Клинические и эпидемиологические характеристики педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Ельчанинова Екатерина Юрьевна

• Ельчанинова Екатерина Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ельчанинова Екатерина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

(Обзор литературы)

1.1. Медико-социальные аспекты педиатрического

рассеянного склероза

1.2. Педиатрический рассеянный склероз: распространенность

и заболеваемость

1.3. Факторы риска рассеянного склероза в детском возрасте

1.3.1. Генетические факторы риска

1.3.2. Инфекции

1.3.3. Загрязнение воздуха

1.3.4. Недостаточность витамина Э и сниженная инсоляция

1.3.5. Особенности образа жизни и психоэмоциональный стресс

1.3.6. Ожирение в детском возрасте

1.3.7. Период полового созревания

1.3.8. Травмы головного и спинного мозга

1.4. Особенности патогенеза педиатрического рассеянного склероза

1.5. Диагностика рассеянного склероза в детском возрасте

1 .6. Клинические особенности рассеянного склероза

38

в детском возрасте

1.7. Лечение рассеянного склероза в детском возрасте

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Географическая и демографическая характеристика ^ Алтайского края

2.2. Организация и участники исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Методы статистического анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО ? РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В АЛТАЙСКОМ КРАЕ

Глава 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА ПО СРАВНЕНИЮ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ У ВЗРОСЛЫХ

Глава 5. АССОЦИАЦИЯ СПЕЦИФИЧНОСТЕЙ ГЕНА ИЬЛ-ВКЫ С РИСКОМ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА И РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА У ВЗРОСЛЫХ

Глава 6. СВЯЗЬ АНТРОПОГЕННЫХ, БИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И ОСОБЕННОСТЕЙ ОБРАЗА ЖИЗНИ С РИСКОМ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (РЕЗУЛЬТАТЫ

ОПРОСНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)

Глава 7. СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ПЕДИАТРИЧЕСКИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

Глава 8. СТАТУС ВИТАМИНА D И ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА РЕЦЕПТОРА КАЛЬЦИТРИОЛА VDR (^1544410, гб2228570) У БОЛЬНЫХ ПЕДИАТРИЧЕСКИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и эпидемиологические характеристики педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рассеянный склероз (РС) - мультифакторное иммуноопосредованное хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы [17]. В зависимости от возраста первых клинических проявлений заболевания выделяют РС с дебютом во взрослом возрасте (adult-onset multiple sclerosis, AOMS) и РС с дебютом в детском возрасте (педиатрический РС, ПРС, pediatric-onset multiple sclerosis, POMS) [29, 253]. Из-за особенностей деления населения на возрастные группы в разных странах дебют ПРС ограничен возрастом 16 лет или, как в Российской Федерации, — 18 лет.

Распространенность и заболеваемость ПРС в мире в настоящее время неизвестны, имеются лишь данные отдельных стран и центров РС. Эти данные варьируют, что, отчасти, связано не только с разными возрастными рамками детского возраста, но и с измененяемыми с течением времени критериями диагностики ПРС [253]. В разных странах от 1,7 до 5,6% больных РС - это пациенты, заболевшие в детском возрасте [1, 86, 141].

В последние годы ПРС уделяется особое внимание в связи с ростом распространенности этого заболевания и проблемой инвалидизации пациентов с РС в детском и молодом возрасте [132]. Согласно исследованиям последних лет ПРС по сравнению с РС, дебютировавшем во взрослом возрасте, имеет особенности генетических и внешних факторов риска, радиологических проявлений поражения центральной нервной системы в детском возрасте, клинического течения и прогноза [1, 138, 191]. Предполагается, что эти особенности обусловлены зависимостью риска и клинических проявлений РС от иммунного статуса пациентов детского возраста в момент запуска аутоиммунного процесса [131]. В связи с клиническими и радиологическими особенностями РС у детей обсуждаются специальные критерии дифференциальной диагностики ПРС

при первой клинической атаке воспалительных заболеваний центральной нервной системы [253] в дополнение к критериям РС Макдональда [69].

Малая распространенность демиелинизирующих расстройств у детей затрудняет получение доказательных заключений по важнейшим клиническим аспектам ПРС [209, 222]. С учетом этого обстоятельства, а также многофакторной этиологии РС, разнообразия экологических и климатических условий проживания, генофонда населения по мнению членов Международной группы по изучению ПРС (International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group, IPMSSG) данные по особенностям ПРС в разных регионах и их последующий обобщенный анализ являются актуальным этапом разработки доказательных рекомендаций по профилактике, диагностике и терапии этого заболевания [49].

Степень разработанности темы исследования

В выполненных ранее в Алтайском крае клинико-эпидемиологических исследованиях РС [9, 18, 19] не проводился комплексный анализ распространенности заболеваемости, внешних и генетических факторов риска, а также особенностей клинического течения РС с дебютом в возрасте до 18 лет. Обобщенные данные о ПРС в Российской Федерации отсутствуют, имеются публикации об особенностях этого заболевания в г. Москве [1, 7] и Ростовской области [4].

Объект исследования: 293 пациента с РС, 200 добровольцев без РС.

Предмет исследования: рассеянный склероз, факторы риска, HLA-DRB1, Эпштейна-Барр вирусная инфекция, витамин D.

Гипотеза: в Алтайском крае педиатрический рассеянный склероз имеет эпидемиологические и клинические особенности по сравнению с рассеянным склерозом с дебютом во взрослом возрасте.

Цель исследования: установить эпидемиологические и клинические характеристики педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае.

Задачи исследования:

1. Установить эпидемиологические характеристики педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае.

2. Выявить клинические особенности педиатрического рассеянного склероза по сравнению с рассеянным склерозом с дебютом во взрослом возрасте в Алтайском крае.

3. Исследовать ассоциации специфичностей гена ИЬЛ-ОЯВ1 с риском педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае.

4. Выявить вероятные внешние факторы риска педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае.

5. У больных педиатрическим рассеянным склерозом оценить серологический профиль по Эпштейна-Барр вирусной инфекции.

6. Оценить статус витамина D у больных педиатрическим рассеянным склерозом и связь полиморфизмов гена рецептора витамина D (УБЯ гб1544410, гб2228570) с педиатрическим рассеянным склерозом.

Научная новизна

Впервые установлены эпидемиологические показатели и особенности клинического течения педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае. Впервые выявлена связь риска педиатрического рассеянного склероза с внешними факторами, а также носительством аллелей 15, 13 и 3 гена ИЬЛ-ОИВ1 у европеоидов в Алтайском крае. Выявлена ассоциация педиатрического рассеянного склероза с особенностями серопозитивности по ЭБВ-инфекции, дефицитом/недостаточностью витамина D. Показано отсутствие связи педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае с полиморфизмами гена рецептора витамина D (УБЯ гб1544410, гб2228570).

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы могут быть включены в систематический анализ данных разных регионов для получения обобщенных заключений по типичным особенностям диагностики, клинического течения и направлениям профилактики педиатрического рассеянного склероза по сравнению с рассеянным склерозом с дебютом во взрослом возрасте. Результаты работы являются фактологической основой для решения практических задач по оказанию медицинской помощи пациентам с педиатрическим рассеянным склерозом в Алтайском крае, включая совершенствование диагностики рассеянного склероза в детском возрасте, планирование медико-социальной помощи и лекарственного обеспечения, а также для разработки мероприятий по модификации факторов риска у лиц с генетической предрасположенностью к рассеянному склерозу. Выявленная высокая распространенность латентной ЭБВ-инфекции и дефицита/недостаточности витамина D у больных педиатрическим рассеянным склерозом указывает на рациональность индивидуализированного мониторинга и коррекции этих нарушений.

Внедрение результатов работы

Рекомендации, разработанные на основе результатов работы, применяются при оказании медицинской помощи больным рассеянным склерозом в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул). Положения диссертационной работы используются в образовательном процессе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Гипотеза и цель работы сформулированы на основе анализа научных публикаций по теме исследования. Организация и методы исследования определены в соответствии с задачами работы. Проведено одномоментное обсервационное клиническое исследование с участием пациентов с рассеянным склерозом и добровольцев, не имеющих этого заболевания. Использованы общепринятые методы описательной и аналитической эпидемиологии, отвечающие требованиям клинических рекомендаций клинико-инструментальные методы обследования пациентов и лабораторные методы с характеристиками точности, адекватными задачам работы. Выводы работы сформулированы с применением статистически-вероятностного метода анализа данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Для популяции больных педиатрическим рассеянным склерозом в Алтайском крае характерны: большая распространенность рассеянного склероза среди лиц женского пола, чем среди лиц мужского пола; дебют рассеянного склероза в подростковом возрасте, проявляющийся чаще всего мозжечковыми, двигательными нарушениями, оптическим невритом; ремиттирующее течение рассеянного склероза.

2. Риск педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае увеличивают носительство аллелей 15, 13 и 3 гена ИЬЛ-ОЯВ1, проживание в городе, вблизи химических и нефтеперерабатывающих предприятий, наличие в анамнезе ветряной оспы, хронического тонзиллита, герпесвирусной инфекции, черепно-мозговой травмы, психоэмоционального стресса, а также работа на компьютере более пяти часов в день. Полиморфизмы гена УБЯ (гб 1544410, гб2228570) не связаны с риском педиатрического рассеянного склероза в Алтайском крае.

3. У больных педиатрическим рассеянным склерозом чаще, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием, встречается серопозитивность по ЭБВ-инфекции как сочетание анти-УСА IgG и анти-EBNA-1 IgG, а также дефицит/недостаточность витамина D.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов работы подтверждается тем, что положения, выводы и рекомендации сформулированы на основе обследования репрезентативных выборок, стандартизованных групп больных и контроля с применением критериев их формирования, использованием соответствующих задачам работы методов эпидемиологических исследований, а также методов клинического, инструментального, лабораторного, генетического обследования участников исследования и статистического анализа результатов. Материалы исследования представлены и обсуждены на конференции «Современная медицинская наука: достижения и перспективы» (Барнаул, 2018); IX Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Аутоиммунные заболевания нервной системы - от диагноза к терапии» (Новосибирск, 2019), конференции «Неделя науки АГМУ» (Барнаул, 2020), заседаниях кафедры неврологии с курсом ДПО, научного экспертного совета федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2018-2020 гг).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, из которых 4 журнала - в базе данных Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, шести глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 1 рисунком. Указатель литературы содержит 19 отечественных и 259 работ зарубежных авторов.

Личный вклад автора в получение результатов, изложенных

в диссертации

Лично автором проведены анализ научных публикаций по теме исследования, клиническое обследование и наблюдение участников исследования, взятие биоматериала для лабораторных исследований, анализ медицинской документации, статистический анализ, написание диссертационной работы, подготовка публикаций по результатам исследования и представление результатов работы в докладах.

11

Глава 1

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

(Обзор литературы)

1.1 Медико-социальные аспекты педиатрического рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) - мультифакторное иммуноопосредованное демиелинизирующее заболевание, которое развивается, как правило, у лиц молодого возраста [17]. Педиатрический рассеянный склероз (ПРС) определяется как РС с дебютом симптомов этого заболевания в детском возрасте. Из-за особенностей деления населения на возрастные группы в разных странах дебют ПРС ограничен возрастом 16 лет или, как в Российской Федерации, - 18 лет.

В последние годы уделяется особое внимание ПРС в связи с ростом распространенности этого заболевания и проблемой инвалидизации пациентов с РС в детском и молодом возрасте. Исследования последних лет позволяют полагать, что ПРС имеет некоторые особенности факторов риска, клинического течения в детском возрасте и прогноза [1, 191]. Предполагается, что эти особенности обусловлены зависимостью риска развития и клинических проявлений РС от иммунного статуса организма пациентов детского возраста в момент запуска аутоиммунного процесса [131].

Ввиду малой распространенности детских демиелинизирующих расстройств при их изучении удается сформировать минимальные статистически значимые группы педиатрических больных РС, что затрудняет получение доказательных заключений по важнейшим клиническим аспектам ПРС [1]. С учетом этого обстоятельства, а также многофакторной этиологии РС, разнообразия экологических и климатических условий проживания, генофонда населения в ряде стран приняты национальные программы по изучению особенностей этиологии, патогенеза, дебюта РС в разных возрастных группах. По мнению членов Международной группы по изучению ПРС (International Pediatric

Multiple Sclerosis Study Group, IPMSSG), обобщенный анализ данных по особенностям ПРС в разных территориях является актуальным этапом разработки доказательных рекомендаций по диагностике и терапии этого заболевания [49].

1.2 Педиатрический рассеянный склероз: распространенность

и заболеваемость

Распространенность и заболеваемость ПРС во всем мире в настоящее время неизвестна, имеются данные отдельных стран и центров РС [29]. Эти данные варьируют, что, отчасти, связано с разными возрастными рамками детского возраста, а также с измененяемыми с течением времени критериями диагностики ПРС, которые использовались в эпидемиологических исследованиях [29].

По данным исследований в разных странах, от 1,7 до 5,6% больных РС — это пациенты, заболевшие в возрасте до 18 лет [113, 141, 172].

Распространенность ПРС, так же, как и распространенности РС с дебютом во взрослом возрасте, варьирует в зависимости от географических особенностей, и чаще это заболевание встречается в северных широтах [172].

Заболеваемость РС в детском контингенте ниже, чем у взрослых. Заболеваемость на 100 000 детей в год составляет 0,13 во Франции [110], 0,18 - в Канаде [135], 0,66 - в Нидерландах [134], 0,3 - в Германии [182] и 0,51 - в США [133], 0,79 - в Дании [194].

Средний возраст дебюта ПРС в большинстве обследованных популяций находится в диапазоне 12-14 лет [172, 274]. Практически во всех публикациях по эпидемиологии ПРС сообщается о возрастании заболеваемости РС с возрастом. Например, в национальном проспективном исследовании в Германии установлена заболеваемость ПРС 0,3 на 100 000 детей в год в возрасте до 16 лет с диапазоном от 0,1 на 100 000 детей в возрасте до 10 лет и 0,6 на 100 000 детей в возрасте 10-15 лет [182]. По результатам более позднего исследования, проведенного в 20092011 гг., заболеваемость ПРС в Германии составила 0,64 на 100 000 педиатрической популяции в год с явным увеличением с 0,09 на 100 000 детей в

возрасте до 10 лет до 2,64 на 100 000 детей в возрасте 14-15 лет [163]. В США, Канаде, Великобритании около 5% больных РС - это пациенты в возрасте до 16 лет, среди которых дети до 10 лет составляют менее 1% [86]. По данным национального реестра Уэльса, из 2068 пациентов с РС у 111 (5,4%) пациентов дебют этого заболевания документирован в возрасте до 18 лет, у 0,3% — до 10 лет [146]. В популяционном эпидемиологическом исследовании на северо -востоке США установлено, что у 3,6% от общего количества больных РС симптомы этого заболевания появились до 18 лет, при этом у 3 (0,006%) - до 10 лет, у 14 (0,3%) -в 10-12 лет, у 118 (2,6%) - в 13-17 лет [68].

По результатам анализа базы данных европейских стран, а также эпидемиологических исследований в Иране, соотношение женского и мужского пола больных ПРС варьирует в зависимости от возраста и составляет 0,8:1,0 в возрасте до 6 лет; 1,6:1,0 - от 6 до 10 лет; 2,1:1,0 - более 10 лет; 3,0:1,0 в подростковом возрасте [146, 182, 274]. Считают, что отсутствие преобладания девочек среди больных РС в возрасте до 10 лет и увеличение частоты случаев заболевания лиц женского пола в возрастной когорте 12-16 лет связано с влиянием половых гормонов на развитие РС [220]. Закономерность в изменении полового состава больных в детском возрасте послужила одной из причин разделения ПРС на две возрастные категории: детский РС с дебютом заболевания до 10 лет (до начала пубертатного периода) и ювенильный РС с дебютом заболевания от 10 до 15 лет [241].

Отмечается варьирование заболеваемости и распространенности ПРС в пределах одной страны. Так, в Канаде заболеваемость ПРС в 2004-2007 гг. находилась в диапазоне от 0,6 на 100 000 детей в год — в Квебеке (юго-восточная Канада) и Саскачеване (западная Канада) и до 1,6 на 100 000 детей в год — в Манитобе (южно-центральная Канада) [135]. В городе Италии - Катании, в проспективном популяционном исследовании длительностью 18 лет (с 1992 г. по 2005 г.) было зафиксировано три случая РС с дебютом до 15 лет и 380 случаев РС с дебютом после 18 лет [137]. При этом распространенность ПРС составила 0,98 на 100 000 населения и 4,6 — на 100 000 населения детского возраста [137]. Тогда

как в области Италии - Сардинии, которая на данный момент является одним из регионов с самым высоким риском РС во всем мире, на 31 декабря 2012 года распространенность ПРС составила 26,92, а среднегодовая заболеваемость 2,85 случаев на 100 000 педиатрической популяции в год [85].

Распространенность и заболеваемость РС у детей растут во всем мире [29]. Так, например, в Кувейте распространенность и заболеваемость ПРС в 2013 составила 6,0 и 2,1 случаев на 100 000 населения, соответственно [132]. При этом за период с 1994 года зарегистрировано увеличение распространенности на 6% и заболеваемости на 5% [132].

1.3 Факторы риска рассеянного склероза в детском возрасте

Общепризнано, что РС у детей, так же, как и у взрослых развивается при сочетании генетической предрасположенности и воздействий триггерных факторов окружающей среды [81, 83]. Многие факторы риска РС у взрослых и детей сходны, в то время как отдельные факторы риска выявлены только для ПРС или имеют особенности влияния в детском возрасте [1, 81, 83, 191].

1.3.1 Генетические факторы риска

В полногеномных исследованиях показано, что генетический риск РС формируется сотнями как независимых, так и взаимодействующих полиморфных генов, большая часть которых связана с иммунной системой [108, 139]. Наиболее сильное влияние на фенотипип риска РС (до 10,5%) оказывают полиморфизмы гена HLA-DRB1, который кодирует бета-цепь антигена гистосовместимости класса II на антигенпредставляющих клетках [139].

Обзор эпидемиологии генома человека из 72 статей, опубликованных в 1993-2004 гг., показал, что во всех исследованиях, за исключением очень небольшого числа, частота аллели НЬА DRB1*15 (DRB 1*1501) как в

гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии значительно выше у больных РС, чем в контрольных группах [217, 240].

В нескольких исследованиях показано, что аллель НЬА DRB1*15 ассоциирована с развитием РС у детей и подростков [34, 123, 205]. В России было проведено исследование полиморфизма НЪА^КВ1 у 56 детей с РС, развившемся в возрасте 16 лет и младше, в сравнении с пациентами, не имеющими РС (п=328), больными РС с дебютом заболевания во взрослом возрасте из той же популяции (п=234) и 76 родителями 39 детей с ПРС. Показано, что частота гаплоидного генотипа БИВ 1*2(15) выше в обеих группах пациентов с РС по сравнению с контрольными группами и оказывает более сильное влияние на риск РС у детей по сравнению со взрослыми [34]. По данным проспективного исследования в Канаде, у детей-носителей аллели БИВ 1*15, европеоидов чаще, чем у детей, не имеющих этой аллели, развивался РС, а при остром демиелинизирующем синдроме чаще в последующем устанавливался диагноз РС по сравнению с заключением о монофазном остром демиелинизирующем синдроме [123].

Сообщалось о наличии в Европе, Африке и Азии дополнительных аллелей риска РС гена НЬА-ОКВ1 - БИВ 1*03 и DRB1*13, которые, по-видимому, имеют рецессивный эффект при РС [155,164]. В отличие от DRB1*03, DRB1*13 редко наблюдается в популяционных частотах, превышающих 3%, однако связь этой аллели с РС более устойчива и ассоциируется с более сильным влиянием на риск развития РС [155, 164].

Ассоциация DRB1*13 с РС впервые была выявлена путем анализа еврейских когорт ашкенази и неашкенази в Израиле [122]. В исследовании израильских семей с РС и с низкими частотами DRB1*15 также получены доказательства связи DRB1*13 с этим заболеванием [126]. Исследование более крупных когорт у европейцев подтвердило наличие таких связей, несмотря на редкость этой аллели в европейских популяциях [104, 117]. Считают, что причиной противоречивой идентификации DRB1*13 как фактора риска РС является относительная редкость этой аллели в большинстве популяций. В случаях более высоких частот, таких как в израильской популяции или в

исследованиях с тысячами людей, роль DRB1*13 в развитии РС явно выражена и имеет эффект почти эквивалентный таковому для DRB1*15 [104]. Отметим, что, вероятно, малая частота встречаемости аллелей DRB1*03 и DRB1*13 является причиной отсутствия заключений о связи этих аллелей с риском ПРС.

По данным ряда исследований, протективным эффектом в отношении РС в европейских популяциях обладает аллель DRB1*14 [117, 240]. Защита, опосредованная DRB1*14, по-видимому, является доминирующей, отменяя восприимчивость, приписываемую DRB1*15 [117]. В когортных исследованиях в Бразилии и Канаде выявлены защитные влияния аллели DRB1*11 [125, 240].

1.3.2 Инфекции

Многими исследователями признана роль инфекции, особенно инфекции герпесвирусов и эндогенных ретровирусов, как триггера аутоиммунного воспаления при РС [1, 73, 83]. Механизмы, посредством которых перенесенные вирусные инфекции и/или реактивация вирусов при их носительстве могут способствовать развитию РС, остаются гипотетическими [237].

Недавний мета-анализ семи серологических исследований и 34 молекулярных исследований показал повышение риска РС при наличии в анамнезе инфекции нейротропным вирусом герпеса человека 6-го типа (ННУ-6) [207]. В отношении этой инфекции как фактора риска РС в педиатрическом контингенте доказательного заключения пока нет.

Инфекции вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа формируют умеренно повышенный риск развития РС в детском возрасте. Чаще это наблюдается у европеоидов и у DRB1*15-отрицательных индивидуумов [118].

Ранние предположения об ассоциации ветряной оспы в детском возрасте с риском РС в настоящее время не имеют убедительных доказательств [165]. В некоторых эпидемиологических исследованиях наблюдали связь серопозитивности по вирусу ветряной оспы с обострением ремиттирующего РС [37].

Продолжает обсуждаться роль эндогенных ретровирусов человека (HERV) в развитии РС. Эндогенные ретровирусы, являющиеся копиями интегрированных геномов вирусов различных семейств, у людей составляют до 8% генома [260]. Имеются убедительные доказательства того, что белок оболочки «ретровируса, ассоциированного с MS» (MSRV-Env) в семействе HERV-W повышает риск РС [157]. Предполагается, что эндогенные ретровирусы человека соответствуют некоторым генам, вовлеченным в регуляцию иммунных реакций или эффектов витамина D, а кроме того, могут «связывать» взаимодействие генетических и средовых факторов риска РС (включая вирусы), выступающих в роли триггеров реактивации эндогенных ретровирусов человека [157].

В одном из последних исследований обнаружена связь цитомегаловирусной инфекции с РС у детей [118]. Это согласуется с выводами об ассоциации цитомегаловирусной инфекции с возрастанием вероятности РС у взрослых [65], однако противоречит ранее установленными фактам у детей [57, 258].

В последние годы появляется все больше доказательств участия перенесенной Эпштейна-Барр вирусной инфекции и/или ее реактивации в развитии РС как у детей, так и у взрослых [2, 105, 245]. Вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr Virus, ЭБВ) - ДНК-содержащий вирус герпеса человека 4-го типа, который инфицирует B-клетки и сохраняется в латентном состоянии в пуле B-клеток памяти пожизненно [87]. Инфицированность ЭБВ, по данным серологических исследований, к 40 годам превышает 90% населения [56]. В 6080% случаев первичная ЭБВ-инфекция характеризуется асимптомной сероконверсией инфицирования, у 20-30% инфицированных может развиться клинически манифестный острый ЭБВ-мононуклеоз [56]. У детей первичная ЭБВ-инфекция почти всегда протекает бессимптомно. В развивающихся странах большинство детей заражается в течение первых трех лет жизни с развитием почти 100% серопозитивности к ЭБВ в течение первого десятилетия жизни [196]. В развитых странах до 50% детей остается серонегативными к ЭБВ до 10-летнего возраста [56, 196].

Согласно наиболее распространенной гипотезе ЭБВ вовлечен в патогенез РС [195]. Предполагается, что вследствие структурного сходства ядерного антигена 1 ЭБВ с основным белком миелина этот вирус может активировать аутореактивные В-клетки у генетически восприимчивых в РС индивидуумов. Эти клетки проникают в центральную нервную систему, где продуцируют аутоантитела и костимулируют выживание аутореактивных Т-клеток, в норме погибающих путем апоптоза [195].

Одними из информативных критериев характера течения, активности ЭБВ-инфекции являются специфические антитела к антигенам ЭБВ в сыворотке крови [97, 272]. Установлено, что почти 100% больных РС серопозитивны по инфекции ВЭБ [53].

Имеются данные о повышенной частоте серопозитивности у детей с РС по сравнению с детьми, не имеющими этого заболевания. Так, в многонациональном обсервационном исследовании с участием 137 детей с РС из 17 территорий Северной и Южной Америки, Европы показано, что независимо от местожительства 86% детей с РС и 64% детей контрольной группы серопозитивны в отношении перенесенной ЭБВ-инфекции. При этом ЭБВ-положительные пациенты с РС имеют более высокие титры ядерных антигенов против ЭБВ [53]. Серопозитивность по ЭБВ ассоциируется с большим риском РС, чем инфекционный мононуклеоз (ОШ=4,56 против ОШ=2,17 соответственно) [83]. Одной из причин такой разницы может быть большее влияние на риск РС латентной или субклинической ЭБВ-инфекции по сравнению с острой манифестацией при инфекционном мононуклеозе [260]. Определенные паттерны серопозитивности, а не клиническая симптоматика являются основными индикаторами латентной или субклинической ЭБВ-инфекции [260].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ельчанинова Екатерина Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойко, А.Н. Рассеянный склероз у детей и подростков: клиника, диагностика, лечение / А.Н. Бойко, О.В. Быкова, С.А. Сиверцева. - М.: МИА, 2016. - 448 с.

2. Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор) / Е.В. Попова, А.Н. Бойко, Н.В. Хачанова, С.Н. Шаранова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 2. - С. 29-34.

3. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова, А.Г. Золовкина и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2011. - Т. 111, № 5. - С. 4245.

4. Гончарова, З.А. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у детей Ростовской области / З.А. Гончарова, В.А. Балязин, С.М. Сехвейл, Д.И. Созаева // Вопросы практической педиатрии. . - 2011. - Т. 6, № 6. - С. 47-50.

5. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз. Клиническое руководство / Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. - М.: Реал Тайм, 2011. - 528 с.

6. Гусев, Е.И. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза : методические рекомендации МЗ РФ №2003/82 / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко, И.А. Завалишин. - М., 2003. - 80 с.

7. Клиническая эпидемиология рассеянного склероза в Москве. Современные клинико-демографические особенности на примере популяции одного из округов города / А.Н. Бойко, Т.М. Кукель, М.А. Лысенко и др. // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 2 (Вып. 2 Рассеянный склероз). - С. 10-12.

8. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых / Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская, Ж.Е. Белая и др. // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т.62, № 4. - С. 60-84.

9. Назаренко, Н.В. Распространенность и клиническая характеристика рассеянного склероза в Алтайском крае дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Н.В. Назаренко. - Новосибирск, 1997. - 166 с.

10. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и поражение нервной системы: механизмы неврологических расстройств, клинические проявления, организация неврологической помощи / Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, А.Н. Бойко и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - Т. 120, №6. - С. 7-16.

11. Ожирение у детей и подростков. Федеральные клинические рекомендации / Российская ассоциация эндокринологов; МЗ РФ. - 2014. - ID: КР229.

12. Ревякин, В.С. География Алтайского края / B.C. Ревякин, В.М. Пушкарев. -Барнаул: Алт. книж. изд-во, 1989. - 127 с.

13. Смагина, И.В. Внешние факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова, В.М. Раевских // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, № 9. -С. 67-70.

14. Спирин, Н.Н. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза / Н.Н. Спирин, А.Н. Качура, А.Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2003. -Прил. 2. - С. 111-113.

15. Факторы, ассоциированные с высокой скоростью прогрессирования рассеянного склероза / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова, А.Г. Золовкина, А.О. Гридина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2011. - Т. 111, № 2 (Вып. 2. Рассеянный склероз). - С. 25-29.

16. Чубарова, Н.Е. Ультрафиолетовые ресурсы при ясном небе на территории России / Н.Е. Чубарова, Е.Ю. Жданова // Вестник Московского университета (Сер. 5. География). - 2012. - № 6. - С. 9-19.

17. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - Москва: МЕДпресс-информ, 2016. - 272 с.

18. Эпидемиология рассеянного склероза в Алтайском крае / И.В. Смагина, Ю.Н. Личенко, А.С. Федянин, С.А. Ельчанинова // Неврологический журнал. - 2010. - № 1. - С. 24-27.

19. Эпидемиология рассеянного склероза в Сибири и на Дальнем Востоке (болезненность, заболеваемость) / А.П. Иерусалимский, Н.А. Малкова, Б.М. Доронин и др. // Рассеянный склероз (эпидемиология, новые методы диагностики): материалы науч.-практ. конф. - Новосибирск: НГМИ, 1985. -С. 3-5.

20. 16th IHIW: Analysis of HLA Population Data, with updated results for 1996 to 2012 workshop data (AHPD project report) / M.E. Riccio, S. Buhler, J.M. Nunes et al. // International Journal of Immunogenetics. - 2013. - Vol. 40, N 1. - P. 2130.

21. 2010 McDonald criteria for diagnosing pediatry multiple sderosis / Y. Sadaka, L.H. Verhey, M.M. Shroff et al.; The Canadian Pediatry Demyelinating Disease Network // Ann. Neurol. - 2012. - Vol. 72. - P. 211-223.

22. A comparative assessment of cerebral white matter by magnetization transfer imaging in early- and adult-onset multiple sclerosis patients matched for disease duration / K.K. Oguz, A. Kurne, A.O. Aksu et al. // J. Neurol. - 2010. - Vol. 257. - P. 1309-1315.

23. A meta - analysis of interaction between Epstein - Barr virus and HLA - DRB1*1501 on risk of multiple sclerosis / D. Xiao, X. Ye, N. Zhang et al. // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 18083.

24. A population - based case - control study on viral infections and vaccinations and subsequent multiple sclerosis risk / C. Ahlgren, K. Toren, A. Oden, O. Andersen // Eur J Epidemiol. - 2009. - Vol. 24. - P. 541 - 552.

25. Abnormal T-cell reactivities in childhood inflammatory demyelinating disease and type 1 diabetes / B. Banwell, A. Bar-Or, R. Cheung et al. // Ann Neurol. -2008. - Vol. 63. - P. 98-111.

26. Adult brain volume in multiple sclerosis: The impact of paediatric onset / G. Fenu, L. Lorefice, L. Loi et al. // Mult. Scler. Relat. Disord. - 2018. - Vol. 21. -P. 103-107.

27. Age of puberty and the risk of multiple sclerosis: a population based study / S.V. Ramagopalan, W. Valdar, M. Criscuoli et al. // Eur J Neuro. - 2009. - Vol. 16, N 3. - P. 342-347.

28. Alharbi, F.M. Update in vitamin D and multiple sclerosis / F.M. Alharbi // Neurosciences (Riyadh). - 2015. -Vol. 20, N 4. - P. 329-335.

29. Alroughani, R. Pediatric multiple sclerosis: a review / R. Alroughani, A. Boyko // BMC Neurol. - 2018. - Vol. 18, N 1. - P. 27.

30. Alter, M. Clinical evaluation of possible etiologic factors in multiple sclerosis / M. Alter, J. Speer // Neurology. - 1968; 18, N 2. - P. 109-116.

31. Ambient air quality and occurrence of multiple sclerosis relapse / M. Oikonen, M. Laaksonen, P. Laippala et al. // Neuroepidemiology. - 2016. - Vol. 22, N 1. - P. 95-99.

32. An altered immune response to Epstein-Barr virus in multiple sclerosis: a prospective study / P. Sundström, P. Juto, G. Wadell et al. // Neurology. - 2004. -Vol. 62, N 12. - P. 2277-2282.

33. Artemiadis, A.K. Stress as a risk factor for multiple sclerosis onset or relapse: a systematic review / A.K. Artemiadis, M.C. Anagnostouli, E.C. Alexopoulos // Neuroepidemiology. - 2011. - Vol. 36, N 2. - P. 109-120.

34. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2(15) in Russians / A.N. Boiko, E.I. Gusev, M.A. Sudomoina et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 58, N 4. -P. 658-660.

35. Association between age at onset of multiple sclerosis and vitamin D level-related factors / J.H. Laursen, H.B. S0ndergaard, P.S. S0rensen et al. // Neurology. -2016. - Vol. 86, N 1. - P. 88-93.

36. Association between clinical disease activity and Epstein-Barr virus reactivation in MS / K-P. Wandinger, W. Jabs, A. Siekhaus et al. // Neurology. - 2000. - Vol. 55. - P. 178-184.

37. Association of a history of varicella virus infection with multiple sclerosis / M. Rodriguez - Violante, G. Ordonez, J.R. Bermudez et al. // Clin Neurol Neurosurg. - 2009. - Vol. 111. - P. 54 - 56.

38. Association of serum 25(OH) vitamin D3 concentration with severity of multiple sclerosis / A.A. Harandi, S. Shahbeigi, H. Pakdaman et al. // Iran J. Neurol. -

2012. - Vol. 11(2). - P. 54-58.

39. Association of smoking in household and dental caries in Japan / K. Tanaka, T. Hanioka, Y. Miyake et al. // J Public Health Dent. - 2006. - Vol. 66. - P. 279281.

40. Association of the HLA-DRB1*15 allele group and the DRB1*1501 and DRB1*1503 alleles with multiple sclerosis in White and Mulatto samples from Brazil / D.G. Brum, A.A. Barreira, P. Louzada-Junior et al. // J Neuroimmunol. -2007. - Vol. 189. - P.118-124.

41. Bass, N.H. Pathogenesis of myelin lesions in experimental cyanide encephalopathy / N.H. Bass // Neurology. - 1968. - Vol. 18. - P. 167-177.

42. Changes in cognitive performance over a 1-year period in children and adolescents with multiple sclerosis / C. Till, N. Racine, D. Araujo et al. // Neuropsychology. - 2013. - Vol. 27. - P. 210-219.

43. Characteristics of Children and Adolescents With Multiple Sclerosis / A.L. Belman, L.B. Krupp, C.S. Olsen et al. // 2016. - Vol. 138, N 1. - P. e20160120.

44. Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: a long - term cohort study / K.L. Munger, J. Bentzen, B. Laursen et al. // Mult Scler. - 2013. - Vol. 19, N 10. - P. 1323-1329.

45. Childhood infections, vaccinations, and tonsillectomy and risk of first clinical diagnosis of CNS demyelination in the Ausimmune Study / A.M. Hughes, A.L. Ponsonby, K. Dear et al.; Ausimmune Investigator Group, R.M. Lucas // Mult Scler Relat Disord. - 2020. - Vol. 42. - P. 102062.

46. Childhood obesity and risk of pediatric multiple sclerosis and clinically isolated syndrome / A. Langer-Gould, S.M. Brara, B.E. Beaber et al. // Neurology. -

2013. - Vol. 80, N 6. - P. 548-552.

47. Childhood sun exposure influences risk of multiple sclerosis in monozygotic twins / T. Islam, W.J. Gauderman, W. Cozen, T.M. Mack // Neurology. - 2007. -Vol. 69, N 4. - P. 381-388.

48. Childhood trauma in multiple sclerosis: A case-control study / C. Spitzer, M. Bouchain, L.Y. Winkler et al. // Psychosomatic Medicine. - 2012. - Vol. 74. - P. 312-318.

49. Chitnis, T. Pediatric demyelinating disorders Global updates, controversies, and future directions / T. Chitnis, D. Pohl // Neurology. - 2016. - Vol. 87, N 9 Suppl. 2. - P. S1-S3.

50. Chitnis, T. Role of puberty in multiple sclerosis risk and course / T. Chitnis // Clin Immunol. - 2013. - Vol.149. - P. 192-200.

51. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis / S. Sriram, C.W. Stratton, S. Yao et al. // Ann Neurol. - 1999. - Vol. 46. - P. 6-14.

52. Clinical and MRI phenotype of children with MOG antibodies / C. Fernandez-Carbonell, D. Vargas-Lowy, A. Musallam et al. // Mult Scler. - 2016. - Vol. 22. -P. 174-184.

53. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study / B. Banwell, L. Krupp, J. Kennedy et al. // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6. N 9. - P. 773-781.

54. Clinical presentation of pediatric multiple sclerosis before puberty / B. Huppke, D. Ellenberger, H. Rosewich et al. // Eur. J. Neurol. - 2014. - Vol. 21. - P. 441446.

55. Clinical, environmental, and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute demyelination: a prospective national cohort study / D. Banwell, A. Bar-Or, D.L. Arnold et al. // Lancet Neurol. - 2011. - Vol. 10, N 5. - P. 426-445.

56. Cohen, J.I. Epstein-Barr virus infection / J.I. Cohen // N Engl J Med. - 2000. -Vol. 343, N 7. - P. 481-492.

57. Common viruses associated with lower pediatric multiple sclerosis risk / E. Waubant, E.M. Mowry, L. Krupp et al. // Neurology. - 2011. - Vol. 76. - P. 1989-1995.

58. Comparison of vitamin D3 serum levels in new diagnosed patients with multiple sclerosis versus their healthy relatives / M. Mazdeh, S. Seifirad, N. Kazemi et al. // Acta Med. Iran. - 2013. - Vol. 51, N 5. - P. 289-292.

59. Concussion in adolescence and risk of multiple sclerosis / S. Montgomery, A. Hiyoshi, S. Burkill et al. // Ann Neurol. - 2017. - Vol. 82, N 4. - P. 554-561.

60. Correale, J. Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction in Progressive Multiple Sclerosis / J. Correale, M. Marrodan, M.C. Ysrraelit // Biomedicines. - 2019. - Vol. 7(1). - P. E14.

61. Correale, J. Myelin basic protein and myelin oligodendrocyte glycoprotein T-cell repertoire in childhood and juvenile multiple sclerosis / J. Correale, S.N. Tenembaum // Mult Scler. - 2006. - Vol. 12. - P. 412-420.

62. Current Advances in Pediatric Onset Multiple Sclerosis / K.S. Fisher, F.X. Cuascut, V.M. Rivera, G.J. Hutton // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8. - P. 71.

63. Cyanide concentrations in blood after cigarette smoking, as determined by a sensitive fluorimetric method / P. Lundquist, H. Rosling, B. Sorbo, L. Tibbling // Clin Chem. - 1987. - Vol. 33. - P. 1228-1237.

64. Cytokine Signaling in Multiple Sclerosis and Its Therapeutic Applications / P. Palle, K.L. Monaghan, S.M. Milne, E.C.K. Wan // Med. Sci. - 2017. - Vol. 5. -P. 23.

65. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis / E. Sundqvist, T. Bergstrom, H. Daialhosein et al. // Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl. - 2014. - Vol. 20. - P. 165-173.

66. Dale, R.C. Early relapse risk after a first CNS inflammatory demyelination episode: examining international consensus definitions / R.C. Dale, S.C. Pillai // Dev. Med. Child. Neurol. - 2007. - Vol. 49. - P. 887-893.

67. Deficiency of INFgamma producing cells in adenoids of children exposed to passive smoke / M.A. Avanzini, A. Ricci, C. Scaramuzza et al. // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2006. - Vol. 19. - P. 609-616.

68. Demographics of pediatric-onset multiple sclerosis in an MS center population from the Northeastern United States / T. Chitnis, B. Glanz, S. Jaffin, B. Healy // Mult Scler. - 2009. - Vol. 5, N 5. - P. 627-631.

69. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria / C.H. Polman, S.C. Reingold, B. Banwell et al. // Ann. Neurol. - 2011. -Vol. 69, N 2. - P. 292-302.

70. Dietary intake of vitamin D during adolescence and risk of multiple sclerosis / K.L. Munger, T. Chitnis, A.L. Frazier et al. // J. Neurol. - 2011. - Vol. 258, N 3. - p. 479-485.

71. Diet-induced obesity, adipose inflammation, and metabolic dysfunction correlating with PAR2 expression are attenuated by PAR2 antagonism / J. Lim, A. Iyer, L. Liu et al. // FASEB. - 2013. - Vol. 27. - P. 4757-4767.

72. Distinct effects of obesity and puberty on risk and age at onset of pediatric MS / T. Chitnis, J. Graves, B. Weinstock-Guttman et al.; U.S. Network of Pediatric MS Centers // Ann Clin Transl Neurol. - 2016. - Vol. 3, N 12. - P. 897-907.

73. Do human endogenous retroviruses contribute to multiple sclerosis, and if so, how? / G. Morris, M. Maes, M. Murdjeva, B.K. Puri // Mol Neurobiol. - 2019. -Vol. 59. - P. 2590-2602.

74. Early effective treatment may protect from cognitive decline in paediatric multiple sclerosis / A. Johnen, C. Elpers, E. Riepl et al. // Eur J Paediatr Neurol. -2019. - Vol. 23, N 6. - P.783-791.

75. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study / A. Boiko, G. Vorobeychik, D. Paty et al. // Neurol. - 2002. - Vol. 59. - P. 1006-1010.

76. Effect of high-dose vitamin D3 supplementation on antibody responses against Epstein-Barr virus in relapsing-remitting multiple sclerosis / E. R0sj0, A. Lossius, N. Abdelmagid et al. // Mult. Scler. - 2017. - Vol. 23, N 3. - P. 395-402.

77. Effect of smoking on multiple sclerosis: a meta - analysis / J. Poorolajal, M. Bahrami, M. Karami, E. Hooshmand // Journal of public health. - 2017. - Vol. 39, N 2. - P. 312-320.

78. Effects of particulate matter exposure on multiple sclerosis hospital admission in Lombardy region, Italy / L. Angelici, M. Piola, T. Cavalleri et al. // Environ Res. - 2016. - Vol. 145. - P. 68-73.

79. Elevated Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen-1 immune responses predict conversion to multiple sclerosis / J.D. Lunemann, M. Tintore, B. Messmer et al. // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 67, N 2. - P. 159-169.

80. Environmental and genetic factors in pediatric inflammatory demyelinating diseases / E. Waubant, A.L. Ponsonby, M. Pugliatti et al. // Neurology. - 2016. -Vol. 87, N 9(Suppl 2). - P. S20-S27.

81. Environmental and genetic risk factors for MS: an integrated review / E. Waubant, R. Lucas, E. Mowry et al. // Ann Clin Transl Neurol. - 2019. - Vol. 6, N 9. - P. 1905-1922.

82. Environmental factors and risk of multiple sclerosis: Findings from meta-analyses and Mendelian randomization studies / L. Belbasis, V. Bellou, E. Evangelou, I. Tzoulaki // Mult Scler. - 2020. - Vol.26, N 4. - P.397-404.

83. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta - analyses / L. Belbasis, V. Bellou, E. Evangelou et al. // Lancet Neurol. - 2015. - Vol.14. - P.263-273.

84. Epidemiologic study of etiological factors in multiple sclerosis. Guidelines for future analytical research / T. Riise, A. Boiko, E. Granieri et al. // Acta Neurologica Scandinavica. - 1996. - Vol. 94, N 3. - P. 224.

85. Epidemiology of multiple sclerosis in the pediatric population of Sardinia, Italy / S. Dell'Avvento, M.A. Sotgiu, S. Manca et al. // Eur J Pediatr. - 2016. - Vol. 175(1). - P. 19-29.

86. Epidemiology of pediatric multiple sclerosis: A systematic literature review and meta-analysis / K. Yan, C. Balijepalli, K. Desai et al. // Mult Scler Relat Disord. -2020. - Vol. 44. - P. 102260.

87. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis / R.M. Lucas, A.M. Hughes, M.L. Lay et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2011. - Vol. 82, N 10. - P. 1142-1148.

88. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: Evidence of association from a prospective study with long-term follow-up / G.N. DeLorenze, K.L. Munger, E.T. Lennette et al. // Arch. Neurol. - 2006. - Vol. 63(6). - P. 839-844.

89. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: A prospective study / A. Ascherio, K.L. Munger, E.T. Lennette et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 286, N 24. - P. 3083-3088.

90. Epstein-Barr virus antibodies and vitamin D in prospective multiple sclerosis biobank samples / J. Salzer, M. Nyström, G. Hallmans et al. // Mult. Scler. -2013. - Vol. 19, N 12. - P. 1587-1591.

91. Epstein-Barr virus in pediatric multiple sclerosis / S. Alotaibi, J. Kennedy, R. Tellier et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 291, N 15. - P. 1875-1879.

92. Epstein-Barr virus is present in the brain of most cases of multiple sclerosis and may engage more than just B cells / A. Hassani, J.R. Corboy, S. Al-Salam, G. Khan // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(2). - P. e0192109.

93. Epstein - Barr virus, cytomegalovirus, and multiple sclerosis susceptibility: a multiethnic study / A. Langer-Gould, J. Wu, R. Lucas et al. // Neurology. - 2017.

- Vol. 89, N 13. - P. 1330-1337.

94. Evaluation of the 2010 McDonald multiple sclerosis criteria in children with a clinically isolated syndrome / B. Kornek, B. Schmitl, K. Vass et al. // Mult. Scler.

- 2012. - Vol. 18. - P. 1768-1774.

95. Evidence for a causal relationship between low vitamin D, high BMI, and pediatric - onset MS / M.A. Gianfrancesco, P. Stridh, B. Rhead et al. // Neurology. - 2017. - Vol. 88(17). - P. 1623-1629.

96. Evidence for multiple sclerosis as an infectious disease / S.D. Cook, C. Rohowsky-Kochan, S. Bansil, P.C. Dowling // Acta Neurol Scand. - 1995. - Vol. 91(Suppl. 161). - P. 34-42.

97. Evidence-based approach for interpretation of Epstein-Barr virus serological patterns / J.S. Klutts, B.A. Ford, N.R. Perez, A.M. Gronowski // J Clin Microbiol.

- 2009. - Vol. 47, N 10. - P.3204-3210.

98. Examining the contributions of environmental quality to pediatric multiple sclerosis / A.M. Lavery, A.T. Waldman, T.C. Casper et al. // Mult Scler Relat Disord. - 2017. - Vol. 18. - P. 164-169.

99. Exposure to particulate matter air pollution and risk of multiple sclerosis in two large cohorts of US nurses / N. Palacios, K.L. Munger, K.C. Fitzgerald et al. // Environ Int. - 2017. - Vol. 109. - P. 64-72.

100. Extensive acute axonal damage in pediatric multiple sclerosis lesions / S. Pfeifenbring, R.F. Bunyan, I. Metz et al. // Ann Neurol. - 2015. - Vol. 77. - P. 655-667.

101. Factors associated with emotional and behavioral outcomes in adolescents with multiple sclerosis / C. Till, E. Udler, R. Ghassemi et al. // Mult Scler. - 2012. -Vol. 18. - P. 1170-1180.

102. Fatigue and depression in children with demyelinating disorders / J.B. Parrish, B. Weinstock-Guttman, A. Smerbeck et al. // J Child Neurol. - 2013. - Vol. 28. - P. 713-718.

103. Fatigue, emotional functioning, and executive dysfunction in pediatric multiple sclerosis / A.A. Holland, D. Graves, B.M. Greenberg, L.L. Harder // Child Neuropsychol. - 2014. - Vol. 20. - P.71-85.

104. Fine-mapping the genetic association of the major histocompatibility complex in multiple sclerosis: HLA and non-HLA effects / N.A. Patsopoulos, L.F. Barcellos, R.Q. Hintzen et al.; IMSGC // PLoS Genet. - 2013. - Vol. 9, N 11. - P. e1003926.

105. Fugl, A. Epstein-Barr virus and its association with disease - a review of relevance to general practice / A. Fugl, C.L. Andersen // BMC Fam Pract. - 2019.

- Vol. 20(1). - P. 62.

106. Gelatinase B/matrix metalloproteinase-9 is a phase-specific effector molecule, independent from Fas, in experimental autoimmune encephalomyelitis / E.

Ugarte-Berzal, N. Berghmans, L. Boon et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, N 10. - P. e0197944.

107. Genetic and functional studies in multiple sclerosis patients from Martinique attest for a specific and direct role of the HLA-DR locus in the syndrome / E. Quelvennec, O. Bera, P. Cabre et al. // Tissue Antigens. - 2003. - Vol. 61. - P. 166-171.

108. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis / Consortium TIMSGCtWTCC; Wellcome Trust Case Control Consortium 2 // Nature. - 2011. - Vol. 476. - P. 214-219.

109. Genetic risk factors for pediatric-onset multiple sclerosis / M.A. Gianfrancesco, P. Stridh, X. Shao et al. // Mult Scler. - 2018. - Vol. 24, N 14. - P. 1825-1834.

110. Geographic variations of multiple sclerosis in France / A. Fromont, C. Binquet, E.A. Sauleau et al. // Brain. - 2010. - Vol. 133. - P. 1889-1899.

111. Graham, N.M.H. The epidemiology of acute respiratory infections in children and adults: a global perspective / N.M.H. Graham // Epidemiol Rev. - 1990. - Vol. 12. - P. 149-178.

112. Gronseth, G.S. Practice parameter: the usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology / G.S. Gronseth, U. Ashman // Neurol. - 2000. - Vol. 54(9). - P. 11720-11725.

113. Hader, W.J. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Saskatoon, Saskatchewan / W.J. Hader, I.M. Yee // Neurology. - 2007. - Vol. 69(12). - P. 1224-1229.

114. Hammord, S.R. The age-range of risk of developing multiple sclerosis / S.R. Hammord, D.R. English, J.G. Moleod // Brain. - 2000. - Vol.123(5). - P. 968974..

115. Hedstrom, A.K. High body mass index before age 20 is associated with increased risk for multiple sclerosis in both men and women / A.K. Hedstrom, T. Olsson, L. Alfredsson // Mult Scler. - 2012. - Vol. 8(9). - P. 1334-1336.

116. Hernán, M.A. Cigarette smoking and incidence of multiple sclerosis / M.A. Hernán, M.J. Olek, A. Ascherio // Am J Epidemiol. - 2001. - Vol. 154(1). - P. 69-74.

117. Heterogeneity at the HLA-DRB1 locus and risk for multiple sclerosis / L.F. Barcellos, S. Sawcer, P.P. Ramsay et al. // Hum Mol Genet. - 2006. - Vol. 15, N 18. - P. 2813-2824.

118. Heterogeneity in association of remote herpesvirus infections and pediatric MS / B. Nourbakhsh, A. Rutatangwa, M. Waltz et al. // Ann Clin Transl Neurol. -2018. - Vol. 5, N 10. - P. 1222-1228.

119. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination / C. Lucchinetti, W. Bruck, J. Parisi et al. // Ann Neurol. - 2000. -Vol. 47. - P. 707-717.

120. HLA 1997 / Eds. P.I. Terasaki, D.W. Gjertson; UCLA Tissue Typing Laboratory.

- Los Angeles: California, 1997. - 475 p.

121. HLA class II associated genetic susceptibility in Iranian multiple sclerosis patients / A. Amirzargar, J. Mytilineos, A. Yousefipour et al. // Eur J immunogenet. - 1998. - Vol. 25. - P. 297-301.

122. HLA class II susceptibility to multiple sclerosis among Ashkenazi and non-Ashkenazi Jews / O.J. Kwon, A. Karni, S. Israel et al. // Arch Neurol. - 1999. -Vol. 56. - P. 555-560.

123. HLA-DRB1 confers increased risk of pediatric-onset MS in children with acquired demyelination / G. Disanto, S. Magalhaes, A.E. Handel et al. // Neurol.

- 2011. - Vol. 76. - P. 781-786.

124. HLA-DRB1* allele frequencies in pediatric, adolescent, and adult-onset multiple sclerosis patients, in a hellenic sample. Evidence for new and established associations / M.C. Anagnostouli, A. Manouseli, A.K. Artemiadis et al. // J Mult Scler. - 2014. - Vol. 1. - P. 104.

125. HLA-DRB1* allele-associated genetic susceptibility and protection against multiple sclerosis in Brazilian patients / D.R. Kaimen-Maciel, E.M. Reiche, S.D. Borelli et al. // Molecular medicine reports. - 2009. - Vol. 2. - P.993-998.

126. HLA-DRB1-DQB1 haplotypes confer susceptibility and resistance to multiple sclerosis in Sardinia / E. Cocco, C. Sardu, E. Pieroni et al. // PLoS One. - 2012. -Vol. 7. - P. e33972.

127. Hollenbach, J.A. The immunogenetics of multiple sclerosis: A comprehensive review / J.A. Hollenbach, J.R. Oksenberg // J Autoimmun. - 2015. - Vol. 64. - P. 13-25.

128. How multiple sclerosis is related to animal illness, stress and diabetes / S.A. Warren, K.G. Warren, S. Greenhill, M. Paterson // Can Med Assoc J. - 1982. -Vol. 126. - P. 377-382.

129. Hunt, D.J. Short-term outcomes of pediatric multiple sclerosis patients treated with alemtuzumab at a Canadian University multiple sclerosis clinic / D. J. Hunt, A. Traboulsee // Mult. Scler. J. Exp. Transl. Clin. - 2020. - Vol. 6, N 2:2055217320926613.

130. Hypovitaminosis-D and EBV: no interdependence between two MS risk factors in a healthy young UK autumn cohort / C. Ramien, A. Pachnio, S. Sisay et al. // Mult. Scler. - 2014. - Vol. 20, N 6. - P. 751-753.

131. Immunopathophysiology of pediatric CNS inflammatory demyelinating diseases / A. Bar-Or, R.Q. Hintzen, R.C. Dale et al. // Neurol. - 2016. - Vol. 87. - P. 12-19.

132. Incidence and prevalence of pediatric onset multiple sclerosis in Kuwait: 19942013 / R. Alroughani, S. Akhtar, S.F. Ahmed et al. // J Neurol Sci. - 2015. - Vol. 353, N 1-2. - P. 107-110.

133. Incidence of acquired CNS demyelinating syndromes in a multiethnic cohort of children / A. Langer-Gould, J.L. Zhang, J. Chung et al. // Neurol. - 2011. - Vol. 77. - P. 1143-1148.

134. Incidence of acquired demyelinating syndromes of the CNS in Dutch children: a nationwide study / I.A. Ketelslegers, C.E. Catsman-Berrevoets, R.F. Neuteboom et al. // J. Neurol. - 2012. - Vol. 259. - P. 1929-1935.

135. Incidence of acquired demyelination of the CNS in Canadian children / B. Banwell, J. Kennedy, D. Sadovnick et al. // Neurol. - 2009. - Vol. 72. - P. 232239.

136. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis / M.P. Gorman, B.C. Healy, M. Polgar-Turcsanyi, T. Chitnis // Arch. Neurol. - 2009. - Vol. 66. - P. 54-59.

137. Increasing frequency of multiple sclerosis in Catania, Sicily: a 30-year survey / A. Nicoletti, F. Patti, S. Lo Fermo et al. // Mult Scler. - 2011. - Vol. 17, N 3. - P. 273-280.

138. Influence of age at disease onset on future relapses and disability progression in patients with multiple sclerosis on immunomodulatory treatment / V. von Wyl, B.F. Decard, P. Benkert et al. // Eur J Neurol. - 2020. - Vol. 27, N 6. - P. 10661075.

139. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group. Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pediatric multiple sclerosis / T. Chitnis, S. Tenembaum, B. Banwell et al. // Mult Scler. - 2012. - Vol. 18. - P. 116-127.

140. Intrathecal IgM synthesis in pediatric MS is not a negative prognostic marker of disease progression: quantitative versus qualitative IgM analysis / C. Stauch, H. Reiber, M. Rauchenzauner et al. // Mult Scler. - 2011. - Vol. 17. - P. 327-334.

141. Jeong, A. Epidemiology of Pediatric-Onset Multiple Sclerosis: A Systematic Review of the Literature / A. Jeong, D.M. Oleske, J. Holman // J Child Neurol. -2019. - Vol. 34, N 12. - P.705-712.

142. Kampman, M.T. Outdoor activities and diet in childhood and adolescence relate to MS risk above the Arctic Circle / M.T. Kampman, T. Wilsgaard, S.I. Mellgren // J. Neurol. - 2007. - Vol. 254, N 4. - P. 471-477.

143. Kanneganti T.D. , Dixit V.D. Immunological complications of obesity / T.D. Kanneganti, V.D. Dixit // Nat Immunol. - 2012. - Vol. 13, N 8. - P. 707-712.

144. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurol. - 1983. - Vol. 33, N 11. -P. 1444-1452.

145. Li, R. Reassessing B cell contributions in multiple sclerosis / R. Li, K.R. Patterson, A. Bar-Or // Nat Immunol. - 2018. - Vol. 19, N 7. - P. 696-707.

146. Long-term outcome of paediatric-onset multiple sclerosis: a population-based study / K.E. Harding, K. Liang, M.D. Cossburn et al. // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2013. - Vol. 84. - P. 141-147.

147. Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis / T.F. Runia, W.C. Hopp, Y.B. de Rijke et al. // Neurology. -2012. - Vol. 79, N 3. - P. 261-266.

148. Low-Frequency and Rare-Coding Variation Contributes to Multiple Sclerosis Risk / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium // Cell. - 2018. -Vol. 175, N 6. - P. 1679-1687.

149. Lulu, S. Menarche increases relapse risk in pediatric multiple sclerosis / S. Lulu, J. Graves, E. Waubant // Mult Scler. - 2016. - Vol. 22. - P. 193-200.

150. Lunny, C.A. Physical trauma and risk of multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis of observational studies / C.A. Lunny, Sh.N. Fraser, J.A. Knopp-Sihota // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 336, N 1-2. - P. 13-23.

151. Magnetic resonance imaging features of the spinal cord in pediatric multiple sclerosis: a preliminary study / L.H. Verhey, H.M. Branson, M. Makhija et al. // Neuroradiol. - 2010. - Vol. 52. - P. 1153-1162.

152. Magnetization transfer ratio recovery in new lesions decreases during adolescence in pediatric-onset multiple sclerosis patients / R.A. Brown, S. Narayanan, B. Banwell, D.L. Arnold; Canadian Pediatric Demyelinating Disease Network // Neuroimage Clin. - 2014. - Vol. 6. - P. 237-242.

153. McAlpine, D. Some aspects of the natural history of disseminated sclerosis / D. McAlpine, N. Compston // Q J Med. - 1952. - Vol. 21, N 82. - P. 135-167.

154. Menarche, oral contraceptives, pregnancy and progression of disability in relapsing onset and progressive onset multiple sclerosis / M.B. D'Hooghe, P. Haentjens, G. Nagels et al. // J Neurol. - 2012. - Vol. 259. - P. 855-861.

155. Modes of action of HLA-DR susceptibility specificities in multiple sclerosis / H. Modin, W. Olsson, J. Hillert, T. Masterman // Am J Hum Genet. - 2004. - Vol. 74, N 6. - P. 1321-1322.

156. Month of birth as a latitude-dependent risk factor for multiple sclerosis in Norway / N. Grytten, O. Torkildsen, J.H. Aarseth et al. // Mult Scler. - 2013. - Vol.19(8).

- P.1028-1034.

157. Morandi, E. Multiple sclerosis between genetics and infections: human endogenous retroviruses in monocytes and macrophages / E. Morandi, R.E. Tarlinton, B. Gran // Front Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 647.

158. Mowry, E. Vitamin D status is associated with relapse rate in pediatric-onset MS / E. Mowry, L. Krupp, M. Milazzo // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 67, N 5. - P. 618-624.

159. MRI in the diagnosis of pediatric multiple sclerosis / D.J. Callen, M.M. Shroff, H.M. Branson et al. // Neurology. - 2009. - Vol. 72, N 11. - P. 961-967.

160. MRI in the evaluation of pediatric multiple sclerosis / B. Banwell, D.L. Arnold, J.M. Tillema et al. // Neurol. - 2016. - Vol. 87. - P. 88-96.

161. MS Sunshine Study: Sun Exposure But Not Vitamin D Is Associated with Multiple Sclerosis Risk in Blacks and Hispanics / A. Langer-Gould, R. Lucas, A.H. Xiang et al. // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, N 3. - P. 268.

162. Multiple sclerosis and solar exposure before the age of 15 years: Case-control study in Cuba, Martinique and Sicily / F. Dalmay, D. Bhalla, A. Nicoletti et al. // Mult. Scler. - 2010. - Vol. 16(8). - P. 899-908.

163. Multiple sclerosis in children and adolescents: incidence and clinical picture -new insights from the nationwide German surveillance (2009-2011) / K. Reinhardt, S. Weiss, J. Rosenbauer et al. // Eur J Neurol. - 2014. - Vol. 21, N 4. -P. 654-659.

164. Multiple sclerosis in Sardinia is associated and in linkage disequilibrium with HLA-DR3 and -DR4 alleles / M.G. Marrosu, M.R. Murru, G. Costa et al. // Am J Hum Genet. - 1997. - Vol. 61, N 2. - P. 454-457.

165. Multiple sclerosis incidence in the era of measles-mumps-rubella mass vaccinations / C. Ahlgren, A. Oden, K. Toren, O. Andersen // Acta Neurol Scand.

- 2009. - Vol. 119. - P. 313-320.

166. Multiple sclerosis: T-cell receptor expression in distinct brain regions / A. Junker, J. Ivanidze, J. Malotka et al. // Brain. - 2007. - Vol. 130, N 11. - P. 2789-2799.

167. Munger, K.L. Prenatal and perinatal factors and risk of multiple sclerosis / K.L. Munger, T. Chitnis, A. Ascherio // Epidemiology. - 2009. - Vol. 20, N 4. - P. 611-618.

168. Narula, S. Treatment of pediatric multiple sclerosis / S. Narula, S.E. Hopkins, B. Banwell // Curr Treat Options Neurol. - 2015. - Vol. 17, N 3. - P. 336.

169. Naser Moghadasi, A. Neuroplasticity in Early Onset Multiple Sclerosis / A. Naser Moghadasi // Iran J Child Neurol. - 2014. - Vol. 8, N 4. - P. 80-81.

170. Natalizumab in pediatric multiple sclerosis: results of a cohort of 55 cases / A. Ghezzi, C. Pozzilli, L.M. Grimaldi et al.; The Italian MS Study Group // Mult. Scler. - 2013. - Vol. 19. - P. 1106-1112.

171. Natalizumab use in pediatric patients with relapsing-remitting multiple sclerosis / C. Arnal-Garcia, M.R. García-Montero, I. Málaga et al. // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2013. - Vol. 17. - P. 50-54.

172. Natural history of multiple sclerosis with childhood onset / C. Renoux, S. Vukusic, Y. Mikaeloff et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, N 25. - P. 2603-2613.

173. Neonatal vitamin D status and risk of multiple sclerosis: a population - based case - control study / N.M. Nielsen, K.L. Munger, N. Koch - Henriksen et al. // Neurology. - 2017. - Vol. 88. - P.44-51.

174. Nicotine increases microvascular blood flow and flow velocity in three groups of brain areas / F.J. Hans, L. Wei, D. Bereczki et al. // Am J Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. H2142-50.

175. Niller, H.H. Epstein-Barr Virus: Clinical Diagnostics / H.H. Niller, G. Bauer // Methods Mol. Biol. - 2017. - Vol. 1532. - P. 33-55.

176. Obesity during childhood and adolescence increases susceptibility to multiple sclerosis after accounting for established genetic and environmental risk factors / M.A. Gianfrancesco, B. Acuna, L. Shen et al. // Obes Res Clin Pract. - 2014. -Vol. 8(5). - P. e435-47.

177. Onset of multiple sclerosis before adulthood leads to failure of age-expected brain growth / B. Aubert-Broche, V. Fonov, S. Narayanan et al. // Neurology. - 2014. -Vol. 83. - P. 2140-2146.

178. Organic solvents and MS susceptibility: interaction with MS risk HLA genes / A.K. Hedstrom, O. Hossjer, M. Katsoulis et al. // Neurology. - 2018. - Vol. 91. -P. e455-e462.

179. Otto, C. Antibody producing B lineage cells invade the central nervous system predominantly at the time of and triggered by acute Epstein-Barr virus infection: A hypothesis on the origin of intrathecal immunoglobulin synthesis in multiple sclerosis / C. Otto, J. Hofmann, K. Ruprecht // Med. Hypotheses. - 2016. - Vol. 91. - P.09-113.

180. Oxidative stress in multiple sclerosis patients in clinical remission: association with the expanded disability status scale / S.R. Oliveira, A.P. Kallaur, A.N.C. Simao et al. // J Neurol Sci. - 2012. - Vol. 321, N 1-2. - P. 49-53.

181. Paediatric and adult multiple sclerosis: age-related differences and time course of the neuroimmunological response in cerebrospinal fluid / H. Reiber, M. Teut, D. Pohl et al. // Mult Scler. - 2009. - Vol. 15. - P. 1466-1480.

182. Paediatric multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis in Germany: results of a nationwide survey / D. Pohl, I. Hennemuth, R. von Kries, F. Hanefeld // Eur. J. Pediatr. - 2007. - Vol. 166. - P. 405-412.

183. Panzer, A. The neuroendocrinological sequelae of stress during brain development: The impact of child abuse and neglect / A. Panzer // African Journal of Psychiatry. - 2008. - Vol. 11. - P. 29-34.

184. Parental smoking at home and the risk of childhood-onset multiple sclerosis in children / Y. Mikaeloff, G. Caridade, M. Tardieu, S. Suissa; KIDSEP study group // Brain. - 2007. - Vol. 130, Pt 10. - P. 2589-2595.

185. Passive smoking in asthmatic children: effect of a "smoke-free house" measured by urinary cotinine levels / M. Olivieri, A. Bodini, D.G. Peroni et al. // Allergy Asthma Proc. - 2006. - Vol. 27. - P. 350-353.

186. Pediatric acquired CNS demyelinating syndromes: Features associated with multiple sclerosis / Q.H. Rogier, C.D. Russell, F.N. Rinze et al. // Neurol. - 2016.

- Vol. 87. - P. 67-73.

187. Pediatric multiple sclerosis: Clinical features and outcomes / A. Waldman, J. Ness, D. Pohl et al. // Neurol. - 2016. - Vol. 87. - P. 74-81.

188. Pediatric multiple sclerosis: Cognition and mood / M.P. Amato, L.B. Krupp, L.E. Charvet et al. // Neurol. - 2016. - Vol. 87. - P. 82-87.

189. Pediatric multiple sclerosis: Conventional first-line treatment and general management / A. Ghezzi, P. Amato, N. Makhani et al. // Neurol. - 2016. - Vol. 87. - P. 97-102.

190. Pediatric multiple sclerosis: Escalation and emerging treatments / T. Chitnis, A. Ghezzi, B. Bajer-Kornek et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 87, N 9 Suppl 2. - P. S103-S109.

191. Pediatric multiple sclerosis: from clinical basis to imaging spectrum and differential diagnosis / I.G. Padilha, A.P.A. Fonseca, A.L.M. Pettengill et al. // Pediatr Radiol. - 2020. - Vol. 50, N 6. - P. 776-792.

192. Pediatric onset multiple sclerosis: McDonald criteria 2010 and the contribution of spinal cord MRI / H.M. Hummel, W. Brück, S. Dreha-Kulaczewski et al. // Mult. Scler. - 2013. - Vol. 19. - P. 1330-1335.

193. Pediatric optic neuritis and risk of multiple sclerosis: meta-analysis of observational studies / A.T. Waldman, L.B. Stull, S.L. Galetta et al. // J AAPOS.

- 2011. - Vol. 15, N 5. - P. 441-446.

194. Pediatric-onset multiple sclerosis and other acquired demyelinating syndromes of the central nervous system in Denmark during 1977-2015: A nationwide population-based incidence study / M.S. Boesen, M. Magyari, N. Koch-Henriksen et al. // Mult Scler. - 2018. - Vol. 24, N 8. - P. 1077 - 1086.

195. Pender, M.P. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: potential opportunities for immunotherapy / M.P. Pender, S.R. Burrows // Clin. Transl. Immunology. -2014. - Vol. 3, N 10. - P. e27.

196. Pender, M.P. The essential role of Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis / M.P. Pender // Neuroscientist. - 2011. - Vol. 17, N 4. - P. 351-367.

197. Pierrot-Deseilligny, C. Vitamin D and multiple sclerosis: an update / C. Pierrot-Deseilligny, J.C. Souberbielle // Multiple Sclerosis and Related Disorders. -2017. - Vol. 14. - P. 35 - 45.

198. Pohl, D. Epstein-barr virus and multiple sclerosis / D. Pohl // J. Neurol. Sci. -2009. - Vol. 286, N 1-2. - P. 62-64.

199. Poser, C.M. Trauma to the central nervous system may result in formation or enlargement of multiple sclerosis plaques / C.M. Poser // Arch Neurol. - 2000. -Vol. 57. - P. 1074-1077.

200. Potential impact of air pollution on multiple sclerosis in Tehran, Iran / P. Heydarpour, H. Amini, S. Khoshkish et al. // Neuroepidemiology. - 2014. - Vol. 43(3-4). - P. 233-238.

201. Prenatal exposure to residential air pollution and infant mental development: modulation by antioxidants and detoxification factors / M. Guxens, I. Aguilera, F. Ballester et al. // Environ Health Perspect. - 2012. - Vol. 120(1). - P. 144-149.

202. Prevalence of vitamin D insufficiency in obese children and adolescents / M. Smotkin-Tangorra, R. Purushothaman, A. Gupta et al. // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 20, N 7. - P. 817-823.

203. Psychiatric diagnoses and cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis / D. Weisbrot, L. Charvet, D. Serafin et al. // Mult Scler. - 2014. - Vol. 20. - P. 588-593.

204. Puberty in females enhances the risk of an outcome of multiple sclerosis in children and the development of central nervous system autoimmunity in mice / J.J. Ahn, J. O'Mahony, M. Moshkova et al. // Mult Scler. - 2015. - Vol. 21. - P. 735-748.

205. Ramagopalan, S.V. Multiple sclerosis and the major histocompatibility complex / S.V. Ramagopalan, J.C. Knight, G.C. Ebers // Curr. Opin. Neurol. - 2009. - Vol. 22, N 3. - P. 219-225.

206. Rare variants in the CYP27B1 gene are associated with multiple sclerosis / S.V. Ramagopalan, D.A. Dyment, M.Z. Cader et al. // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 70, N 6. - P. 881-886.

207. Relationship of human herpes virus 6 and multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis / A. Pormohammad, T. Azimi, F. Falah, E. Faghihloo // J Cell Physiol. - 2018. - Vol. 233. - P. 2850-2862.

208. Remyelination capacity of the MS brain decreases with disease chronicity / T. Goldschmidt, J. Antel, F.B. König et al. // Neurology. - 2009. - Vol. 72. -P.1914-1921.

209. Rensel, M. Long-Term Treatment Strategies of Pediatric Multiple Sclerosis, Including the use of Disease Modifying Therapies / M. Rensel // Children (Basel). - 2019. - Vol. 6, N 6. - P. 73.

210. Riise, T. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis / T. Riise, M.W. Nortvedt, A. Ascherio // Neurology. - 2003. - Vol. 61, N 8. - P. 1122-1124.

211. Risk genes associated with pediatric-onset MS but not with monophasic acquired CNS demyelination / E.D. van Pelt, J.Y. Mescheriakova, N. Makhani et al. // Neurology. - 2013. - Vol. 81, N 23. - P. 1996-2001.

212. Risk of multiple sclerosis after a first demyelinating syndrome in an Australian Paediatric cohort: clinical, radiological features and application of the McDonald 2010 MRI criteria / E.M. Tantsis, K. Prelog, F. Brilot, R.C. Dale // Mult. Scler. -2013. - Vol. 19. - P. 1749-1759.

213. Robertson, N. Genetic and epidemiological aspects of multiple sclerosis in the United Kindom / N. Robertson, C.J. Munford, A. Compston // Multiple sclerosis in Europe: an epidemiological update / W. Firnhaber, K. Xauer. - Darmstadt, 1996. - P. 87-95.

214. Rostami, A. Role of Th17 cells in the pathogenesis of CNS inflammatory demyelination / A. Rostami, B. Ciric // J Neurol Sci. - 2013. - Vol. 333, N 1-2. -P. 76-87.

215. Rubin, J.P. Diagnostic criteria for pediatric multiple sclerosis / J.P. Rubin, N.L. Kuntz // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2013. - Vol. 13, N 6. - P. 354.

216. Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis / B. Banwell, A.T. Reder, L. Krupp et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 66, N 4. - P. 472-476.

217. Schmidt, H. HLA-DR15 haplotype and multiple sclerosis: a HuGE review / H. Schmidt, Dh. Williamson, A. Ashley-Koch // American Journal of Epidemiology.

- 2007. - Vol. 165, Is. 10. - P. 1097-1109.

218. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis / L. Munger, L.I. Levin, B.W. Hollis et al. // JAMA. - 2006. - Vol. 296. - P. 2832-2838.

219. Several household chemical exposures are associated with pediatric-onset multiple sclerosis / S. Mar, S. Liang, M. Waltz et al; U.S. Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers // Ann Clin Transl Neurol. - 2018. - Vol. 5, N 12. - P. 1513-1521.

220. Shuster, E.A. Hormonal influences in multiple sclerosis / E.A. Shuster // Curr Top Microbiol Immunol. - 2008. - Vol. 318. - P. 267-311.

221. Silman, A.J. Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis / A.J. Silman, J. Newman, A.J. MacGregor // Arthritis Rheum. - 1996. - Vol. 39. - P. 732-735.

222. Simone, M. Use of Disease-Modifying Therapies in Pediatric MS / M. Simone, T. Chitnis // Curr Treat Options Neurol. - 2016. - Vol. 18, N 8. - P. 36.

223. Smoking and multiple sclerosis susceptibility / A.K. Hedstrom, J. Hillert, T. Olsson, L. Alfredsson // Eur J Epidemiol. - 2013. - Vol. 28(11). - P. 867-874.

224. Smoking history, alcohol consumption, and systemic lupus erythematosus: a case-control study / C.J. Hardy, B.P. Palmer, K.R. Muir et al. // Ann Rheum Dis.

- 1996. - Vol. 57. - P. 451-455.

225. Smoking - induced aggravation of experimental arthritis is dependent of aryl hydrocarbon receptor activation in Th17 cells / J. Talbot, R.S. Peres, L.G. Pinto et al. // Arthritis Res Ther. - 2018. - Vol. 20, N 1. - P. 119.

226. Social cognition in pediatric-onset multiple sclerosis (MS) / L.E. Charvet, R.E. Cleary, K. Vazquez et al.; US Network for Pediatric MS // Mult Scler. - 2014. -Vol.20, N 11. - P. 478-484.

227. Stadelmann, C. Inflammation, demyelination, and degeneration - recent insights from MS pathology / C. Stadelmann, C. Wegner, W. Brück // Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol. 1812, N 2. - P. 275-282.

228. Stress and multiple sclerosis: a systematic review considering potential moderating and mediating factors and methods of assessing stress / L. Briones-Buixassa, R. Milá, J. M Aragonés et al. // Health Psychol Open. - 2015. - Vol. 2. - P.2055102915612271.

229. Subcutaneous interferon Beta-1a in pediatric multiple sclerosis: a retrospective study / S.N. Tenembaum, B. Banwell, D. Pohl et al.; The REPLAY Study Group // J. Child. Neurol. - 2013. - Vol. 28, N 7. - P. 849-856.

230. Sun exposure and vitamin D are independent risk factors for CNS demyelination / R.M. Lucas, A.L. Ponsonby, K. Dear et al. // Neurology. - 2011. - Vol. 76, N 6. -P. 540-548.

231. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein Barr virus and multiple sclerosis / Y.H. Almohmeed, A. Avenell, L. Aucott, M.A. Vickers // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 4. - P. e61110.

232. Systematic Review of Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials Examining the Clinical Efficacy of Vitamin D in Multiple Sclerosis / B. Pozuelo-Moyano, J. Benito-León, A.J. Mitchell , J.A. Hernández-Gallego // Neuroepidemiology. - 2013. - Vol. 40, N 3. - P. 147-153.

233. T cells become licensed in the lung to enter the central nervous system / F. Odoardi, C. Sie, K. Streyl et al. // Nature. - 2012. - Vol. 488, N 7413. - P. 675679.

234. T-cell homeostasis in pediatric multiple sclerosis: old cells in young patients / B. Balint, J. Haas, A. Schwarz et al. // Neurology. - 2013. - Vol. 81. - P. 784-792.

235. The beneficial effects of vitamin D3 on reducing antibody titers against Epstein-Barr virus in multiple sclerosis patients / A. Najafipoor, R. Roghanian, S.H. Zarkesh-Esfahani et al. // Cell. Immunol. - 2015. - Vol. 294, N 1. - P. 9-12.

236. The contribution of secondhand tobacco smoke exposure to pediatric multiple sclerosis risk / A.M. Lavery, B.N. Collins, A.T. Waldman et al. // Mult Scler. -2019. - Vol. 25, N 4. - P. 515-522.

237. The enigmatic role of viruses in multiple sclerosis: molecular mimicry or disturbed immune surveillance? / J. Geginat, M. Paroni, M. Pagani et al. // Trends Immunol. - 2017. - Vol. 38. - P. 498-512.

238. The experimental autoimmune encephalomyelitis disease course is modulated by nicotine and other cigarette smoke components / Z. Gao, J.C. Nissen, K. Ji, S.E. Tsirka // PLoS ONE. - 2014. - Vol.9. - P. e107979.

239. The immunology of Epstein-Barr virus infection / D.J. Moss, S.R. Burrows, S.L. Silins et al. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2001. - Vol. 356, N 1408. - P. 475-488.

240. The inheritance of resistance alleles in multiple sclerosis / S.V. Ramagopalan,

A.P. Morris, D.A. Dyment et al. // PLoS genetics. - 2007. - Vol. 3. - P. 16071613.

241. The management of multiple sclerosis in children: a European view / A. Ghezzi,

B. Banwell, A. Boyko et al. // Mult. Scler. - 2010. - Vol. 16. - P. 1258-1267.

242. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver / E. Gusev, A. Boiko, O. Bikova et al. // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2002. - Vol. 104(3). - P. 203-207.

243. The relationship of MS to physical trauma and psychological stress: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology / D.S. Goodin, G.C. Ebers, K.P. Johnson et al. // Neurology. - 1999. - Vol. 52. - P. 1737-1745.

244. The relationship of sleep disturbances and fatigue in multiple sclerosis / H.P. Attarian, K.M. Brown, S.P. Duntley et al. // Arch. Neurol. - 2004. - Vol. 61, N 4. - P. 525-530.

245. The role of Epstein-Barr virus in multiple sclerosis: from molecular pathophysiology to in vivo imaging / Y. Guan, D. Jakimovski, M. Ramanathan et al. // Neural. Regen. Res. - 2019. - Vol. 14(3). - P. 373-386.

246. Thorogood, M. The influence of oral contraceptives on the risk of multiple sclerosis / M. Thorogood, P.C. Hannaford // Br J Obstet Gynaecol. - 1998. - Vol. 105, N 12. - P. 1296-1299.

247. Tillema, J.M. Non-lesional white matter changes in pediatric multiple sclerosis and monophasic demyelinating disorders / J.M. Tillema, J. Leach, I. Pirko // Mult. Scler. - 2012. - Vol. 18. - P. 1754-1759.

248. Tintoré, M. Early onset multiple sclerosis: the role of gender / M. Tintoré, G. Arrambide // J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 286, N 1-2. - P. 31-34.

249. Translocation of inhaled ultrafine manganese oxide particles to the central nervous system / A. Elder, R. Gelein, V. Silva et al. // Environ Health Perspect. -2006. - Vol. 114(8). - P. 1172-1178.

250. Translocation of inhaled ultrafine particles to the brain / G. Oberdörster, Z. Sharp, V. Atudorei et al. // Inhal Toxicol. - 2004. - Vol. 16, N 6-7. - P. 437-445.

251. Trauma and multiple sclerosis: a population-based cohort study from Olmsted County, Minnesota / A. Siva, K. Radhakrishnan, L.T. Kurland et al. // Neurology. - 1993. - Vol. 43, N 10. - P. 1878-1882.

252. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings / B. Romner, T. Ingebrigtsen, P. Kongstad, S.E. Borgesen // J. Neurotrauma. - 2000. - Vol. 17. - P. 641-647.

253. Tyshkov, C.D. Multiple Sclerosis in Children In Clinical Neuroimmunology. Multiple Sclerosis and Related Disorders / C.D. Tyshkov, L.E. Charvet, L.B. Krupp; Eds. S.A. Rizvi, J.F. Cahill, P.K. Coyle Humana. - Cham, 2020. - P.179-197.

254. Ultraviolet radiation, vitamin D and multiple sclerosis / R.M. Lucas, S.N. Byrne, J. Correale et al. // Neurodegenerative Disease Management. - 2015. - Vol. 5, N 5. - p. 413-424.

255. Urban air pollution, poverty, violence and health--Neurological and immunological aspects as mediating factors / M. Kristiansson, K. Sörman, C. Tekwe, L. Calderón-Garcidueñas // Environ Res. - 2015. - Vol. 140. - P. 511513.

256. Urban air quality and associations with pediatric multiple sclerosis / A.M. Lavery, E. Waubant, T.C. Casper et al. // Ann Clin Transl Neurol. - 2018. - Vol. 5, N 10.

- P. 1146-1153.

257. Villard-Mackintosh, L. Oral contraceptives and reproductive factors in multiple sclerosis incidence / L. Villard-Mackintosh, M.P. Vessey // Contraception. -1993. - Vol. 47, N 2. - P. 161-168.

258. Viral exposures and MS outcome in a prospective cohort of children with acquired demyelination / N. Makhani, B. Banwell, R. Tellier et al. // Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl. - 2016. - Vol. 22. - P. 385-388.

259. Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and Molecular Mechanisms / M.K. Smatti, F.S. Cyprian, G.K. Nasrallah et al. // Viruses. - 2019.

- Vol. 11, N 8. - P. 762.

260. Viruses and endogenous retroviruses in multiple sclerosis: From correlation to causation / A.A. Mentis, E. Dardiotis, N. Grigoriadis et al. // Acta Neurol Scand.

- 2017. - Vol. 136, N 6. - P. 606 - 616.

261. Vitamin D and neurological diseases: An endocrine view / C.D. Somma, E. Scarano, L. Barrea et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, N 11: pii: E 2482.

262. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression / A. Ascherio, K.L. Munger, R. White et al. // JAMA Neurol. - 2014. - Vol. 71, N 3.

- P. 306-314.

263. Vitamin D for the management of multiple sclerosis / V.A. Jagannath, G. Filippini, C. Di Pietrantonj et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2018. - Vol. 9(9). - P. CD008422.

264. Vitamin D metabolites are associated with clinical and MRI outcomes in multiple sclerosis patients / B. Weinstock-Guttman, R. Zivadinov, J. Qu et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2011. - Vol. 82, N 2. - P. 189-195.

265. Vitamin D receptor (VDR) gene SNPs influence VDR expression and modulate protection from multiple sclerosis in HLA-DRB1*15-positive individuals / C. Agliardi, F.R. Guerini, M. Saresella et al. // Brain Behav. Immun. - 2011. - Vol. 25, N 7. - P. 1460-1467.

266. Vitamin D receptor gene polymorphism in multiple sclerosis and the association with HLA class II alleles / M. Niino, T. Fukazawa, I. Yabe et al. // J. Neurol. Sci. - 2000. - Vol. 177, N 1. - P. 65-71.

267. Vitamin D Status During Pregnancy and Risk of Multiple Sclerosis in Offspring of Women in the Finnish Maternity Cohort / K.L. Munger, J. Aivo, K. Hongell et al. // JAMA Neurol. - 2016. - Vol. 73. - P. 515-519.

268. Vitamin D status predicts new brain magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis / E.M. Mowry, E. Waubant, C.E. McCulloch et al. // Ann Neurol. - 2012. - Vol. 72, N 2. - P. 234-240.

269. Vitamin D, HLA-DRB1 and Epstein-Barr virus antibody levels in a prospective cohort of multiple sclerosis patients / S. Wergeland, K.M. Myhr, K. L0ken-Amsrud et al. // Eur. J. Neurol. - 2016. - Vol. 23, N 6. - P. 1064-1070.

270. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects / S. Christakos, P. Dhawan, A. Verstuyf et al. // Physiol Rev. - 2016. - Vol. 96, N 1. - P. 365-408.

271. Vitamin D3 concentration correlates with the severity of multiple sclerosis / S. Shahbeigi, H. Pakdaman, S.M. Fereshtehnejad et al. // Int. J. Prev. Med. - 2013. -Vol. 4, N 5. - P. 585-591.

272. Vouloumanou, E.K. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis / E.K. Vouloumanou, P.I. Rafailidis, M.E. Falagas // Curr Opin Hematol. - 2012. - Vol. 19, N 1. - P. 14-20.

273. Weight status in young girls and the onset of puberty / J.M. Lee, D. Appugliese, N. Kaciroti et al. // Pediatrics. - 2007. - Vol.119. - P. e624-e630.

274. Yavari, M.J. Multiple sclerosis in children: A review of clinical and paraclinical features in 26 cases / M.J. Yavari, S. Inaloo, S. Saboori // Iran. J. Child. Neurol. -2008. - Vol. 2, N 4. - P. 41-46.

275. Yeh, E.A. Disease progression in pediatric multiple sclerosis: disparities between physical and neurocognitive outcomes / E.A. Yeh, J.B. Parrish, B. Weinstock-Guttman // Expert Rev Neurother. - 2011. - Vol. 11, N 3. - P. 433-440.

276. Yeh, E.A. Management of children with multiple sclerosis / E.A. Yeh // Paediatr. Drugs. - 2012. - Vol. 14. - P. 165-177.

277. Yeh, E.A. The management of pediatric multiple sclerosis / E.A. Yeh, B. Weinstock-Guttman // J. Child. Neurol. - 2012. - Vol. 27. - P. 1384-1393.

278. Younger children with MS have a distinct CSF inflammatory profile at disease onset / D. Chabas, J. Ness, A. Belman et al. // Neurology. - 2010. - Vol. 74. - P. 399-405.