Клинико-функциональная интеграция в оценке эффективности и прогнозирования результатов лечения рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Синицын Владислав Владимирович

• Синицын Владислав Владимирович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Синицын Владислав Владимирович

Введение

Глава 1. Рассеянный склероз, современные представления о диагностике, клинических проявлениях и возможностях терапии (обзор литературы)

1.1. Медицинская и социальная значимость рассеянного

склероза

1.2. Диагностические критерии рассеянного склероза. Системно-интегральный подход в изучении особенностей рассеянного склероза

1.3. Клинический изолированный синдром как дебют рассеянного склероза

1.4. Клинико-функциональные особенности неврологических расстройств и их полиморфизм при рассеянном склерозе

1.5. Современная оценка эффективности методов лечения рассеянного склероза

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Методологические аспекты исследований клинико-неврологических и функциональных закономерностей формирования демиелинизирующих поражений головного мозга

2.2. Характеристика методов обследования

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. Сравнительный анализ нейропсихологических характеристик

(тревожность, утомляемость, когнитивные расстройства)

в исследуемых группах

3.1. Особенности показателей, характеризующих тревожные

нарушения в группах наблюдения

3.2. Патологическая утомляемость (астения) у пациентов

с рассеянным склерозом

3.3. Исследование нарушений когнитивных функций у пациентов групп наблюдения

Глава 4. Сравнительный анализ клинико-нейрофизиологических

характеристик в группах наблюдения

4.1. Клинические характеристики неврологических расстройств у больных рассеянным склерозом, динамика в период наблюдения

4.2. Анализ мониторинга вызванных потенциалов,

их диагностическая значимость и информативность у больных с клиническим изолированным синдромом, рассеянным склерозом (с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения)

и в контрольной группе наблюдения

4.2.1. Анализ показателей зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов у пациентов с клиническим изолированным синдромом в ходе лонгитудинального исследования

4.2.2. Анализ показателей зрительных вызванных потенциалов у пациентов с рассеянным склерозом

в ходе лонгитудинального исследования

4.2.3. Анализ показателей соматосенсорных вызванных потенциалов у пациентов с достоверным диагнозом рассеянного склероза в ходе лонгитудинального исследования

4.3. Анализ вариабельности ритма сердца для оценки

вегетативной регуляции и адаптационных возможностей организма у больных с клиническим изолированным

синдромом, рассеянным склерозом (с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения) и в группе контроля

4.3.1. Показатели спектрального анализа вариабельности ритма сердца у больных с клинически изолированным синдромом, рассеянным склерозом и в группе контроля

4.3.2. Показатели спектрального анализа вариабельности ритма сердца у больных рассеянным склерозом

в стадии ремиссии, в стадии обострения заболевания и в восстановительном периоде после лечения обострения (пульстерапии кортикостероидами)

4.3.3. Вегетативный тонус и вегетативная реактивность у больных рассеянным склерозом с различными клинико-функциональными проявлениями заболевания

4.3.4. Сравнительная характеристика данных о вариабельности ритма сердца у больных исследуемых групп

4.4. Особенности микрогемоциркуляции у пациентов с клинически изолированным синдромом и рассеянным склерозом с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами

течения

Глава 5. Динамика показателей ответа на иммуномодулирующую терапию при рассеянном склерозе, исследование причин неэффективности терапии препаратами первой линии, возможности прогнозирования

результатов лечения

Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональная интеграция в оценке эффективности и прогнозирования результатов лечения рассеянного склероза»

Актуальность темы исследования

Рассеянный склероз (РС) - тяжелое хроническое демиелинизирующее заболевание головного и спинного мозга, поражающее преимущественно молодых людей (в возрасте от 20 до 40 лет). Высокая актуальность изучения РС обусловлена его значительной распространенностью (в сравнении с другими болезнями центральной нервной системы).

В последние годы достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза РС, разработаны новые высокоэффективные методы его лечения. Однако до настоящего времени РС является неизлечимым заболеванием, его ранняя диагностика сложна, а лечение не всегда приносит ожидаемые результаты. По мнению ряда авторов, низкая эффективность применения препаратов первой линии может достигать до 50% (Бойко А. Н., Столяров И. Д., Петров А. М., 2010), у части больных терапия остается изначально неэффективной в связи с высокой активностью РС (Якушина Т. И., 2015).

Развивающийся у больных РС так называемый клинико-радиологический парадокс - несовпадение радиологических и клинических показателей активности РС (Barkhof F., 2002) - признается многими исследователями. Кроме того, в настоящее время доказано, что частота накопления контраста веществом головного мозга при магнитно-резонансной томографии (МРТ) снижается на 36% с каждым десятилетием жизни. Таким образом, для подтверждения эффективности лечения препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), недостаточно оценки активности заболевания только по томографическим критериям (Goodin D.2008), что подтверждается реактивацией РС у ряда пациентов после отмены иммуномодулирующей терапии на фоне длительной ремиссии (Tortorella C. et al., 2005; Kister I., 2017).

Степень разработанности темы исследования

До настоящего времени не представлено релевантных методов определения

активности РС, которые могли бы применяться для прогнозирования прогрессирования заболевания и оценки эффективности лечения, в том числе в условиях первичной медицинской сети, где осуществляется динамическое наблюдение пациентов. Существующие рекомендации основываются прежде всего на данных МРТ (Polman C.N. et al. 2011). Клинических критериев, позволяющих предсказывать эффект терапии в будущем, нет (Шмидт Т.Е, Яхно Н.Н. 2016). Таким образом, необходим поиск новых подходов к оценке эффективности и прогнозирования результатов лечения.

Цель научного исследования разработать комплексную автоматизированную компьютерную программу прогнозирования эффективности

иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии, с учетом клинико-функциональных, нейропсихологических нарушений, особенностей микрогемоциркуляции, вегетативной регуляции, нейрональной проводимости для определения персонализированного подхода к подбору патогенетической терапии.

Задачи научного исследования

1. Установить особенности клинических нарушений, микрогемоциркуляции, вегетативной регуляции, динамики показателей вызванных потенциалов головного мозга больных рассеянным склерозом с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения и оценить их взаимосвязь с отсутствием оптимального ответа на иммуномодулирующую терапию и активностью рассеянного склероза.

2. Выявить влияние нейропсихологических нарушений (тревожности, когнитивных расстройств, астении) на скорость прогрессирования заболевания и на результативность иммуномодулирующей терапии больных рассеянным склерозом с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения.

3. Определить факторы, характеризующие неэффективность иммуномодулирующей терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии (глатирамера ацетат и в-интерфероны), и дать им интегральную оценку.

4.Доказать возможность прогнозирования эффективности иммуномодулирующей терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии, у больных рассеянным склерозом на основе выделенных факторов.

5. Разработать комплексную автоматизированную компьютерную программу прогнозирования эффективности иммуномодулирующей терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии (глатирамера ацетат и в-интерфероны), у больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения рассеянного склероза для осуществления персонализированного подхода к подбору оптимальной патогенетической терапии.

Научная новизна исследования

Впервые на протяжении 5 лет проведено массовое обследование и динамическое наблюдение в амбулаторно-поликлинических условиях больных с клиническим изолированным синдромом и рассеянным склерозом, в ходе которого получены новые убедительные данные о наличии у них сочетания нарушений микрогемоциркуляции, вегетативной регуляции, нейрональной проводимости. Показана динамика этих нарушений в зависимости от типа течения рассеянного склероза (ремиттирующий, вторично-прогрессирующий), стадии (обострение, ремиссия), степени выраженности функциональных расстройств и нейропсихологических нарушений (тревожность, когнитивные расстройства, астения).

Доказана возможность прогнозирования эффективности терапии препаратами первой линии с использованием созданной математической модели

Теоретическая и практическая значимость исследования

1. Определены нарушения микрогемоциркуляции, вегетативной регуляции, нейрональной проводимости, нейропсихологические и клинические нарушения, развивающиеся у больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения рассеянного склероза при неэффективности иммуномодулирующей терапии препаратами первой линии (глатирамера ацетат и интерфероны-в), установлена их связь с активностью заболевания.

2. Выявлены факторы, характеризующие неэффективность иммуномодулирующей терапии препаратами первой линии (глатирамера ацетат и интер-фероны-в), у больных рассеянным склерозом.

3. На основе установленных факторов разработана и предложена математическая модель для прогнозирования риска развития эффективности лечения препаратами первой линии больных рассеянным склерозом с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения для осуществления персонифицированного подхода к терапии.

4. Создана авторская компьютерная программа, доступная в амбулаторно -поликлинических условиях, которая позволяет прогнозировать эффективность иммуномодулирующей терапии препаратами первой линии, изменяющими течение рассеянного склероза, с целью коррекции лечения заболевания для получения оптимального ответа до развития необратимых функциональных расстройств.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационное исследование проведено с применением научно обоснованных и специальных методов, включало несколько этапов:

1.Изучение отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, написание обзора литературы. Всего изучено 238 литературных источников (из них 107 отечественных, 131 зарубежный).

2.Клинико-неврологическое, инструментальное обследование 100 пациентов с ремиттирующим (РРС) и вторично -прогрессирующим (ВПРС) типом течения РС, применяющих терапию препаратами первой линии (глатирамера ацетат и интерфероны-ß), 30 больных с клинически изолированным синдромом (КИС), 30 здоровых добровольцев группы контроля.

3. Нейропсихологическое обследование с использованием отечественных и зарубежных опросников, характеризующихся высокой степенью надежности.

4. Изучение и оценка эффективности иммуномодулирующая терапии (ИМТ) препаратами первой линии и возможности ее прогнозирования. Разработка комплексной автоматизированной компьютерной программы прогнозирования эффективности ИМТ ПИТРС первой линии.

5. Статистическая обработка и анализ полученных результатов с применением пакета статистических программ Microsoft Excel, Statistica 6.0.

Положения, выносимые на защиту

У больных рассеянным склерозом с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения имеются нарушения микрогемоциркуляции, вегетативной регуляции, нейрональной проводимости, которые зависят от типа течения заболевания, степени выраженности функциональных неврологических расстройств, наличия нейропсихологических изменений (тревожность, когнитивные расстройства, астения), возникают при развитии и прогрессировании рассеянного склероза, выявляются при отсутствии оптимального ответа на лечение препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии (глатирамера ацетат и ß-интерфероны).

Выявленные нарушения могут использоваться в оценке эффективности и прогнозирования результатов лечения больных рассеянным склерозом препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии, для персонифицированного подбора оптимальной патогенетической терапии.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Тема диссертационного исследования утверждена на заседании Ученого совета ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России (протокол № 6 от 19.06.14 г.).

Протокол диссертационного исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России (протокол № 3 от 07.05.2014).

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно -исследовательской программой кафедры неврологии и нейрохирургии ИПО ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России по проблеме «Разработка новых методов профилактики, диагностики и лечения детей и взрослых с сосудистыми заболеваниями нервной системы», входит в план НИР ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России (№ государственной регистрации 140111.02.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.11 - «Нервные болезни» (медицинские науки).

Обоснованность и достоверность полученных результатов

Достоверность результатов диссертационной работы обеспечена изучением адекватного материала, подтверждается достаточным объемом исследований 100 пациентов РС, 30 пациентов КИС, 30 здоровых группы контроля. Материалы и методы исследования соответствуют поставленным задачам. Использованные методики, методы, клинические шкалы, опросники специально разработаны для научных и исследовательских целей, достаточны для получения научно обоснованных выводов. Обработка материала методами математической статистики подтверждает достоверность и доказательность данных.

Апробация результатов работы

Диссертационная работа прошла апробацию и рекомендована к защите на заседании кафедр неврологии и нейрохирургии Института последипломного образования (ИПО) ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России (протокол № 2 от 19.03.2020 г.).

Обсуждение основных положений диссертации

Основные результаты исследований по теме диссертации были доложены на 2-м Всероссийском конгрессе с международным участием «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания» (Ярославль, 2015), ХХI Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2016), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы. Редкие и атипичные формы» (Ярославль, 2017), научно-практической конференции, посвященной 80-летию основания кафедры неврологии ИвГМА «Проблемы неврологии и нейрохирургии» (Иваново, 2013), заседаниях кафедры неврологии и нейрохирургии ИПО ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России (2014, 2016, 2017, 2019), заседаниях общества неврологов Иванова и Ивановской области (2015, 2016), научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2009, 2014), на Всероссийском конкурсе молодых ученых России (3-я премия) (Москва, 2017), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Вопросы возрастной неврологии» (Иваново, 2019).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно - диагностический процесс ОБУЗ «Городская клиническая больница № 3» г. Иваново,

ОГБУЗ «Костромская областная клиническая больница». Основные рекомендации и положения диссертации используются в учебно -педагогической работе ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России на кафедре неврологии и нейрохирургии института последипломного образования.

Личный вклад автора

Автор разработал рабочую гипотезу, научно обосновал актуальность, практическую и теоретическую значимость диссертационного исследования, научную новизну. Провел анализ первичной документации, организацию и сбор научного материала, самостоятельно осуществлял клиническое, нейропси-хологическое обследование пациентов, статистический анализ результатов исследования, принимал непосредственное участие в инструментальных исследованиях. На основе созданных математических моделей была разработана автоматизированная компьютерная вычислительная программа «Оценка эффективности лечения больных ремитирующим и вторично-прогрессирующим типом течения рассеянного склероза», которая позволяет осуществлять индивидуализированный подход к подбору оптимальной патогенетической терапии рассеянного склероза.

Государственная регистрация разработанной авторской программы

для ЭВМ

Программа «Оценка эффективности лечения больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типом течения рассеянного склероза» внесена в Реестр программ для ЭВМ (регистрационный № 2017663789 от 12.12.2017) Федеральной службы по интеллектуальной собственности Российской Федерации (Роспатент).

Публикации по теме диссертации

По материалам исследования опубликовано 16 научных работ, в том числе 11 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ проводился с помощью программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. В случаях с нормальным распределением признаков применялся t-критерий Стьюдента, результат обозначался М ± m, где М - среднее значение, m - стандартная ошибка. В остальных случаях применяли непараметрические методы: критерий Манна - Уитни. Корреляционный анализ осуществлялся по методу Спирмена. Результаты заносились в специально составленные формализованные таблицы. Для разработки алгоритма риска неэффективности иммуномодулирующей терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза первой линии, прогностическая значимость каждого из факторов риска изучалась с помощью анализа Кульбака. Математический анализ полученных данных позволил разработать программу для ЭВМ под названием: «Оценка эффективности лечения больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типом течения рассеянного склероза», которая была признана авторской и внесена в Реестр Федеральной службы по интеллектуальной собственности Российской Федерации (Роспатент), регистрационный № 2017663789 от 12.12.2017.

Исследование выполнялось на кафедре неврологии и нейрохирургии института последипломного образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Все участники оформляли письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании в течение пяти лет. Текст информированного согласия прошел экспертную оценку и был одобрен

этическим комитетом ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России (протокол № 3 от 07.05.2014).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 190 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 10 рисунками. Библиографический список включает 238 литературных источников (из них 107 отечественных, 131 зарубежный).

Глава 1. РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ, СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ, КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЯХ И ВОЗМОЖНОСТЯХ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Медицинская и социальная значимость рассеянного склероза

РС привлекает внимание исследователей и клиницистов в течение многих лет. Изначально РС считался воспалительным демиелинизирующим заболеванием (Bruck W., 2007; Lassmann H., 2004). В настоящее время установлено, что уже в раннем периоде болезни у больных развиваются нейродегенеративные нарушения, протекающие с повреждением аксонов нервных клеток головного и спинного мозга, с последующей атрофией. Характер повреждения имеет сложную структуру и выявляется не только в зонах демиелинизации (в виде очаговых процессов), но и в виде диффузных изменений в других отделах нервной системы (Hulst H. E., Geurts J. J. G., 2011; Cook S., 2006).

Таким образом, согласно современным взглядам, РС - это аутоиммунно-нейродегенеративное заболевание, характеризующееся нарастанием дегенерации аксонов в центральной нервной системе (ЦНС), ведущих к инвалидизации и значительному снижению качества жизни больных (Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н., 2016; Compston A., Coles A., 2002). Рост распространенности РС отмечается во всем мире, в России в среднем регистрируется от 50 до 70 случаев на 100 тыс. населения, что считается высоким риском развития РС (Бойко А. Н., Гусев Е. И., 2011; Lucchinetti C. et al., 2011). Социальная значимость заболевания не вызывает сомнения. В подавляющем большинстве случаев РС развивается у молодых лиц

трудоспособного возраста, которые в связи с нарастающей инвалидизацией часто теряют семью и работу, неуклонное прогрессирование болезни значительно снижает качество их жизни (Гусев Е. И., Бойко А. Н., Столяров И. Д., 2015; Завалишин И. А., Головкин В. И., 2000; Bates D., Fredrikson S., 2003). По данным литературы, у больных РС в 35-55% случаев развиваются депрессивные расстройства, частота суицидальных попыток и завершенных суицидов в 7,5 раз превышает таковую в популяции, 15% больных РС с депрессией погибают из-за суицида (Siepman T., Janssens A., Koning I., 2008). За последнее время РС все чаще выявляется у детей и подростков, причем имеются особенности его развития и течения (Belman A., Chitnis T., Renoux Ch., 2007). В США с 2004 г. работает Международная мультидисциплинарная рабочая группа, изучающая РС у детей. Высокая стоимость диагностики, лечения, социальной и медицинской реабилитации пациентов с РС говорит также об экономической значимости этой патологии для общества.

1.2. Диагностические критерии рассеянного склероза.

Системно-интегральный подход в изучении особенностей

рассеянного склероза

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза РС, получено большое количество данных исследований в области генетики, иммунологии, молекулярной биологии, разработаны новые высокоэффективные методы лечения РС. Однако до настоящего времени это заболевание является неизлечимым, ранняя диагностика - не всегда доступной и сложной задачей, лечение не всегда назначается в ранние сроки заболевания и не всегда приносит ожидаемые результаты, что диктует необходимость поиска новых подходов в изучении РС.

Одной из трудных задач, с которой сталкиваются неврологи, является ранняя диагностика РС. Согласно статистическим данным, диагноз РС

устанавливается в среднем в течение 3-5 лет (Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н., 2016), часто за этот период накапливается множество очагов демиелинизации, развивается аксональная дегенерация, выявляются поражения ряда значимых функциональных систем, заболевание меняет РРС тип течения на ВПРС, когда применение ПИТРС имеет крайне низкую эффективность и их использование становится уже нецелесообразным. Кроме того, ранняя диагностика затруднена потому, что первые признаки заболевания могут возникать гораздо раньше обращения и обследования больного. В настоящее время для уточнения РС необходимо доказать наличие диссеминации очагов поражения мозга в месте, времени, подтвердить по данным МРТ с контрастным усилением наличие диагностических критериев МакДональда (2005, 2010). В 2010 г. были пересмотрены критерии диссеминации и опубликованы в более упрощенном варианте MAGNIMS. Диссеминация в месте определяется на основании прибавления количества очагов размером не менее 3 мм, выявленных с помощью МРТ, которые располагаются преимущественно в перивентрикулярном, субтенториальном и юкстакортикальном пространстве (Головкин В. И., 1992; Гусев Е. И., Бойко А. Н., Столяров И. Д., 2015). Диссеминация во времени оценивается в основном ретроспективно, по количеству атак (обострений) РС, их должно быть не менее двух - по критериям 2005 г. или одной - по критериям 2010 г. Атакой считается нарастание или появление вновь неврологической симптоматики, но не раньше, чем через четыре недели после предыдущего ухудшения, которая сохраняется не менее суток, а затем регрессирует частично или полностью. Последний пересмотр МРТ-критериев диагностики РС был осуществлен в 2016 г. Критерий наличия при РС «два и более» очагов заменен на «один и более», что еще приблизило использование этого критерия на практике.

Диагностика РС на основе результатов МРТ с контрастным усилением весьма дорогостояща, часто требует длительного времени для неоднократного обследования разных областей головного и спинного мозга, особенно когда очаги не совсем типичны для демиелинизирующего процесса. Проблемы, возникающие при установлении РС, также связаны с тем, что этиология заболевания до конца

не изучена, дебют может наступить в ранние или поздние возрастные периоды жизни, случаи болезни могут быть спорадическими и семейными, течение как агрессивным, так и доброкачественным. Существенно различаются у пациентов активность РС, ответ на лечение, в том числе на ПИТРС, и прогноз болезни. Имеющиеся диагностические критерии не позволяют устанавливать тип течения РС (РРС, ВПРС). В настоящее время тип течения определяется на основе клинического наблюдения. Биомаркеров, подтверждающих тип течения РС, и индивидуального ответа на лечение пока не найдено (Lublin F. D. et al., 2000). Развивающийся у больных РС так называемый «клинико-радиологический парадокс» - несовпадение радиологических (по МРТ) и клинических показателей активности РС (Barkhof F., 2002) - признается многими исследователями, однако требует дальнейшего изучения с применением других методов диагностики для разработки мероприятий, позволяющих осуществлять оптимизацию оказания медицинской помощи и контроль ее качества.

Ряд ученых считает, что метод стандартного МРТ-обследования не может являться абсолютно надежным и исчерпывающим, так как только на основе выявленных очагов не представляется возможным осуществлять прогнозирование обострений и нарастания инвалидизации, разрабатывать алгоритм лечения и наблюдения больных РС (Lovblad R. O., Anzalone N. et al. 2010). Вместе с тем частота диагностических ошибок (включающих гипердиагностику заболевания или невозможность длительно подтвердить уже имеющийся РС) при исследовании больных с подозрением на РС может достигать 37% (Тотолян Н. А., 2000). Поэтому очень важно продолжать поиск новых диагностических и прогностических маркеров развития и течения РС кроме МРТ (Hutchinson M., 2015). Степень выраженности функциональных расстройств нервной системы при РС принято оценивать по шкале инвалидизации EDSS, однако эта методика не всегда отражает объективную картину нарушений, особенно на ранних стадиях и в период обострения, к тому же трудоемка в рутинной практике. Таким образом, остается много нерешенных задач, которые предстоит изучить.

Диагностический поиск должен быть направлен на прогнозирования скорости прогрессирования (СП) заболевания, частоты обострений, нарастания инвалидизации, сроков перехода РРС в ВПРС, тактики лечения, что требует системного подхода для решения этих вопросов. Изучение имеющейся литературы свидетельствует о том, что до настоящего времени использование системно-интеграционного метода к организму человека как к целостной, саморегулирующейся, динамичной системе в исследовании РС не нашло широкого применения. Мы считаем, что интегральная оценка клинических, нейропсихологических и физиологических факторов позволит уточнить особенности развития и течения РС.

1.3. Клинический изолированный синдром как дебют рассеянного склероза

Вероятным началом РС может быть развитие КИС. В литературе используются также следующие обозначения КИС: неврологическая манифестация демиелинизации, первый клинический эпизод РС, первая атака демиелинизации, эпизод неврологической дисфункции. КИС - это внезапно возникающий ограниченный во времени эпизод нарушений в работе нервной системы, который может быть моно- или многоочаговым, моно-, а также полисимптомным. Из-за отсутствия признаков диссеминации во времени (при моносимптомном течении и в месте) КИС не может считаться РС и в большом числе случаев не связан с развитием РС.

Часто у больных после неврологического осмотра находят изолированные расстройства, в то же время при МРТ, в том числе с контрастным усилением, выявляются очаги демиелинизации, не соответствующие клиническим данным и не характерные по локализации для РС. В такой ситуации рекомендуется только длительное наблюдение и периодическое МРТ-исследование, причем вопрос диагностики РС может на долгие годы оставаться открытым (Завалишин И. А.,

Стойда Н. И., 2011). Наиболее часто КИС наблюдается при сосудистых заболеваниях мозга (транзиторные ишемические атаки (ТИА), малые инсульты), васкулитах (системной красной волчанке), инфекционно-воспалительных заболеваниях нервной системы (ВИЧ-инфекция, боррелиоз), вертебро-неврологической патологии, опухолях мозга (глиобластомы, астроцитомы), при развитии монофазного острого энцефаломиелита, оптикомиелита Девика (Гусев Е. И., Завалишин И. А., Бойко А. Н., 2011; Сычева Т. В., 2014). В то же время в 35-65% случаев КИС - это дебют ремиттирующей формы РС (Miller D. H., Chard D. T., Ciccarelli O., 2012). Ряд авторов подчеркивает необходимость совершенствования дифференциальной диагностки для уточнения РС в ранние сроки заболевания, однако предлагаемые в настоящее время подходы для решения этой задачи являются дискутабельными. Наиболее часто КИС при РС проявляется в виде оптического неврита (ОН), расстройств чувствительности: парестезиями в руках, синдромом Лермитта, явлениями частичного поперечного миелита, нарушениями координации (Compston A., Colts A., 2008). Установлено, что наибольший риск развития РС имеется при мультифокальном и моносимптомном КИС с регистрацией на МРТ девяти очагов в Т2 режиме или одного очага, накапливающего контраст в Т1-ВИ режиме (Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н., 2010; Bruk W., 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Синицын Владислав Владимирович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, А. С. Когнитивные функции и методы их изучения / А. С. Аведисова, А. Ф. Файзуллоев // Российский психиатрический журн. - 2003. - № 1. - С. 16-20.

2. Алгоритм обследования больных рассеянным склерозом с использованием МРТ / Е. И. Гусев, В. Н. Корниенко, А. Н. Бойко, И. Н. Пронин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № S4. -С. 142-143.

3. Алексеева, Т. Г. Спектр нейропсихологических изменений при рассеянном склерозе / Т. Г. Алексеева, А. Н. Бойко, Е. И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2000. - № 11. - С. 15-20.

4. Байдина, Е. В. Лабильность неврологических симптомов при РС (клиническое, электрофизиологическое и биохимическое исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.13 / Байдина Екатерина Вадимовна. - М., 2004.

5. Белова, А. Н. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации / А. Н. Белова,- М. : Медицина, 2002. - 396 с.

6. Березанцев, А. Ю. Соматопсихические и психосоматические расстройства: вопросы систематики и синдромологии (клинико-психологический аспект) [Электронный ресурс] / А. Ю. Березанцев // Медицинская психология в России. - 2011. - № 1(6). - Режим доступа: http://mprj.ru/archiv_global/2011_1_6/ nomer/nomer14. php.

7. Березный, Е. А. Практическая кардиоритмография / Е. А. Березный, А. М. Рубин. - СПб. : НПО «Нео», 1997. - 120 с.

8. Бойко, А. Н. Бета-интерфероны при рассеянном склерозе: сравнительные исследования и возможности индивидуального подбора при разных типах течения заболевания / А. Н Бойко, E. И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - Спец. вып. «Рассеянный склероз». -С. 65-71.

9. Бойко, А. Н. Нарушения когнитивных функций при рассеянном склерозе Качество жизни / А. Н. Бойко, Е. В. Ениколопова, Н. Ю. Булдакова. - М. : Медицина, 2007. - С. 22-26.

10. Бойко, А. Н. Нейропротекция - новое направление в лечении рассеянного склероза : рук-во для врачей / А. Н. Бойко, С. В. Петров, Е. И. Гусев // Гусев, Е. И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Е. И. Гусев, И. А. Завалишин, А. Н. Бойко. - М. : Миклош, 2004. -С. 452-472.

11. Бойко, А. Н. Особенности регуляторных функций у больных с ремиттирующим течением рассеянного склероза / Ю. В. Зубкова, Е. В. Ениколопова // Вестн. восстановительной медицины. - 2014. - № 3. - С. 45-46.

12. Бойко, А. Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза / А. Н. Бойко, О. В. Рябухина, М. В. Давыдовская, Е. И. Гусев // Гусев, Е. И. Рассеянный склероз / Е. И. Гусев, И. А. Завалишин, А. Н. Бойко. - М. : Реал Тайм, 2011. - С. 371-429.

13. Болевые синдромы в неврологической практике / под ред. В. Л. Голубевой. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 336 с

14. Взаимосвязь нарушений ритма сердца с изменениями функциональной активности головного мозга у больных с органическими заболеваниями головного мозга / А. А. Дзизинский, В. В. Шпрах, А. В. Синьков [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 11. - С. 74-75.

15. Вишневская, В. Ю. Эндотелиальная дисфункция и возраст / В. Ю. Вишневская // Врачебная практика. - 2003. - № 4. - С. 5-10.

16. Вклад нарушений микроциркуляции в формировании клинической картины рассеянного склероза в возрасте после 45 лет и возможные направления коррекции / Е. И. Гусев [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - № 5. - С. 84-94.

17. Власов, В. В. Введение в доказательную медицину / В. В. Власов. - М. : Медиа Сфера, 2001. - 392 с.

18. Власов, Я. В. Реабилитационный процесс при рассеянном склерозе: комплексность, непрерывность, эффективность / Я. В. Власов, И. Е. Повереннова, К. И. Тельнова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2003. - № 2, спец. вып. «Рассеянный склероз». - С. 103-110.

19. Вопросы современной терминологии при рассеянном склерозе / А. Н. Бойко, М. Р. Гусева, Н. В. Хачанова, Е. И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 8, спец. вып. 2 «Рассеянный склероз». - С. 121-127.

20. Гнездицкий, В. В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике / В. В. Гнездицкий. - М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 264 с.

21. Голубев, В. Л. Неврологические синдромы : рук-во для врачей / В. Л. Голубев, А. М. Вейн. - М.: Эйдос Медиа, 2002. - 832 с.

22. Гулевская, Т. С. Патоморфология рассеянного склероза и родственных ему демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы // Т. С. Гулевская., В. А. Моргунов // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / под ред. И. А. Завалишина, В. И. Головкина. - М., 2000. - С. 284-336.

23. Гусев, Е. И. Рассеянный склероз : справочник / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко, И. Д. Столяров. - М.: Реал Тайм, 2009. - 296 с.

24. Гусев, Е. И. Рассеянный склероз в эпоху широкого использования препаратов, изменяющих его течение (ПИТРС) / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, вып. 2 «Рассеянный склероз». - С. 4-9.

25. Гусев, Е. И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания : рук-во для врачей / под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. - М. : Миклош, 2004. - 528 с.

26. Гусев, Е. И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам. Диффузионно-взвешенные изображения в практике врача МРТ / Е. И. Гусев; под ред. Н. А. Березиной. - СПб. : Эко-Вектор, 2015. - С. 111.

27. Гусев, Е. И. Современные диагностические критерии рассеянного склероза Е. И. Гусев, А. Н. Бойко, Н. В. Хачанова // Гусев, Е. И. Рассеянный склероз : клин. рук-во / Е. И. Гусев, И. А. Завалишин, А. Н. Бойко. - М. : Реал Тайм, 2011. - С. 262-278.

28. Гусев, Е. И., Рассеянный склероз: достижения десятилетия / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 4, спец. вып. «Рассеянный склероз». - С. 4-14.

29. Давыдовская, М. В. Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе: возможности оценки и коррекции : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.11 / Давыдовская Мария Вафаевна. - М., 2012. - 195 с.

30. Демиелинизация и рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и ее значение для клинической практики / Н. Д. Рузина [и др.] // Арх. патологии. - 2009. - № 3. - С. 48-52.

31. Демина, Т. Л. Терапия бета-интерфероном после первого клинического эпизода демиелинизации при рассеянном склерозе / Т. Л. Демина, Н. В. Хачанова, М. В. Давыдовская // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - Вып. 3. - С. 15-19.

32. Диффузионно взвешенные изображения в практике врача МРТ / под ред. Н. А. Березиной. - СП. : Эко-Вектор, 2015. - С. 111.

33. Елагина, И. А. Утомляемость при рассеянном склерозе / И. А. Елагина, Т. Е. Шмидт // Неврологический журн. - 2008. - Т. 13, № 1. - С. 37-45.

34. Жемайтите, Д. И. Выводы о результатах анализа синусового ритма и экстрасистолии по ритмограмме : метод. ракомендации / Д. И. Жемайтите, З. И. Янушкевичус. - М., 1981. - С. 121.

35. Завалишин И. А., Переседова А. В. Рассеянный склероз: патогенез и лечение // Качество жизни. Медицина. 2004, - С. - 46 - 50.

36. Завалишин, И. А. Лечение рассеянного склероза / И. А. Завалишин, Д. Д. Елисеева // Доктор Ру. - 2009. - № 4. - С. 25-29.

37. Завалишин, И. А. Рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и патогенетического лечения / И. А. Завалишин, А. В. Переседова // Анналы клин. и эксперим. неврологии. - 2007. - Т. 1, № 1. - С. 32-40.

38. Заславский, Л. Г. О значении личностной тревожности в заболеваемости рассеянным склерозом / Л. Г. Заславский // Рассеянный склероз: основы здоровья. - СПб. : Лики России, 1999. - С. 11-14.

39. Захаров, А. В. Клинико-инструментальные корреляты клинически изолированного синдрома / А. В. Захаров, Г. Т. Долгих, Т. А. Долгих // Медицинский альманах. - 2011. - № 1. - С. 114-116.

40. Зенков, Л. Р. Функциональная диагностика нервных болезней / Л. Р. Зенков, М. А. Ронкин. - М. : Медицина, 2003. - 640 с.

41. Изменения внутримозговых сосудов и регионального мозгового кровотока при рассеянном склерозе / А. Ю. Павлов [и др.] // Вестн. Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 4. - С. 66-72.

42. Каппос, Л. Применение таблетированных препаратов для лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы / Л. Каппос, А. Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 2, спец. вып. «Рассеянный склероз». - С. 63-71.

43. Карпов, С. М. Вызванные зрительные потенциалы в исследовании зрительного анализатора у больных рассеянным склерозом / С. М. Карпов, З. Б. Пажигова, Е. Н. Карпова // Медицинский вестн. Северного Кавказа. - 2015. -№ 2. - С. 155-159.

44. Кичерова, О. А. Рассеянный склероз / О. А. Кичерова, Л. И. Рейхарт, С. М. Быченко. - Тюмень : Сити-пресс, 2007. - 152 с.

45. Коваленко, А. В. Изменения зрительного анализатора при рассеянном склерозе: клиника и методы диагностики / А. В. Коваленко, Г. Н. Бисага, И. Ю. Коваленко // Вестн. Российской военно-медицинской академии. - 2012. - № 2(38). - С. 128-135.

46. Коваленко, А. В. Оптимизация алгоритма обследования зрительного анализатора при рассеянном склерозе / А. В. Коваленко, Г. Н. Бисага // Неврологический вестн. - 2010. - Т. 42, вып. 1. - С. 153-155.

47. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе / Р. Ц. Бембеева [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - № 12. - С. 1119.

48. Козлов, В. И. Развитие системы микроциркуляции / В. И. Козлов. -М., 2012. - 328 с.

49. Козлов, В. И. Расстройства тканевого кровотока: патогенез. Классификация и коррекция / В. И. Козлов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - Т. 12, прил. - С. 3-4.

50. Комплексный подход к оценке когнитивной и эмоционально-личностной сфер у больных рассеянным склерозом / Т. Г. Алексеева [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - Спец. вып. -С. 210-214.

51. Краснов, В. Н. Психиатрические расстройства в общей медицинской практике / В. Н. Краснов // РМЖ. - 2001. - № 2. - С. 1187-1191.

52. Кутин, В. А. Функциональные и ультразвуковые методы в практической медицине / В. А. Кутин, Е. Н. Дьяконова. - Иваново, 2009. - 105 с.

53. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке состояния и расстройств микроциркуляции крови / В. И. Козлов, Г. А. Азизов, О. А. Гурова, Ф. Б. Литвин. - М., 2012. - 32 с.

54. Лазерная допплеровская флуометрия микроциркуляции крови / под ред. А. И. Курпаткина, В. В. Сидорова. М., 2005. - С. 67.

55. Леманн-Хорн, Ф. Рассеянный склероз / Ф. Леманн-Хорн, А. Лудольф // Лечение заболеваний нервной системы / под ред. О. С. Левина. - М. : МЕДпресс-информ, 2005. - С. 221-237.

56. Лечение обострений рассеянного склероза (обзор) / Р. Р. Беркович [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 10, вып. 2. «Рассеянный склероз». - С. 69-77.

57. Лурия, А. Р. Высшие корковые функции человека / А. Р. Лурия. - М. : Изд-во МГУ, 1969.

58. Макдональд, В. Я. Диагностика рассеянного склероза / В. Я. Макдональд, Ф. Фазекас, А. Д. Томпсон // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2003. - № 2, спец. вып. «Рассеянный склероз». - С. 4-9.

59. Малкова, Н. А. Течение рассеянного склероза в Западной Сибири : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.13 / Малкова Надежда Алексеевна - Новосибирск, 1988.

60. Малкова, Н. А. Рассеянный склероз / Н. А. Малкова, А. П. Иерусалимский. - Новосибирск, 2006. - С. 198 с.

61. Матвеева, Т. В. Клинические особенности дебюта рассеянного склероза / Т. В. Матвеева, С. А. Ишманова // Вертеброневрология. - 2002. - Т. 9, № 1-2. - С. 115-121.

62. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции / А. Н. Иванов, А. А. Гречихин, И. А. Норкин, Д. М. Пучиньян // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - № 4 (52). - С. 4-11.

63. Михайлов, В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода / В. М. Михайлов. - Иваново, 2002. - 290 с.

64. Молокова, М. Ю. Связь между клиническими и МРТ-особенностями у больных рассеянным склерозом в Тюменском регионе / М. Ю. Молокова, М. Ю. Сиверцев, А. Н. Бойко // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Н. Новгород, 2012. - С. 245.

65. Морозов, М. В. Морфофункциональное состояние микроциркуляции в коже различных топографо-анатомических областей тела : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.02 / Морозов Михаил Владимирович. - М. 2008. - 22 с.

66. Мументалер, М. Демиелинизирующие заболевания / М. Мументалер, Х. Матле // Неврология : пер. с нем. - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - С. 442-462.

67. Нейропротективное влияние длительного курса бета-интерферонов при рассеянном склерозе: прямые и непрямые миханизмы / Е. И. Гусев [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - № 6. - С. 70-73.

68. Несруллаева, Н. А. Нарушение зрительных функций при различном клиническом течении рассеянного склероза / Н. А. Несруллаева, В. В. Гнездицкий, С. К. Гусейнова // Нейроиммунология. - СПб., 2009. - Т. 7, № 1. -С. 74-75.

69. Несруллаева, Н. А. Роль мультимодальных вызванных потенциалов в диагностике и проведении динамического анализа при рассеянном склерозе / Н. А. Несруллаева, Р. К. Ширалиева // Свгг медицини та бюлоги. - 2011. - № 4. -С.110-115.

70. Никитин, С. С. Магнитная стимуляция в диагностике и лечении болезней нервной системы / С. С. Никитин, А. Л. Куренков. - М. : САШКО, 2003.

71. Новые перспективы ранней диагностики оптического неврита и рассеянного склероза / В. М. Малов [и др.] // Неврологический вестн. - 2010. - Т. 42,

вып. 1. - С. 71-74.

72. Ноздрачев, А. Д. Современные способы оценки функционального состояния автономной (вегетативной) нервной системы / А. Д. Ноздрачев, Ю. В. Щербатых // Физиология человека. - 2001. - № 6. - С. 95-101.

73. Опыт применения вызванных потенциалов в клинической практике / под ред. В. В. Гнездицкого, А. М. Шамшиновой. - М. : Антидор, 2001. - С. 480.

74. Патогенетическая гетерогенность рассеянного склероза: ключ к пониманию клинического полиморфизма заболевания и разработке индивидуализированной терапии / Т. И. Хайбуллин [и др.] // Неврологический вестн. им. В.М. Бехтерева. - 2010. - Т. XLП, вып. 1. - С. 54-65.

75. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее / А. Н. Бойко [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 7, вып. 2. - С. 90—99.

76. Патофизиологические аспекты формирования неврологического дефицита при рассеянном склерозе / А. В. Переседова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, вып. 4 «Рассеянный склероз». -С. 50-56.

77. Петрищев, Н. Н. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов / под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб. : СПбГМУ, 2003. - 97 с.

78. Распространенность рассеянного склероза в мире (обзорная статья) / З. Б. Пажигова, С. М. Карпов, П. П. Шевченко, Н. И. Бурнусус // Международный журн. экспериментального образования. - 2014. - № 1-2. С. 78-82.

79. Рассеянный склероз : клин. рук-во / под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. - М. : Реал Тайм, 2011. - 528 с.

80. Рассеянный склероз. Диагностика, лечение, специалисты / под ред. И. Д. Столярова, А. Н. Бойко. - СПб. : ЭЛБИ, 2008. - 24 с.

81. Рассеянный склероз: вопросы диагностики и лечения : практ. рук-во для врачей / под ред. М. Н. Захаровой. - М. : Медиа Менте, 2018. - 240 с.

82. Рассеянный склероз: этиопатогенез с позиции современной науки / П. П. Шевченко [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 6. -С.124-128.

83. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТЛТ18Т1СЛ. - 2-е изд. / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

84. Симонова, Ю. В. Коррекция метаболического синдрома у больных рассеянным склерозом с помощью мексидола / Ю. В. Симонова, В. И. Головкин, Ю. Ф. Камынин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - Прил. 1. -С. 82-85.

85. Скоромец, А. А. Тревожность как один из факторов, определяющих скорость прогрессирования рассеянного склероза / А. А. Скоромец, Л. Г. Заславский // Неврологический вестн. - 2000. - Т. 32, № 3-4. - С. 5-9.

86. Смулевич, А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях / А. Б. Смулевич. - М. : Мед. информ. аг-во, 2007. - С. 176-183.

87. Совершенствование методов ранней диагностики психических расстройств (на основе взаимодействия со специалистами первичного звена здравоохранения) / В. Н. Краснов [и др.]. - М. : Медпрактика-М, 2008. - 136 с.

88. Соловьева, Э. Ю. Диагностика и лечение тревожных расстройств врачом общей практики / Э. Ю. Соловьева // Справочник поликлинического врача. - 2008. - № 6. - С. 43-47.

89. Стандарт первичной медико-санитарной помощи при рассеянном склерозе в стадии ремиссии : приказ МЗ РФ № 1542-Ы от 24.12.12. - М., 2012.

90. Судаков, К. В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу / К. В. Судаков. - М., 1998. - 267 с.

91. Тотолян, Н. А. Бетаферон: реальное лечение рассеянного склероза / Н. А. Тотолян, А. А. Скоромец // Нейроиммунология. - 2003. - Т. 1, № 3. -С. 45-51.

92. Тотолян, Н. А. Возможности метода магнитно-резонансной визуализации в диагностике рассеянного склероза / Н. А. Тотолян, Т. Н. Трофимова, А. А. Скоромец // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - № 6. - С. 32-41.

93. Тотолян, Н. А. Магнитно-резонансная томография: диагностика и дифференциальная диагностика воспалительных демиелинизирующих заболеваний / Н. А. Тотолян, Т. Н. Трофимова, А. В. Пахомов. - СПб. : НИИЭМ им. Пастера, 2009. - 56 с.

94. Тотолян, Н. А. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение с позиций доказательной медицины / Н. А. Тотолян // Новая медицинская энциклопедия. -2000. - № 5-6. - 1255 с.

95. Тутер, Н. В. Когнитивные вызванные потенциалы / Н. В. Тутер // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - № 8. - С. 47-51.

96. Тюрин, Ю. Н. Статистический анализ данных на компьютере / Ю. Н. Тюрин, А. А. Макаров ; под ред. В. Э. Фигурнова. - М. : ИНФРА-М, 1998. - 528 с.

97. Хабиров, Ф. А. Рассеянный склероз. Современные аспекты диагностики и лечения : учеб. пособие для врачей / Ф. А. Хабиров. - Казань, 2007. - 48 с.

98. Ханин, Ю. Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч. Д. Спилбергера / Ю. Л. Ханин. - Л., 1976. - 40 с.

99. Хачанова, Н. В. Роль оксидантного стресса в патогенезе рассеянного склероза / Н. В. Хачанова // Болезни нервной системы: механизмы развития диагностика и лечение / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. - М., 2017. -С. 583-593.

100. Хронические нейроинфекции / под ред. И. А. Завалишина, Н. Н. Спирина, А. Н. Бойко, С. С. Никитина. - М., 2011. - 560 с.

101. Шмидт, Т. Е. Антитела к иммуномодуляторам и их влияние на эффективность терапии больных рассеянным склерозом : рук-во для врачей / Т. Е. Шмидт // Завалишин, И. А. Копаксон в лечении рассеянного склероза / И. А. Завалишин, Г. Я. Шварц. - М. : Милкош, 2007. - С. 294-300.

102. Шмидт, Т. Е. Воспаление и дегенерация при рассеянном склерозе / Т. Е. Шмидт // Неврологический журн. - 2006. - №. 3. - С. 46-52.

103. Шмидт, Т. Е. Рассеянный склероз / Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно. - М. : МЕДпресс-информ, 2016. -271 с.

104. Эндотелий: функция и дисфункция / З. А. Лупинская, А. Г. Зарифьян, Т. Ц. Гурович, С. Г. Шлейфер. - Бишкек : КРСУ, 2008. - 373 с.

105. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза : метод рекомендации МЗ РФ № 2003/82 / Е. И. Гусев [и др.]. - М., 2003.

106. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. - СПб. : ВМедА, 2002. - 266 с.

107. Якушина Т. И. Оптимизация лечения больных рассеянным склерозом на основании комплексной оценки эффективности терапии : автореф. дисс. ...д-ра мед. наук: 14.01.11 / Якушина Татьяна Игоревна.- Москва, 2016.- 24 с.

108. A brief history of NEDA / G. Giovannoni, R. Bermel, T. Philips, R. Rudick // Mult. Scler. Relat. Disord. - 2018. - Vol. 20. - Р. 228-230.

109. Acute axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time / T. Kuhlmann [et al.] // Brain. - 2002. - Oct, 125 (Pt 10). - Р. 2202-2212.

110. Adcock, I. M. New insights into the molecular mechanisms of corticosteroids actions / I. M. Adcock, G. Caramori, K. Ito // Curr. Drug. Targets. - 2006. - Vol. 7. - P. 649-660.

111. Age related gadolinium-enhancement of MRI brain lesions in multiple sclerosis / C. Tortorella [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2005. - Vol. 239(1). - Р. 95-99.

112. Arterial, venous and other vascular risk factors in multiple sclerosis / Y. Karmon, [et al.] // Neurol. Res. - 2012. - Vol. 34(8). - P. 754-760.

113. Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes / N. De Stefano [et al.] // Neurology. - 2010. - Jun 8, № 74(23). -Р. 1868-1876.

114. Assessing structure and function of the afferent visual pathway in multiple sclerosis and associated optic neuritis / M. Kolappan [et al.] // J. Neurol. - 2009. - Vol. 256.

115. Atlas of Multiple Sclerosis 2013: a growing global problem with widespread inequity / P. Brown [et al.] // Neurology. - 2014. -Vol. 83(11). - Р. 1022-1024.

116. Benedict R. H. Correlating brain atrophy with cognitive dysfunction, mood disturbances, and personality disorder in multiple sclerosis / R. H. Benedict, D. A. Carone, R. Bakshi // J. Neuroimaging. - 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 36-45.

117. Benedict, R. H. Predicting quality of life in multiple sclerosis: accounting for physical disability, fatigue, cognition, mood disorder, personality, and behavior

change / R. H. Benedict, E. Wahlig, R. Bakshi // J. Neurol. Sci. - 2005. - Vol. 231, № 1-2. - P. 29-34.

118. Berc, R. W. The optic neuritis treatment trial three-year follow-up results / R. W. Berc // Arch. Ophtalmol. - 1995. - Vol. 113. - P. 136-137.

119. Bergamaschi, R. Prognostic factors in multiple sclerosis / R. Bergamaschi // Int. Rev. Neurobiol. - 2007. - Vol. 79. - P. 423-447.

120. Blanchete, F. Glatiramer Acetate. Evidence for a dual mechanism of action / F. Blanchete, O. Neuhaus // J. Neurol. - 2008. - Vol. 255, Suppl. 1. - P. 26-36.

121. Brain MRI correlates of cognitive impairment in primary and secondary progressive multiple sclerosis / G. Comi [et al.] // J. Neurol. Sci. - 1995. - Oct; 132(2). - P. 222-227.

122. Brooks, E. B. A comparison of clinical neuro-ophthalmological findings and pattern shift visual evoked potentials in multiple sclerosis / E. B. Brooks, K. H. Chiappa // Advances in neurology. - 1982. - Vol. 02, № 32. - P. 453-457.

123. Brück, W. Laquinimod, a once-daily oral drug in development for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis / W. Brück, S. S. Zamvil // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 5. - P. 245-256.

124. Brück, W. New insights into the pathology of multiple sclerosis: towards a unified concept? / W. Brück // J. Neurol. - 2007. - Vol. 254, Suppl. 1. - P. 3-9.

125. Campbell, G. R. The central role of mitochondria in axonal degeneration in multiple sclerosis / G. R. Campbell, J. T. Worrall, D. J. Mahad // Mult. Scler. - 2014. -Dec, 20(14). - P. 1806-1813.

126. Cerebral hypoperfusion in multiple sclerosis is reversible and mediated by endothelin-1 / M. D'haeseleer [et al.] // J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. -Vol. 110(14). - P. 5654-5658.

127. Chan, J. W. Early diagnosis, monitoring, and treatment of optic neuritis / J. W. Chan // Neurologist. - 2012. -Vol. 18, № 1. - P. 23-31.

128. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis / O. Khan [et al.] // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 67(3). - P. 286-290.

129. Clark, D. Optic Neuritis / D. Clark, W. Kebede, E. Eggenberger // Neurol. Clin. - 2010. - Vol. 28, № 3. - P. 573-580.

130. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque / J. M. Frischer [et al.] // Ann Neurol. - 2015. - Nov, 78 (5). - P. 710-721.

131. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefac-tive multiple sclerosis / C. F. Lucchinetti [et al.] // Brain. - 2008. - Jul, 131 (Pt 7). -P. 1759-1775.

132. Clinical evaluation of multiple sclerosis: quantification by use of scales /

G. Izquierdo [et al.] // Rev. Neurol. - 2003. - Vol. 36, № 2. - P. 145-152.

133. Clinical implications of benign multiple sclerosis: a 20-year population-based follow-up study / S. J. Pittock [et al.] // Ann. of Neurology. - 2004. - Vol. 56, № 2. - P. 303-306.

134. Compston, A. Multiple sclerosis / A. Compston, A. Coles // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1502-1517.

135. Confavreux, C. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept / C. Confavreux, Vukusic S. Brain. - 2006. - Vol. 129. - P. 606-616.

136. Current recommendations for multiple sclerosis treatment in pregnancy and puerperium / A. Ghezzi [et al.] // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 9(7). -P. 891-895.

137. Demyelination versus remyelination in progressive multiple sclerosis / S. Bramow [et al.] // Brain. - 2010. - Oct; 133(10). - P. 2983-2998.

138. Depression comorbid with anxiety: Results from the WHO study on psychological disorders in primary health care / N. Sartorius, T. B. Ustun, Y. Lecrubier,

H. U. Witchen // Br. Psychiatry. - 1996. - Vol. 4. - P. 38-43.

139. Depression in multiple sclerosis: a long-term longitudinal study / M. W. Koch [et al.] // Mult Scler. - 2015. - Jan, 21(1). - P. 76-82.

140. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 Revisions to the «McDonald Criteria» / C. N. Polman [et al.] // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 58, № 6. -P. 840-846.

141. Early factors associated with axonal loss after optic neuritis / A. P. Henderson [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 70, № 6. - P. 955-963.

142. El-Gabalawy, H. Epidemiology of immunemediated inflammatory diseases: incidence, prevalence, natural history, and comorbidities / H. El-Gabalawy, L. C. Guenther, C. N. Bernstein // J. Rheumatol. Suppl. - 2010. - Vol. 85. - P. 2-10.

143. Estimating long-term effects of disease-modifying drug therapy in multiple sclerosis patients / R. A. Rudick [et al.] // Mult. Scler. - 2005. - Vol. 11 (6). - P. 626634.

144. Evolution of the Blood-Brain Barrier in Newly Forming Multiple Sclerosis Lesions / M. I. Gaitan [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 70(1). - P. 22-29.

145. Fatigue in multiply sclerosis and is relationship to depression and neurological disability / R. Bakshi [et al.] // Mult. Scler. - 2000. -Vol. 6, Suppl. 3. -P. 181-185.

146. Friese, M. A. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis / M. A. Friese, B. Schattling, L. Fugger // Nat. Rev. Neurol. - 2014. -Vol. 10. - P. 225-238.

147. Grimaud, J. Quality of life and economic cost of multiple sclerosis / J. Grimaud, J. P. Auray // Rev. Neurol. (Paris). - 2004. - Jan, 160(1). - P. 23-34.

148. Hauser, S. L. The Charcot Lecture | beating MS: a story of B cells, with twists and turns / S. L. Hauser // Mult. Scler. - 2015. - Jan, 21(1). - P. 8-21.

149. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination / C. 1. Lucchinetti [et al.] // Ann. Neurol. - 2000. - Jun, 47(6). -P. 707-717.

150. Hutchinson, M. Spinal syndrome cord MRI should always be performed in clinically isolated patients: Commentary / M. Hutchinson // Mult. Scler. - 2014. - Nov, 20(13). - P. 1690-1691.

151. Identical lesion morphology in primary progressive and relapsing-remitting MS-an ultrahigh field MRI study / J. Kuchling [et al.] // Mult. Scler. - 2001. - Dec, 20(14). - P. 1866-1871.

152. Immunohistochemical study of vascular injury in acute multiple sclerosis / A. J. Wakefied, L. J. More, J. Difford, J. E. McLaughlin // J. Clin. Pathol. - 1994. -Vol. 47(2). - P. 129-133.

153. Immunology and Oxidative Stress in Multiple Sclerosis: Clinical and Basic Approach / G. G. Ortiz [et al.] // Clinical and Developmental Immunology. - 2013. -Article ID 708659.

154. Increased mitochondrial content in remyelinated axons: implications for multiple sclerosis / J. L.. Zambonin [et al.] // Brain. - 2011. - Jul, 134(Pt 7). - P. 1901-1913.

155. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis / C. F. Luc-chinetti [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Dec. 8, № 365(23). - P. 2188-2197.

156. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis / C. W. M. Adams [et al.] // J. Neurol. Sci. - 1985. - Vol. 69. - P. 269-283.

157. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review / G. Filippini [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 545-552.

158. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinat-ing event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group / L. D. Jacobs [et al.] // N. Engl J. Med. - 2000. - Sep 28, № 343(13). - P. 898-904.

159. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis / M. Tintore [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 2000. - Vol. 21. - P. 702-706.

160. Jones, S. J. Long-term remyelination after optic neuritis: A 2-year visual evoked potential and psychophysical serial study / S. J. Jones, G. T. Plant // Brain. -2001. - № 124. - P. 468-479.

161. Kappos, L. New aspects in treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b / L. Kappos // J. of Neurology. - 2004. - Vol. 251 (4). - P. 1.

162. Kister, I. Disease-modifying therapies can be safely discontinued in an individual with stable relapsing-remitting MS - YES / I. Kister // Multiple Sclerosis J. -2017. - Vol. 23(9). - P. 1188-1090.

163. Kurtzke J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis. Expanded disability status scale (EDSS) / J. F. Kurtzke // Neurology. - 1983. - Vol. 33. - P 19441952.

164. Kurtzke, J. F. A new scale for e valuating disability in multiple sclerosis / J. F. Kurtzke // Neurology. - 1955. - Vol. 5.- P. 580-583

165. Langdon, D. W. Cognition in multiple sclerosis / D. W. Langdon // Cur. Opin. Neurol. - 2011. - Vol. 24. - P. 244-249.

166. Lassman, H. Recent neuropathological findings in MS-implications for diagnosis and therapy / H. Lassman // J. Neurol. - 2004. - Vol. 251 (Suppl. 4). - P. 2-5.

167. Lassmann, H. Multiple sclerosis: is there neurodegeneration independent from inflammation? / H. Lassman // J Neurol Sci. - 2007. - Vol. 259 (1-2). - P. 3-6.

168. Lassmann, H. Mechanisms of white matter damage in multiple sclerosis / H. Lassman // GLIA. - 2014. - Vol. 62. - P. 1816-1830.

169. Lassmann, H. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis / H. Lassman, J. van Horssen // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585. - P. 3715-3723.

170. Late onset multiple sclerosis: clinical characteristics, prognostic factors and differential diagnosis / V. Martinelli, M. Rodegher, L. Moiola, G. Comi // Neurol. Sci. - 2004. - Nov, 25, Suppl 4. - P. 350-355.

171. Leocani, L. Multimodal evoked potentials to assess the evolution of multiple sclerosis: a longitudinal study / L. Leocani, M. Rovaris, F. M. Boneschi // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2006. - № 77, Issue 9. - P. 1030-1035.

172. Leocani, L. Neurophysiological correlates of cognitive disturbances in multiple sclerosis / L. Leocani, J. J. Gonzalez-Rosa, G. Comi // Neurol. Sci. - 2010. -Nov, 31(Suppl 2). - P. 249-253.

173. Leocani, L. Neurophysiological markers / L. Leocani, G. Comi // Neurol. Sci. - 2008. - Sep, 29, Suppl. 2. - P. 218-221.

174. Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and stabilizes blood-brain barrier integrity / G. Schreibelt [et al.] // J. Immunol. - 2006. -Vol. 177. - P. 2630-2637.

175. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial / L. Kappos [et al.] // Lancet Neurol. - 2009. - Nov, 8(11). - P. 987-997.

176. Long-term follow-up of multiple sclerosis patients treated with interferon be-ta-1a (Avonex) / P. Vermersch [et al.] // Multiple Sclerosis. - 2005. - Vol. 11 (1). - P. 75.

177. Lublin, F. D. 1. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis / F. D. 1. Lublin, S. C. Reingold // Neurology. - 1996. - Apr, 46(4). - P. 907-911.

178. Mahad, D. Review: Mitochondria and disease progression in multiple sclerosis / D. Mahad, H. Lassmann, D. Turnbull // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2008. -Vol. 34. - P. 577-589.

179. Martinelli, V. Induction versus escalation therapy / V. Martinelli, G. Comi // Neurol. Sci. - 2005. - Dec, 26, Suppl 4. - P. 193-199.

180. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration / C. K. Glass [et al.] // Cell. - 2010. - Vol. 140. - P. 918-934.

181. Miller, D. H. Clinically isolated syndromes / D. H. Miller, D. T. Chard, O. Ciccarelli // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11. - P. 157-169.

182. Mitochondrial dysfunction and degeneration in multiple sclerosis / R. Dutta [et al.] // Prog. Neurobiol. - 2011. - Vol. 93 (1). - P. 1-12.

183. Morales, Y. The pathology of multiple sclerosis: evidence for heterogeneity / Y. Morales, J E. Parisi, C. F. Lucchinetti // Adv. Neurol. - 2006. - Vol. 98. - P. 27-45.

184. Multiple sclerosis and Alzheimer's disease / A. Dal Bianco [et al.] // Ann. Neurol. - 2008. - Feb, 63(2). - P. 174-183.

185. Multiple sclerosis and psychiatric disorders: comorbidity and sibling risk in a nationwide Swedish cohort / V. Johansson [et al.] // Mult. Scler. - 2014. -Dec, 20(14). - P. 1881-1891.

186. Multiple sclerosis deep grey matter: the relation between demyelination, neurodegeneration, inflammation and iron / L. Haider [et al.] // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2014. - Dec, 85(12). - P. 1386-1395.

187. Multiple sclerosis in stepsiblings: recurrence risk and ascertainment / D. A. Dyment, I. M. Yee, G. C. Ebers, A. D. Sadovnick // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. -2006. - Vol. 77 (2). - P. 258-259.

188. Multiple sclerosis: cerebral circulation time / M. Mancini [et al.] // Radiology. - 2012. - Vol. 262(3). - P. 947-955.

189. NADPH oxidase expression in active multiple sclerosis lesions in relation to oxidative tissue damage and mitochondrial injury / M. T. Fischer [et al.] // Brain. -2012. - Vol. 135. - P. 397-399.

190. Neuro ophthalmologic evaluation, quality of life, and functional disability in patients with MS / E. Garcia-Martin [et al.] // Neurology. - 2013. - Vol. 81. - P. 76-83.

191. No evidence of chronic cerebrospinal venous insufficiency at multiple sclerosis onset / C. Baracchini [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 69(1). - P. 90-99.

192. O'Gorman, C. Environmental Risk Factors for Multiple Sclerosis: A Review with a Focus on Molecular Mechanisms / C. O'Gorman, R. Lucas, B. Taylor // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13(9). - P. 11718-11752.

193. Optic nerve atrophy and retinal nerve fiber layer thinning following optic neuritis: evidence that axonal loss is a substrate of MRI-detected atrophy / S. A. Trip [et al.] // Neuroimage. - 2006. - Vol. 31. - P. 286-293.

194. Optical coherence tomography and visual evoked potentials: which is more sensitive in multiple sclerosis? / G. Di Maggio [et al.] // Mult. Scler. - 2014. -Sep., 20(10). - P. 1342-1347.

195. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis / J. Cohen [et al.] // New Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362(5). - P. 402-415.

196. Pathogenic implications of distinct patterns of iron and zinc in chronic MS lesions / B. F. Popescu [et al.] // Acta Neuropathol. - 2017. - Jul, 134(1). - P. 45-64.

197. Pathologic heterogeneity persists in early active multiple sclerosis lesions / I. Metz [et al.] // Annals of Neurology. - 2014. - Vol. 75, № 5. - P. 728-738.

198. Perivenous demyelination: association with clinically defined acute disseminated encephalomyelitis and comparison with pathologically confirmed multiple sclerosis / N. P. Young [et al.] // Brain. - 2010. - Feb, 133(Pt 2). - P. 333-348.

199. Pittock, S. J. Benign multiple sclerosis: a distinct clinical entity with therapeutic implications / S. J. Pittock, M. Rodriguez // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -2008. - Vol. 318. - P. 1-17.

200. Predictors for multiple sclerosis relapses after switching from natalizumab to fingolimod / R. Hoepner [et al.] // Mult. Scler. - 2014. - Nov, 20(13). -P. 1714-1720.

201. Pregnancy outcomes in patients with MS treated with glatiramer acetate / P. K. Coyle [et al.] // Milestones in the first decade of intervention : Poster session abstract book. - Prague, 2005. - P. 31.

202. Proposed chronic cerebrospinal venous insufficiency criteria do not predict multiple sclerosis risk or severity / D. Centonze [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. -Vol. 70(1). - P. 51-58.

203. Qiu, J. Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim? / J.Qiu // Lancet. Neurol. - 2010. - Vol. 9(5). - P. 464-465.

204. Quantification of perfusion and permeability in multiple sclerosis : dynamic contras-enhanced MRI in 3 D at 3 T / M. Ingrisch [et al.] // Invest. Radioli. - 2012. -Vol. 47(4). - P. 252-258.

205. Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherence tomography / F. Costello [et al.] // Ann Neurol. - 2006. - Vol. 59(6). - P. 963-969.

206. Radical changes in multiple sclerosis pathogenesis / J. Van Horssen, M. E. Witte, G. Schreibelt, H. E. De Vries // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1812. -P. 141-150.

207. Reactive oxygen species enhance the migration of monocytes across the blood-brain barrier in vitro / A. Van der Goes [et al.] // The FASEB J. - 2001. -Vol. 15. - P. 1852-1854.

208. Reduced grey matter perfusion without volume loss in early relapsing-remitting multiple sclerosis / L. Debernard [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2014. - Vol. 85(5). - P. 154-160.

209. Reduced information processing speed as primum movens for cognitive decline in MS / J. Van Schependom[ et al.] // Mult. Scler. - 2015. - Jan, 21(1). - P. 8391.

210. Relapses and disability accumulation in progressive multiple sclerosis / M. M. Paz Soldán [et al.] // Neurology. - 2015. - Jan 6, Vol. 84(1). - P. 81-88.

211. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis / C. Confavreux, S. Vukusik, T. Moreua, P. Adeleine // N Eng. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1430-1438.

212. Relative contribution of cognitive and physical disability components to quality of life in MS / J. Van Schependom [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2014. - Jan 15, 336 (1-2). - P. 116-21.

213. Remyelination capacity of the MS brain decreases with disease chronicity / T. Goldschmidt [et al.] // Neurology. - 2009. - Jun. 2, № 72(22). - P. 1914-1921.

214. Reproductive decision making after the diagnosis of multiple sclerosis (MS) / S. Alwan [et al.] // Mult. Scler. - 2013. - Vol. 19. - P. 351-358.

215. Retinal nerve fiber layer is associated with brain atrophy in multiple sclerosis / E. Gordon-Lipkin [et al.] // Neurology. - 2007. - Vol. 69. - P. 1603-1609.

216. Rudick, R. A. Evolving concepts in the pathogenesis of multiple sclerosis and their therapeutic implications / R. A. Rudick // J. Neuroophthalmol. - 2001. - Vol. 21(4). - P. 279-283.

217. Selecting a disease-modifying agent as platform therapy in the long-term managemtnt of multiple sclerosis / W. Stuart, S. Cohan, J. Richert, A. Achiron // Neurology. - 2004. - Vol. 63 (Suppl. 5). - P. 19-27.

218. Stanimirovic, D. B. Pathophysiology of the neurovascular unit: disease cause or consequence? / D. B. Stanimirovic, A. Friedman // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2012. - Vol. 32(7). - P. 1207-1221.

219. Studer, V Heart rate variability is differentially altered in multiple sclerosis: implications for acute, worsening and progressive disability / Studer, V., Rocchi, C., Motta, C., Lauretti, B., Perugini, J., Brambilla, L., Pareja-Gutierrez, L., Camera, G., Barbieri, F. R., Marfia, G. A., Centonze, D., & Rossi, S. // Multiple sclerosis journal -experimental,translational and clinical. - 2017. - Feb, 3(2), - P. 85 - 90.

220. The autonomic balance predicts cardiac responses after the first dose of fingolimod / S. Rossi [et al.] // Mult Scler. - 2015. - Feb, 21(2). - P. 206-216.

221. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies / P. Calabre-si [et al.] // Neurology. - 2007. - Vol. 69. - P. 1391-1403.

222. The influence of patient demographics, disease characteristics and treatment on brain volume loss in Trial Assessing Injectable Interferon vs FTY720 Oral in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (TRANSFORMS), a phase 3 study of fingolimod in multiple sclerosis / F. Barkhof [et al.] // Mult. Scler. - 2014. - Nov, 20(13). - P. 1704-1713.

223. The prognosis of idiopathic optic neuritis / A. Ghezzi [et al.] // Neurol. Sci. - 2000. - Vol. 21 (4 Suppl 2). - P. 865-869.

224. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains / J. M. Frischer [et al.] // Brain. - 2009. - May, 132 (Pt 5). - P. 1175-1189.

225. The visual pathway as a model to understand brain damage in multiple sclerosis / E. H Martinez-Lapiscina [et al.] // Mult. Scler. - 2014. - Nov, 20(13). - P. 1678-1685.

226. Trapp, B. D. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? / B. D. Trapp, K. A. Nave // Ann. Rev Neurosci. - 2008. - Vol. 31. - P. 247-269.

227. Treatment optimization in MS: Canadian MS Working Group Updated Recommendations / M. S. Freedman [et al.] // Can. J. Neurol. Sci. - 2013. - Vol. 40. -P. 307-323.

228. Usefulness of trigeminal somatosensory evoked potentials to detect subclinical trigeminal impairment in multiple sclerosis patients / R. Bergamaschi [et al.] // Acta Neurol Scand. - 1994. - Jun; 89(6). - P. 412-414.

229. Van der Valk, P. Staging of multiple sclerosis (MS) lesions: pathology of the time frame of MS / P. Van der Valk, C. J. De Groot // Neuropathol. Appl. Neurobi-ol. - 2000. - Vol. 26. - P. 2-6.

230. Vascular aspects of multiple sclerosis / M. D'haeseleer, M. Cambron, L. Vanopdenbosch, J. D. Keyser // The Lancet Neurology. - 2011. - Vol. 10(7). - P. 657-666.

231. Vascular dysfunction and physical activity in multiple sclerosis / S. M. Ranadive [et al.] // Med. Sci. Sports. Exerc. - 2012. - Vol. 44(2). - P. 238-243.

232. Vascular function and multiple sclerosis / A. S. Fjeldstad [et al.] // J. Neurol. - 2011. - Vol. 258(11). - P. 2036-2042.

233. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling / S. Takase [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2004. - Vol. 28(5). - P. 484-493.

234. Waubant, E. Biomarkers Indicative of Blood-Brain Barrier Disruption in Multiple Sclerosis / E. Waubant // Dis. Markers. - 2006. - Vol. 22(4). - P. 235-244.

235. Weiner, H. L. 1. The challenge of multiple sclerosis: how do we cure a chronic heterogeneous disease? / H. L. 1. Weiner // Ann. Neurol. - 2009. - Mar, 65(3).

- P. 239-248.

236. Weiner, H. L. A shift from adaptive to innate immunity: a potential mechanism of disease progression in multiple sclerosis / H. L. Weiner // J. Neurol. - 2008. -Vol. 255 (Suppl. 1). - P. 3-11.

237. White matter hemodynamic abnormalities precede subcortical gray matter changes in multiple sclerosis / A. W. Varga, [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 282 (1-2). - P. 28-33.

238. Zabacl, R. K. The association of depression with disease course in multiple sclerosis / R. K. Zabacl, S. B. Patten, L. M. Metz // Neurology. - 2005. - Vol. 64, № 2.

- P. 359-360.