разработки способов специфической профилактики ИКБ на протяжении всего многолетнего периода изучения ИКБ уделялось повышенное внимание. Нестойкий нестерильный иммунитет, характеризующийся зачастую низкими титрами специфических антиборрелиозных антител у больных, перенесших ИКБ, а также широкое видовое генетическое разнообразие боррелий обусловили трудность создания человеческого иммуноглобулина, который мог бы быть использован в качестве пассивной специфической иммунопрофилактики при произошедшем заражении возбудителями ИКБ.

Открытия, совершенные в области молекулярной биологии и генетики B.burgdorferi s.l., сделали перспективными работы в области создания вакцин против боррелиозной инфекции. Опыт изучения американскими учеными белков поверхностных мембран В. burgdorferi s.l. лег в основу создания вакцины против болезни Лайма. В 1996 году в США на основе серотипов белка OspA - OspAl и OspA2 была синтезирована рекомбинантная вакцина, которая была призвана защитить людей от B.burgdorferi s.s. и B.afzelii соответственно. Действие синтезированной вакцины базировалось на индукции в организме человека синтеза антител, которые должны были нейтрализовывать поверхностный белок

спирохет ОврА в момент насыщения клеща кровью хозяина, предотвращая, таким образом, проникновение возбудителя из кишечника клеща, где в основном локализуются боррелии, в организм человека [55]. По данным проведенных в США исследований, ОзрА-вакцина обладала высокой иммуногенностью. Однако применение вакцины было приостановлено в связи с высокой частотой развития осложнений. У людей, подвергшихся вакцинации ОярА-вакциной, уже после первой дозы развивались поражения опорно-двигательного аппарата и нервной системы. У иммунизированных лиц были диагностированы артралгии, миалгии, артриты, артрозы, ревматоидные артриты [146]. Среди неврологических осложнений были выявлены невриты зрительного и лицевого нерва, транзиторные ишемические атаки, демиелинизирующие энцефалиты, поперечные миелиты [132]. Анализы проведенных ретроспективных исследований, направленных на уточнение механизмов возникновения перечисленных поствакцинальных осложнений, позволил предположить аутоиммунный генез развития патологии со стороны нервной и опорно-двигательной системы на основе молекулярной мимикрии. Однако прямой связи между развитием указанных осложнений и применением ОврА-вакцины доказано не было [146]. В последнее время в зарубежной литературе появились сообщения о разработках новой рекомбинантной вакцины на основе другого поверхностного белка ВВ52. Действие создаваемой вакцины аналогично и основано на предотвращении проникновения спирохет в момент укуса из слюнных желез клеща в организм человека, в данном случае блокируется белок ВВ52 боррелий, синтез которого активируется в момент кормления клеща [75]. Тем не менее, несмотря на перспективность проводимых исследований по разработке вакцин, специфической иммунопрофилактики ИКБ сегодня не существует.

В настоящее время при наличии достаточных предпосылок о состоявшемся инфицировании в качестве специфической химиопрофилактики рассматривается применение антибиотиков [16, 17, 26, 47, 170]. В международной практике имеются описания профилактических схем для взрослых и детей в отношении ИКБ с использованием пенициллина в течение 10 дней [84],

амоксициллина курсом 10 дней [54], 10-дневных курсов пенициллина или тетрациклина [62], однократного приема доксициклина у взрослых [149]. В результате оценки клинической эффективности описанных антибактериальных схем профилактики ИКБ с помощью применения мета-анализа, проведенного Б. \Varshafsky и соавторами, доказана значимость применения антимикробной профилактики для предотвращения развития заболевания ИКБ у детей и взрослых в первые 72 часа с момента присасывания иксодовых клещей на эндемичных территориях вне зависимости от данных исследования клещей-переносчиков на предмет их зараженности боррелиями. При проведении плацебо-контролируемого исследования авторы установили, что риск развития заболевания ИКБ в группе пациентов, принимавших антибиотики, составил 0,2% и был достоверно ниже (р=0,0037) по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, у которых риск заболевания был 2,2% [96].

В Российской Федерации с 2009 года действует постановление об усилении мер профилактики ИКБ, предусматривающее своевременное назначение антибиотикотерапии лицам, пострадавшим от укусов клещей, при лабораторном исследовании которых обнаружены боррелии [36]. В отечественной литературе также описаны различные схемы применения антибиотиков с профилактической целью в отношении ИКБ при достаточных предпосылках о состоявшемся инфицировании человека боррелиями после присасывания клеща. В качестве профилактики ИКБ у взрослых назначались антибиотики пенициллиновой (ретарпен, амоксиклав) и тетрациклиновой (доксициклин) группы по схемам. Ретарпен вводили однократно внутримышечно по 2,4 млн МЕ. Доксициклин и амоксиклав назначали в средних терапевтических дозировках в течение 10 и 5 дней соответственно [26]. Известен способ профилактики ИКБ для детей и взрослых, пострадавших от нападения клещей, инфицированных боррелиями, предусматривающий назначение препарата супракс (цефиксим) в терапевтической дозе в течение 5 дней [17]. По данным Ю.В. Лобзина, применение различных схем антибиотикотерапии в инкубационном периоде ИКБ в ранние сроки (до 5 суток после присасывания клеща) позволяет практически у

всех пациентов предупредить развитие инфекционного процесса, причем эффективность использования разных антибиотиков примерно одинакова и достаточно высока (97-98%) [28]. Однако вопросы антибактериальной профилактики развития ИКБ у детей, пострадавших от присасывания клещей, в отечественной инфектологии освещены недостаточно и требуют дальнейшего изучения с учетом возрастных особенностей пациентов, фармакологических характеристик антимикробных препаратов, эпидемиологических и патогенетических аспектов боррелиозной инфекции.

Таким образом, несмотря на 30-летний опыт изучения ИКБ знания об эпидемиологических, клинических, патогенетических и профилактических аспектах данной инфекции остаются неполными, что не позволяет в полной мере представить сущность патологического процесса во всех его деталях. Проблема изучения ИКБ осложняется ежегодно растущим многообразием как геновидов самих боррелий, циркулирующих в природе, так и возможностью существования разнообразных клещевых ассоциаций в клещах переносчиках, что может приводить к развитию новых вариантов течения клещевой инфекции. В дальнейшем необходимо расширять диагностический поиск, направленный на уточнение патогенетических механизмов развития заболевания, его клинических проявлений с учетом региональных особенностей, что является необходимым для разработки новых методов ранней диагностики и совершенствования лечебных и профилактических мероприятий в отношении боррелиозной инфекции.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Балинова, Александра Александровна

ВЫВОДЫ

1. В структуре инфекций, передаваемых клещами, у детей за период с 2009 по 2012 гг. на долю клещевого боррелиоза приходилось 83,7% случаев, причем у 75,1% пациентов имели место боррелиозные моноинфекции, среди которых в 97,8% доминировали заболевания, вызванные Borrelia burgdorferi sensu lato, по сравнению с моноинфекцией Borrelia miyamotoi (2,2%). Микст-инфекции иксодового клещевого боррелиоза составили 8,6%, из них в сочетании с клещевым энцефалитом - 6,1 % и с энтеровирусной инфекцией - 2,5%.

2. Иксодовый клещевой боррелиоз, вызванный Borrelia burgdorferi sensu lato, характеризовался преобладанием до 78,9% эритемной формы заболевания с острым течением в 98,6% случаев и умеренно выраженными общеинфекционными симптомами и региональным лимфаденитом. Тогда как боррелиоз, вызванный Borrelia miyamotoi, отличался выраженными общеинфекционными и общемозговыми симптомами и отсутствием эритемы в 100% случаев. Уточнение клинических характеристик клещевого боррелиоза в зависимости от видов боррелий способствует оптимизации диагностики заболевания.

3. У детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом с поражением нервной системы, в 100%» случаев имело место увеличение содержания аутоантител к основному белку миелина более -20 у.е. и аутоантител к холинорецепторам более 10 у.е. Тогда как у пациентов с поражением сердца во всех случаях имело место увеличение аутоантител к миокардиальному белку COS-05-40 и аутоантител к антигену ANCA цитоплазмы нейтрофилов более 10 у.е. У всех пациентов с иксодовым клещевым боррелиозом с органными нарушениями со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем выявлен высокий уровень аутоантител к интерферону-а или интерферону-у более 10 у.е. и аутоантител к коллагену более -20 у.е., что свидетельствует о дисфункции системного цитокинового ответа с активацией аутоиммунных процессов при иксодовом клещевом боррелиозе в острый период инфекционного процесса.

4. В патогенезе развития иксодового клещевого боррелиоза имеют место полиморфные нарушения аутоиммунорегуляции за счет развития как первичных (патологических) аутоаллергических реакций, являющихся следствием сбоя иммунорегуляторных механизмов, опосредованных B.burgdorferi вЛ., так и за счет активации вторичных (адаптивных) аутоиммунных реакций, сопровождающихся изменением содержания специфических органотропных аутоантител.

5. Экстренная комплексная химиопрофилактика иксодового клещевого боррелиоза с помощью последовательного назначения парентеральных цефалоспоринов III поколения, затем пролонгированных пенициллинов в сочетании с приемом препарата анаферон детский позволяет предотвратить развитие заболевания у детей в 100% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения эффективности диагностики клещевого боррелиоза необходимо проведение этиологической верификации инфекции методом молекулярно-генетического исследования с обязательным генотипированием Borrelia burgdorferi sensu lato и Borrelia miyamotoi и иммуноферментным анализом с определением иммуноглобулинов класса М и G к боррелиям, что способствует оптимизации тактики ведения, включая дифференцированный поиск биомаркеров органных поражений.

2. Для определения локализации, характера и тяжести органных нарушений, а также с целью диагностики субклинического поражения нервной и сердечно-сосудистой систем у детей с иксодовым клещевым боррелиозом рекомендуется определять содержание в крови нейротропных, кардиотропных и естественных аутоантител с использованием ЭЛИ-тестов «Иммункулус».

3. При присасывании клещей, инфицированных боррелиями, а также после нападении клещей в эндемичных по иксодовому клещевому боррелиозу регионах рекомендуется назначать парентерально цефтриаксон в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней с последующим однократным введением пролонгированных пенициллинов в дозе 50 тыс. ЕД/кг в сочетании с приемом анаферона детского в дозе 1 табл. 3 раза в день в течение 30 дней.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

1. Исследование клинико-эпидемиологических характеристик иксодового клещевого боррелиоза у детей, вызванного различными геновидами Borrelia burgdorferi sensu lato, включая Borrelia afzelia, Borrelia garinii, Borrelia burgdorferi sensu stricto.

2. Исследование содержания органоспецифических аутоантител при другой органной патологии у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом.

3. Уточнение роли аутоантител в патогенезе иксодового клещевого боррелиоза при развитии цереброваскулярных и нервно-мышечных нарушений с целью совершенствования патогенетической терапии.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

AT - аутоантитела БЛ - болезнь Лайма

ВЗКК - вольтажзависимый кальциевый канал

ВКЭ - вирус клещевого энцефалита

ГАМК-Р - рецепторы к гамма-аминомасляной кислоте

ГАЧ - гранулоцитарный анаплазмоз человека

ГЛУ-Р - глутаматные рецепторы

ГП - гликопротеин

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДОФ-Р - дофаминовые рецепторы ИЛ - интерлейкин

ИКБ - иксодовый клещевой боррелиоз ИПК - инфекции, передаваемые клещами ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - а, у - интерферон а, у КБ - клещевой боррелиоз КЭ - клещевой энцефалит

MP — ангиография - магнитно-резонансная ангиограия

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЭ - мигрирующая эритема

МЭЧ - моноцитарный эрлихиоз человека

НХЛ - неходжкинские лимфомы

Н-ХЛ-Р - н-холинорецептор

ОБМ - основной белок миелина

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СЕР-Р - серотониновые рецепторы

У.е. - условные единицы

ХААД - хронический атрофический акродерматит

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЭВИ - энтеровирусная инфекция

ЭКГ - электрокардиография

Ig A, M, G - иммуноглобулины класса A, M, G

LTT - lymphocyte transformation test

Thl - Т-хелпер 1-го типа

Th2 - Т-хелпер 2-го типа

TLR - toll-like receptor

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Балинова, Александра Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Агафьина A.C. Сборник статей по применению препарата цитофлавин (2002-2006)/ A.C. Агафьина, C.B. Михеев,- СПб., 2006,- 104 с.

2. Алексеев А.Н. Клещевые инфекции и их переносчики: современные проблемы паразитологии и эпидемиологии: лекция/ А.Н. Алексеев, Ю.В. Лобзин - СПб.: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2005. - 44 с.

3. Алексеев А.Н. Клинические и паразитологические аспекты взаимодействия возбудителей клещевых инфекций: боррелиоза и клещевого энцефалита/А.Н. Алексеев, Л.И. Волкова// Журнал инфекционной патологии.-

1996.-№4,-С. 5-14.

4. Боровиков В.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows/ В.П. Боровиков, И.П. Боровиков - М.: Инф. издат. дом «Филинъ»,

1997.-608 с.

5. Васильева Ю.П. Клинико-иммунологические критерии хронизации иксодового клещевого боррелиоза у детей: автореф. дис. ...канд. мед. наук/ Ю.П. Васильева.- СПб., 2003. - 20 с.

6. Воробьева H.H. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов/H.H. Воробьева-Пермь: Урал-Пресс, 1998. - 136 с.

7. Выявление боррелий в клещах-переносчиках и крови людей, заболевших в весенне-летний эпидемиологический период/ Н.В. Фоменко, В.Ю. Боргояков, A.A. Васькова, М.М. Шперлинг// Материалы международной научно-практической конференции «Молекулярно-генетические методы исследования в медицине». - Караганда, 2012. - С. 162-169.

8. Генералова Г.А. Ренальные аутоантитела в норме и при патологии почек у детей: автореф. дис. .. .канд. мед. наук/ Г.А. Генералова - М., 2002. - 22 с.

9. Генкин A.A. Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС).- СПб.: Политехника, 1999. -191 с.

10. Генодиагностика спектра инфекций, передающихся иксодовыми клещами/ Н.М. Колясникова, H.A. Махнева, М.Г. Топоркова и др. // Вестник УГМА. - 2010. № 21.- С. 187-188.

11. Деконенко Е.П. Полиморфизм клинических проявлений при Лайм-боррелиозе/ Е.П. Деконенко, К.Г. Уманский, JT.B. Куприянова// Клиническая медицина.- 1991.- Т. 69. № 4.- С. 68-73.

12. Егорова Е.С. Клинико-лабораторная характеристика васкулитов при нейроинфекциях у детей: автореф. дис. ...канд. мед. наук/ Е.С. Егорова.- СПБ., 2010.-22 с.

13. Егорова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика болезни Лайма (клещевого боррелиоза у детей): дис. ... канд. мед. наук/ Т.В.Егорова-Киров, 1998.- 142 с.

14. Зайчик А.Ш. Общая патофизиология с основами иммунопатологии/ А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов,- 4-е изд.- СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008,- 656 с.

15. Иванова Г.П. Разработка клинико-лабораторной диагностики и лечения иксодового клещевого боррелиоза у детей: автореф. дис. ...канд. мед. наук/ Г.П. Иванова,- СПб., 1999. - 22 с.

16. Иксодовые клещевые боррелиозы у детей и взрослых: методические рекомендации для врачей/ Под ред. Ю.В. Лобзина - СПб., 2010. - 64 с.

17. Иксодовые клещевые боррелиозы (экология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика): методические рекомендации для врачей. -М.: ФГОУ «ВУНМЦ Россздрава», 2007. - 46 с.

18. Инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в Северо-Западном федеральном округе России: аналитический обзор - СПб.: Феникс, 2008 - 120с.

19. Инфекционная заболеваемость болезнью Лайма в Российской Федерации, по данным официального сайта Федеральной Службы в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - Режим доступа URL: http:// rospotrebnadzor.ru/ epidemiologicsituation/ (дата обращения: 20.02.2012)

20. Инфекционная заболеваемость болезнью Лайма в Соединенных Штатах Америки, по данным официального сайта Центра по контролю и профилактике

заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention).- Режим доступа URL: http://www.cdc.gov/lyme/stats/index.html (дата обращения: 20.02.2012)

21. Кантемирова М.Г. Особенности спектра кардиоспецифических аутоантител у детей с аритмиями/ М.Г. Кантемирова, Я.В. Луценко, A.A. Абросимова и др.// Российский вестник перинатологии и педиатрии - 2010 - № 2.-С. 68-72

22. Козлов С.С. Лайм-боррелиоз в Северо-Западном регионе России: автореф. дис. ...д-рамед. наук/С.С. Козлов-СПб., 1999-39 с.

23.Коренберг Э.И. Изучение и профилактика микстинфекций, передающихся иксодовыми клещами/ Э.И. Коренберг// Вестн. РАМН. - 2001. - № 11- С. 41—45.

24. Коренберг Э.И. Инфекции группы Лайм-боррелиоза - иксодовые клещевые боррелиозы в России/ Э.И. Коренберг// Медицинская паразитология.-1996.-№3.-С. 14-18.

25. Коренберг Э.И. Основные черты природной очаговости иксодовых клещевых боррелиозов России/ Э.И. Коренберг, Н.Б. Горелова, Ю.В. Ковалевский// Паразитология. - 2002. - № 3 - С. 177-191.

26. Крумгольц В.Ф. Этиотропная терапия и экстренная антибиотикопрофилактика иксодовых клещевых боррелиозов: автореф. дис. ...канд. мед. наук/В.Ф. Крумгольц -СПб., 1999 -27 с.

27. Лакин Г.Ф. Биометрия - 4-е изд., перераб. и доп.- М.: Высш. шк., 1990325 с.

28. Лобзин Ю.В. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы)/ Ю.В. Лобзин, А.Н. Усков, С.С. Козлов.- СПб.: Фолиант, 2000,- 160 с.

29. Мальцев C.B. Естественные аутоантитела к почечным антигенам как прогностический фактор развития пиелонефрита у детей/ C.B. Мальцев, А.Б. Полетаев, Г.Ш. Мансурова// Вопросы современной педиатрии - 2007 - №3- С. 116-117.

30. Мальцев C.B. Роль аутоиммунных нарушений в патологии человека/ C.B. Мальцев, Г.Ш. Мансурова// Материалы конференции «Старые» и «новые» инфекции у детей в современных условиях».- СПб., 2011- С. 194-203.

31. Математико-статистические методы в клинической практике/ Под ред. В.И. Кувакина.- СПб.: Б.и., 1993.- 199 с.

32. Муравина Т.И. Клинический, нейрофизиологический, иммуногенетический анализ нейроборрелиоза: автореф. дис. ...канд. мед. наук/ Т.И. Муравина,- М., 2001.- 20 с.

33. Нарушение системы гемостаза и микроциркуляции при болезни Лайма/ H.H. Воробьева, Г.М. Волегова, Г.Г. Ларионова и др.// Проблемы клещевых боррелиозов,- М., 1993. - С. 81-82.

34. Оберт A.C. Иксодовые клещевые боррелиозы: нозогеографические и медико-экологические аспекты/ A.C. Оберт, В.Н. Дроздов, С.А. Рудакова-Новосибирск: Наука, 2001 - 20 с.

35. Платонов А.Е. Боррелиозные возвратные лихорадки: забытые и новые/А.Е. Платонов, В.В. Малеев, Л.С. Карань// Терапевтический архив. - 2010Т. 87. № 11.-С. 74-80.

36. Постановление главного санитарного врача Российской Федерации Онищенко Г.Г. № 57 от 28.09.2009 «Об усилении надзора за клещевым боррелиозом (болезнь Лайма) и мерах по его профилактике». - М., 2009 - 3 с.

37. Постановление главного санитарного врача Российской Федерации Онищенко Г.Г. № 57 от 27.07.2011 № 106 г. Москва «Об утверждении СП 3.1.2950-11 "Профилактика энтеровирусной (неполно) инфекции»,- М., 2011- 8 с.

38. Полетаев А.Б. Антитела к антигенам нервной ткани и патология нервной системы: лекция для практикующих врачей/ А.Б. Полетаев// Вестник «МЕДСИ». - 2011. - № 13.- С.14—21.

39. Полетаев А.Б. Иммунопатология и иммунофизиология А.Б. Полетаев,- М.: МИА, 2008,- 208 с.

40. Полетаев А.Б. О «трудных вопросах» аутоиммунитета, или как концепция иммункулуса может стать основой профилактической медицины/ А.Б. Полетаев// Медицина XXI век.- 2008.- № 2 (11).- С. 84-91.

41. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины)/ А.Б. Полетаев. - Москва: Миклош, 2010.-220 с.

42. Полетаев А.Б. Новые подходы к выявлению патологических изменений в организме человека (иммунохимический скринингкак основа стратегии и перехода от лечебной к профилактической медицине): методические рекомендации/ А.Б. Полетаев - М., 2010. - 37 с.

43. Прикладная статистика. Финансы и статистика/ С.А. Айвазян, В.М. Буштабер, И.С. Енюков и др.- М., 1989 - 607 с.

44. Сарксян Д.С. Дифференциальная диагностика иксодового клещевого боррелиоза, вызванного Borrelia miyamotoi/ Д.С. Сарксян, В.В. Малеев, А.Е. Платонов// Инфекционные болезни - 2012 - № 4 - С. 41-45.

45. Симонова A.B. Новые подходы к оценке иммунного статуса при хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях человека/ A.B. Симонова// Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии»,- 2005.- С. 91-92.

46. Система гомеостаза и состояние эндотелия при инфекционной патологии/ В.В. Малеев, A.M. Полякова, О.С. Астрина и др.// Инфекционные болезни.- 2009,- № 7.- С. 11-15.

47. Скрипченко Н.В. Клещевые инфекции у детей: руководство для врачей/ Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова. - М.: ОАО «Издательство Медицина». - 2008. -424 с.

48. Страчунский Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов- Смоленск: МАКМАХ, 2007.- 464 с.

49. Сучков C.B. Постинфекционный аутоиммунный синдром: особенности патогенеза и современные протоколы клинической иммуногенодиагностики/ C.B.

Сучков, З.С. Шогенов, А.Н. Хитров и др.// Терапевтический архив - 2007 - № 4-С.71-76.

50. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях/ В.Ю. Урбах - М.: Медицина, 1975. -295 с.

51.Усков А.Н. Смешанные инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в Северо-Западном регионе России (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ...д-ра мед .наук/ А.Н. Усков - СПб., 2003. - 43 с.

52. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований/ В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев-СПБ.: ВМедА, 2011.- 318 с.

53. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях/ В.И. Юнкеров-СПб.: ВМедА, 2000. - 40 с.

54. A controlled trial of antimicrobial prophylaxis for Lyme disease after deer-tick bites/ E.D. Shapiro, M.A. Gerber, N.B. Holabird et al.// N Engl J Med.- 1992.-Vol. 327,-P. 1769-1773.

55. A new approach to a Lyme disease vaccine/ I. Livey, M. O'Rourke, A. Traweger et al.// Clin Infect Dis.- 2011.- №52 (Suppl 3).- P. 266-270.

56. A prospective study of tick bites in endemic area for Lyme disease/ C.M. Costello, A.C. Steere, R.E. Pinkerton et al.// Conn Med.- 1989.- № 53.- P. 338-340.

57. Aberer E. Why is chronic Lyme borreliosis chronic?/ E. Aberer, F. Koszik, M. Silberer// Clin Infect Dis.- 1997.- №25,- P. 64-70.

58. Absence of Borrelia burgdorferi DNA in cutaneous B-cell lymphomas from the United States/ G.S. Wood, N.V. Kamath, J. Guitart et al. // J Cutan Pathol.- 2001.-№28,- P. 502-507.

59. Activation-dependent modulation of В lymphocyte migration to chemokines/ M. Brandes, D.F. Legier, В. Spoerri et al. // Intlmmunol.- 2000,- №12,- P. 1285-92.

60. Adherence of Borrelia burgdorferi to the proteoglycan decorin [Электронный ресурс]/ B.P. Guo, S.J. Norris, L.C. Rosenberg et al.// Infect Immun-

1995- №63. Режим доступа URL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC173478/ (дата обращения: 01.03.2012).

61. Agarwal R. Neuro-lyme disease: MR imaging findings/ R. Agarwal, G. Sze// Radiology.- 2009.- Vol. 253, № 1.- P. 167-173.

62. Agre F. The value of early treatment of tick bites for the prevention Lyme disease/ F. Agre, R. Schwartz// Am J Dis Child. - 1993. - Vol. 147. - P. 945-947.

63. Alaedini A. Antibodies against OspA epitopes of Borrelia burgdorferi cross-react with neural tissue/ A .Alaedini, N. Latov/ J Neuroimmunol- 2005- № 159 - P. 192-195.

64. Analysis of T lymphocytes cloned from synovial fluid and blood of a patient with Lyme arthritis/H. Yssel, T. Nakamoto, P. Schneider et al. // Intlmmunol - 1990-№2,-P. 1081-1089.

65. Anderson J.F. Epizootiology of Lyme borreliosis/ J.F.Anderson // J Scand Infect Dis.- 1991.- № 77.- P. 23-34.

66. Artificial regulation of OspC expression in Borrelia burgdorferi/ M.A. Gilbert, E.A. Morton, S.F. Bundle et al. // Mol Microbiol.- 2007.- № 63,- P. 12591273.

67. Auwaerter P.G. Lyme borreliosis (Lyme disease): molecular and cellular pathobiology and prospects for prevention, diagnosis and treatment / P. Auwaerter, J. Aucott, J.S. Dumler// Expert Rev Mol Med.- 2004,- Vol.6, № 2,- P. 1-22.

68. Avery R.A. Diagnostic utility of Borrelia burgdorferi cerebrospinal fluid polymerase chain reaction in children with Lyme meningitis/ R.A. Avery, G. Frank, S.C. Eppes// Pediatr Infect Dis J.- 2005,- № 24,- P. 705-708.

69. Barbour A.G. Biology of Borrelia species/ A.G. Barbour, S.F. Hayes// Microbiol Rev.- 1986.- Vol. 50, № 4,- P. 381-400.

70. Barbour A.G. Identification of an uncultivable Borrelia species in the hard tick Amblyomma americanum: possible agent of a Lyme disease-like illness/ A.G. Barbour, G.O. Maupin, G.J. Teltow// J Infect Dis.-1996.-Vol. 173, №2,- P. 403-409.

71. Biochemical and functional characterization of Salp20, an Ixodes scapularis tick salivary protein that inhibits the complement pathway/ K. Tyson, C. Elkins, H. Patterson et al. // Insect Mol Biol.- 2007.- № 16.-P. 469-479.

72. Bizzaro N. Autoantibodies as predictor of disease: the clinical and experimental evidence/ N. Bizzaro// Autoimmune rev - 2006 - № 6 - P. 325-333.

73. Borrelia burgdorferi activates a T helper type 1-like cell subset in Lyme arthritis/ H. Yssel, M.C. Shanafelt, C. Soderberg et al. // J Exp Med.- 1991.- № 174. -P. 593-601.

74. Borrelia burgdorferi activates nuclear factor-к В and is a potent inducer of chemokine and adhesion molecule gene expression in endothelial cells and fibroblasts/ K. Ebnet, K.D. Brown, U.K. Siebenlist et al. // J Immunol.-1997.- №158.-P. 285-92.

75. Borrelia burgdorferi BBA52 is a potential target for transmission blocking Lyme disease vaccine [Электронный ресурс]/ S. Kaur, T. Kariu, X. Yang et al. // Vaccine- 2011- Vol.29, №48. Режим доступа URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3202674/ (дата обращения: 03.03.2012).

76. Borrelia burgdorferi infection and Lyme disease in children/ S. Esposito, S. Bosis, C. Sabatini et al. // International Journal of Infectious Diseases - 2013 - № 17-P. 153-158.

77. Borrelia infection and risk of non-Hodgkin lymphoma/ C. Schöllkopf, M. Melbye, L. Munksgaard et al. // Blood. - 2008.- Vol. 111, № 12,- P. 5524-5529.

78. Borrelia-specific interferon-gamma and interleukin-4 secretion in cerebrospinal fluid and blood during Lyme borreliosis in humans: association with clinical outcome/ M. Widhe, S. Jarefors, C. Ekerfelt et al. // J Infect Dis.- 2004 - Vol. 189, № 10,- P. 1881-1891.

79. Brorson O. An in vitro study of the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to hydroxychloroquine/ O. Brorson, S.H. Brorson// IntMicrobiol - 2002,- Vol. 5, № 1,- P. 25-31.

80. Brorson О. In vitro conversion of Borrelia burgdorferi to cystic forms in spinal fluid, and transformation to mobile spirochetes by incubation in BSK-H media/O. Brorson, S.H. Brorson// Infection.- 1998,- № 26.- P. 144-150.

81. Casjens, S. A bacterial genome in flux: the twelve linear and nine circular extrachromosomal DNAs in an infectious isolate of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi/ S. Casjens, N. Palmer, R. van Vugt// Mol. Microbiol - 2000 - № 35,-P. 490-516.

82. Cloning and molecular characterization of plasmid-encoded antigens of Borrelia burgdorferi/ J.T. Skare, D.M. Foley, S.R. Hernandez et al. // Infect Immun-1999- № 7. Режим доступа URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC96759/ (дата обращения: 31.02.2010).

83. Coburn J. Integrins a vß 3 and a 5ß 1 mediate attachment of Lyme disease spirochetes to human cells/ J. Coburn, L. Magoun, S.C. Bodary // Infect Immun - 1998-№66.-P. 1946-52.

84. Coleman J.L. Plasminogen is required for efficient dissemination of B.burgdorferi in ticks and for enhancement of spirochetemia in mice/ J.L. Coleman, J.A. Gebbia, J. Piesman// Cell.- 1997.-№ 89,- P. 1111-1119.

85. Complement inhibitor factor H binding to Lyme disease spirochetes is mediated by inducible expression of multiple plasmid-encoded outer surface protein E paralogs/A. Alitalo, T. Meri, H. Lankinen et al. // J Immunol. - 2002. - № 169. -P. 3847-3853.

86. Complementation of a Borrelia afzelii OspC mutant highlights the crucial role of OspC for dissemination of Borrelia afzelii in Ixodes ricinus/ V. Fingerle, G. Goettner, L. Gern et al. // Int J Med Microbiol.- 2007.- № 297.- P. 97-107.

87. Comstock L.E. Penetration of endothelial cell monolayers by Borrelia burgdorferi/ L.E. Comstock, D.D. Thomas// Infect Immun.- 1989.- Vol. 57, № 5,- P. 1626-1628.

88. DbpA, but not OspA, is expressed by Borrelia burgdorferi during spirochetemia and is a target for protective antibodies/ D.R. Cassatt, N.K. Patel, N.D. Ulbrandt et al. // Infect Immun.- 1998,- № 66.- P. 5379-5387.

89. Demonstration of В. burgdorferi-DNA in two cases of nodal lymphoma/ L. Munksgaard, E.R. Obitz, J.R. Goodlad et al. // Leuk Lymphoma - 2004- № 45- P. 1721-1723.

90. De Silva A.M. Anthropod and host expression by Borrelia burgdorferi/ A.M. De Silva, E. Fikrig// J Clin Invest.- 1997.- № 99.- P. 377-379.

91. Detection of attenuated, noninfectious spirochetes in Borrelia burgdorferi-infected mice after antibiotic treatment/ L.K. Bockenstedt, J. Mao, E. Hodzic et al. // J. Infect. Dis.-2002,-№ 186.-P. 1430-1437.

92. Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in synovial fluid from patients with Lyme artritis/ JJ. Nocton, F. Dressler, B.J. Rutledge et al. // N Engl J Med.- 1994.- № 330.- P. 229-234.

93. Diagnosis of Lyme borreliosis/ M.E. Aguero-Rosenfeld, G. Wang, I.Schwartz, G.P. Wormser// ClinMicrobiol Rev.- 2005,- № 18.- P. 484-509.

94. Differernt genospisies of Borrelia burgdorferi are isolated with distinct clinical manifestation of Lyme borreliosis/ V.P. Van Dam, H. Kulpu, K. Vos et al.// Clin Infect Dis.- 1993,- № 17,- P. 708-717.

95. Differential expression of cytokine mRNA in skin specimens from patients with erythema migrans or acrodermatitis chronica atrophicans/ R.R.Müllegger, G.McHugh, R.Ruthazer et al. // J Invest Dermatol.- 2000.- Vol. 115, № 6,- P. 11151123.

96. Efficacy of antibiotic prophylaxis for prevention of Lyme disease: an updated systematic review and meta-analysis/ S. Warshafsky, D.H. Lee, L.K. Francois et al. // J Antimicrobe Chemother.- 2010.- № 65.- P. 1137-1144.

97. Electron microscopy of Langerhans cells and Borrelia burgdorferi in Lyme disease patients/ D. Hulinska, P. Bartak, J. Hercogova et al. // Zentralbl Bakteriol-1994,- № 280.- P.348-359.

98. Enteroviral testing and length of hospital stay for children evaluatated for Lyme meningitis [Электронный ресурс]/ L.E.Nigrovic, K.A.Cohn, T.W.Lyons et al. / The Journal Emergency Medicine- 2013. Режим доступа URL: http://dx.doi.Org/10.1016/j.jemermed.2012.l 1.096 (дата обращения 24.02.2013).

99. Epidemiology and clinical manifestations of Lyme borreliosis in childhood. A prospective multicentre study with special regard to neuroborreliosis/ H.J. Christen, F. Hanefeld, H. Eiffert et al.// Acta Paediatr Suppl.- 1993.- № 386.-P.1-75.

100. Epidemiology of Lyme Borreliosis. In Lyme borreliosis: biology, epidemiology and control/ D.T Dennis, E.B. Hayes, O. Kahl et al. // CABI Publishing. Oxford, United Kingdom.- 2002,- P. 251-280.

101. Etiology of the acrodermatitis chronica atroficans lesion in Lyme disease/ A. Ohlenbusch, F-R Matuschka, D. RRichter et al.// J Infect Dis.- 1996.- № 174.- P. 421-423.

102. Fish A.E. Lyme carditis/ A.E. Fish, Y.B. Pride, D.S. Pinto/ Infect Dis Clin N Am.- 2008.- № 22.- P. 275-288.

103. Fischer J.R. Fibronectin binding protein BBK32 of the Lyme disease spirochete promotes bacterial attachment to glycosaminoglycans [Электронныйресурс]/ J.R. Fischer, K.T. Le Blanc, J.M. Leong// Infect Immun-2006- № 74. Режим доступа URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1346595/ (дата обращения: 5.03.2012).

104. Formation and cultivation of Borrelia burgdorferi spheroplast-L-form variants/ V.P. Mursic, G. Wanner, S. Reinhardt et al. // Infect.- 1996,- № 24. -P. 218226.

105. Fraenkel C.J. Determination of novel Borrelia genospecies in Swedish Ixodes ricinus ticks/ C.J. Fraenkel, U. Garpmo, J.J. Berglund// ClinMicrobiol - 2002-Vol. 40, №9.- P. 3308-3312.

106. Froude J. Cross-reactivity between streptococcus and human tissue: a model of molecular mimicry and autoimmunity/J. Froude, A. Gibofsky, D.R. Buskirk// Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 1989.-№ 145.-P.5-26.

107. Fukunaga M. Genetic and phenotypic analysis of Borrelia miyamotoi sp. nov., isolated from the ixodid tick Ixodes persulcatus, the vector for Lyme disease in Japan/ M. Fukunaga, Y. Takahashi, Y. Tsuruta et al. // Int J SystBacteriol - 1995 - Vol. 45, №4,-P. 804-810.

108. Gajdusek D.C. Hypothesis: interference with axonal transport of neurofilament as a common pathogenetic mechanism in certain diseases of the central nervous system/ D.C. Gajdusek// N Engl J Med-1985 - № 312,- P. 714-719.

109. Genomic sequence of a Lyme disease spirochaete, Borrelia burgdorferi/ C.M. Fräser, S. Casjens, W.M. Huang et al. // Nature.- 1997.- № 390,- P. 580-586.

110. Giambartolomei G.H. Borrelia burgdorferi stimulates the production of interleukin-10 in peripheral blood mononuclear cells from uninfected humans and rhesus monkeys [Электронныйресурс]/ G.H. Giambartolomei, V.A. Dennis, M.T. Philipp// Infect Immun-1998- № 66. Режим доступа URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC 108257/ (дата обращения: 11.10.2011).

111. Goodlad J.R. Primary cutaneous B-cell lymphoma and Borrelia burgdorferi infection in patients from the Highlands of Scotland/ J.R. Goodlad, M.M. Davidson, K. Hollowood// Am J SurgPathol.- 2000,- № 24,- P. 1279-1285.

112. Harel M. Predicting and preventing autoimmunity, mith or reality/ M. Harel, Y. Shoenfeld// Ann. N.Y.Acad.Sci.- 2006.- № 1069,- P. 322-346.

113. Harperin J.J. Nervous system Lyme disease/ J.J. Harperin/ Infect Dis Clin N Am. - 2008,- № 22.- P. 261-274.

114. Humoral immune responses in patients with Lyme neuroborreliosis/ T. Cerar, K. Ogrinc, F. Strle et al. // Clin Vaccine Immunol.- 2010,- Vol. 7, № 4.-P. 645650.

115. Humoral immunity to Borrelia burgdorferi N40 decorin binding proteins during infection of laboratory mice [Электронный ресурс]/ S. Feng, E. Hodzic, B. Stevenson et al. // InfectImmun.-1998.-№ 66,- P.2827-2835. Режим доступа URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC108278/ (дата обращения: 5.03.2012).

116. Hynote E.D. Clinical evidence for rapid transmission of Lyme disease following a tickbite/ E.D. Hynote, P.C. Mervine, R.B. Strieker// Diagnostic Microbiology and Infectious Diseases - 2012 - № 72.- P. 188-192.

117. Immune evasion of Borrelia burgdorferi: insufficient killing of the pathogens by complement and antibody/ P. Kraiczy, C. Skerka, M. Kirschfink et al. // Int J Med Microbiol.- 2002.- № 291,- P. 141-146.

118. Immunity in borreliosis with special emphasis on the role of complement/ K.N. Ekdahl, A.J. Henningsson, K. Sandholm et al. // Adv Exp Med Biol.- 2007. - № 598. - P.198-213.

119. Induction of an outer surface protein on Borreliaburgdorferi during tick feeding/ T.G. Schwan, J. Piesman, W.T. Golde et al. // Proc Natl Acad Sei USA.-1995.-№92,-P. 2909-2913.

120. Interaction of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi with brain parenchyma elicits inflammatory mediators from glial cells as well as glial and neuronal apoptosis/ G. Ramesh, T. Borda, D. Kaushal et al. // Am J Pathol.- 2008.- № 173,- P. 1415-1427.

121. Intracellular persistence of Borrelia burgdorferi in human synovial cells/ H.J. Girschick, H.I. Huppertz, H. Russmann et al. // Rheumatol Int.- 1996,- №16 - P. 125-132.

122. Ixodes ticks belonging to the Ixodes ricinus complex encode a family of anti-complement proteins/ V. Daix, H. Schroeder, N. Praet et al. // Insect Mol Biol-2007.-№ 16,- P. 155-166.

123. Kamradt T. A role for T cells in the pathogenesis of treatment-resistant Lyme arthriti/ T. Kamradt, A. Krause, G.R. Burmester//Mol Med - 1995- № 1,- P. 486-490.

124. Klingebiel R. Large cerebral vessel occlusive disease in Lyme neuroborreliosis/ R. Klingebiel, G. Benndorf, M. Schmitt// Neuropediatrics. - 2009. -Vol. 68, № 8.- P. 37-40.

125. Kuo T.T. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a molecular and clinicopathologic study of 24 asian cases/ T.T. Kuo// Am J Surg Pathol- 2003-№27.-P. 1061-1069.

126. Lam T.T. Outer surface proteins E and F of Borrelia burgdorferi, the agent of Lyme disease/ T.T. Lam, T.P. Nguyen, R.R. Montgomery// Infect Immun - 1994-№62,-P. 290-298.

127. Leboit P.E. Primary cutaneous immunocytoma: a B-cell lymphoma that can easily be mistaken for cutaneous lymphoid hyperplasia/ P.E. Leboit, N.S. McNutt, J.A. Reed// Am J Surg Pathol.- 1994,- № 18.- P. 969-978.

128. Lyme arthritis in European children and adolescents/ H.I. Huppertz, H. Karch, H.J. Suschke et al. // The Pediatric Rheumatology Collaborative Group. Arthritis Rheum.- 1995,-№ 38.-P. 361-368.

129. Lyme borreliosis/ G. Stanek, G.P. Wormser, J. Gray, F. Strle// Lancet-2012,- Vol. 379.- P. 461-473

130. Lyme borreliosis in South Germany. Epidemiologic data on the incidence of cases and on the epidemiology of ticks (Ixodes ricinus) carrying Borrelia burgdorferi/ B. Wilske, R. Steinhuber, H. Bergmeister et al. // Dtsch Med Wochenschr- 1987 - № 112,-P. 1730-1736.

131. Lyme disease: an infections and postinfectious syndrome/ E.S. Asch, D.I. Bujak, G. Poul et al. // J. Rheumatol.- 1994,- Vol. 21.- P. 454-461.

132. Marks D.H. Neurological complications of vaccination with outer surface protein A (OspA)/ D.H. Marks// Int J Risk Saf Med.- 2011,- Vol. 23, № 2,- P. 89-96.

133. Marques A. Natural killer cell counts are not different between patients with post-Lyme syndrome and controls/ A. Marques, M.R. Brown, T.A. Fleisher// Clin Vaccine Immunol.-2009.-№ 16,-P. 1249-1250.

134. Meningoencephalitis from Borrelia miyamotoi in an immunocompromised patient/ J.L. Gugliota, H.K.Goethert, V.P.Berardi et al.// The New England Journal of Medicine.- 2013,- Vol. 368,- № 3,- P. 240-245.

135. Microarray analyses of inflammation response of human dermal fibroblasts to different strains of Borrelia burgdorferi sensu stricto [Электронный ресурс]/ F. Schramm, A. Kern, С. Barthel et al. // PLoS One J.- 2012.- № 7. Режим доступа URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3386942/ (дата обращения 15.01.2013).

136. Murray T.S. Lyme disease/ T.S. Murray, E.P. Shapiro// Clin Lab Med.-2010.-№ 30,- P. 311-328.

137. Mycosis fungoides: is it a Borrelia burgdorferi-associated disease?/ S.M. Tothova, S. Bonin, G. Trevisan, G.Stanta// Br J Cancer.- 2006.- № 94,- P. 879-883.

138. Nadelman R. Lyme borreliosis/ R. Nadelman, G. Wormser// The Lancet-1998.-№ 358 - P. 557-565.

139. Nau R. Lyme disease current state of knowledge/ R.Nau, H J.Christen, H.Eiffert// Dtsch Arztebl Int.- 2009.- Vol.106, № 5,- P.72-81.

140. Norris S.J. Low-passage-associated proteins of Borrelia burgdorferi B31: characterization and molecular cloning of OspD, a surface-exposed, plasmid-encoded lipoprotein/ S.J.Norris, C.J.Carter, J.K.Howell// Infect Immun - 1992 - № 60. Режим доступа URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC258216/ (дата обращения 25.04.2011).

141.0hnishi J. Antigenic and genetic heterogeneity of Borrelia burgdorferi populations transmitted by ticks/ J. Ohnishi, J. Piesman, A.M. de Silva// Proc Natl Acad Sei USA.- 2001,- № 98.-P.670-675.

142. OspC facilitates Borrelia burgdorferi invasion of Ixodes scapularis salivary gland/ U. Pal, X. Yang, M. Chen et al.// J Clin Invest.- 2004.-№ 113,- P. 220-330.

143. Pancewicz S.A. Concentrations of pro-inflammatory cytokines IFN-gamma, IL-6, IL-12 and IL-15 in serum and cerebrospinal fluid in patients with neuroborreliosis undergoing antibiotic treatment/ S.A. Pancewicz, M. Kondrusik, J. Zajkowska// Pol Merkur Lekarski - 2007.- Vol. 22, № 130.- P. 275-279.

144. Pathogenesis of Lyme neuroborreliosis in the Rhesus monkey: the early disseminated and chronic phases of disease in the peripheral nervous system/ E.D Roberts, R.P. Böhm Jr, R.C. Lowrie Jr et al.// J Infect Dis.- 1998.- № 178,- P. 722732.

145. Picken R.N. Molecular subtyping of Borrelia burgdorferi sensu lato isolates from five patients with solitary lymphocytoma/ R.N. Picken, F. Strle, E. Ruzie// J Invest Dermatol.- 1997.-№ 108,-P. 92-97.

146. Poland G.A. Vaccines against Lyme disease: what happened and what lessons can we learn?/ G.A.Poland// Clin Infect Dis.- 2011.- № 52 (Suppl 3).- P. 253258.

147. Primarily chronic and cerebrovascular course of Lyme neuroborreliosis: case reports and literature rewiew/ M. Wilke, H. Eiffert, H.J. Christen et al.// Arch Dis Child.- 2000,- № 83.- P. 67-71.

148. Primary cutaneous B-cell lymphoma/ M.A. Bogle, C.C. Riddle, E.M. Triana et al.// J Am Acad Dermatol.-2005.- № 53.-P. 479^84.

149. Prophylaxis with single-dose doxycycline for the prevention Lyme disease after an Ixodes scapularis tick bite/ R.B. Nadelman, J. Nowakowski, D. Fish et al.// N Engl J Med.- 2001.- Vol. 345.- P. 79-84.

150. Ramesh G. Possible role of glial cells in the onset and progression of Lyme neuroborreliosis/ G. Ramesh, J.T. Borda, A. Gill// J Neuroinflammation - 2009 - № 6-P. 23.

151. Rapid clearance of Lyme disease spirochetes lacking OspC from skin/ K. Tilly, A. Bestor, M.W. Jewett et al. // Infect Immun.- 2007,- № 15.- P. 1517-1519.

152. Raveche E.S. Evidence of Borrelia autoimmunity-induced component of Lyme carditis and arthritis/ E.S. Raveche, S.E. Schutzer, H. Fernandes// J ClinMicrobiol - 2005,- Vol. 43, № 2.- P. 850-856.

153. Real-time high resolution 3D imaging of the lyme disease spirochete adhering to and escaping from the vasculature of a living host/ T.J. Moriarty, M.U. Norman, P. Colarusso et al. // PLoS Pathog.- 2008.- Vol. 4, № 6.- P. 1-13

154. Serum CXCL13 chemokine is not a marker for active Lyme borreliosis/ N. Wutte, A. Berghold, I. Krainberger et al.// Acta Derm Venereol - 2011 .-№ 91.- P. 72472.

155. Serum-resistant strains of Borrelia burgdorferi evade complement-mediated killing by expressing a CD59-like complement inhibitory molecule/ M. Pausa, V. Pellis, M.J. Clinco et al.// Immunol.- 2003,- № 170,- P. 3214-3222.

156. Serum starvation induced changes in protein synthesis and morphology of Borrelia burgdorferi/ S.P. Alban, W. Paul, P.W. Johnson et al. // Microbiology - 2000-№ 146.-P. 119-127.

157. Shapiro E.D. Lyme disease/ E.D. Shapiro, M.A. Gerber// Clin Infect Dis-2000.-№31.-P. 533-542.

158. Singh S.K. Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity/ S.K. Singh, H.J. Girschick// Clin Microbiol Infect.- 2004,- № ю,- P. 598-614.

159. Stanek G. The explanding Lyme Borrelia complex - clinical significance of genomic species?/ G. Stanek, M. Reiter// Clin Microbiol Infect - 2011- № 17 - P. 487—493.

160. Steere A.C. Association of chronic Lyme arthritis with HLA-DR4 and HLA-DR2 alleles/ A.C. Steere, E. Dwyer, R. Winchester// N Engl J Med.- 1990.- № 23,- P. 219-223.

161. Steere A.C. Lyme disease/ A.C. Steere// N Engl J Med.- 2001.- № 345,- P. 115-125.

162. Stevenson B. Temperature-related differential expression of antigens in the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi/ B. Stevenson, T.G. Schwan, P.A. Rosa// Infect Immun.- 1995.- № 63.- P. 4535-4539.

163. Strieker R.B. Decreased CD57 lymphocyte subset in patients with chronic Lyme disease/ R.B. Strieker, E.E. Winger// Immunol Lett - 2001 - Vol. 76, № 1.- P. 43-48.

164. Suhonen J. Interaction between Borrelia burgdorferi and immature human dendritic cells/ J. Suhonen, J. Komi, J. Soukka et al. // Scandinavian J Immunol-2003.-№58,-P. 67-75.

165. The chemokine CXCL13 (BLC): a putative diagnostic marker for neuroborreliosis/ T.A. Rupprecht, H.W. Pfister, B. Angele et al.// Neurology - 2005-№65.-P. 448-450.

166. T-helper-cell cytokines in the early evolution of murine Lyme arthritis [Электронный ресурс]/ I.Kang, S.W.Barthold, D.H.Persing et al. // Infect Immun-1997.- Vol. 65, № 8. Режим доступа URL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC175438/ (дата обращения:

02.02.2012).

167. The lymphocyte transformation test for borrelia detects active Lyme borreliosis and verifies effective antibiotic treatment/ V. Von Baehr, C.Doebis, H-D.Volk et al. // The Open Neurology Journal.- 2012,- Vol. 6,- P. 104-112.

168. Topakian R. Unexplained cerebral vasculitis and stroke: keep Lyme neuroborreliosis in mind/ R. Topakian, K. Stieglbauer, F.T. Aichner// Lancet Neurol.-2007.- Vol. 6, № 9,- P. 756-757.

169. Vasculitis course of neuroborreliosis with thalamic infarct/ R. Keil, R. Baron, R. Kaiser et al. // Nervenarzt. - 2007. - Vol.68. - № 8. - P. 339-341.

170. Wormser G. Chemoprophylaxis against Lyme disease/ G. Wormser// Lancet.- 2008,- Vol. 8.- P. 146.

171. Zabriskie J. B. Rheumatic fever: a model for the pathological consequences of microbial-host mimicry/ J. B. Zabriskie// Clin. Exp. Rheumatol-1986- № 4. -P.65-73.

172. Zabriskie J. B. The relationship of streptococcal cross-reactive antigens to rheumatic fever/ J. B. Zabriskie// Transplant. Proc.- 1969. - № 1- P. 968-975.

173. Zajkowska J. Concentrations of soluble forms of adhesive particles: sVCAM-1, sPECAM-1, sVAP in early localized and late disseminated borreliosis/ J. Zajkowska, S. Grygorczuk, M. Kondrusik et al. // Pol Merkur Lekarski - 2006 - Vol. 21, № 125.-P. 459^464.

174. Zhang L. Molecular interactions that enable movement of the Lyme disease agent from the tick gut into the hemolymph/ L. Zhang, Y. Zhang, S. Adusumilli// PLoS Pathog.-2011.-Vol. 7, №6,-P. 12-16.