Совершенствование тактики ведения рассеянного склероза у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Суровцева, Анна Владимировна

• Суровцева, Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Суровцева, Анна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ___4

ВВЕДЕНИЕ_____5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ____12

1.1 Эпидемиология рассеянного склероза у детей_12

1.2 Клинические и диагностические критерии рассеянного

склероза у детей____14

1.3 Патогенетические аспекты рассеянного склероза у детей_23

1.4 Современная терапия рассеянного склероза у детей_

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ_38

2.1 Общая характеристика больных с рассеянным склерозом_38

2.2 Методы исследования__39

2.2.1 Клинический мониторинг__39

2.2.2 Этиологические методы_43

2.2.3 Иммунологические методы_45

2.2.4 Биохимические методы_46

2.2.5 Лучевые методы_47

2.2.6 Статистические методы_47

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ_49

3.1 Клиническая характеристика рассеянного склероза

у детей в зависимости от возраста, пола, типа течения и

периода болезни_49

3.2 Лабораторная характеристика рассеянного склероза у детей_58

3.2.1 Клиническое и биохимическое исследование ликвора при PC у детей в зависимости от типа течения и периода болезни_58

3.2.2 Характеристика МРТ при рассеянном склерозе у детей_61

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ У ДЕ-

ТЕЙ_73

4.1 Характеристика герпесвирусной инфекции при рассеянном склерозе у детей в зависимости от типа течения и периода_73

4.2 Характеристика продукции цитокинов в крови и ЦСЖ

при рассеянном склерозе у детей_78

4.2.1 Продукция цитокинов при рецидивирующе-ремиттирующем типе течения рассеянного склероза у детей_78

4.2.2 Продукция цитокинов в зависимости от тяжести обострений рассеянного склероза у детей_81

4.2.3 Особенности ответа цитокинов при прогрессирующих

типах течения рассеянного склероза у детей_84

4.3 Прогностические критерии течения и тяжести обострений рассеянного склероза у детей_89

ГЛАВА 5. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ_93

5.1 Способ терапии рассеянного склероза у детей_93

5.2 Клинико-лабораторная эффективность способа лечения рассеянного склероза у детей_95

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_107

ВЫВОДЫ___116

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ_118

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ввите внутривенные иммуноглобулины в

ВГ-6 вирус герпеса 6 типа

ВПРС вторично-прогрессирующее течение рассеянного склероза

ВЭБ вирус Эпштейна-Барр

ВПГ1-2 вирус простого герпеса 1-2 типов

ВВЗ вирус варицелла зостер

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ЗВП зрительные вызванные потенциалы

ИЛ интерлейкин

ИФА иммуноферментный анализ

ИФН-а интерферон альфа

ИФН-у интерферон гамма

КПФ каскадная плазмофильтрация

ОБМ основной белок миелина

ОЦП объем циркулирующей плазмы

РБТЛ реакция бласттрансформации лимфоцитов

РС рассеянный склероз

РРтип рецидивирующе-ремиттирующий тип течения

РРРС рецидивирующе-ремиттирующее течение рассеянного склероза

РПРС ремиттирующе - прогрессирующее течение рассеянного склероза

ПИТРС препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

ТКМС транскраниальная магнитная стимуляция

ЦМВ цитомегаловирус

цсж цереброспинальная жидкость

ЦНС центральная нервная система

экм экстракорпоральные методы

международная шкала функциональных систем

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование тактики ведения рассеянного склероза у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Рассеянный склероз (PC) является хроническим прогрессирующим воспалительным демиелинизирующим заболеванием ЦНС, приводящим к инвалидизации лиц молодого возраста и детей. В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости PC в большинстве стран мира. Так, для зоны высокого риска, включающей территорию РФ, показатель распространенности в последние годы увеличился в 1,7 раза и составил более 50 случаев на 100°000 населения. [Гусев Е.И., 2004; Скоромец А.А., 2009; Столяров И.Д., 2012; Huppke Р., 2010]. Это отразилось на подъеме заболеваемости в детском возрасте, где его доля составляет 5-10%. Считается, что PC имеет клинико-лабораторные особенности у детей в отличие от взрослых, но они остаются менее изученными. Известно, что для PC характерна различная скорость прогрессирования, причины которой уточняются [Гузева В.И., Чухловина M.JL, 2012; Быкова О.В. и др., 2004 г].

Диагностика PC основывается преимущественно на клинико-лучевых параметрах, поскольку этиология данного заболевания остается неизвестной. В патогенезе предполагается роль наследственной предрасположенность к дизиммунным и гормональным нарушениям, приводящим к формированию аутоиммунного ответа с продукцией аутоагрессивных клонов Т- и В- клеток [Трофимова Т.Н., 2005; Воробьева А. А., 2012; Лобзин C.B., 2013; P. Srivostava, 2012]. Однако не исключается, что триггером, запускающим процесс демиелинизации и поддерживающим прогрессирование, может быть инфекция [Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., 2012; Maghzi А.Н., et al.,2011; Ascherio A., et al., 2011; Casiraghi С., et al., 2011]. Известно значение продукции олигоклональных IgG в диагностике заболевания, но частота их выявления и специфичность при PC у детей не уточнены. Предполагается, что они являются аутоантителами к белкам миелина или имеют инфекционный генез, что отражает клональную природу ответа иммунной системы с расширением специфичности Ig по мере персистенции антигена [Лапин C.B., Тотолян А.А., 2010; Matsuoka T., et al., 2010]. Бесспорно значение цитокинов в регуляции иммунного ответа в ЦНС и эрадикации инфекционных агентов при воспалительных заболеваниях нервной системы [Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В., 2010], но данные о

продукции цитокинов при PC у детей в зависимости от тяжести неврологического дефицита и типа течения остаются противоречивыми [Christensen J., et al., 2012; Brandao С, 2012].

В связи с тяжестью заболевания и его последствий, терапевтическая тактика при PC является одной из важнейших проблем современной неврологии. При этом наибольшее внимание в последние годы уделяется противорецидивным методам, поскольку только они способны повлиять на частоту и тяжесть обострений, а также скорость прогрессирования. В связи с чем, основное место в лечении PC занимают препараты, изменяющие течение заболевания (ПИТРС), но их эффективность также остается недостаточной, о чем свидетельствует внедрение все новых препаратов и методов, а нередко применение сочетанных схем лечения. Немаловажное значение имеет и риск осложнений, связанный с применением некоторых из них в детском возрасте. [Бойко А.Н., 2012; Clifford D.B., et al., 2010; Marian M.C. Donagh, 2011]. Имеется достаточное число доказательств эффективности плазмафереза в лечении PC и других демиелинизирующих заболеваний, но современные методы экстракорпоральной гемокоррекции, имеющие большую селективность, несут в себе преимущества как по безопасности, так и по переносимости процедур [Бисага Г.Н., 2012; Соколов A.A., 2012; Kaynar L., Altuntas F., et al., 2008; Tormey С.А., 2010], но их эффективность при PC у детей требует уточнения. Кроме того, остаются дискуссионными вопросы о необходимости применения противовирусной терапии при данном заболевании, и требуют обоснования вопросы направленности иммунокоррекции. Все сказанное свидетельствует об актуальности данного исследования.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения диссертационного исследования послужили результаты научных исследований и открытий в области изучения патогенетических механизмов развития PC, возможной связи данного заболевания с инфекционным фактором. Уточняются прогностические критерии развития различных типов течения, отличающихся по скорости прогрессирования и инвалидизации, а также клинико-лучевые параметры

РС у детей. Требуют дальнейшего исследования механизмы иммунного ответа и его особенности при дебюте заболевания в детском возрасте. Проводится поиск препаратов и схем терапии, обладающих максимальной эффективностью, минимальным числом побочных эффектов и удобством применения. Цель исследования

Усовершенствовать тактику ведения рассеянного склероза у детей путем клинико-лабораторного и иммунологического мониторинга для оптимизации течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторную характеристику рассеянного склероза у детей в зависимости от возраста, пола, типа течения и периода заболевания.

2. Оценить частоту и структуру герпесвирусной инфекции при рассеянном склерозе у детей, в зависимости от типа течения и периода болезни.

3. Охарактеризовать продукцию цитокинов в крови и цереброспинальной жидкости при рассеянном склерозе у детей, в зависимости от типа течения, периода болезни и тяжести заболевания.

4. Представить прогностические критерии течения и тяжести обострений рассеянного склероза у детей.

5. Усовершенствовать тактику ведения рассеянного склероза у детей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Клинико-лабораторная диагностика с этиологической верификацией герпесвиру-сов и характеристика продукции цитокинов в ЦСЖ и крови позволяют совершенствовать тактику ведения РС у детей. Комплексная терапии, проводимая в течение 3-х лет не менее 2-х раз в год и включающая экстракорпоральные и медикаментозные методы иммуно-коррекции и этиотропное лечение герпесвирусной инфекции, обеспечивает снижение балла по шкале ЕОББ у 80% детей, а у 20% - предупреждает нарастание балла, уменьшая у всех пациентов частоту и/или тяжесть обострений РС и сокращая частоту реактивации вирусов герпеса до 3,3%.

Новизна исследования

Установлено, что прогрессирующие типы течения РС у детей встречаются в возрасте от 15 до 17 лет, в 60% у мальчиков, тогда, как рецидивирующе-ремитгирующий тип - в 2/3 случаев у девочек в возрасте от 10 до 15 лет. Выявлено, что наиболее частыми заболеваниями, наблюдавшимися в течение 3-х лет до «дебюта» РС, являются инфекционный мононуклеоз (42,5%), тонзиллит (или ангина) в 29% и лимфаденит (25%). Доказано, что у 67,5% детей с РС в крови и/или ЦСЖ наблюдается реактивация хронической микст-герпесвирусной инфекции, реже моноинфекции, которая при РРРС в 56% представлена ВЭБ и ВГ 6 типа, а при прогрессирующих типах - 3-4 представителями семейства (ВЭБ, ВГ 6, ВПГ и/или ЦМВ). Установлено, что при обострении РС наблюдается увеличение плеоцитоза в ЦСЖ, содержания ОБМ, а также в 2-3 раза чаще отмечается реактивация вирусов герпеса по сравнению с периодом ремиссии. Определено, что в 75% случаев при РС у детей выявляется 2 тип синтеза олигоклональных а в 45-52% - повышение каппа- и лямбда- цепей Установлены особенности картины МРТ у детей с различным типом течения и показано, что наиболее часто наблюдается многоочаговое поражение ЦНС с перивентрикулярной локализацией до 2/3 всех очагов у 91% детей. Выявлены особенности продукции цитокинов в крови и ЦСЖ при РС у детей, в зависимости от типа течения, тяжести и периода заболевания. Представлены критерии прогнозирования течения и тяжести обострений РС, основанные на клинико-иммунологических данных и характеристики герпесвирусной инфекции. Содержание ИЛ-6 в ЦСЖ в периоде ремиссии и обострения позволяет осуществлять прогноз течения, а уровни ИЛ-10 в ЦСЖ и ИЛ-8 в крови - тяжёлую степень обострения. Усовершенствована тактика ведения РС у детей путем предупреждения реактивации хронической герпесвирусной инфекции и нормализации иммунного статуса для оптимизации течения заболевания. Комплексная терапия РС у детей, проводимая не менее 2-х раз в год, основанная на КПФ в сочетании с медикаментозным лечением, позволяет через 3 года добиться регресса части неврологических симптомов у 80% больных, а в 20% случаев - предупредить их прогрессирование. Показано, что включение в схему лечения препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим

действием, повышает эффективность терапии (КИФ+ВВИГС) по основным клиническим и лучевым параметрам в 2-4 раза.

Основные положения, выносимые на защипу:

1. Течение PC у детей зависит от возраста, пола, тяжести и частоты обострений, а также от особенностей реактивации вирусов герпеса и продукции цитокинов. Для прогнозирования течения PC у детей необходимо учитывать, кроме клинико-неврологических и лучевых параметров, реактивацию герпесвирусной инфекции, а также уровни ИЛ-6 в ЦСЖ в ремиссию и обострение, а для прогноза тяжести обострений -уровни ИЛ-8 в крови и ИЛ-10 в ЦСЖ.

2. Обострения PC у детей сопровождаются увеличением в 2-3 раза частоты реактивации хронической герпесвирусной инфекции (ВЭБ+ВГ 6 в 56%) в ЦСЖ и/или крови, по сравнению с ремиссией, плеоцитозом (до 30-40 клеток в 1 мкл), и повышением уровня основного бежа миелина в ЦСЖ, что подтверждает участие данных возбудителей в развитии неврологической симптоматики, демиелинизации и прогрессировании болезни.

3. Совершенствование тактики ведения детей с PC включает каскадную плазмофиль-трацию в сочетании с ВВИГС, цитокино- и противовирусной терапией, проводимой не менее 2-х раз в год в течение 3-х лет, позволяет уменьшить показатель инвалидизации по EDSS в 80% случаев и предупредить нарастание балла в 20%, сократив частоту и тяжесть обострений PC и реактивацию герпесвирусной инфекции.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным объемом обследованных пациентов - 40 детей с PC от 10 до 17 лет, которые наблюдались в течение 3-х лет в стационаре и амбулаторно-поликлиническом отделении ФГБУ НИИДИ ФМБА России, а также комплексом клинико-лабораторной, этиологической, иммунологической и инструментальной диагностики, которая проводилась пациентам на современном оборудовании, статистической обработкой полученных данных с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003-2007 и Statistica 7

для Windows. Результаты проводимых клинических и лабораторных исследований оценивали в сопоставлении в группах методом парного корреляционного анализа. Корреляционный анализ проводился с использованием параметрических (критерий Пирсона) и непараметрических (критерий Спирмена) методов. Связь между явлениями расценивали как сильную при значении i>0,7; умеренную при г=0,69-0,31; слабую - при г<0,3. Достоверными различия данных считали при р<0,05.

Основные результаты работы доложены и обсунедены

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийском Ежегодном конгрессе Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика (Санкт-Петербург, 2013); IV Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской НПК «Давиденковские чтения. Конференция посвящена 90-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РФ проф. B.C. Лобзина» (Санкт-Петербург, 2014 г.); VIII Всероссийской конференции по нейроиммунологии (Москва, 2014 г.); НПК с международным участием «Клиническая нейрофизиология и нейрореабилитация» (Санкт-Петербург, 2014 г.); Российском Конгрессе по детской неврологии. Школа по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2014 г.); на 13th Internationfl Child Neurology Congress (ICNC) Iguazu Fails, Brasil, May 04-08, 2014; VIII НПК с международным участием «Воронцовские чтения» (Санкт-Петербург, 2015 г.); Первой Международной неврологической школе в Судаке, посвященной 70-летию победы в Великой отечественной войне (Судак, 2015 г); НПК неврологов. XX Всероссийская конференция «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2015г); V Юбилейном Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2015 г); XXXVI и XXXVII НПК «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2014, 2015 г.); на II111 European Paediatric Neurology Society Congress 2015 Vienna, Austria27-30 may.

Работа удостоена диплома II степени на конкурсе молодых ученых в рамках XII Конгресса детских инфекционистов России (Москва, 2014).

Внедрение результатов научных исследований в практику

Результаты исследований внедрены в практику работы отделений нейроинфекций и органической патологии нервной системы и интенсивной терапии неотложных состояний ФГБУ НИИДИ ФМБА России, Усть-Илимской городской больнице.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 21 печатная работа, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 медицинская технология, 1 медицинское пособие, 15 - в материалах научно - практических конференций, в том числе с международным участием. Получена приоритетная справка на изобретение №2015119534 от 22.05.2015г «Способ лечения рассеянного склероза у детей».

Личный вклад автора

Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработана методология проведения и дизайн комплексного научного исследования, выполнен сбор, статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы и практические рекомендации. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных. Полученные результаты автором проанализированы и обобщены.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, а также четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 14 рисунками, в т.ч. 10 - МР-томограммами. Список литературы включает 200 источников: 66 отечественных и 134 иностранных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология рассеянного склероза у детей

Рассеянный склероз представляет собой распространенное хроническое воспалительное демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы. В мире болеют PC около 2,5 миллионов человек, а в России более 50 тысяч [Peter J., 2014; Быкова О.В., 2010; Бембеева Р.Ц., 2014]. С 1990 г по 2012 г во всем мире средняя заболеваемость PC составила 5,2 (диапазон: 0,5-20,6) на 100 тыс. населения в год, показатель распространенности PC - 112,0 (с диапазоном 5,2-335) на 100 тыс. населения, а средняя продолжительность заболевания - 20,2 лет (диапазон: 7,636,2). [Mario О. Melcon, et al, 2014].

Еще в 1920-е годы эпидемиологи предположили, что частота встречаемости данного заболевания не является одинаковой во всем мире и зависит от географической широты. В 1921 году Чарльз Давенпорт предложил «градиент широты» распространенности PC север-юг, который отражает, что люди скандинавского происхождения имеют более высокий риск развития PC [Langer-Gould A., et al, 2011]. В 1975 году Куртцке предложил географическое распределение PC, основанное на частоте встречаемости, разделив распространенность PC на три географические зоны. Так, зона с высокой распространенностью (30 и более случаев на 100 тыс. населения) включила большинство стран Европы, Россию, север США, Канаду, Южную Австралию и Новую Зеландию. Средний уровень распространенности от 5 до 29 случаев на 100 тыс. населения имели юг США, Южная Европа, Северная Австралия и Латинская Америка, а в зону с низкой распространенностью (менее 5 случаев на 100 тыс. населения) вошли Азия, Африка и Южная Америка. Несмотря на то, что данная классификация была создана в начале 70-х годов XX века, она по-прежнему широко используется и в наши дни. [Mario О. Melcon et al, 2013]. В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости и распространенности PC в большинстве стран мира, что связано, как с истинным увеличением данных показателей, так и с совершенствованием диагностических и терапевтических подходов, что приводит к увеличению выявляемости PC и продолжительности жизни пациентов. Так, для зоны

высокого риска, включающей территорию РФ, показатель распространенности в 90-е годы составил 30 и более случаев на 100 тыс. населения, а в последние 5 лет увеличился в 1,7 раза и достиг 50 и более случаев на 100 тыс. населения. [Бойко А Н, 2012; Столяров И.Д., 2012; Huppke Р. et al, 2010]. Несмотря на то, что имеются данные о сглаживании границ зон высокого, среднего и низкого риска, «градиент широты», который характеризует увеличение распространенности заболевания с юга на север, в целом сохраняется [Brissaud О., Palin К. et al., 2007].

В настоящее время известно, что PC достаточно часто встречается у детей и подростков. Хотя заболеваемость PC у детей во всем мире остается неизвестной, но по данным различных источников около 10% пациентов с PC имеют дебют заболевания в возрасте до 18 лет. При этом в большинстве случаев дебют приходится на возраст старше 10 лет, а дети до 10 лет составляют 17% всех случаев педиатрического PC. [Чухловина М.Л., 2012; Menkes J. Н. 2006; Leonard Н. Verhey, 2013; Chitnis Т., ct al, 2009].

У взрослых PC чаще развивается в возрасте 20-30 лет и как многие аутоиммунные заболевания, преобладает у женщин. Дебют заболевания у женщин в среднем на 1-2 года раньше, чем у мужчин, а соотношение женщин и мужчин при PC составляет 3:1. Различны так же и гендерные показатели в зависимости от возраста начала заболевания, так соотношение девочек и мальчиков в возрасте до 6 лет составляет 0,8:1 и увеличивается до 1,6:1 в возрасте от 6 до 10 лет. Считается, что большая частота заболевания у девочек, со схожими тендерными различиями, как у взрослых, возникает только в подростковом возрасте, примерно после 10 лет, что может указывать на гормональное влияние риска развития PC или тендерной определенностью генетического влияния на иммунологическую активность. Подробно изучается и значение самих гормонов на особенности иммунного ответа при PC. [Leonard Н. Verhey, 2013; Debouverie М., 2008; Kurtzke J.F., 1993; Alonso A, 2008].

Риск развития PC связан так же и с принадлежностью к определённой расе и этнической группе. В большей степени болезнь распространена среди людей

европеоидной расы. PC редко встречается в Японии, Корее, Китае: от 2 до 6 случаев на 100 тыс. населения [Kuroiva У., 1982; Sadovnick А., 1993].

Эпидемиологические исследования PC свидетельствуют о росте заболеваемости и распространенности в РФ и большинстве стран мира, в т.ч. среди детей, что обуславливает актуальность дальнейшего исследования данного заболевания в детской популяции.

1.2 Клинические и диагностические критерии рассеянного склероза у детей

PC является ведущей причиной инвалидизации у лиц молодого возраста. Это воспалительное заболевание, которое поражает преимущественно белое вещество, а также приводит к потере нейронов и аксонов, являясь патологическим субстратом прогрессирующей инвалидизации [Тотолян Н.А., 2011; Шмидт Т. Е., 2010]. Диагностика PC основывается на данных анамнеза, жалобах больного, неврологического осмотра, результатах магнитно-резонансной томографии и дополнительных специальных методах обследования: иммунологического исследования ликвора, крови, а также нейрофизиологических методах. Основным критерием диагностики PC является «диссеминация симптомов в месте и времени». Этот термин подразумевает хроническое, волнообразное течение болезни с вовлечением в патологический процесс нескольких проводящих систем [Бембеева Р.Ц., 2014; Столяров И.Д., 2008; Sadaka Y., et al, 2012].

В настоящее время, как у взрослых, так и у детей, наиболее широко используются критерии, рекомендованные Международной экспертной группой (2001), известные как критерии McDonald, уточненные в 2005 г. и в 2010 г. [Polman С.Н. et al, 2011]. Эти критерии для доказательства «диссеминации очагов в месте и времени» учитывают, как клинические проявления, так и данные МРТ головного и спинного мозга, а также наличие олигоклональных Ig в ЦСЖ. Согласно критериям McDonald 2010 года, условие диссеминации в пространстве может быть выполнено при наличии >1 Т2 - гиперинтенсивного очага, расположенного как минимум в 2 из 4 характерных для PC зонах (юкстакортикалыю, перивентрикулярно,

инфратенториально, в спинном мозге). Критерии диссеминации во времени могут быть выполнены при выполнении одного из нижеследующих условий: наличие на последующей МРТ нового Т2 - гиперинтенсивного очага и/или очага, накапливающего контраст, по сравнению с предыдущей МРТ, независимо от срока проведения базового сканирования; или наличием на МРТ бессимптомного очага(ов) накапливающего контраст и очага, не накапливающего контраст [Брюхов В.В., 2014; Leonard Н. Verhey,

2013].

В 2007 году, а затем в 2013 году, международное педиатрическое сообщество по изучению PC (IPMSSG) усовершенствовало диагностические критерии PC у детей и представила следующую классификацию приобретенных воспалительных демиелинизирующих синдромов [Leonard Н. Verhey et al, 2013; Shannon J. Beres et al,

2014]:

1. Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) с монофазным течением;

2. Острый диссеминированный энцефаломиелит с мультифазным течением;

3. Клинически изолированный синдром;

4. Рассеянный склероз;

5. Оптиконевромиелит;

6. Хроническая рецидивирующия воспалительная оптиконевропатия Согласно IPMSSG для PC у детей характерны следующие критерии:

• Два клинических эпизода (без энцефалопатии), клиническая картина соответствует типичным для PC обострениям, с разницей более чем 30 дней, затрагивающие более чем одну область мозга, зрительных нервов или спинного мозга.

• Один клинический эпизод у пациента в возрасте 12-18 лет с клиникой типичной для PC, соответствующее критериям McDonald 20 Юг о распространении очагов на МРТ в пространстве (>1 Т2 -гиперинтенсивного очага, расположенного как минимум в 2 из 4 характерных для PC зонах: юкстакорикально, перивентрикулярно, инфратенториально, в спинном мозге) и критериям диссеминации во времени

(наличием на MPT бессимптомного очага(ов) накапливающего контраст и очага, не накапливающего контраст).

• Один клинический эпизод (без энцефалопатии) характерный для PC и на МРТ, при проведении через 30 дней после развития клинической симптоматики, по меньшей мере, появление одного нового очага на Т2-ВИ.

• Наличие первого клинического эпизода, который соответствует критериям ОДЭМ, далее возникновение второго эпизода, возможно без клиники ОДЭМ (через 3 и более месяцев после первого), связанное с появлением новых очагов на МРТ, соответствующих критериям McDonald 2010.

Общая частота приобретенных демиелинизирующих синдромов у детей и подростков по данным различных авторов колеблется от 0,6 до 1, 66 на 100 000 детей в год. [Waubant Е., 2010; Silvia N. Tenembaum, 2013; Yeh Е.А., 2012]. Неврит зрительного нерва встречается у 22-36% детей, в 19-24% ОДЭМ, 3-22% поперечный миелит, в 2-4% случаев оптиконевромиелит. Доля детей и подростков с демиелинизирующими заболеваниями, у которых в дальнейшем будет диагностирован PC в течение 5 лет колеблется в различных исследованиях от 15% до 46% [Brissaud О., 2010; Reza Vosoughi, 2010]. По данным НИИДИ, частота развития PC у детей с инфекционными лейкоэнцефалитами составляет 11%, а среди пациентов с хроническим течение заболевания-45% [Иванова Т.П., 2012].

Согласно международной классификации, как у взрослых, так и у детей выделяют четыре клинические формы болезни: рецидивирующе-ремитгрующий тип течения (РРРС), первично-прогрессирующий (111IPC), вторично-прогрессирующий (ВПРС) и ремиттирующе-прогрессирующий (РПРС). Частота РРРС составляет 56-97% среди пациентов с дебютом PC до 18 лет и характеризуется наличием периодических обострений, под которыми понимают появление новых или усиление уже имеющихся симптомов поражения ЦНС. Нарастание симптомов должно быть стойким (более 24 часов), кроме того, между рецидивами в течение как минимум 30 дней состояние пациента должно быть стабильным [Бембеева Р.Ц., 2011; Евтушенко К.С., 2008;

Waldman A.T, 2011]. ППРС характеризуется постепенным нарастанием неврологических симптомов с начала заболевания, по данным различных авторов встречается редко, у 1-2% детей и постановка данного диагноза должна включать обширную оценку альтернативных заболеваний [Быкова, О. В., 2010; Киргизов К.И., 2014; Chabas D., 2010]. Через несколько лет после начала заболевания РРСС у детей в 31% может переходить во вторично-прогрессирующий, для которого характерно постепенное нарастание неврологических симптомов, в том числе между обострениями. При РПРС прогрессирование заболевания с обострениями отмечается с дебюта заболевания [Бембеева Р.Ц., 2012; Евтушенко С.К., 2012; Ghezzi А., 2013].

По данным литературы клиническая картина PC у детей характеризуется наличием таких же классических симптомов, как и у взрослых, отражающих непосредственное поражение проводящих систем мозга и проявляющихся наличием патологических пирамидных знаков, без снижения мышечной силы и отсутствия поверхностных рефлексов до развития моно-, геми- или парапарезов [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д., 2009; Brissaud О. Et al, 2010; Waldman A.T. et al, 2011; Leonard H. Verhey et al, 2013]. Также одним из важнейших признаков PC является клиническая диссоциация. Рядом авторов были выделены следующие основные клинические диссоциации при PC у детей: высокие рефлексы с клонусами при легком или умеренном нарушении объема движений; нарушение вибрационной чувствительности в руках и ногах с дискоординацией выполнения динамических проб при сохранности суставно-мышечного чувства; патологические рефлексы при сниженных коленных и карпорадиальных рефлексах; выраженные пирамидные симптомы в виде нижнего парапареза при снижении мышечного тонуса; диссоциации между поверхностными и глубокими брюшными рефлексами; диффузное снижение мышечного тонуса при одновременном выявлении симптома «складного ножа»; побледнение дисков зрительных нервов, атрофии при нормальной остроте зрения или падение остроты зрения при нормальном глазном дне; наличие тазовых нарушений при нерезко выраженном пирамидном синдроме; клинико-МРТ-диссоциации (несоответствие клинической степени тяжести и обнаруженных очагов поражения головного мозга);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суровцева, Анна Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бембеева Р.Ц. Демиелинизирующие заболевания детского возраста: стратегия диагностики и лечения Дисс. Докг. мед. наук. М., 2006.

2. Бембеева Р.Ц. Подходы к терапии рефрактерных форм рассеянного склероза у детей /Бембеева Р.Ц, Киргизов К.И., Скоробогагова Е.И и др.// Фарматека для практикующих врачей 2014 №7

3. Бембеева Р. Ц. Рассеянный склероз у детей /Бембеева Р. Ц., Пилия С. В., Волкова Э. ЮЛ Журнал Педиатрия и неонатология М., 2014.

4. Бембеева Р.Ц. Ранняя диагностика и лечение рассеянного склероза в детской практике (Лекция) № 4.2010; Детская больница с. 62-68

5. Бойко А.Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее /Бойко А.Н., Столяров И.Д., Сидоренко Т.ВУ/ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - № 109 (7, вып. 2). - С. 90-99

6. Бойко А.Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее / Бойко А.Н., Столяров ИД, Сидоренко Т.В. и дрУ/ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2009; 109 (7, вып.2): 90-99.

7. Брюхов В. В. МРТ в диагностике рассеянного склероза /Брюхов В. В., Куликова С. К, Кротенкова И. АУ/Медицинская визуализация 2014 (2) с. 10

8. Бурнус Н.И. Нейротрансмиттеры в патогенезе рассеянного склероза /Бурнус Н.И, Карпов С.М., Шевченко П.ПУ/ Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - С. 20-21.

9. Быкова О. В. Особенности рассеянного склероза у детей. Автореф. дис. к.м.н. М., 2002.24 с.

10. Быкова О.В. Рассеянный склероз у детей и подростков: история изучения проблемы и современный опыт иммуномодулирующего лечения / Быкова О.В., Маслова О. И., Гусева М. Р. и др // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 4.

11. Быкова, О. В. Рассеянный склероз у детей и подростков: история исследований и опыт раннего применения интерферона бета /Быкова, О. В., Платонова А. Н., Гольцова К В. //Российский педиатрический журнал, 2010г. № 1 с.61-64

12. Быкова О.В. Диагностика и лечение рассеянного склероза у детей и подростков в условиях длительного катамнеза: автореферат дис. доктора мед. наук Москва, 2013

13. Вотинцева М.В. Плацебо-контролируемые клинические исследования лекарственных средств у пациентов с рассеянным склерозом: этические аспекты / Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В., Петров А.М., Столяров ПДУ/Неврологический журнал №2 2011 с. 33-37

14. Войтенков В.Б. Состояние центральных моторных путей при рассеянном склерозе у детей / Войтенков В.Б., Команцев В.Н., Скрипченко Н.В., Иванова Г.П Вестник РАМН, 2013-№11-с. 34-38.

15. Высоцкая Л. М. Особенности иммунологических и нейрофизиологических показателей у детей с рассеянным склерозом. Автореф. дис. к.м.н. М. 2007.26 с

16. Гольцова НВ. Особенности клинической картины и эндокринного статуса у подростков с рассеянным склерозом: автореферат дис. кандидата медицинских наук Москва, 2009

17. Гусев Е.И. Рассеянный склероз. Справочник /Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д.// М: Реал Тайм, 2011.

18. Гусев Е.И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Гусев Е.И., Завалишин ИА., Бойко А.НУ/ Москва 2004,540 с.

19. Гусев Е.И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения / Гусев Е.И., Бойко А.НУ/ М: ООО «Губернская медицина», 2001. - 128 с.

20. Гузева В. И. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение (возрастные аспекты) / ГузеваВ. И., ЧухловинаМ. ЛУ/СПб: Фолиант, 2003. -174 с.

21. Евтушенко С.К. Клинико-инструментальные и иммунологические исследования рассеянного склероза у детей / Евтушенко С.К., В.Н. Ефименко// Журнал неврологии и психиатрии N3-2000, сгр.45-49

22. Евтушенко С.К. Рассеянный склероз у детей: 25-летний опыт диагностики и лечения, Международный неврологический журнал 3(7) 2006

23. Евтушенко С. К. Тяжелые прогрессирующие формы рассеянного склероза у детей / Евтушенко С. К., Москаленко М. АЛ Международный неврологический журнал №5 (51) 2012 с. 154-161

24. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций (обзор литературы). Цитокины и воспаление 2009,8(1), 10-17.

25. Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В. Иммунопатогенез инфекционно-воспалительных заболеваний ЦНС. Журнал инфектологии 2011,3(2), 28-32.

26. Иванова Т.П. Лейкоэнцефалиты у детей (дифференциально-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты). Автореф. дисс. докг. мед. наук. СПб, 2012,43 с.

27. Иванова Т.П. Рассеянный Диссеминированный лейкоэнцефалит и рассеянный склероз: причинно-следственная взаимосвязь /Иванова Т.П., Трофимова Т.Н., Команцев В.Н.// Нейроинфекции у детей (коллективная монография) / Под ред. з.д.н. РФ д.м.н. проф. НВ Скрипченко - СПб: «Тактик-Студио», 2015, - с. 541-554.

28. Иванова ГЛ. Способ лечения рассеянного склероза у детей / Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Середняков К.В. // Матер. V Юбилейного Балтийского конгресса Под. ред. В.В. Гузевой. СПб: Изд-во «Человек и его здоровье», 2015- с. 166-167.

29. Киселева Е.П. Новые представления о противоинфекционном иммунитете. Инфекция и иммунитет, 2011,1 (1), 9-14.

30. Киргизов К.И. Оптимизация методов терапии тяжелых рефрактерных форм рассеянного склероза у детей: автореферат дис. км.н. -Москва 2014

31. Камышный А.М. TFH - новая линия дифференцировки Т-хелперов: происхождение, фенотип, эффекторные функции, роль в развитии аутоиммунной патологии /Камышный А.М., Гриневич И.В., Деген А.СЛ Патология, 2011,8(3), 4-11.

32. Кривицкая В.З. Аутореактивные антитела в норме и при вирусных инфекциях. Инфекция и иммунитет 2013,3(4), 301-310.

33. Лобзин Ю.В. Цитокинотерапия нейроинфекций у детей: возможности и перспективы /Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В., Иванова Г.ПУ/Материалы IV Международного симпозиу-

ма «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии». Тезисы докладов, 18-21 июня 201 Зг, СПб - с. 121 -122.

34. Ломакин Я. А. Структурно-функциональный анализ моноклональных антител, кроссреактивных к вирусным антигенам, при рассеянном склерозе: автореферат дис. кандидата биол. наук- МоскваД014

35. Малкова H.A. Качество жизни, связанное со здоровьем у больных рассеянным склерозом /Малкова H.A., Иерусалимский А.ПУ/ Рассеянный склероз. — Новосибирск, 2006. —С. 116-197

36. Новик A.A. Опыт первых трансплантаций стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе /Новик А.А, А.Н. Богданов, М.М. Одинак, C.B. Волошин, Г.Н. Биссага// Клиническая онкология и гематология N4 2001,10-17/36

37. Пажишва З.Б. Распространенность рассеянного склероза в мире (обзорная статья) /Пажигова З.Б., Карпов С.М., Шевченко П.П., Бурнусус Н.И.// Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - С. 78-82

38. Пилипович, А. А. Рассеянный склероз -Новая аптека. Аптечный ассортимент: журн. для рук. и спец. первого стола. - М.: МЦФЭР. -20 Юг. № 9(ч. 1) С.83-87

39. Прахова Л.Н. Структурные и функциональные изменения головного мозга при рассеянном склерозе (механизмы развития, роль и методы оценки с использованием современных методов нейровизуализации) /Прахова ЛН, Ильвес. А Г. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012; 9: 87-94

40. Прахова ЛН. Современные возможности комплексного диагностического обследования при проведении дифференциальной диагностики воспалительных и опухолевых поражений спинного мозга /Прахова Л.Н., Савинцева Ж.И., Гурчин А.Ф. и дрУ/ Вестник Российской Военно-медицинской академии 2012; 1 (37): 121-125

41. Платонова А.Н Качество жизни подростков с рассеянным склерозом в условиях терапии интерфероном бета-1а для подкожного введения / Платонова А.Н., Быкова О.В., ВинярскаяИВ., Кузенкова Л.М. //Вопросы соврем, педиатрии том 8, №2,2010 с. 99-103

42. Россиев, В. А. Возможности и проблемы применения аутотрансплшггации гемопоэтических стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе / Россиев, В. А.,

Макаров С. В., Бисага Г. НУ/Неврологический вестник. Журнал имени В.М.Бехтерева, 2010г. т. 42 вып. 1,С.165-166.

43. Скрипченко Н.В. Герпесвирусная инфекция у детей с рассеянным склерозом /Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Железникова Г.ФУ/ Матер. V Юбил. Балт. конгресса Под. ред. ВВ Гузевой. СПб: Изд-во «Человек и его здоровье», 2015- с. 315-316.

44. Скрипченко Н.В. Особенности клинико-лучевой картины врожденных герпесвирус-ных энцефалитов у детей /Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Васильев В.В., Скрипченко Е.ЮУ/ Материалы V Ежегодный Всероссийский конгресс по инфекционным болезням, 2527 марта 2013г, М. - с.368

45. Скрипченко Н.В. Современные возможно морфоструктурной характеристики лейко-энцефалитов у детей /Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Трофимова Т.Н., Команцев В.НУ/ Материалы НПК «Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы». Сб. тезисов к 120-летию первой в России кафедры для усовершенствования врачей-неврологов 2013, СПб. Под ред. проф C.B. Лобзина. - с. 117-118.

46. Скрипченко Н.В. Нейроиммунные, эндокринные и патобио-химические механизмы патогенеза лейкоэнцефалитов и рассеянного склероза /Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Железникова Г.Ф., Алексеева Л.АУ/ Научные труды: Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей, том 4, СПб, 2014- с. 492-511.

47. Скрипченко Н.В. Клинико-этиологическая и топическая характеристика энцефалитов у детей / Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Трофимова Т.Н., Мурина Е.АУ/ Ж. Российский вестник перинатологии и педиатрии, Т.59, №3 ДО 14-с. 104-112

48. Студеникин В. М. Рассеянный склероз у детей: роль диеты /Вопр. детск. диетол. 2008. Т. 6. №6. С. 23-28.

49. Столяров И.Д. Современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза -Неврологический журнал №2,2013, с.37-42

50. Столяров И.Д. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / Столяров И.Д., Бойко А.НУ/ Под ред.- СПб: ЭЛБИ-СПб, 2008. - 320 с.

51. Столяров И.Д. Рассеянный склероз как аутоиммунное нейроиммунологическое заболевание. Исследования, лечение /Столяров И.Д., Петров А. М., Ильвес А. ГУ/ М.: Медицина-Здоровье. - 2009г. т. 10 № 3 С.370

52. Скоромец А.А. Интратекальный синтез иммуноглобулинов в диагностике и дифференциальной диагностике рассеянного склероза Журнал неврологии и психиатрии, 2012; Вып. 2 сгр 73-86

53. Селедцов Д.В. Антиген-специфическая иммунотерапия рассеянного склероза / Селедцов Д.В., Селедцов В.И, Иванова И.П, ЛитвиноваЛ.СУ Цитокины и воспаление, 2010, №1

54. Топголян Н.А. Рассеянный склероз с дебютом в детском возрасте /Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Трофимова Т.НУ/ Журн. невролл психиат. им. С.С. Корсакова - 2002. -№ 7. -С. 3-8.

55. Тотолян НА. Лучевая диагностика рассеянного склероза /Тотолян Н.А., Готовчиков А.А., Лапин С.В., и дрУ/Изд-во: ЭЛБИ, 2010г. -128 стр.

56. Тамбиева Ф.И. Особенности рассеянного склероза у детей /Тамбиева Ф.И., Шевченко П.П., Карпов С.МУ/ Межд. студенческий научный вестник. - 2015. - № 2;

57. Топтыгина А.Н Неканонические функции В-клеток. Рос. Иммунол. журн. 2013, 7(1), 17-26.

58. Хайдуков С.В. Малые субпопуляции Т-хелперов (ТИ наивные тимические, ТЬ наивные центральные, ТЬ9, ТЬ22 и СВ4+С08+ дважды положительные Т-клетки). Медицинская иммунология, 2013,15(6), 503-512.

59. Хусаинова А.Н Роль аллельных вариантов генов цитокинов в формировании наследственной предрасположешюсти к рассеянному склерозу /Хусаинова А.Н., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А. и дрУ/Цитокины и воспаление, 2011, № 4

60. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз / Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н.//М: МЕДпресс-информ, 2010.-272 с.

61. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз в детском возрастеи схожие с ним заболевания // Дитячий лжар. — 2010. —С. 5-11.

62. Шамова Т.М. Рассеянный склероз у детей и подростков / Шамова Т.М., Лебейко ТЛ., Гордеев ЯЛУ/ Журнал Гродненского мед. университета Выпуск № 1 (37) / 2012

63. Шкильнюк Г.Г. Взаимосвязь когнитивных нарушений и изменений метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом / Шкильнюк Г.Г., Ильвес А.Г., Петров А.М. и др./ Вестник Росздравнад. 2010; 4:64-67.

64. Шатилова Н.Н. Динамика активности матриксных металлопротеиназ и маркеров апоптоза при рассеянном склерозе у детей: автореферат дис. кандидата медицинских наук, Москва 2013

65. Шахбазова Е. С. Перцептивно-вербальные взаимодействия в когнитивной сфере при рассеянном склерозе в подростковом возрасте: авгореф. дисс. к. психол. наук, М, 2012

66. Яхно Н.Н. Мульти фазный острый рассеянный энцефаломиелит / Яхно Н. Н., Шмидт Т. Е., Дамулин И. ВУ/Неврологический журнал: научно-практический журнал. 2010г. т. 15 № 6 С.40-46

67. Absoud Michael Childhood CNS inflammatory demyelinating diseases / Pediatrics and Child Health, 2010; V. 20 (9), pp. 404-410.

68. Alper G., Petropoulou KA., et al. Idiopathic acute transverse myelitis in children: an analysis and discussion of MRI findings. Mult Scler 2011; 17: pp. 74-80

69. Ait Ben Haddou Elhachmia et al. Multiple sclerosis: Clinical characteristics and disability progression in Moroccan children. Journal of the Neurological Sciences. Published November 15, 2014. Volume 346, Issue 1-2. Pages 128-132.

70. Alroughani R., S. Ahmed et al. Demographics and clinical characteristics of pediatric onset multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2014, V. 3, Issue 6, Pages 739-739

71. Ankit Singhal, Rohit Bhatia ct al. Multiple sclerosis in India: An institutional study. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2015-05-01, Volume 4, Issue 3, Pages 250-257

72. Almohmeed Y.H., Avenell A. et al. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein Barr virus and MS. PLoS ONE 2013; 8.

73. Aaron Saguil et al Multiple Sclerosis: A Primary Care Perspective. American Family Physician, 2014, Vol. 90, Issue 9, Pages 644-652

74. Ardeshiry Lajimi A., Hagh M.F., Saki N. Feasibility of cell therapy in multiple sclerosis: a systematic review of 83 studies. / Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2013; 7 (1); 15

75. Artemiadis A., Anagnostouli M. Apoptosis of oligodendrocytes and post-translational modifications of myelin basic protein in multiple sclerosis: possible role for the early stages of multiple sclerosis. Eur Neurol. 2010,63(2), 65-72.

76. Annunziata P., Cioni C., Cantalupo L. Immunosuppressive monoclonal antibody to CD64 from patients with long-term stable multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2013,256(1-2), 62-70

77. Banwell B., Bar-Or A et al. Therapies for multiple sclerosis: considerations in the pediatric patient. Nat Rev Neurol 2011; 7: pp. 109-122.

78. Banwell B. Clinical, environmental, and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute myelination: a prospective national cohort study. Lancet Neurol 2011; 10: pp. 436-445

79. Benson LA, Healy B.C. et al. Elevated relapse rates in pediatric compared to adult MS persist for at least 6 years. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2014, V. 3 (2), pp.186-193

80. Bernhard Hemmer, Martin Kerschensteiner Role of the innate and adaptive immune responses in the course of multiple sclerosis. Lancet Neurology, 2015, V.14 (4), pp 406-419

81. Barbara S. Giesser Diagnosis of Multiple Sclerosis. Neurol. Clinics, 2011, V. 29, (2), pp. 381-388.

82. Boiko A., Vorobeychik G. et al. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology 2002; 59: pp. 1006-1010

83. Brissaud O., Palin K. et al. Multiple sclerosis: pathogenesis and manifestations in children. Arch Pediatr 8 (9) 2010:969-78.)

84. Beretich B.D. Explaining multiple sclerosis prevalence by ultraviolet exposure: a geospatial analysis. Mult Scler 2009; 15: pp. 891-898

85. Baughman E. et al. Neuroantigen-specific CD8+ regulatory T-cell function is deficient during acute exacerbation of multiple sclerosis. J. Autoimmun. 2011,36(2), 115-124.

86. Broux B. et al. CX(3)CR1 drives cytotoxic CD4(+)CD28(-) T cells into the brain of multiple sclerosis patients. J Autoimmun. 2012,38(1), 10-19.

87. Bar-Or A. et al. Abnormal B-cell cytokine responses a trigger of T-cell-mediated disease in MS? Ann. Neurol. 2010,67(4), 452-461

88. Callen DJ. et al. MRI in the diagnosis of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2009; 72: pp. 961-967

89. Chamczuk A J. et al. A rapid ELISA-based serum assay for myelin basic protein in multiple sclerosis. J Immunol Methods 2002; 262: pp. 21-27

90. Corrales I., Gimenez E. Evaluation of the Architect Epstein-Barr Virus (EBV) viral capsid antigen (VCA) IgG, VCA IgM, and EBV nuclear antigen 1 IgG chemiluminesccnt immunoassays for detection of EBV antibodies and categorization of EBV infection status using immunofluorescence assays as the reference method. Clin. Vaccine Immunol. 2014; 21: pp. 684688.

91. Chitnis T. et al: Demographics of pediatric-onset multiple sclerosis in an MS center population from the Northeastern United States. Mult Scler 2009; 15: pp. 627

92. Cortese I. et al: Evidence-based guideline update: plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2011; 76: pp. 294-300

93. Chitnis T. et al: Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pédiatrie multiple sclerosis. Mult Scler 2012; 18: pp. 116-127

94. Claire M. Rice et al. Cell therapy for multiple sclerosis: an evolving concept with implications for other neurodegenerative diseases. Lancet, 2013, V. 382, Issue 9899, pp 1204-1213

95. Chitnis, Tanuja, Krupp, Lauren Pediatric Multiple Sclerosis. Neurologic Clinics. 2011. V. 29 (2). pp 481-505

96. Camperio C. et al. CD28 ligation in the absence of TCR stimulation up-regulates I1^17A and pro-inflammatory cytokines in relapsing-remitting multiple sclerosis T lymphocytes. Immunol Lett. 2014,158(1-2), 134-142.

97. Christensen J. et al.Systemic inflammation in progressive multiple sclerosis involves follicular T-helper, Thl7- and activated B-cells and correlates with progression. PLoS One. 2013,8(3)

98. Cross A. MS and the B œil controversy. Biochim. Biophys. Acta 2011,1812(2), 231-238.

99. Chabas D. Demyelinating Disorders of the Central Nervous System in Childhood. Cambridge-New York. Cambridge University Press. 2011.278 p.

100. Daniel Ferrcira et al. Multiple sclerosis patients lacking oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid have less global and regional brain atrophy. Journal of Neuroimmunology, 201409-15, Volume 274, Issue 1, Pages 149-154

101. Debouverie M. Natural history of multiple sclerosis in a population-based cohort». Eur. J. Neurol July 2008.

102. De Ory F. et al. Evaluation of four commercial systems for the diagnosis of Epstein-Barr virus primary infections.// Clin. Vaccine Immunol. Mar 2011; 18: pp. 444-448

103. Elovaara I, Apostolski S. et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008

104. Eyre Michael, Absoud Michael, Evangeline Wassmer Childhood CNS inflammatory demyelinating diseases / Paediatrics and Child Health, 2014, V. 24 (10), pp. 439-446

105. Fransson M. et al. T regulatory cells lacking CD25 are increased in MS during relapse. Autoimmunity. 2010,43(8), 590-597.

106. Gianfrancesco MA et al: Obesity during childhood and adolescence increases susceptibility to multiple sclerosis after accounting for established genetic and environmental risk factors. Obes. Res. Clin. Pract. Sep-Oct 2014

106. Gonsette R. Self-tolerance in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg. 2012,112(2),133-140.

107. Gorman M.P. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66: pp. 54-59

108. Ghezzi A. et al: Natalizumab in pediatric multiple sclerosis: results of a cohort of 55 cases. Mult Scler 2013; 19: pp. 1106-1112

109. Gorman M.P. et al: Daclizumab use in patients with pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol 2012; 69: pp. 78-81

110. Garcia-Montojo M. et al. Human herpesvirus 6 and effectiveness of interferon-J3-lb in multiple sclerosis patients. Eur. J. Neurol. 2011,18(8), 1027-1035

111. Gately C. et al. Invariant Natural Killer T-cell anergy to endogenous myelin acetyl-glycolipids in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2013,259(1-2), 1-7.

112. Haacke E.M. et al. Characterizing iron deposition in multiple sclerosis lesions using susceptibility weighted imaging. J Magn Reson Imaging 2009; 29: pp. 537-544

113. Heussinger N. et al. Oligoclonal bands predict multiple sclerosis in children with optic neuritis. - Ann. Neurol. - June 1,2015; 77 (6); 1076-82

114. Hedegaard C., Krakauer M., Bendtzen K., Lund H., Sellebjerg F. T helper cell type 1 (Thl), Th2 and Thl7 responses to myelin basic protein and disease activity in multiple sclerosis. Immunology. 2008,125(2), 161-169.

115. Hurwitz B. et al. Registry studies of long-term multiple sclerosis outcomes: description of key registries. Neurology 2011; 76: pp. S3-S6

116. Hedstrom AK. et al: Interaction between adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclerosis.Neurology Mar 11 2014; 82: pp. 865-872.

117. Harp C. et al. Memory B cells from a subset of treatment-naive relapsing-remitting multiple sclerosis patients elicit CD4(+) T-cell proliferation and IFN-y production in response to myelin basic protein and myelin oligodendrocyte glycoprotein. Eur. J. Immunol. 2010,40(10), 2942-2956.

118. Han P., Mi W., Wang Y. Research progress on interleukin-33 and its roles in the central nervous system. Neurosci Bull. 2011,27(5), 351-357.

119. Hamann I., Unterwalder N. et al. Analyses of phenotypic and functional characteristics of CX3CR1-expressing natural killer cells. Immunology 2011

120. Huss D. et al. TGF-p signaling via Smad4 drives IL10 production in effector Thl cells and reduces T-cell trafficking in EAE. Eur J Immunol. 2011,41(10), 2987

121. Inger Sandvig, Jon Barlinn ct al. Multiple sclerosis in children and adolescents. An important differential diagnosis of acute neurological disease. European Journal of Paediatric Neurology, 2015, Volume 19, Issue 2, Pages 211-217

122. Ingram G., Hakobyan S. et al. Systemic complement profiling in multiple sclerosis as a biomarker of disease state. Mult. Scler.2012; 18 (10); 1401-11

123. Ioannou M., et al. Crucial role of granulocytic myeloid-derived suppressor cells in the regulation of central nervous system autoimmune disease. J Immunol. 2012,188 (3), 1136-1146.

124. Ireland S., Blazek M. et al. Antibody-independent B cell effector functions in relapsing remitting multiple sclerosis: clues to increased inflammatory and reduced regulatory B cell capacity. Autoimmunity. 2012,45(5), 400-414.

125. James E. Kelly et al. Susceptibility-Weighted Imaging Helps to Discriminate Pediatric Multiple Sclerosis From Acute Disseminated Encephalomyelitis. Pediatric Neurology, 2015-01-01, Volume 52, Issue 1, Pages 3641.

126. Judith Fraussen ct al. Targets of the humoral autoimmune response in multiple sclerosis. Autoimmunity Reviews, 2014-11-01, Volume 13, Issue 11, Pages 1126

127. Jose E. Meca-Lallana et al. Plasma Exchange for Steroid-Refractory Relapses in Multiple Sclerosis: An Observational, MRI Pilot Study. Clinical Therapeutics, 2013, V. 35 (4), pp 474-485

128. Jadidi-Niaragh F., Mirshaliey A. Thl7 cell, the new player of neuroinflammatoiy process in multiple sclerosis. Scand. J. Immunol. 2011,74(1)

129. Jöger A, Dardalhon V. et al. Thl, Thl7, and Th9 effector cells induce experimental autoimmune encephalomyelitis with different pathological phenotypes. J. Immunol. 2009,183(11), 7169-7177.

130. Joller N., Peters A et al. Immune checkpoints in central nervous system autoimmunity. Immunol. Rev. 2012,248(1), 122-139.

131. Krupp L.B., Banwell B., and Tcnembaum S. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology 2007; 68: pp. S7-S12

132. Ketelslegers IA, Neuteboom R.F. ct al. A comparison of MRI criteria for diagnosing pediatric ADEM and MS. Neurology 2010; 74: pp. 1412-1415

133. Kelly Claire Simon et al. Epstein-Barr virus candidate genes and multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2015-01-01, Volume 4, Issue 1, Pages 60-64

134. Kevin Blauth, John Soltys, Alanna Ritchie et al. MS CSF-derived recombinant antibodies cause central nervous system demyelination// Journal of Neuroimm., 2014, V 275 (1), pp. 2-2

135. Kurtzke J.F. Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection. Gin. Microbiol. Rev. 6 (4) 1993:382-427

136. Lan R.Y., ct al. The regulatory, inflammatory, and T cell programming roles of interleukin-2 (IL-2) / Journal of Autoimmunity, 2008:31; 7-12.

137. Langer-Gould A, Zhang J.L. et al. Incidence of acquired CNS demyelinating syndromes in a multiethnic cohort of children Neurology 2011; 77: pp. 1143-1148.

138. Leonard H. Verhey et al. Pediatric Multiple Sclerosis. Neuroimaging Clinics of North America, 2013, V. 23 (2), pp 227-243

139. Leigh E. Charvet et al. The Symbol Digit Modalities Test is an effective cognitive screen in pediatric onset multiple sclerosis (MS). Journal of the Neurological Sciences, 2014-06-15, Volume 341, Issue 1, Pages 79-84

140. Langdon D.W. et al. Recommendations for a Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS). Mult Scler 2012; 18: pp. 891-898

141. Lewis M. Watkins, Somantha Loveless et al. A role for the complement alternative pathway in the pathology of multiple sclerosis grey matter lesions. Journal of Neuroimmunology, 2014, Volume 275, Issue 1, Pages 125-126

142. Li Y., Qin Z. et al. Differential expression of complement proteins in cerebrospinal fluid from active multiple sclerosis patients. - J. Cell. Biochem. 2011; 112 (7); 1930-7

143. Leonard H. Verhey PhD Pediatric MS. Neuroimaging Clinics of North America, 2013-0501, Volume 23, Issue 2, Pages 227-243

144. Linker R A et al. Use of intravenous immunoglobulin and plasma exchange in neurological disease. Curr Opin Neurol 2008; 21: pp. 358-365

145. Langer-Gould A. et al: Incidence of acquired CNS demyelinating syndromes in a multiethnic cohort of children. Neurology 2011; 77: pp. 1143-1148

146. Liinemann A et al. Impaired IFN-y production and proliferation of NK cells in multiple sclerosis. Int Immunol. 2011,23(2), 139-148.

147. Li Y. et al. Increased memory Thl7 cells in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2011,234(1-2), 155-160.

148. Lolli F., Martini H. et al. Increased CD8+ T cell responses to apoptotic T cell-associated antigens in multiple sclerosis. J. Neuroinflammation. 2013,10,94.

149. Milos R.-I., Szimacsek M., Pritsch M., J. et al. Pediatric and adult multiple sclerosis — INS;Comparison of magnetic resonance imaging characteristics at disease onsetJournal of the Neurological Sciences, 2013-10-15, Volume 333, Pages 385-386

150. Milena A Gianfrancesco et al. Obesity during childhood and adolescence increases susceptibility to multiple sclerosis after accounting for established genetic and environmental risk factors. Obesity Research & Clinical Practice, 2014-09-01, Volume 8, Issue 5, pp. 435-447

151. Munger K.L. et al. Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: a long-term cohort study. Mult. Scler. Sep 2013; 19: pp. 1323-1329.

152. Munger K.L., Levin L.I. et al. Anti-Epstein-Barr virus antibodies as serological markers of multiple sclerosis: a prospective study among United States military personnel. Mult. Scler. Oct 2012; 17: pp. 1185-1193.

153. Magaña S.M., Keegan B.M., Weinshenker B.G., et al: Beneficial plasma exchange response in central nervous system inflammatory demyelination. Arch Neurol 2011; 68: pp. 870-878

154. Makhani N., Gorman M.P., Branson H.M., et al: Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2009; 72: pp. 2076-2082

155. Nina Fainstein, liona Shapiro et al. Is intra-muscular transplantation of human placental stromal cells a feasible approach for cell therapy in Multiple Sclerosis? Journal of Neuroimmunology, 2014-10-15, Volume 275, Issue 1, Pages 189-189

156. O'Connor K., Lopez-Amaya C. et al. Anti-mielin antibodies modulate clinical expression of childhood multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2010,223(1-2), 92-99

157. Polman C. H. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011. V. 69. P. 292-302.

158. Peter J. van den Elsen et al. The epigenetics of multiple sclerosis and other related disorders Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2014-03-01, V3, Issue 2, pp 163-175.

159. Pohl D., and Tenembaum S.: Treatment of acute disseminated encephalomyelitis. Curr Treat Options Neurol 2012; 14: pp. 264-275

160. Peelen E., Thewissen M. et al. Fraction of IL-10+ and IL-17+ CD8 T cells is increased in MS patients in remission and during a relapse, but is not influenced by immune modulators. J. Neuroimmunol. 2013,258(1-2), 77-84.

161. Pittet C., Newcombe J., Antel J., Arbour N. The majority of infiltrating CD8 T lymphocytes in multiple sclerosis lesions is insensitive to enhanced PD-L1 levels on CNS cells. Glia. 2011,59(5), 841-856.

161. Peferoen L., Kipp M., van der Valk P., van Noort J., Amor S. Oligodendrocyte-microglia cross-talk in the central nervous system. Immunology 2014,141(3), 302.

162. Parekh V., Wu L. et al. Activated invariant NKT cells control central nervous system autoimmunity in a mechanism that involves myeloid-derived suppressor cells. J. Immunol. 2013,190(5),1948-1960

163. Perry J., Han S., Xu Q. et al. Inhibition of LTi cell development by CD25 blockade is associated with decreased intrathecal inflammation in multiple sclerosis. Sci Transí. Med. 2012, 4(145)

164. Peelen E., Thewissen M. et al. Fraction of IL-10+ and IL-17+ CD8 T cells is increased in MS patients in remission and during a relapse, but is not influenced by immune modulators. J. Neuroimmunol. 2013,258(1-2) 77-84

165. Rostami A, Ciric B. Role of Thl7 cells in the pathogenesis of CNS inflammatory demyelination. J Neurol Sci. 2013,333(1-2), 76-87.

166. Roschewski M., Wilson W.H. EBV-associated lymphomas in adults//. Best Pract. Res. Clin. Haematol. Mar 2012; 25: pp. 75-89

167. Strober L., Christodoulou C. et al. Unemployment in multiple sclerosis: the contribution of personality and disease. Mult. Scler. 2012; 18: pp. 647-653

168. Shubhangi S. Peche et al. A Long-Term Follow-Up Study Using IPMSSG Criteria in Children With CNS Demyelination. Pediatric Neurology, 2013, V. 49, Issue 5, pp 329-334

169. Simon J. Hickman, Naz Raoof ct al. Vision and multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2014, V .3, Issue 1, pp 3-16.

170. Silva I., Almeida J. and C. Vasconcelos A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Reviews, 2015, V (14), Issue 2, pp 140-152

171. Santiago O., Gutierrez J., Sorlozano A et al. Relation between Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: analytic study of scientific production. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. Jul 2010; 29: pp. 857-866.

172. Simpson S., Taylor B. et al. EBV & HHV6 reactivation is infrequent and not associated with MS clinical course. Acta Neurol. Scand. Nov 2014; 130: pp. 328-337.

173. Sundqvist E., Sundstrom P. et al. Lack of replication of interaction between EBNA1 IgG and smoking in risk for multiple sclerosis. Neurology Sep 25 2012; 79: pp. 1363-1368.

174. Sadaka Y., Verhey L.H. et al. 2010 McDonald criteria for diagnosing pediatric multiple sclerosis. Ann Neurol 2012; 72: pp. 211-223

175. Shannon J. Beres et al. Rituximab Use in Pediatric Central Demyelinating Disease. Pediatric Neurology, 2014, V. 51, Issue 1, pp 114-118

176. Solomon A., and Whitman R.: Multiple sclerosis and vitamin D: a review and recommendations. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10: pp. 389-396

177. Shen P., Roch T., Lampropoulou V., et al. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases.Nature. 2014,507(7492), 366-370.

178. Srivastava P., Mujataba A., Manmohan S. Gene and cytokines expression of multiple sclerosis and its therapeutic regimen: a systemic review. Int J. Drug Dev. & Research 2012,4(3), 5566.

179. Steinbach K., Piedavent M., Bauer S., Neumann J., Friese M. Neutrophils amplify autoimmune central nervous system infiltrates by maturing local APCs. J. Immunol. 2013,191(9), 4531-4539.

180. Schirmer L., Rothhammer V., Hemmer B., Kom T. Enriched CD161high CCR6+ y8 T cells in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2013,70(3), 345-351.

181. Sallusto F., Impellizzieri D., Basso C. et al. T-cell trafficking in the central nervous system. Immunol Rev. 2012,248(1), 216-227.

182. Shen P., Roch T., Lampropoulou V. et al. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Nature. 2014,507 (7492), 366-370.

183. Tenembaum S.N., Banwell B., Pohl D, et al: Subcutaneous interferon Beta-la in pediatric multiple sclerosis: a retrospective study. J Child Neurol 2013; 28: pp. 849

184. Tarek H. Mouhieddine, Hala Darwish et al. Risk factors for multiple sclerosis and associations with anti-EBV antibody titers. Clinical Immunology, 2015, V158 (1), pp.59-66

185. Tiffany Pointon, Alec Sundet, Nadeen Ibrahim et al. The identity of oligoclonal bands in patients with multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology, 2014, Vol 275 (1), p.16

186. Till G, Racine N., Araujo D., et al. Changes in cognitive performance over a 1-year period in children and adolescents with multiple sclerosis. Neuropsych. 2013; 27: pp. 210-219

187. Verhey L.H., Branson H.M. et al. MRI parameters for prediction of multiple sclerosis diagnosis in children with acute CNS demyelination: a prospective national cohort study Lancet Neurol 2011; 10: pp. 1065-1073

188. Von Glehn F., Santos L., Balashov K. Plasmacytoid dendritic cells and immunotherapy in multiple sclerosis. Immunotherapy. 2012,4(10), 1053-1061.

189. Verhey L.H., Branson H.M., Shroff M.M., et al. MRI parameters for prediction of multiple sclerosis diagnosis in children with acute CNS demyelination: a prospective national cohort study Lancet Neurol 2011; 10: pp. 1065-1073

190. Vargas-Lowy D., Kivisäkk P. et al. Increased Thl7 response to myelin peptides in pediatric MS. Clin. Immunol. 2013,146(3), 176-184.

191. Villar L., Espinjo M., Cavanillas M. et al. Immunological mechanisms that associate with oligoclonal IgM band synthesis in multiple sclerosis. Clin. Immun. 2010,137(1), 51-59.

192. Wang H., Dai Y. et al. Interleukin-17-secreting T cells in neuromyelitis optica and multiple sclerosis during relapse. J. Clin. Neurosci. 2011,18(10), 1313-1317.

193. Wuest S., Edwan J., Martin J., Han S., Perry J. et al. A role for interleukin-2 trans-presentation in dendritic cell-mediated T cell activation in humans, as revealed by daclizumab therapy. Nat Med. 2011,17(5), 604-609.

194. Waldman AT., Gorman M.P., Rensei M.R., et al: Management of pediatric central nervous system demyelinating disorders: consensus of United States neurologists. J Child Neurol 2011; 26: pp. 675-682

195. Xu W., Li R., Dai Y. et al. IL-22 secreting CD4+ T cells in the patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2013,261(1-2), 87-91.

196. Yoshizaki A, Miyagaki T., DiLillo D., Matsushita T., Horikawa M. et al. Regulatory B cells control T-cell autoimmunity through IL-21-dependent cognate interactions. Nature. 2012, 491(7423), 264-268.

197. Yeh EA, Waubant E., Krupp L.B., et al: Multiple Sclerosis therapies in pediatric patients with refractory multiple sclerosis. Arch Neurol 2010; 68: pp. 437

198. Yamout B, Itani S, Arabi A. et al. Prognostic factors of multiple sclerosis in Lebanon Int J of Neurosci 2010; 120: pp. 206-210

199. Zivadinov R., Zorzon M., De Masi R., et al: Effect of intravenous methylprednisolone on the number, size and confluence of plaques in relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008; 267: pp. 28-35

200. Zhang X., Tao Y., Chopra M., Ahn M., Marcus K et al. Differential reconstitution of T cell subsets following immunodepleting treatment with alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J. Immunol. 2013,191(12), 5867-5874.