Диагностика и лечение рассеянного склероза у детей и подростков в условиях длительного катамнеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Быкова, Ольга Владимировна

• Быкова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Быкова, Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

. Введение (общая характеристика работы)

Глава I. Рассеянный склероз в педиатрии (обзор литературы):

1.1. История изучения рассеянного склероза с дебютом в детском и

подростковом возрасте

1.2. Демография и эпидемиология рассеянного склероза с дебютом в

детском и подростковом возрасте

1.3. Исследование факторов этиологии и патогенеза рассеянного склероза

с дебютом в детском и подростковом возрасте

1.3.1. Иммуногенетические исследования

1.3.2. Вирусологические исследования

1.3.3. Эндокринологические исследования

1.4. Клинические проявления рассеянного склероза с дебютом в детском и

подростковом возрасте

1.5. Диагностика рассеянного склероза с дебютом в детском и

подростковом возрасте

1.5.1. Общие принципы диагностики педиатрического рассеянного

склероза

1.5.2. Первый демиелинизирующий эпизод

1.6. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза с дебютом в

детском и подростковом возрасте

1.7. Лечение рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом

возрасте

1.7.1. Лечение обострений рассеянного склероза у детей и подростков

1.7.2. Длительное иммуномодулирующее лечение препаратами,

изменяющими течение рассеянного склероза первой линии выбора

1.7.3. Внутривенные иммуноглобулины в

1.7.4. Лечение пациентов педиатрического возраста с агрессивным

течением рассеянного склероза

Глава И. Методы и объём исследований

2.1. Общая характеристика обследованных больных и дизайн

исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Критерии диагностики рассеянного склероза

2.2.2. Методы оценки клинических характеристик рассеянного склероза

2.2.3.Метод магнитно-резонансной томографии

2.2.4.Методы иммуногенетического обследования

2.2.5. Методы эндокринологического исследования

2.2.6. Методы вирусологического исследования

2.2.7. Методы исследования безопасности и переносимости терапии

препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза

2.2.8. Методы статистической обработки данных

Глава III. Результаты собственных исследований. Клинико-

томографические характеристики и иммуногенетические,

вирусологические, эндокринологические особенности рассеянного

склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте

3.1. Клинические характеристики рассеянного склероза у детей и

подростков

3.2. Магнитно-резонансно-томографические характеристики рассеянного

склероза у детей и подростков

3.3. Иммуногенетические характеристики рассеянного склероза с дебютом

в детском и подростковом возрасте

3.4. Вирусологические характеристики рассеянного склероза с дебютом в

детском и подростковом возрасте

Глава IV. Результаты собственных исследований: влияние

иммуномодулирующей терапии на течение рассеянного склероза у детей и

подростков

4.1. Интерферон бета 1Ь

4.2. Интерферон бета 1а для подкожного введения

4.3. Интерферон бета 1а для внутримышечного введения

4.4. Безопасность и переносимость интерферонов бета в детском и

подростковом возрасте

4.4.1. Переносимость интерферона бета 1Ь

4.4.2. Переносимость интерферона бета 1а для подкожного введения

4.4.3. Переносимость интерферона бета 1а для внутримышечного

введения

4.5. Иммуноглобулины О для внутривенного введения

Глава V. Обсуждение результатов исследования и заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение рассеянного склероза у детей и подростков в условиях длительного катамнеза»

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое демиелинизирующее заболевание центральной системы, поражающее людей молодого возраста и сопровождающееся утратой работоспособности, а на поздних стадиях — способности к передвижению и самообслуживанию, что обусловливает большую социальную значимость этой патологии [1,6, 16]. Распространенность рассеянного склероза растет во многих странах мира, что связано как с ростом выявляемости и удлинением жизни больных, так и с истинным увеличением заболеваемости и омоложением нозологии [5, 8, 9, 10, 22]. Принято считать, что у 2 - 10% всех больных РС заболевание начинается в детском возрасте [12, 55, 60, 294]. Причины и механизмы развития аутоиммунной демиелинизации, а также особенности клинической картины РС у детей остаются недостаточно изученными, что, в свою очередь, негативно влияет на формирование диагностических и терапевтических подходов к пациентам педиатрического возраста. В частности, в России к применению до 18 лет официально аннотирован только один иммуномодулирующий препарат первой линии.

Без убедительной доказательной базы данных об эффективности, и, особенно, безопасности использования препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в детском и подростковом возрасте, практическое здравоохранение не может внедрить в повседневную практику препараты, сдерживающие патогенетическую агрессию заболевания и снижающие темпы инвалидизации молодых пациентов [7, 19, 30].

У взрослых больных эффективность и безопасность терапевтических методик подтверждаются ослепленными плацебо-контролируемыми исследованиями, что, с точки зрения современных этических норм мало приемлемо в когорте педиатрических пациентов [153]. Более того, для формирования минимальных статистически-значимых терапевтических групп педиатрических больных РС, учитывая их орфанную распространенность, обычно приходится прибегать к ретроспективному способу оценки данных, что нивелирует доказательную ценность полученных результатов [68].

Данное исследование, благодаря своей продолжительности и уникальной клинической базе, позволяет проанализировать статистически значимое количество проспективных данных об особенностях течения рассеянного склероза в детском и подростковом возрасте, как при естественном развитии патологического процесса, так и на фоне применения препаратов, изменяющих его течение и прогноз.

Цель исследования: изучить эпидемиологические, этио-патогенетические, клинико-томографические и прогностические особенности рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте, а также обосновать эффективность и безопасность применения препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза у пациентов данной возрастной группы в условиях длительного катамнеза.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинические особенности рассеянного склероза с педиатрическим дебютом и своеобразие его манифестации и течения у детей и подростков в процессе длительного динамического наблюдения.

2. Изучить прогностические характеристики рассеянного склероза у детей и подростков без применения иммуномодулирующих препаратов, изменяющих течение заболевания.

3. Проанализировать иммуногенетические и эпидемиологические особенности рассеянного склероза в педиатрической популяции больных.

4. Исследовать нейроэндокринные особенности больных рассеянным склерозом подросткового возраста и взаимосвязь этих особенностей с тендерными, клинико-томографическими и прогностическими характеристиками заболевания.

5. Оценить динамику клинических и МР-томографических характеристик рассеянного склероза у детей и подростков на фоне терапии иммуномодулирующими препаратами, изменяющими течение заболевания.

6. Исследовать профиль безопасности иммуномодулирующих препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза у пациентов педиатрического возраста.

Научная новизна исследования

Впервые, у статистически значимой группы детей и подростков с рассеянным склерозом, полученными на основании длительного проспективного наблюдения, как на фоне лечения препаратами, изменяющими течение и прогноз заболевания, так и в их отсутствии, были изучены демографические, клинические и прогностические особенности данного заболевания с педиатрическим дебютом.

Впервые в условиях одного лечебного учреждения были собраны данные об особенностях эпидемиологических, генетических, иммуно-биохимических и клинико-МР-томографических характеристик заболевания: проведено исследование показателей иммуногенетического статуса у 100 полных ядерных семей (подросток с рассеянным склерозом и его родители) русской этнической принадлежности; проведено исследование латентного вирусоносительства у 126 пациентов с педиатрическим дебютом рассеянного склероза; проведено исследование эндокринного статуса у 54 подростков с рассеянным склерозом. Однородные базовые клинические характеристики течения заболевания впервые сделали возможным выявление ряда значимых закономерностей, характеризующих особенности прогноза рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте.

Впервые на большом клиническом материале (п = 219) с длительным клиническим мониторированием (14 лет) доказана долговременная эффективность препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза у больных педиатрического возраста: интерферонов бета у 66 больных проспективного наблюдения и 72 ретроспективного наблюдения и внутривенных иммуноглобулинов у 36 педиатрических пациентов проспективного наблюдения. Впервые доказательно определен профиль

безопасности препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза в педиатрическом возрасте и обоснован режим их дозирования.

На основании полученных данных обоснованы принципиальные терапевтические и прогностические подходы к педиатрическим случаям заболевания.

Практическая значимость работы

Данное исследование обосновывает и унифицирует диагностические подходы к демиелинизирующим заболеваниям центральной нервной системы, в частности, к рассеянному склерозу, у больных детского и подросткового возраста.

В работе показана и обоснована целесообразность применения иммуномодулирующих препаратов у детей и подростков с рассеянным склерозом на ранних этапах патологического процесса, анализируются прогностические критерии прогрессирования заболевания на начальных его стадиях. Определен профиль безопасности препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза в педиатрической возрастной группе. Разработан режим дозирования иммуномодулирующих препаратов у пациентов детского и подросткового возраста.

Положения, выносимые на защиту:

1. Особенности клинического течения рассеянного склероза у детей и подростков в динамике катамнестического наблюдения оправдывает выделение этой категории пациентов в отдельную группу больных с педиатрической формой заболевания, требующих специфических диагностических и терапевтических подходов.

2. Клинико-прогностические характеристики течения рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте имеют стойкие ассоциации как с полом пациентов (преобладание оптических невритов у девочек и двигательных нарушений у мальчиков в дебюте рассеянного склероза), так и между собой (связь длительности первой ремиссии и времени формирования стойкой инвалидности).

3. Клинико-прогностические особенности педиатрического рассеянного склероза обусловлены сочетанным влиянием на детский или подростковый организм эндогенных и экзогенных факторов патогенеза заболевания: иммуно-генетическими (ассоциацией с аллелями НЬА 011В 1*15 и ТЫР*-308А) и этио-патогенетическими (ассоциацией с латентным носительством вирусов Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и вируса простого герпеса).

4. Тендерные особенности заболеваемости рассеянным склерозом с дебютом во всех возрастных группах могут быть обусловлены спецификой нейро-эндокринного статуса больных, манифестирующей в подростковом возрасте ростом уровня сывороточного пролактина, преимущественно у пациентов женского пола, по сравнению с общепопуляционным.

5. Темпы формирования неврологической инвалидности у пациентов с педиатрическим дебютом рассеянного склероза, которые не получают иммуномодулирующие препараты, изменяющие течение заболевания

значительно превышают таковые у пациентов, получающих адекватную терапию.

6. Иммуномодулирующие препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, при применении у больных педиатрического возраста, обладают эффективностью, не менее выраженной, чем у взрослых пациентов и переносимостью, более выраженной, чем у взрослых пациентов.

7. Динамическая визуализация центральной нервной системы методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением позволяет дать объективную оценку субклинической активности иммунопатологического процесса и эффективности проводимого лечения у педиатрических пациентов с рассеянным склерозом.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные легли в основу отечественных стандартов оказания высокотехнологичной медицинской помощи детям и подросткам с рассеянным склерозом, протокола оказания специализированной медицинской помощи детям и подросткам с рассеянным склерозом.

Результаты диссертационной работы используются в повседневной практике отделения психоневрологии и психосоматической патологии, а также в отделении восстановительного лечения детей с заболеваниями нервной системы ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук.

Принципы терапевтических подходов к педиатрическим больным внедрены в работу Московского Кабинета по лечению детей и подростков с рассеянным склерозом ГКУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы,

Московского городского центра рассеянного склероза Департамента здравоохранения города Москвы и других детских неврологических ЛПУ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместных научно-практических конференциях кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, на XIX международном Конгрессе ЕСТШМБ (Милан, Италия 2003), на XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003), на рабочем совещании «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянного склероза» (Томск, 2003), на XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004), на X Ежегодной конференция по реабилитации при рассеянном склерозе (Таллин, Эстония 2005), на XXI конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованиям при рассеянном склерозе - ЕСТШМБ (Салоники, Греция 2005), на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), на III научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» (Ростов на Дону, 2008), на Всемирном конгрессе по лечению и исследованиям при рассеянном склерозе (Монреаль, Канада 2008), на научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика» (Казань, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Рассеянный склероз: диагностика и дифференциальная диагностика. Нейроинфекции» (Ярославль, 2011), на XV Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» с

международным участием (Москва, 2011); на X Всероссийском съезде

неврологов (Нижний Новгород, 2012), на первом Конгрессе Российского комитета исследователей рассеянного склероза (Казань, 2013).

Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников Научно-исследовательского института педиатрии и Научно-исследовательского института профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ "Научный центр здоровья детей" РАМН, кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ГКУЗ "Научно-практический центр детской психоневрологии Департамента здравоохранения города Москвы и Московского городского центра рассеянного склероза на базе ГКБ №11 Департамента здравоохранения города Москвы.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликована 70 печатных работ, в том числе 2 главы в монографии "Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания" (2004 год), 1 глава в монографии "Рассеянный склероз" (2011 год), 2 пособия для врачей (2006 и 2013 годы), 1 методические рекомендации Департамента здравоохранения города Москвы (2003 год), Федеральный Протокол ведения больных "Рассеянный склероз" (2005 год) и Патент на изобретение (2006 год). Из них 9 печатных работ опубликованы в зарубежной литературе и 21 печатная работа опубликована в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и методов исследования, двух глав с описанием собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 27 рисунками; библиографический указатель содержит 356 литературных источников, из них 30 отечественных и 326 зарубежных.

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ В ПЕДИАТРИИ

1.1. История изучения рассеянного склероза с дебютом в детском и

подростковом возрасте

Исторически рассеянный склероз (PC) рассматривался как заболевание с дебютом во взрослом возрасте. Однако, первые описания клинических случаев рассеянного склероза у детей появились в начале XX века, еще раньше -результаты первых аутопсий в медицинской литературе. В 1980-х годах были сделаны первые попытки систематизировать накопленные данные о PC у детей и особенностям его течения [75, 83, 125]. Тем не менее, несмотря на более чем столетнюю историю изучения этой проблемы, до сих пор, знания педиатров и детских неврологов об этом заболевании, особенно с дебютом в раннем детском возрасте, далеко не являются исчерпывающими [184, 190].

Самым ранним возрастом дебюта достоверного, патоморфологически подтвержденного PC, принято считать 10 месяцев - клинический случай, описанный С. Shaw и Е. Alvord в 1987 году [303]. Опубликованы описания и ряда других случаев с дебютом заболевания в раннем детском возрасте, однако до сих пор, каждая подобная последующая публикация встречает много критических замечаний и является темой особой дискуссии [77]. Анализу особенностей клинического течения PC у детей в возрасте до 6 лет посвящено исследование, проведенное в Италии и Великобритании [292]. Авторы описали 6 собственных наблюдений и проанализировали 49 случаев из литературы, когда PC начинался в возрасте до 6 лет [120, 121]. При этом у 5 больных с дебютом PC на первом году жизни, заболевание характеризовалось крайне неблагоприятным течением [118, 132, 140, 160].

Эпидемиологические данные о PC у детей крайне скудны и неоднородны, однако по результатам различных исследований у 0,3 - 7% больных PC, первые симптомы заболевания появляются до 16 летнего возраста [69, 71, 101, 125, 290, 300, 309].

Анализ течения PC у детей и подростков до сих пор сводятся к описанию отдельных клинических случаев или малочисленных групп пациентов [112, 304, 305, 313], и только единичные публикации содержат информацию о более, чем 100 больных [61, 125, 147]. За редким исключением, опубликованные данные являются ретроспективными и основываются на информации, полученной из медицинской документации или анамнестически собранной у членов семей пациентов [76, 143, 144].

До 1980 года, по данным Н. Bauer и F. Hanefeld, в литературе было описано всего 129 случаев достоверного PC у детей. С 1981 по 1993 гг. эти же авторы зарегистрировали уже 176 описаний PC с ранним началом и привели собственные данные о 20 случаях PC с началом заболевания до 15 лет [61]. В течение двадцати лет (с 1966 по 1986 гг.) во Франции были накоплены данные о 19 детях с PC, причем во всех случаях диагноз не вызывал сомнений. 125 случаев с началом заболевания в возрасте до 16 лет были описаны и ретроспективно проанализированы Р. Duquette и соавторами [125] в Канаде.

В 1997 году были опубликованы результаты ретроспективного исследования 149 клинических случаев PC с дебютом в детском и подростковом возрасте из четырех провинций Италии [147]. В 2002 году итальянские исследователи опубликовали данные проспективного исследования 54 пациентов из пяти Медицинских Центров, с клинически достоверным рассеянным склерозом и дебютом заболевания до 15 лет [149].

В начале XI века, при изучении семей с несколькими случаями PC отечественные авторы доказали, что при раннем начале заболевания могут иметь особое значение наследственные факторы предрасположенности к PC

[289, 292, 294]. Российское иммуногенетическое исследование локуса HLA-DRB1 (HLA-система II класса) в главном комплексе гистосовместимости, проведенное у 56 пациентов с дебютом заболевания до 15 лет (в качестве групп сравнения использовали ранее полученные данные генотипирования 264 взрослых больных PC и 328 здоровых доноров из идентичной этнической группы), впервые статистически доказало наличие в этой группе больных достоверной ассоциации между PC и наличием в геноме детей гаплотипа DR2(15), причем показатели силы этой ассоциации у детей с PC были выше, чем у взрослых пациентов [2, 11, 27].

Большинство исследований PC с ранним дебютом указывают на преобладание девочек среди больных. В то время как у взрослых больных преобладание женского пола отмечается в соотношении 4:1, у детей и подростков этот индекс варьирует от 0,8:1 до 4:1. По данным P. Duquette [125], наиболее частыми клиническими симптомами дебюта заболевания являются сенсорные нарушения, оптические невриты и диплопия; причем автор подчеркивает хорошую компенсацию неврологического дефицита на начальных стадиях заболевания и медленное его прогрессирование у детей [100].

F. Hanefeld, автор Геттенбергского исследования, проведенного в Германии у 39 пациентов в 1994 году, предложил разделить PC педиатрического возраста на две категории: «детский» PC с дебютом заболевания до 10 лет (до начала пубертатного периода) и «ювенильный» PC с дебютом заболевания от 10 до 15 лет. Основные клинические проявления дебюта, по результатам этого исследования, были общими для двух возрастных групп и характеризовались преобладанием оптических невритов, глазодвигательных расстройств и нарушений походки. Отдаленный прогноз прогрессирования заболевания, оказался более благоприятным в группе с «детским» PC, в то время как пациенты с «ювенильным» PC, независимо от пола, демонстрировали более

«злокачественное» течение РС, с частыми обострениями и быстрым формированием стойкого неврологического дефицита [166, 167, 168].

Особенности клинических характеристик дебюта и прогноза течения детского РС в зависимости от пола, были проанализированы и отечественными авторами [3, 14, 20, 29]. По результатам Российского исследования, проведенного в 2000 году у 67 пациентов, у девочек в дебюте заболевания преобладают симптомы нарушения чувствительности и оптические невриты, а течение РС отличается медленным прогрессированием и хорошей компенсацией неврологического дефицита; у мальчиков, в дебюте заболевания преобладают симптомы поражения ствола мозга, и часто отмечается «бурное» прогрессирование с формированием стойких неврологических симптомов уже в дебюте заболевания [3, 84].

В ретроспективном итальянском исследовании [147] выявлено, что в возрастном диапазоне до 12 лет мальчики несколько преобладают над девочками, зато, после 15 лет число девочек среди больных РС резко возрастает до соотношения 4:1. Как клиническую особенность, исследователи отмечают высокую частоту симптомов поражения ствола мозга в дебюте заболевания. В проспективном исследовании итальянских авторов, проведенном позже [149], также подчеркивается зависимость соотношения представленности женского и мужского пола от возраста дебюта заболевания, что авторы связывают с триггерным воздействием гормональных факторов на дебют РС в пубертатном периоде. Среди симптомов манифестации РС у детей авторы отмечают высокую частоту двигательных нарушений и, опять, симптомов поражения ствола мозга. Как на неблагоприятный прогностический фактор, исследователи указывают на высокую частоту обострений в течение первых двух лет заболевания, и подчеркивают отсутствие зависимости длительного прогноза течения РС у детей от их пола, возраста дебюта РС и его клинических симптомов [39, 40, 41, 42].

Результаты проспективного исследования, проведенного в 1999 году в Португалии, подтверждают необоснованность пессимистического подхода к исходам РС с ранним дебютом, указывая на отсутствие связи степени инвалидизации пациентов с возрастом дебюта заболевания [308].

Отсутствие зависимости прогноза прогрессирования заболевания от возраста, а также выраженности и особенностей клинических проявлений его дебюта, в своем исследовании отмечают и израильские авторы [259, 260]. Интересно отметить, что исследователи "взрослого" РС также подчеркивают более высокую зависимость инвалидизации от текущего возраста пациентов (на момент исследования), нежели от возраста дебюта РС [307, 323, 324].

Факторы прогноза прогрессирования рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте давно являются темой научных дискуссий [240]. Большое значение для понимания прогностических особенностей педиатрического рассеянного склероза имеют сравнительные исследования, сопоставляющие клинические данные РС с дебютом в детском и взрослом возрасте. Примером подобного исследования является работа итальянских авторов [217], в которой проводится сравнительная оценка прогностической значимости клинических и демографических факторов в двух возрастных категориях пациентов. Как показатель неблагоприятного прогноза прогрессирования РС при дебюте в детском возрасте, исследователи отметили высокую частоту обострений на его ранних этапах. Статистическая оценка полученных ими данных показала, что вероятность достижения стойкой инвалидизации и вторичного прогрессирования РС через определенный отрезок времени, у пациентов с ранним дебютом заболевания была достоверно ниже, чем у взрослых больных. Авторы связывают это с высокой пластичностью центральной нервной системы в детском возрасте, однако подчеркивают, что в то же время ранний дебют РС нельзя считать прогностически более благоприятным фактором.

Предположение о высокой функциональной пластичности мозга, более интенсивной ремиелинизации и о менее тяжелом нейрональном повреждении у детей, подтверждается результатами длительного динамического МРТ-наблюдения детей и подростков с ремиттирующим РС, проведенного австрийскими авторами [62]. По их мнению, одним из основных отличий РС с дебютом в детском возрасте, несмотря на высокую частоту обнаружения "гигантских" очагов, является более медленное формирование необратимых изменений: как рентгенологических (образование "черных дыр", атрофии мозга), так и клинических (формирование стойкого неврологического дефицита). Предположение о наличии клинико-томографической диссоциации -частого выявления большого количества Т2-гиперинтенсивных очагов и гигантских «опухолеподобных» на фоне минимального неврологического дефицита у детей с рассеянным склерозом, было высказано и отечественными авторами [161].

Именно изменение взгляда на прогноз прогрессирования РС с дебютом в детском и подростковом возрасте, а также на такие особенности течения заболевания у этих пациентов, как хорошее восстановление утраченных функций после обострений, преобладание воспалительного процесса над дегенеративным (характерные как для начальных этапов РС вообще, так и для РС с дебютом в детском возрасте, в частности), и послужило поводом ожидать от этой категории пациентов наиболее позитивного ответа на своевременно начатое иммуномодулирующее лечение.

1.2. Демография и эпидемиология рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте

Распространенность педиатрических случаев рассеянного склероза (РС) варьирует в диапазоне от 7 - 10% (все случаи с дебютом до 18 лет) и 2,5 - 5% (все случаи с дебютом до 16 лет) до 0,2 - 0,7% (все случаи с дебютом до 10 лет)

для стран со средними показателями заболеваемости РС. Проспективное исследование возрастной структуры заболеваемости РС, проведенное в Канаде, показало, что на детский и подростковый возраст приходится примерно 1% манифестации первых демиелинизирующих эпизодов (0,9 на 100 000 для Канады) [279]. Ориентировочные данные по распространенности рассеянного склероза в зависимости от возраста дебюта заболевания существуют только для некоторых стран Европы [273, 275] (таблица 1).

Таблица 1. Заболеваемость педиатрическим рассеянным склерозом в Европе (по данным М. Рг^НаШ, 2006)

Страна Год Распространенность на 100 000 в

исследования возрастной группе от 0 до 17 лет

Бельгия 1991 1

Дания 1996 5

Эстония 1989 1

Греция 1999 5

Ирландия 2001 4

Италия (Северная) 1993 6

Италия (Центральная) 1996 10

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Быкова, Ольга Владимировна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойко А.Н. Организация комплексной медико-социальной помощи больным рассеянным склерозом в Москве, итоги и перспективы 2004 // Нейроиммунология. — 2004. — Т. II. — № 3-4, — С. 5-7.

2. Бойко АН, Быкова OB, Маслова ОН, Бойко СЮ, Гусева МР, Фаворова ОО, Гусев ЕИ. Рассеянный склероз у детей (данные литературы и результаты собственных клинико-томографических и иммуногенетических исследований). Российский педиатрический журнал 2001, 1: 26-30

3. Бойко СЮ, Гусева МР, Алексеенков АД, и соавт. Клинические, МР-томографические и иммуногенетические характеристики детей с оптическими невритами. В: Современные аспекты нейроофтальмологии. Материалы IV-й Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Нейроофтальмология 2000». Москва 2000:11-13

4. Быкова OB, Бойко АН, Маслова ОИ. Внутривенное применение иммуноглобулинов класса G в неврологии (обзор литературы и собственные наблюдения). Неврологический журнал 2000, 5: 32-39

5. Гусев Е.И, Завалишин И.А., Бойко А.Н. / Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания // Москва: Миклош - 2004. - 540 с.

6. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия. Ж. невр и псих 2007, 4: 4-13.

7. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. — М.: ООО «Губернская медицина», 2001. — 128 с.

8. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Москва: Реал Тайм, 2011. 528 с.

9. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., Хорошилова Н.Л., Яковлев А.П. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в

России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Специальный выпуск: «Рассеянный склероз». — 2002. — С. 3-6.

10. Гусев ЕИ, Демина TJI, Бойко АН. Рассеянный склероз. Москва, 1997, 464с

11. Гусев ЕИ, Судомоина МА, Бойко АН, и соавт. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу (по данным генотипирования больных русской этнической группы). Ж невр и псих 1997, 97 (5): 39-46

12. Гусева МЕ, Скворцова ВИ, Бойко АН, Гехт АБ. Результаты комплексного электрофизиологического и иммунологического обследования детей с демиелинизирующей патологией нервной системы. Материалы первого съезда невропатологов и психиатров Литвы, Каунас, 1990: 173-175

13. Данилко К.В., Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Янбаева Д.Г., Загидуллин Ш.З., Викторова Т.В. 2007. Ассоциация полиморфных маркеров генов цитокинов (IL1B, IL1RN, TNFA, LTA, IL6, IL8, ILIO) с развитием хронической обструктивной болезни легких. Молекуляр. биология. 41, 26-36.

14. Евтушенко С.К. Рассеянный склероз у детей (25-летний опыт диагностики и лечения) // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 3 (7). — С. 29-38.

15. Евтушенко CK, Ефименко ВН, Деревянко ИН. Интенсивная терапия обострений рассеянного склероза у детей. Врачебное дело 1997, 3: 131-134

16. Завалишин И. А. Современные аспекты терапии рассеянного склероза / И.А. Завалишин, A.B. Переседова // Атмосфера. Нервные болезни. — 2006. — № 4. С. 2-5.

17. Коненков В.И., Голованова О.В., Дортман В.В., Шевченко A.B., Карпова A.B. 2008. Полиморфизм гена TNFA и неравновесное

сцепление TNFA и НЬА"генов II класса (DRB1, DQA1 DQB1) в популяции сибирских европеоидов. Иммунология. 29, 6-10.

18. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Озерова В.И., Пронин И.Н. «Нейрорентгенология детского возраста». Москва, «Антидор», 2001 г.

19. Малкова H.A., Иерусалимский А.П. Рассеянный склероз.-Новосибирск, 2006.-198с

20. Маслова ОИ, Быкова OB, Гусева МР, Сидоренко ЕИ, Бойко СЮ, Судомоина MB, Студеникин ВМ, Щелковский ВИ, Фаворова ОО. Раннее начало рассеянного склероза — особенности патогенеза, клиники и возможность патогенетической терапии. Журн. Неврологии и Психиатрии им С.С. Корсакова (спец. выпуск) 2002: 4651.

21. Пизова Н.В. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза и системных васкулитов // Журн. неврологии и психиатрии. 2004. № 10. С. 4-8.

22. Спирин H.H., Качура Д.А., Качура А.Н., Бойко А.Н. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза. Ж. невр и псих 2003, 2: 111-113.

23. Столяров И.Д., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / ред.. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. - 320 с.

24. Столяров И.Д., Осетров Б.А. / Рассеянный склероз (практическое руководство) // С-Пб.- изд. «ЭЛБИ-СПБ». - 2002. - 175с.

25. Супонева H.A., Пирадов М.А. Внутривенная иммунотерапия в неврологии. М. : Горячая линия телеком, 2013. 320 с

26. Тотолян H.A. / Рассеянный склероз. Диагностика и лечение с позиции доказательной медицины. // Ж. Мир медицины. - 2000. - №5-6. - С. 3437.

27. Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Бойко А.Н. 2010. Рассеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы. Генетика. 46, 302-313.

28. Шмидт Т.Е. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза // Невролог, журн. 2004. № 3. С. 4

29. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 2003.160 с.

30. Шмитд Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М. Медпресс 2010, 267с

31. Achiron A, Gabbay U, Gilad R et al. (1998). Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology 50:398-402.

32. Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, et al. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol 2004;61:1515-1520.

33. AcostaRodriguez E.V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto F. 2007. Interleukins lbeta and 6 but not transforming growth factor"beta are essential for the differentiation of interleukin 17"producing human T helper cells. Nat. Immunol. 8, 942-949.

34. Adams A, MacDermott EJ and Lehman TJ. Pharmacotherapy of lupus nephritis in children: a recommended treatment approach. Drugs. 2006; 66: 1191-207.

35. Adams AB, Tyor WR, Holden KR. Interferon beta-lb and childhood multiple sclerosis. Pediatr Neurol 1999; 21: 481-483.

36. Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2005; 4: 130-136

37. Alotaibi S, Kennedy J, Tellier R, Stephens D, Banwell B. Epstein-Barr virus in pediatric multiple sclerosis. JAMA 2004;291(15): 1875-9.

38. Alper G., Heyman, R. & Wang, L. Multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis diagnosed in children after long-term follow-up: comparison of presenting features. Dev. Med.Child Neurol. 51, 480-486 (2009).

39. Amato M. et al. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS: a reappraisal after 2 years. Neurology 72, A97 (2009).

40. Amato M. P et al. Cognitive impairment in early-onset multiple sclerosis. Pattern, predictors, and impact on everyday life in a 4-year follow-up. Arch. Neurol. 52, 168-172 (1995).

41. Amato MP, Goretti B, Ghezzi A et al. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS. Neurology 70, 1891-1897 (2008).

42. Amato, M. P, Ponziani, G., Siracusa, G. & Sorbi, S. Cognitive dysfunction in early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch. Neurol. 58, 1602-1606 (2001).

43. Amirzargar A., Khosravi F., Dianat S., Hushmand F., Maryousef P., Foroushani A.R., Lotfi J., Nikbin B. 2007. Profile of cytokine gene polymorphisms in Iranian multiple sclerosis patients. Mult. Scler. 13, 253255.

44. Ascherio A, Munch M. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Epidemiology 2000;11(2):220-4.

45. Ascherio A, Munger KL, Lennette ET, Spiegelman D, Hernan MA, Olek MJ et al. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study. JAMA 2001;286(24):3083-8.

46. Atzori, M. et al. Clinical and diagnostic aspects of multiple sclerosis and acute monophasic encephalomyelitis in pediatric patients: a single centre prospective study. Mult. Scler. 15, 363-370 (2009).

47. Azar ST, Yamout B: Prolactin secretion is increased in patients with multiple sclerosis. Endocr Res 1999 , 25: 207-214.

48. Baca V, Lavalle C, Garcia R, et al. Favorable response to intravenous methylprednisolone and cyclophosphamide in children with severe neuropsychiatric lupus. J Rheumatol. 1999; 26: 432-9.

49. Balassy C., Bernert G., Wober-Bingol C., Csapo B., Kornek B., Szeles J., Fleischmann D., Prayer D., 2001. Long-term MRI observations of childhood-onset relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuropediatrics 32(l):28-37.

50. Banwell B, Bar-Or A, Giovannoni G, Dale RC and Tardieu M. Therapies for multiple sclerosis: considerations in the pediatric patient. Nat Rev Neurol. 2011; 7: 109-22.

51. Banwell B, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, Tardieu M. Multiple sclerosis in children: Clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future directions. Lancet Neurol. 2007;6:887-902.

52. Banwell B, Reder AT, Krupp L, Tenembaum S, Eraksoy M, Alexey B et al. Safety and tolerability of interferon beta-lb in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2006;66(4):472-6.

53. Banwell B, Shroff M, Ness JM, Jeffery D, Schwid S, Weinstock-Guttman, B; for the International Pediatric MS Study Group. MRI features of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007; 68(16) Suppl 2, pp S46-S53

54. Banwell BL, Anderson PE. The cognitive burden of multiple sclerosis in children. Neurology 2005;64(5):891-4.

55. Banwell BL. Pediatric multiple sclerosis. Curr.Neurol.Neurosci.Rep. 2004;4(3):245-52.

56. Banwell, B. et al. Abnormal T-cell reactivities in childhood inflammatory demyelinating disease and type 1 diabetes. Ann. Neurol. 63, 98-111 (2008).

57. Banwell, B. et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. LancetNeurol. 6, 773-781 (2007).

58. Banwell, B. et al. Incidence of acquired demyelination of the CNS in Canadian children. Neurology 72, 232-239 (2009).

59. Barkhof F, Filippi M, Miller DH et al. Comparison ofMR imaging criteria at first presentation to predictconversion to clinically definite multiple sclerosis. Brainl997; 120: 2059-2069.

60. Bar-Or A, Smith D. Epidemiology of Multiple Sclerosis. In: Batchelor T, Cudcowicz M, editors. Textbook of Neuroepidemiology. 1st ed. Butterworth Heinemann; 2001.

61. Bauer HJ, Hanefeld FA. Multiple sclerosis, its impact from childhood to old age. Saunders, London, 1993, 3-18

62. Bejar JM, Ziegler DK. Onset of multiple sclerosis in a 24-month-old chield. Arch Neurol 1984, 41: 881-882

63. Belman A, Tanuja C, Renoux C, Waubant E for the International Pediatric MS Study Group. Challenges in the classification of Paediatric MS and future directions. Neurology 2007; 68(16): pp S70-74

64. Belman AL, Krupp L, Cianciulli C, Milazzo M, Preston T, Christdoulou C, et al. Preliminary Report from the Pediatric Multiple sclerosis Study Group. Ann Neurology 2002; 52:(suppl) SI.

65. Belman, A. et al. Clinical spectrum of disorders masquerading as pediatric multiple sclerosis. Ann. Neurol. 62 (Suppl. 11), SI 15 (2007).

66. Belopitova, L., Guergueltcheva, P V. & Bojinova, V. Definite and suspected multiple sclerosis in children: long-term follow-up and magnetic resonance imaging findings. J. ChildNeurol. 16, 317-324 (2001).

67. Boiko A, Deomina T, Favorova O, Gusev E, SudomoinaM, Turetskaya R. Epidemiology of multiple sclerosis inRussia and other of the former Soviet Union: investigationsof environmental and genetic factors. Acta NeurologicaScandinavica 1995; 91 (Suppl. 161): 71-76.

68. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, Devonshire V, Sadovnick D. Early onset multiple sclerosis: A longitudinal study. Neurology. 2002;59:1006-10.

69. Boiko A, Zavalishin IA, Spirin NN et al. Epidemiology of MS in Russia: first data of United Study of Multiple Sclerosis epidemiology in Russia. Multiple Sclerosis 2004; 10 (Suppl.2): 157. Abstract.

70. Boiko A.N., Gusev E.I., Sudomoina M.A., Alekseenkov A.D., Kulakova O.G., Bikova O.V., Maslova O.I., Guseva M.R., Boiko S.Y., Guseva M.E., Favorova O.O. 2002. Association and linkage of juvenile MS with HLA"DR2(15) in Russians. Neurology. 58, 658-660.

71. Boiko AN. Multiple sclerosis prevalence in Russia and other countries of the former USSR. In: Firnhaber W,Lauer K, eds. Multiple Sclerosis in

Europe: An Epidemiological Update. Darmstadt: Leuchtturm-Verlag/LTVPress, 1994; pp. 219-230.

72. Borriello G, Prosperini L, Luchetti A and Pozzilli C. Natalizumab treatment in pediatric multiple sclerosis: a case report. Eur J Paediatr Neurol. 2009; 13: 67-71.

73. Bosley EB, Capildeo R. Early use of interferon P in patients with multiple sclerosis. Clinical Practice, 2002, Suppl 131: 17-22.

74. Boster, A. L. et al. Pediatric-onset multiple sclerosis in African-American black and European-origin white patients. Pediatr. Neurol. 40, 31-33 (2009).

75. Boutin, B. et al. Multiple sclerosis in children: report of clinical and paraclinical features of 19 cases. Neuropediatrics 19, 118-123 (1988).

76. Boyd JR, MacMillan LJ. Multiple sclerosis in childhood: understanding and caring for children with an "adult" disease. Axone 2000 Dec; 22(2): 1521

77. Brandt S, Gyldensted C, Offner H, Melchior JC. Multiple sclerosis with onset in two years boy. Neuropediatrics 1981, 12: 75-82

78. Brass, S. D. et al. Multiple sclerosis vs acute disseminated encephalomyelitis in childhood. Pediatr. Neurol. 29, 227-231 (2003).

79. Bray PF, Bloomer LC, Salmon VC, Bagley MH, Larsen PD. Epstein-Barr virus infection and antibody synthesis in patients with multiple sclerosis. Arch.Neurol 1983;40(7):406-8.

80. Brex FA, Miszkiel KA, O'Riordan JI et al. Assessing therisk of early MS in patients with clinically isolated syndromes:the role of follow-up MRI. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2001; 70: 390-393.

81. Brissaud O, Palin K, Chateil JF, Pedespan JM. Multiple sclerosis: pathogenesis and manifestation in children. Arch. Pediatr. 2001, 8(9): 96978 (French).

82. Buljevac D, van Doornum GJ, Flach HZ, Groen J, Osterhaus AD, Hop W et al. Epstein-Barr virus and disease activity in multiple sclerosis. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2005;76( 10): 1377-81.

83. Bye AME, Kendall B, Wilson J. Multiple sclerosis in childhood: a new look. Developmental Medicine and Child Neurology. 1985, 27: 215-222

84. Bykova OV, Maslova OI, Guseva MR, et al. [Multiple sclerosis in children and adolescents: history and current experience of immunomodulating treatment]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsak. 2004; 104: 4-10.

85. Bykova, O. V., Kuzenkova, L. M. & Maslova, O. I. The use of beta-interferon-lb in children and adolescents with multiple sclerosis [Russian]. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S. S. Korsakova 106, 29-33 (2006).

86. Callen DJ, Shroff MM, Branson HM, et al. Role of MRI in the differentiation of ADEM from MS in children. Neurology. 2009; 72: 96873.

87. Carson KR, Focosi D, Major EO, et al. Monoclonal antibody-associated progressive multifocal leucoencephalopathy in patients treated with rituximab, natalizumab, and efalizumab: a Review from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project. The lancet oncology. 2009; 10: 816-24.

88. Chabas D, Castillo-Trivino T, Mowry EM, Strober JB, Glenn OA and Waubant E. Vanishing MS T2-bright lesions before puberty: a distinct MRI phenotype? Neurology. 2008; 71: 1090-3.

89. Chabas D, Ness J, Belman A, et al. Younger children with MS have a distinct CSF inflammatory profile at disease onset. Neurology. 74: 399405.

90. CHAMPS Study Group.MRI predictors of early conversion to clinically definite MS in the CHAMPS placebogroup. Neurology. 2002 Oct 8;59(7):998-1005.

91. Chao M.J., Barnardo M.C., Lui G.Z., Lincoln M.R., Ramagopalan S.V., Herrera B.M., Dyment D.A., Sadovnick A.D., Ebers G.C. 2007.

Transmission of class I/II multi" locus MHC haplotypes and multiple sclerosis susceptibility: accounting for linkage disequilibrium. Hum. Mol. Genet. 16, 1951-1958.

92. Chiaravalloti, N. D. & DeLuca, J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 7, 1139-1151 (2008).

93. Chifflot H, Fautrel B, Sordet C et al. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2008; 37: 223-235.

94. Chitnis T and Bar-Or A. Pediatric MS: Biological presentation and research up-date. In: Chabas D and Waubant E, (eds.). Pediatric Multiple Sclerosis. 2011.

95. Chitnis T, Glanz B, Jaffin S and Healy B. Demographics of pediatric-onset multiple sclerosis in an MS center population from the Northeastern United States. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). 2009; 15: 627-31.

96. Chris H Polman, Stephen C Reingold, Brenda Banwell, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria Ann Neurol. 2011 February; 69(2): 292-302.

97. Cianciulli C, Krupp L, Belman A, Preston T, Morgan T, Mattis P, Bliz K, Wilson, Novak G. Neuropsychological profile of children with multiple sclerosis: a pilot study to define areas of impairment and plan cognitive rehabilitation. Ann Neurology (suppl) 2001: 75.

98. Cohen BA, Khan O, Jeffery DR, et al. Identifying and treating patients with suboptimal responses. Neurology. 2004; 63: S33-40.

99. Cohen, B. A. et al. Identifying and treating patients with suboptimal responses. Neurology 63, S33-S40 (2004).

100. Cole GF, Stuart CA. A long perspective on childhood multiple sclerosis. DevMed Clin Neurol 1995,37: 661-666

101. Cole, G. F., Auchterlonie, L. A. & Best, P V. Very early onset multiple sclerosis. Dev. Med. ChildNeurol. 37, 667-672 (1995).

102. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernández O, Hartung H, Seeldrayers P, Sorensen PS, Rovaris M, Martinelli V, Hommes OR, Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet. 2001 May 19; 357(9268): 1576-82.

103. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, Elovaara I, Fazekas F, Hartung HP, Hillert J, King J, Komoly S,Lubetzki C, Montalban X, Myhr KM, Ravnborg M, Rieckmann P, Wynn D, Young C, Filippi M; PreCISe study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1503-11. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61259-9. Epub 2009 Oct 6.

104. Correale, J. & Tenembaum, S. N. Myelin basic protein and myelin oligodendrocyte glycoprotein T-cell repertoire in childhood and juvenile multiple sclerosis. Mult Scler. 12, 412-420 (2006).

105. Couturier N., Gourraud P.A., CournuRebeix I., Gout C., Bucciarelli F., Edan G., Babron M.C., ClergetDarpoux F., Clanet M., Fontaine B., Brassat D. 2009. IFIH1 "GCA"KCNH7 locus is not associated with genetic susceptibility to multiple sclerosis in French patients. Eur. J. Hum. Genet. 17, 844-847.

106. Coyle, P K. Switching algorithms: from one immunomodulatory agent to another. J. Neurol. 255 (Suppl. 1), 44-50 (2008).

107. D'Alfonso S., Bolognesi E., Guerini F.R., Barizzone N., Bocca S., Ferrante D., Castelli L., Bergamaschi L., Agliardi C., Ferrante P., Naldi P., Leone M., Caputo D., Ballerini C., Salvetti M., Galimberti D., Massacesi L., Trojano M., Momigliano"Richiardi P. 2008. A sequence variation in the MOG gene is involved in multiple sclerosis susceptibility in Italy. Genes Immun. 9, 7-15.

108. Dale RC, Branson JA. ADEM vs. MS Can initial presentation help in establishing a correct diagnosis? Archive of Disease in Childhood 2005; 90:636-639

109. Dale, R. C. & Pillai, S. C. Early relapse risk after a first CNS inflammatory demyelination episode: examining international consensus definitions. Dev. Med. Child Neurol. 49, 887-893 (2007).

110. Dale, R. C. et al. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children. Brain 123, 2407-2422 (2000).

111. D'Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2007; 369: 587-596

112. de Figueiredo Ferreira GLM, Martinez OCA, Ribeiro ML, et al. Pediatric multiple sclerosis: report of 14 cases. Brain Dev 1995, 17: 9-12

113. de Man YA, Dolhain RJ, van de Geijn FE, et al. Disease activity of rheumatoid arthritis during pregnancy: results from a nationwide prospective study. Arthritis Rheum. 2008; 59: 1241-1248.

114. De Matteo E, Baron AV, Chabay P, Porta J, Dragosky M, Preciado MV. Comparison of Epstein-Barr virus presence in Hodgkin lymphoma in pediatric versus adult Argentine patients. Arch.Pathol.Lab Med. 2003; 127(10): 1325-9.

115. Dean G, Elian M. Age at immigration to England of Asian and Caribbean immigrants and the risk of developing multiple sclerosis. J Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1997;63(5):565-8.

116. Delorenze GN, Munger KL, Lennette ET, Orentreich N, Vogelman JH, Ascherio A. Epstein-Barr Virus and Multiple Sclerosis: Evidence of Association From a Prospective Study With Long-term Follow-up. Arch.Neurol. 2006.

117. DeMichele A., Martin A.M., Mick R., Gor P., Wray L., Klein"Cabral M., Athanasiadis G., Colligan T., Stadtmauer E., Weber B. 2003. Interleukin"6

"174G->C polymorphism is associated with improved outcome in high"risk breast cancer. Cancer Res. 63, 8 051-8 056.

118. Deryck, O., Ketelaer, P & Dubois, B. Clinical characteristics and long term prognosis in early onset multiple sclerosis. J. Neurol. 253, 720-723 (2006).

119. Dhib-Jalbut, S. Sustained immunological effects of Glatiramer acetate in patients with multiple sclerosis treated for over 6 years. J. Neurol. Sci. 201, 71-77 (2002).

120. Di Mario FJ, Berman PH. Multiple sclerosis presenting at 4 yeas of age: clinical and MRI correlations. Clinical Pediatrics 1987, 27: 32-37

121. Domingo R, Martinez-Salcedo E, Climent V, Puche A, Casas C. Multiple sclerosis: a case report of early onset. Rev Neurol. 1999 Mar 1-15;28(5):488-91. Spanish.

122. Dong Y.X., Xu Z.R., Lin P.Y. 2006. [Association among serous and cerebrospinal fluid TNF"alpha level, gene polymorphisms of TNF"alpha and multiple sclerosis in Han nationality of southern China]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 23, 677-679.

123. Drulovic J., Popadic D., Mesaros S., Dujmovic I., Cvetkovic I., Miljkovic D., Stojsavljevic N., Pravica V., Pekmezovic T., Bogdanovic G., Jarebinski M., Mostarica Stojkovic M. 2003. Decreased frequency of the tumor necrosis factor alpha "308 allele in Serbian patients with multiple sclerosis. Eur. Neurol. 50, 25-29.

124. Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H (March 2010). "Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): from molecular biology to patient care". J. Thromb. Haemost. 8 (7): 1447-56

125. Duquette P, Murray TJ, Pleines J, Ebers GC, Sadovnick D, Weldon P, et al. Multiple sclerosis in childhood: Clinical profile in 125 patients. J Pediatr. 1987;111:359-63.

126. Duquette P. Hormonal factors in multiple sclerosis. Int MS J 2002; 9: 1625.

127. Duzova A, Bakkaloglu A. Central nervous system involvement in pediatric rheumatic diseases: current concepts in treatment. Curr Pharm Des 2008; 14:1295-301

128. Dyment D.A., Ebers G.C., Sadovnick A.D. 2004. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol. 3, 104-110.

129. Dyment DA, Cader MZ, Wilier CJ, Rish N, Sadovnick AD, Ebers GC. A multigenerational family with multiple sclerosis. Brain 2002 Jul; 125 (Pt 7): 1474-82.

130. ElBehi M., Rostami A., Ciric B. 2010. Current views on the roles of Thl and Thl 7 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmune Pharmacol. 5, 189-197.

131. Elovaara I, Apostolski S, van Doom P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sorensen P, Udd B; EFNS. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol. 2008 Sep;15(9):893-908.

132. Etemadifar, M., Nasr-Esfahani, A. H., Khodabandehlou, R. & Maghzi, A. H. Childhood-onset multiple sclerosis: report of 82 patients from Isfahan, Iran. Arch. Iran Med. 10, 152-156 (2007) .

133. Etheridge LJ, Beverley DW, Ferrie C, McManus E. The use of interferon beta in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch.Dis.Child 2004;89(8):789-91.

134. Fangerau T, Schimrigk S, Haupts M et al. Diagnosis of multiple sclerosis: comparison of the Poser criteria and the new McDonald criteria. Acta Neurologica Scandinavica 2003; 109: 385-389.

135. Favorova O.O., Favorov A.V., Boiko A.N., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Alekseenkov A.D., Kulakova O.G., Gusev E.I., Parmigiani G., Ochs M.F. 2006. Three allele combinations associated with multiple sclerosis. BMC Med. Genet. 7, 63.

136. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S, et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. Neurology. 1988;38:1822-1825.

137. Fedetz M., Matesanz F., Pascual M., Martin J., Fernandez O., Guerrero M., Alcina A. 2001. The -174/-597 promoter polymorphisms in the interleukin"6 gene are not associated with susceptibility to multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 190, 69-72.

138. Fishman D., Faulds G., Jeffery R„ Mohamed"Ali V., Yudkin J.S., Humphries S., Woo P. 1998. The effect of novel polymorphisms in the interleukin"6 (IL!6) gene on IL"6 transcription and plasma IL"6 levels, and an association with systemic"onset juvenile chronic arthritis. J. Clin. Invest. 102, 1369-1376.

139. Florio C and Maniscalco GT. Improvement of visual acuity in patients with severe visual loss affected by multiple sclerosis treated with natalizumab: a case report. Neurol Sci.

140. Fox-Rushby JA, Hanson K. Calculating and presenting disability adjusted life years (DALYs) in costeffectiveness analysis. Health Policy Planning 2001; 16: 326-331.

141. Freedman MS, Cohen B, Dhib-Jalbut S, et al. Recognizing and treating suboptimally controlled multiple sclerosis: steps toward regaining command. Curr Med Res Opin. 2009.

142. Frohman, E. et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 5, 853-863 (2006).

143. Gadoth N. Multiple sclerosis in children. Brain Dev 2003 Jun; 25(4):229-32.

144. Gall, J. C., Jr, Hayles, A. B., Siekert, R. G. & Keith, H. M. Multiple sclerosis in children; a clinical study of 40 cases with onset in childhood. Pediatrics 21, 703-709 (1958).

145. Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M, Gallo P, Marrosu G, Martineiii V et al. Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative study. Mult.Scler. 2005; 11(4):420-4.

146. Ghezzi A, Banwell B, Boyko A, et al. The management of multiple sclerosis in children: a European view. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). 16: 1258-67.

147. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, Grasso MG, Liguori M, Marrosu G et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases. Mult.Scler. 1997;3(l):43-6.

148. Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LM, et al. Safety and efficacy of natalizumab in children with multiple sclerosis. Neurology. 75: 912-7.

149. Ghezzi A, Pozzilli C, Liguori M, Marrosu MG, Milani N, Milanese C et al. Prospective study of multiple sclerosis with early onset. Mult.Scler. 2002;8(2):115-8.

150. Ghezzi, A. et al. Treatment of early-onset multiple sclerosis with intramuscular interferon|3-la: long-term results. Neurol.Sci. 28, 127-132 (2007).

151. Giedraitis V., Modin H., Callander M., Landtblom A.M., Fossdal R., Stefansson K., Hillert J., Gulcher J. 2003. Genome"wide TDT analysis in a localized population with a high prevalence of multiple sclerosis indicates the importance of a region on chromosome 14q. Genes Immun. 4, 559-563.

152. Gluckman PD, Hanson MA. Evolution, development and timing of puberty. Trends Endocrinol.Metab 2006;17(1):7-12.

153. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP, Jr., et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology. 2002; 58: 169-78.

154. Gorelik L, Lerner M, Bixler S, et al. Anti-JC virus antibodies: implications for PML risk stratification. Annals of neurology. 2010; 68: 295-303.

155. Gorman MP, Healy BC, Polgar-Turcsanyi M and Chitnis T. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Archives of neurology. 2009; 66: 54-9.

156. Govender R, Wieselthaler N, Ndondo AP, Wilmshurst JM. Acquired Demyelinating Disorders of Childhood in the Western Cape, South Africa. J Child Neurol 2010; 25: 48-56

157. Granieri E, Casetta I. Selected reviews common childhood and adolescent infections and multiple sclerosis. Neurology 1997;49(2 Suppl 2):S42-S54.

158. Gregg C. Pregnancy, prolactin and white matter regeneration. J Neurol Sci. 2009; 285: 22-27

159. Gross K, Kokk A, Kaasik AE. Prevalence of MS in South Estonia. Evidence of a new border of the Fennoscandian focus. Acta Neurologica Scandinavica 1993; 88: 241-246.

160. Guilhoto, L. M. et al. Pediatric multiple sclerosis report of 14 cases. Brain Dev. 17, 9-12(1995).

161. Gusev E, Boiko A, Bikova O, Maslova O, Guseva M, Boiko S, Vorobeychik G, Paty D. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver. Clin Neurol Neurosurg 2002, 104, 203-207

162. Guseva ME. Multiple sclerosis epidemiology and clinical course in children in Russia. In: Firnhaber W, Lauer K (eds). Multiple sclerosis in Europe: an epidemiological update. Leuchtturm-Verlag/ LTV Press, 1994: 231-235

163. Hafler D.A., Compston A., Sawcer S., Lander E.S., Daly M.J., De Jager P.L., de Bakker P.I., Gabriel S.B., Mirel D.B., Ivinson A.J., Pericak"Vance M.A., Gregory S.G., Rioux J.D., McCauley J.L., Haines J.L., Barcellos L.F., Cree B., Oksenberg J.R., Hauser S.L. 2007. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N. Engl. J. Med. 357, 851-862.

164. Hahn J S, Pohl, D, Rensei, M, Sanjai DO for thelnternational Pediatric MS Study Group. Differential diagnosis and evaluation in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007; 68(16) Suppl 2: pp S13-S22

165. Hahn, C. D., Shroff, M. M., Blaser, S. I. & Banwell, B. L. MRI criteria for multiple sclerosis: Evaluation in a pediatric cohort. Neurology 62, 806-808 (2004).

166. Hanefeld F, Bauer HI, Christen HI, et al. Multiple sclerosis in childhood: report of 15 cases. Brain Develop 1991, 13; 410-416

167. Hanefeld F. Multiple sclerosis in childhood. Curr Opin Neurol Neurosurg 1992, 5: 359-363

168. Hanefeld FA. Characteristics of childhood multiple sclerosis. Int MS J 1997, 1:91-98

169. Harirchian MH, Sahraian MA, Shirani A. Serum prolactin level in patients with multiple sclerosis: a case control study. Med Sei Monit 2006; 12: 177180

170. Hattersley A.T., McCarthy M.I. 2005. What makes a good genetic association study? Lancet. 366, 1315- 1323.

171. Hauser SL, Dawson DM, Lehrich JR, et al. Intensive immunosuppression in progressive multiple sclerosis. A randomized, three-arm study of highdose intravenous cyclophosphamide, plasma exchange, and ACTH. N Engl J Med. 1983; 308: 173-80.

172. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2008; 358: 676-88.

173. Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized doubleblind placebo-controlled multicenter trial. Annals of neurology. 2009; 66: 460-71.

174. He B., Navikas V., Lundahl J., Soderstrom M., Hillert J. 1995. Tumor necrosis factor alpha"308 alleles in multiple sclerosis and optic neuritis. J. Neuroimmunol. 63, 143-147.

175. Hirst C, Ingram G, Pickersgill T, et al. Increasing prevalence and incidence of multiple sclerosis in South East Wales. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80:386-391.

176. Holmoy T., Hestvik A.L. 2008. Multiple sclerosis: immunopathogenesis and controversies in defining the cause. Curr. Opin. Infect. Dis. 21, 271278.

177. Hommes OR, Sorensen PS, Fazekas F, et al. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:1149-1156.

178. Huppke P, Stark W, Zurcher C, Huppke B, Bruck W and Gartner J. Natalizumab use in pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol. 2008; 65: 1655-8.

179. Hynson, J. L. et al. Clinical and neuroradiologic features of acute disseminated encephalomyelitis in children. Neurology 56, 1308-1312 (2001).

180. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-la therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898 -904.

181. Jacobs, L. et al. Intramuscular interferon beta-la for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann. Neurol. 39, 285-294 (1996).

182. James, J., Anderson, J., Chabas, D., Strober, J. & Waubant, E. Pediatric-onset multiple sclerosis patient sera recognize unique regions of Epstein-Barr nuclear antigen 1 compared to matched controls. Presented at the 14th Annual Meeting of ACTRIMS.

183. Johnson, K. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 45, 1268-1276 (1995).

184. Kalb RC, DiLorenzo TA, LaRocca NG, et al. 1999. The impact of early onset multiple sclerosis on cognitive and psychosocial indices. Int J MS Care 1:1-6

185. Kamali"Sarvestani E., Nikseresht A., Aflaki E., Sarvari J., Gharesi"Fard B. 2007. TNF"alpha, TNF"beta and IL4 gene polymorphisms in Iranian patients with multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. 115, 161-166.

186. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-lb treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389 -397.

187. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-lb delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242-1249.

188. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 362: 387-401.

189. Kean JM, Rao S, Wang M and Garcea RL. Seroepidemiology of human polyomaviruses. PLoS Pathog. 2009; 5: el000363.

190. Kennedy, J. et al. Age at onset of multiple sclerosis may be influenced by place of residence during childhood rather than ancestry. Neuroepidemiology 26, 162-167 (2006).

191. Kesselring J, Miller DH, Robb SA, Kendall BE, Moseley IF, Kingsley D, du Boulay EP, McDonald WI. Acute disseminated encephalomyelitis. MRI findings and the distinction from multiple sclerosis. Brain 1990; 113: 29130

192. Kira J., Harada M., Yamaguchi Y. et al. Hyperprolactinemia in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 1990; 102: 61-66.

193. Knowles WA, Pipkin P, Andrews N, et al. Population-based study of antibody to the human polyomaviruses BKV and JCV and the simian polyomavirus SV40. J Med Virol. 2003; 71: 115-23.

194. Korbut AL, Korniychuk AG. MS in the population of Vinnytsya City Central Ukraine. 2001; Neurología; neurochirurgia Polska. (Suppl. 2): 160.

195. Kornek B, Bernert G, Balassy C, Geldner J, Prayer D, Feucht M. Glatiramer acetate treatment in patients with childhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neuropediatrics 2003;34(3): 120-6.

196. Kornek B, Bernert G, Rostasy K, et al. Long-term follow-up of pediatric patients treated with mitoxantrone for multiple sclerosis. Neuropediatrics. 2011; 42: 7-12.

197. Korniychuk AG, Zheliba OV. Epidemiology of MS in Vinnytsia Oblast, South-West Ukraine. Journal of Neuroimmunology 2005; 56-63 (Suppl. 1): 41.

198. Kreutzberg G.W. 1996. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci. 19,312-318.

199. Krupp LB, Banwell B and Tenembaum S. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology. 2007; 68: S7-12.

200. Krupp LB, Belman AL, Cianciulli C, Milazzo M, Blitz K, Morgan T, Melville P. Clinical, demographic and cognitive features of childhood onset multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2002; 8(suppl): S86

201. Krupp, L. B. et al. Racial and ethnic findings in pediatric MS: an update. Neurology 70, A135 (2008).

202. Kuker W . Cerebral vasculitis: imaging signs revisited . Neuroradiology 2007 ; 49 : 471 -479

203. Kuntz NL, Chabas D, Weinstock-Guttman B, et al. Treatment of multiple sclerosis in children and adolescents. Expert Opin Pharmacother. 11: 50520.

204. Kurne Al,Oguz KK, Oz Aksu A, Yarar C, Duman O, Kurul SH, Serdaroglu A, Anlar B. Magnetic resonance imaging at first episode in pediatric multiple sclerosis retrospective evaluation according to KIDMUS and lesion dissemination in space criteria. Brain Dev. 2010 Jun ;32(6):487-94.

205. Kurtzke JF, Delasnerie-Laupre" tre N. Reflection on the geographic distribution of multiple sclerosis in France. Acta Neurologica Scandinavica 1996; 93: 110-117.

206. Kurtzke JF. Rating neurological impairment in multiple sclerosis and expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33: 1444-1452.

207. Larsen PD, Bloomer LC, Bray PF. Epstein-Barr nuclear antigen and viral capsid antigen antibody titers in multiple sclerosis. Neurology 1985;35(3):435-8.

208. Lauer K, eds. Multiple Sclerosis in Europe: An Epidemiological Update. Darmstadt: Leuchtturm-Verlag/LTV Press, 1994; pp. 41-50.

209. Leake, J. A. et al. Acute disseminated encephalomyelitis in childhood: epidemiologic, clinical and laboratory features. Pediatr. Infect.Dis. J. 23, 756-764 (2004).

210. Lublin FD, Rengold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results from an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials on New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996; 46: 907-911.

211. MacAllister WS, Belman AL, Milazzo M, Weisbrot DM, Christodoulou C, Scherl WF et al. Cognitive functioning in children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology 2005 ;64(8): 1422-5.

212. MacAllister, W. S., Christodoulou, C., Milazzo, M. & Krupp, L. B. Longitudinal neuropsychological assessment in pediatric multiple sclerosis. Dev.Neuropsychol. 32, 625-644 (2007).

213. Maeda Y, Kitamoto I, Kurokawa T, Ueda K, Hasuo K, Fujioka K. Infantile multiple sclerosis with extensive white matter lesions. Rediatr Neurol 1989, 5(5): 317-9.

214. Makhani N, Gorman MP, Branson HM, Stazzone L, Banwell BL and Chitnis T. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2009; 72: 2076-82.

215. Markianos M, Koutsis G, Evangelopoulos ME et al. Serum and cerebrospinal fluid prolactin levels in male and female patients with clinically-isolated syndrome or relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neuroendocrinol 2010; 22: 503-508

216. Marrosu M.G., Murru R., Costa G., Melis M.C., Rolesu M., Schirru L., Solla E., Cuccu S., Secci M.A., Whalen M.B., Cocco E., Pugliatti M., Sotgiu S., Rosati G., Cucca F. 2007. Variation of the myelin oligodendrocyte glycoprotein gene is not primarily associated with multiple sclerosis in the Sardinian population. BMC Genet. 8, 25.

217. Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Comi G. Late onset multiple sclerosis: clinical characteristics, prognostic factors and differential diagnosis. Neurol Sci. 2004; 25 Suppl 4: S350-S355.

218. Matos G.I., Covas Cde J., Bittar Rde C., Gomes"Silva A., Marques F., Maniero V.C., Amato V.S., 01iveira"Neto M.P., Mattos Mda S., Pirmez C., Sampaio E.P., Moraes M.O., Da"Cruz A.M. 2007. IFNG +874T/A polymorphism is not associated with American tegumentary leishmaniasis susceptibility but can influence Leishmania induced IFN"gamma production. BMC Infect Dis. 7, 33.

219. McDonald W.I., Compston A., Edan G., Goodkin D., Hartung H.P., Lublin F.D., McFarland H.F., Paty D.W., Polman C.H., Reingold S.C., Sandberg"Wollheim M., Sibley W., Thompson A., van den Noort S., Weinshenker B.Y., Wolinsky J.S. 2001. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 50, 121-127.

220. McDonnell GV, Hawkins SA. Clinical study of primary progressive multiple sclerosis in Northern Ireland, UK. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1998; 64: 451-454.

221. McFarland H.F., Martin R. 2007. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nat. Immunol. 8, 913-919.

222. McKeon, A. et al. CNS aquaporin-4 autoimmunity in children. Neurology 71, 93-100 (2008).

223. McLaughlin KA, Chitnis T, Newcombe J, et al. Age-dependent B cell autoimmunity to a myelin surface antigen in pediatric multiple sclerosis. J Immunol. 2009; 183: 4067-76.

224. Mellai M, Giordano M, D'Alfonso S, et al. Prolactin and prolactin receptor gene polymorphisms in multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Hum Immunol. 2003; 64: 274-284.

225. Metafratzi Z, Argyropoulou MI, Tzoufi M, Papadopoulou Z, Efremidis SC. Conventional MRI and magnetization transfer imaging of tumor-like multiple sclerosis in a child. Neuroradiology 2002, Jan; 44(1): 97-9.

226. Mihailova S., Ivanova M., Mihaylova A., Quin L., Mik" ova O., Naumova E. 2005. Pro" and anti-inflammatory cytokine gene polymorphism profiles in Bulgarian multiple sclerosis patients. J. Neuroimmunol. 168, 138-143.

227. Mikaeloff Y , Suissa S , Vallee L et al . First episode of acute CNS infl ammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability . The Journal of pediatrics 2004 ; 144 : 246 - 252

228. Mikaeloff Y, Adamsbaum C, Husson B, et al. MRI prognostic factors for relapse after acute CNS inflammatory demyelination in childhood. Brain. 2004; 127: 1942-7.

229. Mikaeloff Y, Caridade G, Assi S, Suissa S, Tardieu M. Prognostic factors for early severity in a childhood multiple sclerosis cohort. Pediatrics 2006;118(3):1133-9.

230. Mikaeloff Y, Caridade G, Billard C, Bouyer J, Tardieu M. School performance in a cohort of children with CNS inflammatory demyelination. Eur J Paediatr Neurol. 2010 Sep; 14(5):418-24.

231. Mikaeloff Y, Caridade G, Tardieu M, Suissa S, KIDSEP study group. Parental smoking at home and the risk of childhood-onset multiple sclerosis in children Brain. 2007 Oct; 130(Pt 10):2589-95. Epub 2007 Sep 7.

232. Mikaeloff Y, Moreau T, Debouserie M, Pelletier J, Lebrun C, Gout O, Pedespan J.M, Van Hulle C, Vermersch P, Ponsot G. Interferon-P treatment in patients with childhood-onset multiple sclerosis. J Pediatr 2001 Sept; 139(3): 443-6.

233. Mikaeloff, Y., Caridade, G., Husson, B., Suissa, S. & Tardieu, M. Acute disseminated encephalomyelitis cohort study: prognostic factors for relapse. Eur. J. Paediatr. Neurol. 11, 90-95 (2007).

234. Mikaeloff, Y., Caridade, G., Suissa, S. & Tardieu, M. Clinically observed chickenpox and the risk of childhood-onset multiple sclerosis. Am. J. Epidemiol. 169, 1260-1266 (2009).

235. Mikaeloff, Y., Caridade, G., Suissa, S. & Tardieu, M. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology 72, 873-880 (2009).

236. Mikaeloff, Y., Caridade, G., Tardieu, M. & Suissa, S. Effectiveness of early beta interferon on the first attack after confirmed multiple sclerosis: a comparative cohort study. Eur.J. Paediatr. Neurol. 12, 205-209 (2008).

237. Miller DH, Ormerod IE, Rudge P, Kendall BE, Moseley IF, McDonald WI. The early risk of multiple sclerosis following isolated acute syndromes of the brainstem and spinal cord. Ann Neurol 1989;26:635-639.

238. Mowry, E. et al. Health-related quality of life is reduced in children with early multiple sclerosis. Mult. Scler. 14, SI47 (2008).

239. Mycko M., Kowalski W., Kwinkowski M., Buenafe A.C., Szymanska B., Tronczynska E., Plucienniczak A., Selmaj K. 1998. Multiple sclerosis: the

frequency of allelic forms of tumor necrosis factor and lymphotoxin"alpha. J. Neuroimmunol. 84, 198-206.

240. National Multiple Sclerosis Society's 2002 National Leadership Conference, Nashville, Tennessee. When children Get MS: Programs and Research.

241. Nelson JL, Ostensen M. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 1997; 23: 195-212.

242. Neuteboom, R. F. et al. Prognostic factors after a first attack of inflammatory CNS demyelination in children. Neurology 71, 967-973 (2008).

243. Nicot A.B. Gender and sex hormones in multiple sclerosis pathology and therapy. Front Biosci. 2009; 14; 4477-4515

244. Nishikawa, M., Ichiyama, T., Hayashi, T. et al.: Intravenous immunoglobulin therapy in acute disseminated, encephalomyelitis Pediatr. Neurol. (1999)21:583-586.

245. Nociti V, Frisullo G, Tartaglione T et al. Multiple sclerosis attacks triggered by hyperprolactinemia. J Neurooncol. 2010; 98: 407-409

246. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. New England Journal of Medicine 2000; 343: 938-952. Epidemiology of MS in Europe 717 _ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 700-722

247. Nowak S, Kowalski D, Kowalska K, Biaszczyk B. Prolactin in the blood serum of patients with multiple sclerosis Neurol Neurochir Pol. 1987; 21: 202-206.

248. O'Connor K. C. et al. Self-antigen tetramers discriminate between myelin autoantibodies to native or denatured protein. Nat. Med. 13, 211-217 (2007).

249. O'Connor P. Key issues in the diagnosis and treatment of multiple sclerosis. An overview. Neurology 2002;59(6 Suppl 3):Sl-33.

250. Oliver JE, Silman AJ. Why are women predisposed to autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Res Ther. 2009; 11(5):252. Epub 2009 Oct 26. Review.

251. Orbach H., Shoenfeld Y. Hyperprolactinemia and autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2007; 6: 537-542

252. Ozakbas, S., Idiman, E., Baklan, B. & Yulug, B. Childhood and juvenile onset multiple sclerosis: clinical and paraclinical features. Brain Dev. 25, 233-236 (2003).

253. Panitch H, Goodin DS, Francis G, et al. Randomized, comparative study of interferon-|31a treatment regimens in MS. The EVIDENCE trial. Neurology 2002;59:1496-1506.

254. Patel Y, Bhise V, Krupp L. Pediatric multiple sclerosis. Ann Indian Acad Neurol 2009;12:238-45

255. Patwa H.S., Chaudhry V., Katzberg H., Rae-Grant A.D., and So Y.T. Evidence-based guideline: Intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology, March 27, 2012 78:1009-1015.

256. Paty D, Boiko A, Bikova O, Maslova O, Vorobeychik G, Gusev E. Natural history of multiple sclerosis in children: comparison of the data from Moscow and Vancouver. Rev Neurol 2000, 156 (Supl.3): 3S145

257. Paty DW, Oger JJ, Kastrukoff LF, et al. MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988; 38:180.

258. Pertovaara M., Antonen J., Hurme M. 2006. Th2 cytokine genotypes are associated with a milder form of primary Sjogren's syndrome. Ann. Rheum. Dis. 65, 666-670.

259. Pinhas-Hamiel O, Barak Y, Sier-her I, Achiron A. Juvenile multiple sclerosis: clinical features and prognostic characteristics. J.Pediatr 1998, 132:735-737

260. Pinhas-Hamiel O, Sarova-Pinhas I, Achrion A. Multiple sclerosis in childhood and adolescence: Clinical features and management. Paediatr Drugs 2001 3(5): 329-336.

261. Pohl D, Rostasy K, Gartner J and Hanefeld F. Treatment of early onset multiple sclerosis with subcutaneous interferon beta-la. Neurology. 2005; 64: 888-90.

262. Pohl D, Rostasy K, Treiber-Held S Brockmann K, Gärtner J, Hanefeld F. Pediatric multiple sclerosis: detection of clinically silent lesions by multimodal evoked potentials. J Pediatr 2006; 149:125-127.

263. Pohl D, Waubant E, Banwell B, et al. Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants. Neurology. 2007; 68: S54-65.

264. Pohl, D. et al. High seroprevalence of Epstein-Barr virus in children with multiple sclerosis. Neurology 67, 2063-2065 (2006) .

265. Pohl, D., Hennemuth, I., von Kries, R. & Hanefeld, F. Paediatric multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis in Germany: results of a nationwide survey. Eur.J. Pediatr. 166, 405-412 (2007).

266. Pohl, D., Rostasy, K., Reiber, H. & Hanefeld, F. CSF characteristics in early-onset multiple sclerosis. Neurology 63, 1966-1967 (2004).

267. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revision to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005, 58: 840-846

268. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010; 9: 740-50.

269. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2006; 354: 899-910.

270. Polman CH, Reingold SDC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: 292-302.

271. Ponsonby AL, van dM, I, Dwyer T, Blizzard L, Taylor B, Kemp A et al. Exposure to infant siblings during early life and risk of multiple sclerosis. JAMA 2005;293(4):463-9.

272. Portaccio E, Goretti B, Lori S, et al. The brief neuropsychological battery for children: a screening tool for cognitive impairment in childhood and juvenile multiple sclerosis. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). 2009; 15: 620-6.

273. Poser C, Stickel B, Krtsch U, Burckhardt D, Nordman B. Increasing incidence of multiple sclerosis: in South Lower Saxony Germany. Neuroepidemiology 1989; 8: 207-213.

274. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann.Neurol. 1983; 13(3):227-31.

275. Prange AJA, Lauer K, Poser S et al. Epidemiologicalaspects of multiple sclerosis: a comparative study of four centres in Europe. Neuroepidemiology 1986; 5: 71-79.

276. Pravica V., Asderakis A., Perrey C., Hajeer A., Sinnott P.J., Hutchinson I. V. 1999. In vitro production of IFN"gamma correlates with CA repeat polymorphism in the human IFN"gamma gene. Eur. J. Immunogenet. 26, 1-3.

277. Pravica V., Perrey C., Stevens A., Lee J.H., Hutchinson I.V. 2000. A single nucleotide polymorphism in the first intron of the human IFN"gamma gene: absolute correlation with a polymorphic CA microsatellite marker of high IFN"gamma production. Hum. Immunol. 61, 863-866.

278. Pronk JC, van Kollenburg B, Scheper GC, van der Knaap MS. Vanishing white matter disease: a review with focus on its genetics. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2006;12(2):123-8. Review

279. Pugliatti M, Sotgiu S, Rosati G. The worldwide prevalence of multiple sclerosis. Clin Neurol.Neurosurg. 2002; 104(3): 182-91.

280. Purcell S., Sham P., Daly M.J. 2005. Parental phenotypes in family-based association analysis. Am. J. Hum. Genet. 76, 249-259.

281. Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y, et al. Natural history of multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med. 2007; 356: 2603-13.

282. Rieckmann P, Toyka KV, Bassetti C, Beer K, Beer S, Buettner U et al. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis - new aspects and practical application. J Neurol 2004;251:1329-1339.

283. Rio J, Nos C, Tintore M, et al. Assessment of different treatment failure criteria in a cohort of relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with interferon beta: implications for clinical trials. Ann Neurol. 2002; 52: 400-6.

284. Risch N., Teng J. 1998. The relative power of familybased and case-control designs for linkage disequilibrium studies of complex human diseases I. DNA pooling. Genome Res. 8, 1273-1288.

285. Risch N.J. 2000. Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature. 405, 847-856.

286. Rosati G. The prevalence of MS in the world: an update. Neurology Science 2001; 22: 117-140.

287. Rosen H, Alfonso C, Surh CD and McHeyzer-Williams MG. Rapid induction of medullary thymocyte phenotypic maturation and egress inhibition by nanomolar sphingosine 1-phosphate receptor agonist. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003; 100: 10907-12.

288. Rostasy, K. et al. Tau, phospho-tau, and S-100B in the cerebrospinal fluid of children with multiple sclerosis. J. Child Neurol. 20, 822-825 (2005)

289. Roth MP, Clayton I, Patois E, Alperovich A. Gender distribution in parents and children concordant for multiple sclerosis. Neuroepidemiology 1994, 13: 597-604

290. Roullet E. Childhood multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris), 1998; 154 (89): 619-22 (French).

291. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-la for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2006; 354: 911-23.

292. Ruggieri M, Polozzi A, Pavone L, Grimaldi LME. Multiple sclerosis in children under 6 years of age. Neurology 1999, 53: 478-484

293. Sadovnick AD, Bulman D, Ebers GC. Parent-child concordance in multiple sclerosis. Ann Neurol 1991, 29: 252-255

294. Sadovnick AD, Ebers GC. Epidemiology of multiple sclerosis: a critical overview. Can J Neurol Sei 1993, 20: 17-29

295. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. 1989. In: Molecular Cloning. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor, Lab. Press., 9, 17-19.

296. Sanchez-Calderon M, de Santos T, Martin S, Angulo T, Careaga J, Campos-Castello J. Multiple sclerosis in childhood: our experience and a review of literature. Rev Neurol 1998 Aug; 27(156):237-41 (Span)

297. Sarial S., Shokrgozar M.A., Amirzargar A., Shokri F., Radfar J., Zohrevand P., Arjang Z., Sahraian M.A., Lotfi J. 2008. IL"1, IL"1R and TNFalpha gene polymorphisms in Iranian patients with multiple sclerosis. Iran J. Allergy Asthma Immunol. 7, 37-40.

298. Schiffmann R, Moller JR, Trapp BD, Shih HH, Farrer RG, Katz DA, Alger JR, Parker CC, Hauer PE, Kaneski CR, et al. Childhood ataxia with diffuse central nervous system hypomyelination. Ann Neurol. 1994 Mar;35(3):331-40

299. Schwarz S, Möhr A, Knauth M, Wildemann B, Storch-Hagenlocher B. Acute disseminated encephalomyelitis: a follow-up study of 40 adult patients. Neurology 2001 ;56(10): 1313-8.

300. Selcen, D., Anlar, B. & Renda, Y. Multiple sclerosis in childhood: report of 16 cases. Eur. Neurol. 36, 79-84 (1996).

301. Serkov SV, Pronin IN, Bykova OV, Maslova OI, Arutyunov NV, Muravina TI, Kornienko VN, Fadeeva LM, Marks H, Bonnemann C, Schiffmann R, van der Knaap MS. Five patients with a recently described novel leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and elevated lactate. Neuropediatrics. 2004;35:1-5.

302. Sevon M, Sumelahti M-L, Tienari P, Haltia M, Iivanainen M. Multiple sclerosis in childhood and it prognosis. Int MS Journ 2001; 8(l):28-33

303. Shaw CM, Alvord EC. Multiple sclerosis beginning in infancy. J Child Neurology 1987, 2: 252-256

304. Sheremata W, Brown SB, Curless RR, Dunn HG. Childhood multiple sclerosis: a report of 12 cases. Ann Neurol 1981, 1: 304

305. Shiraishi, K., Higuchi, Y., Ozawa, K., Hao, Q. & Saida, T. Clinical course and prognosis of 27 patients with childhood onset multiple sclerosis in Japan. Brain Dev. 27, 224-227 (2005).

306. Shokrgozar M.A., Sarial S., Amirzargar A., Shokri F., Rezaei N., Arjang Z., Radfar J., Yousefi"Behzadi M., Ali Sahraian M., Lotfi J. 2009. IL!2, IFN"gamma, and IL12 gene polymorphisms and susceptibility to multiple sclerosis. J. Clin. Immunol. 29, 747-751.

307. Silmone IL., Carrara D., Tortorella C., Liguori M., Lepore V., Pellegrini F., Bellacosa A., Ceccarelli A., Pavone I., Livrea P. 2002. Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms. Neurology 2002 59(12):1922-8.

308. Silva A., Sa MJ., 1999. Young-onset multiple sclerosis. Rev Neurol 28(11):1036-40.

309. Sindern, E., Haas, J., Stark, E. & Wurster, U. Early onset MS under the age of 16: clinical and paraclinical features. Acta Neurol. Scand. 86, 280-284 (1992).

310. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. Eur J Neurol. 2002;9:557-63

311. Spielman R.S., Ewens W.J. 1996. The TDT and other family"based tests for linkage disequilibrium and asso" ciation. Am. J. Hum. Genet. 59, 983989.

312. Spielman R.S., McGinnis R.E., Ewens W.J. 1993. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin"dependent diabetes mellitus (IDDM). Am. J. Hum. Genet. 52, 506-516.

313. Stark, W., Huppke, P & Gartner, J. Paediatric multiple sclerosis: the experience of the German Centre for Multiple Sclerosis in Childhood and Adolescence. J. Neurol. 255 (Suppl. 6), 119-122 (2008) .

314. Sundstrom P, Juto P, Wadell G, Hallmans G, Svenningsson A, Nystrom L et al. An altered immune response to Epstein-Barr virus in multiple sclerosis: a prospective study. Neurology 2004;62(12):2277-82.

315. Swanborg RH, Whittum-Hudson JA, Hudson AP. Infectious agents and multiple sclerosis—are Chlamydia pneumoniae and human herpes virus 6 involved? J Neuroimmunol. 2003;136(l-2):l-8.

316. Talab RT, Talabova MT, Serclova LS. Multiple sclerosis in childhood, treatment experience and side effects. Presented at Congress:2001: 11th ENS, Paris, France.

317. Tenembaum S, Chamoles N, Fejerman N. Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term follow-up study of 84 pediatric patients. Neurology 2002;59(8): 1224-31.

318. Tenembaum SN and Segura MJ. Interferon beta-la treatment in childhood and juvenile-onset multiple sclerosis. Neurology. 2006; 67: 511-3.

319. Tenenbaum S, Martin S, Fejeman N. Disease-modifying therapies in childhood and juvenile multiple sclerosis. Mult.Scler. 2001;7:S57.

320. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I Clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial. Neurology 43, 655-661 (1993).

321. Tintore M, Arrambide G. Early onset multiple sclerosis: the role of gender. J. of Neurological Sciences 2009; 286; 31-34

322. Tintore' M, Rovira A, Martinez M et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. American Journal of Neuroradiology 2000; 21: 702-706.

323. Trojano M, Paolicelli D, Bellacosa A, Fuiani A, Cataldi S and Di Monte E. Atypical forms of multiple sclerosis or different phases of a same disease? Neurol Sei. 2004; 25 Suppl 4: S323-5.

324. Trojano M., Liguori M., Bosco Zimatore G., Bugarini R., Avolio C., Paolicellini D., Guiliani F., Pobertis F., Marrosu MG., Livrea P., 2002. Age-related disability in multiple sclerosis. Ann Neurology 51(4):475-80.

325. Tzaribachev N, Koetter I, Kuemmerle-Deschner JB and Schedel J. Rituximab for the treatment of refractory pediatric autoimmune diseases: a case series. Cases journal. 2009; 2: 6609.

326. Uitdehaag BM, Kappos L, Bauer L, Freedman MS, Miller D, Sandbrink R et al. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of multiple sclerosis. A proposal for standardization. Mult.Scler. 2005; 11 (2):227-31.

327. Van der Knaap MS, van der Voorn P, Barkhof F, van Coster R, Krageloh-Mann I, Feigenbaum A, Blaser S, Vies JS, Rieckmann P, Pouwels PJ. A new leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate. Ann Neurol. 2003;53:252-258.

328. van Lieshout HB, van Engelen BG, Sanders EA, Renier WO. Diagnostic multiple sclerosis in childhood. Acta Neurol Scand 1993, 88: 339-343

329. Vanderbroeck K, Fiten P, Ronsse I, et al. High-resolution analysis of IL-6 minisatellite polymorphism in Sardinian multiple sclerosis: effect on course and onset of disease. Genes Immun 2000; 1: 460-463.

330. Visudhiphan P, Chiemchanya S, Santadusit S. Optic neuritis in children: recurrence and subsequent development of multiple sclerosis. Pediatr Neurol 1995, 13: 293-295

331. Waldman AT, Gorman MP, Rensel MR, Austin TE, Hertz DP and Kuntz NL. Management of pediatric central nervous system demyelinating disorders: consensus of United States neurologists. Journal of child neurology. 2011; 26: 675-82.

332. Wandinger, K.-P., Jabs, W., Siekhaus, S., Bubel, S., Trillenberg, P., Wagner, H.-J., Wessel, K, Kirchner, H., and Hennig, H. Association between clinical disease activity and Epstein-Barr virus reactivation in MS. Neurology 55, 178-184. 2000.

333. Wang CH, Walsh K. Multiple ring-enchancing lesions in a child with relapsing multiple sclerosis. J Child Neurol 2002,17(1): 69-72.

334. Wang PJ, Tseng CL, Young C, et al. Multiple sclerosis in children: clinical, neuroimaging, and neuropsychological correlation. Acta Paed Sin 1995, 36: 93-100

335. Wansen K., Pastinen T., Kuokkanen S., Wikstrom J., Palo J., Peltonen L., Tienari P.J. 1997. Immune system genes in multiple sclerosis: genetic association and linkage analyses on TCR beta, IGH, IFN"gamma and IL"lra/IL"l beta loci. J. Neuroimmunol. 79, 29-36.

336. Waubant E, Chabas D, Okuda DT, et al. Difference in disease burden and activity in pediatric patients on brain magnetic resonance imaging at time of multiple sclerosis onset vs adults. Arch Neurol. 2009; 66: 967-71.

337. Waubant E, Hietpas J, Stewart T, Dyme Z, Herbert J, Lacy J, Miller C, Rensel M, Schwid S, Goodkin D. Interferon beta-la in children with multiple sclerosis is well tolerated. Neuropediatrics 2001 Aug; 32(4):211-3.

338. Waubant, E. & Chabas, D. Pediatric multiple sclerosis. Curr. Treat. Options Neurol. 11,203-210(2009).

339. Waubant, E. et al. Remote EBV, CMV, and HSV-1 and -2 infection status in children with pediatric-onset MS and age-matched healthy controls. Presented at the 14th Annual Meeting of ACTRIMS.

340. Waubant, E. et al. Vitamin D levels in children with pediatric-onset MS and controls. Presented at the 14th Annual Meeting of ACTRIMS.

341. Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ, et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology. 1993; 43: 910-8.

342. Wheeler R.D., Owens T. 2005. The changing face of cytokines in the brain: perspectives from EAE. Curr. Pharm. Des. 11, 1031-1037.

343. Wilejto M, Shroff M, Buncic JR, Kennedy J, Goia C and Banwell B. The clinical features, MRI findings, and outcome of optic neuritis in children. Neurology. 2006; 67: 258-62.

344. Wilier C.J., Dyment D.A., Cherny S., Ramagopalan S.V., Herrera B.M., Morrison K.M., Sadovnick A.D., Risch N.J., Ebers G.C. 2007. A genome"wide scan in forty large pedigrees with multiple sclerosis. J. Hum. Genet. 52, 955-962.

345. Wilier CJ, Dyment DA, Sadovnick AD, Rothwell PM, Murray TJ, Ebers GC. Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ 2005;330(7483):120.

346. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., McDevitt H.O., Duff G.W. 1997. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 3195-3199.

347. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66(10): 1485-9.

348. Yamasaki K, Horiuchi I, Minohara M, et al. Hyperprolactinemia in optico-spinal multiple sclerosis. Intern Med 2000, 39: 296-299

349. Yeh EA, Chitnis T, Krupp L, et al. Pediatric multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2009;5:621-31.

350. Yeh EA, Waubant E, Krupp LB, et al. Multiple Sclerosis Therapies in Pediatric Patients With Refractory Multiple Sclerosis. Archives of neurology. 2010.

351. Yeh EA, Weinstock-Guttman B, Ramanathan M, et al. Magnetic resonance imaging characteristics of children and adults with paediatric-onset multiple sclerosis. Brain. 2009; 132: 3392-400.

352. Yeh, E. et al. Breakthrough disease in pediatric MS patients: a pediatric network experience [abstract S50.006]. Neurology 72 (Suppl. 3), A428 (2009).

353. Yeh, E. et al. Retinal nerve fiber thickness in inflammatory demyelinating diseases of childhood onset. Mult. Scler. 15, 802-810 (2009).

354. Yildirim-Toruner C and Diamond B. Current and novel therapeutics in the treatment of systemic lupus erythematosus. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 303-12; quiz 13-4.

355. Zhang H., Zhao H., Merikangas K. 1997. Strategies to identify genes for complex diseases. Ann. Med. 29, 493-498.

356. Zivadinov R, Iona L, Monti-Bragadin L et al. The use ofstandardized incidence and prevalence rates in epidemiologicalstudies on multiple sclerosis. Neuroepidemiology2003; 22: 65-74.