Динамика активности матриксных металлопротеиназ и маркеров апоптоза при рассеянном склерозе у детей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Шатилова, Надежда Николаевна

• Шатилова, Надежда Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шатилова, Надежда Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (обзор литературы)

1.1. Этиология

1.2. Патогенез

1.3. Особенности клинической симптоматики и дифференциально-диагностические критерии PC в детском и подростковом возрасте

1.4 Терапия рассеянного склероза

Глава 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Используемые методы исследований

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ ПАЦИЕНТОВ

3.1. Клиническая характеристика пациентов группы 1 (обострение РРС)

3.2. Клиническая характеристика пациентов группы 2 (ремиссия РРС)

3.3. Клиническая характеристика пациентов группы 3 (субклиническое обострение)

Глава 4. ДИНАМИКА АКТИВНОСТИ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ, ИХ ТКАНЕВОГО ИНГИБИТОРА И ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ С РЕМИТТИРУЮЩИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

4.1. Динамика уровней ММП-9 в сыворотке периферической крови детей в зависимости от стадии РРС

4.2. Динамика изменений соотношения ММП-9/ТИМП1 в зависимости от стадии РРС

4.3. Динамика изменений уровня ММП-3 в сыворотке периферической крови детей зависимости от стадии РРС

4.4. Динамика изменений уровня ММП-8 в сыворотке периферической крови детей зависимости от стадии РРС

4.5. Динамика изменений уровня ФНОа в сыворотке периферической крови детей зависимости от стадии РРС

4.6 Динамика изменений уровня ТФР-(31 в сыворотке периферической крови детей зависимости от стадии

Содержание ММП и цитокинов при лечении различными препаратами ИНФ-|3

4.7 Заключение

Глава 5. Изменение маркеров апоптоза при ремиттирующем рассеянном склерозе у детей

5.1 Уровни маркеров апоптоза, цитокинов и оксида азота в сыворотке периферической крови в зависимости от стадии РРС

5.2. Уровни маркеров апоптоза, цитокинов в сыворотке периферической крови больных с РРС в зависимости от длительности течения заболевания

5.3 Заключение

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Fas-L Fas-лиганд

sAPO-l/Fas Fas- рецептор

ВВИТ Иммуноглобулины для внутривенного введения

ГЭБ Гематоэнцефалический барьер

ИНФ - (31 а Интерфероны pía

КВ Контрастное вещество

ММП Матриксная металлопротеназа

МРТ Магнитно резонансная томография

ПИТРС Препараты изменяющие течение рассеянного склероза

РРС Ремиттирующий рассеянный склероз

РС Рассеянный склероз

тимп Тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы

ТРФ (3 Трансформирующий ростовой фактор [3

ФНО а Фактор некроза опухоли а

ЦНС Центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика активности матриксных металлопротеиназ и маркеров апоптоза при рассеянном склерозе у детей.»

Введение Актуальность

Рассеянный склероз (PC) хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся сочетанием аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов и приводящее со временем к стойкой инвалидности. Код по МКБ-10 G35. В связи с ростом распространенности аутоиммунных заболеваний и увеличением возможностей их ранней диагностики PC все чаще диагностируется в возрасте до 18 лет [139]. Педиатрический PC нуждается в специальном рассмотрении, потому что многим пациентам детского возраста, пережившим первое демиелинизирующее событие, в дальнейшем может быть поставлен диагноз не PC, а другого демиелинизирующего заболевания [64]. Различные клинические расстройства, характеризующиеся эпизодами демиелинизации ЦНС, как протекающими монофазно (острый рассеянный энцефаломиелит, острый оптический неврит, часто постинфекционные), так и приобретающими хроническое течение (системные аутоиммунные заболевания, оптический нейромиелит Девика , поперечный миелит), все чаще диагностируются у детей. Дифференциация между такими острыми монофазными заболеваниями и хроническими демиелинизирующими заболеваниями крайне сложна и требует длительного клинического и нейрорадиологического наблюдения [100].

Цель исследования

Установить закономерности изменений матриксных металлопротеиназ (ММП), цитокинов и факторов апоптоза в сыворотке крови детей с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) для оптимизации диагностики и оценки эффективности лечения.

Задачи исследования 1. Оценить клинические особенности дебюта и экзацербации PPC у детей.

2. Определить уровни ММП 9,8,3, тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 (ТИМП 1), трансформирующего ростового фактора (ТРФ (3 1) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО а) в сыворотке крови детей с РРС при разных стадиях болезни.

3. Оценить влияние терапии препаратами изменяющими течение PC -ИНФ - (31а на уровни ММП 9,8,3 в сыворотке крови детей с РРС.

4. Определить уровни ТРФ-(31 в сыворотке крови детей с РРС и выявить закономерности их изменений при разных стадиях болезни.

5. Определить уровни маркеров апоптоза (аннексии V, цитохром С, Fas-лиганд (Fas-L), Fas- рецептор (sAPO-1/Fas), оксид азота) в сыворотке крови детей с РРС и выявить зависимость их изменений от стадии и длительности болезни.

Научная новизна

Впервые в России проведено комплексное обследование большой группы детей с документированным РРС с применением клинических, инструментальных (магнитно-резонансная томография (МРТ) и лабораторных методов (исследование уровней биологически активных субстанций - ММП 9,8,3, ТИМП-1, ТРФ-pi, ФНОа, аннексии V, цитохром С, Fas-L, sAPO-1/Fas, оксида азота.

Впервые установлены закономерности изменений продукции ММП 9,8,3, ТИМП 1, ТРФ-(31 и ФНОа в сыворотке крови детей с РРС. Доказано, что степень повышения уровней этих биологически активных соединений зависит от стадии заболевания.

Впервые в педиатрической неврологии выделена фаза субклинического обострения течения РРС у детей, характеризующаяся на нейрохимическом уровне выраженным увеличением продукции ММП и повышением в крови содержания провоспалительных цитокинов при отсутствии значимой клинико-томографической симптоматики, что является возможным предиктором обострения болезни.

Впервые в педиатрическом исследовании на репрезентативной группе пациентов доказано позитивное влияние терапии препаратами изменяющими течение PC - ИНФ-(3 1а на уровни ММП 9,8,3 в сыворотке крови детей с РРС.

Впервые в детской неврологии проведено исследование маркеров апоптоза (аннексии V, цитохром С, Fas-L, sAPO-1/Fas, метаболитов оксида азота) у детей с РРС, в результате которого установлено статистически значимое повышение факторов апоптоза в сыворотке крови в зависимости от стадии и длительности болезни.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность определения уровней ММП 9,8,3 и ТРФ |31 в сыворотке крови детей с РРС в качестве предиктора высокого риска развития клинического обострения для оптимизации проводимой терапии, направленной на предотвращение его развития.

Показана необходимость применение препаратов изменяющих течение PC ИНФ (3 la у детей с РРС с момента установления диагноза, обосновано их длительное и непрерывное применение.

Доказана целесообразность включения в комплексное лечение детей с РРС липотропных и антиоксидантных препаратов на всех стадиях болезни.

Внедрение полученных результатов в практику

Полученные данные об уровнях биологически активных субстанций детей с РРС, используются в работе отделения психоневрологии и психосоматической патологии, а также в отделении восстановительного лечения для детей с заболеваниями нервной системы ФГБУ «НЦЗД» РАМН.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» с международным участием (Москва, 2012); на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2012); на XVII Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» с международным участием (Москва,2013).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шатилова, Надежда Николаевна

Выводы

1. Моносимптомный дебют PPC у детей выявляется в 32% наблюдений, полисимптомный дебют диагностируется в 68 % случаев и проявляется сенсорными расстройствами (45%), нарушением функции глазодвигательных нервов (51%), оптическими невритами (43%), нарушением координации (24%), центральными гемипарезами различной степени выраженности (2%).

2. Для экзацербации PPC у детей характерно наличие полиморфной неврологической симптоматики (78%). Неврологические проявления обострения заболевания в виде сенсорных расстройств (37%), нарушений функции глазодвигательных нервов (35%), оптических невритов (40%) и нарушений координации (28%) сопоставимы с основными клиническими симптомами дебюта.

3. У детей с РРС имеет место статистически значимое (р<0,05) по сравнению с референтной группой повышение уровней ММП 3,8,9 и ТИМП 1 в сыворотке крови. Степень выраженности этих изменений различна в зависимости от стадии болезни. При экзацербации уровни изученных соединений достоверно (р<0,05) превышают аналогичные при ремиссии РРС, что обуславливает увеличение проницаемости ГЭБ для аутоагрессивных лимфоцитов, запускающих каскад патологических реакций.

4. Содержание патогенетически значимых цитокинов - ФНОа и ТРФ |31 в сыворотке крови детей с РРС существенно увеличивается при всех стадиях заболевания. Максимальные значения ТРФ (31 (40,37±2,33 нг/мл) у пациентов с субклиническим обострением болезни свидетельствует о его вовлеченности в механизмы предотвращения развития экзацербации.

5. Субклиническое обострение РРС у детей характеризуется отсутствием неврологической симптоматики, наличием активных очагов воспаления в центральной нервной системе по данным нейровизуализации и проявляется выраженным повышением содержания ММП 3 (9,37±1,63 нг/мл), ММП 8 (28,11±3,23 нг/мл) и ТРФ (31 (40,37±2,33 нг/мл) в сыворотке крови по сравнению с их уровнями при ремиссии болезни. Совокупность выявленных нейровизуализационных и иммунохимических изменений необходимо рассматривать как предиктор начала срыва ремиссии заболевания.

6. У детей с РРС отмечается статистически значимое повышение уровней маркеров апоптоза (аннексии V, цитохром С, Fas-L, sAPO-1/Fas, оксид азота) в сыворотке крови, максимально выраженное при субклиническом обострении заболевания, что является свидетельством участия механизмов апоптоза в формировании очагов демиелинизации в центральной нервной системы и последующем развитии экзацербации болезни.

7. У детей с РРС установлена прямая зависимость уровней маркеров апоптоза в сыворотке крови (аннексии V, цитохром С, Fas-L, sAPO-1/Fas, оксид азота) от длительности заболевания, которые достигают максимальных значений при продолжительности заболевания более 3 лет, достоверно превышая аналогичные показатели у пациентов с меньшим стажем болезни.

8. У детей с РРС установлена обратная корреляция между уровнями ММП 3,8,9 в сыворотке крови и терапией препаратами изменяющими течение PC - ИНФ - р 1а.

9. Выявленные закономерности изменений сывороточных уровней ММП и цитокинов от характера течения РРС позволяют использовать их в качестве дополнительных биомаркеров степени активности течения болезни и оценки эффективности проводимой терапии.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется использовать определение уровней ММП 9,8,3 и ТРФ pi в сыворотке крови детей с РРС в качестве предикторов высокого риска развития клинического обострения для оптимизации проводимой терапии, направленной на предотвращение его развития.

2. Применение препаратов изменяющих течение PC - ИНФ Р la у детей и подростков с РРС должно быть начато как можно раньше от момента установления диагноза и быть длительным и непрерывным.

3. Патогенетическая роль оксидантного стресса с высоким уровнем метаболитов оксида азота в сыворотке крови детей и подростков с РРС в стадии обострения обусловливает необходимость включения в комплексное лечение болезни липотропных и антиоксидантных препаратов.

4. Комплексное исследование неврологического и соматического статуса детей, страдающих РРС, в сочетании с определением сывороточных уровней ММП, их ингибиторов и цитокинов дополняют диагностические критерии определения активности болезни и могут быть рекомендованы к использованию в специализированных отделениях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шатилова, Надежда Николаевна, 2013 год

Список литературы

1. Бадалян JI.O. Невропатология. - Изд. 2-е, испр. - М. - Изд. центр «Академия». - 2003. - 368 с

2. Баранов A.A., Шеплягина JI.A. Здоровье детей на пороге XXI века: пути решения проблемы//Русский медицинский журнал. - 2000. - №18. -С. 737-738;

3. Барышникова А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза-. М.:Эдиториал УРСС 2002. .С. 32-40 ,

4. Беляева И. А. Клинико-иммунологическая характеристика ремиттирующего и вторично-прогредиентного рассеянного склероза: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. M 2003

5. Бисага Г.Н. Рассеянный, склероз. Современные- представления. Диагностика и лечение: Методические рекомендации // Г.Н. Бисага. СПб: Изд-во «Аспет-плюс», 2001. - 88 с;

6. Бойко А Н, Лащ H Ю, Сланова А В, Силуянова В А, Кулакова О Г, Фаворова О О, Мониторинг уровня матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) в оценке уровня патологического процесса у больных с ремитирующим течением рассеянного склероза, //«Нейроиммунология», том П, №2 С -Петербург 2004 г, С 94

7. Бойко А.Н., Быкова О.В., Маслова О.И. и др. Клинико-прогностические характеристики рассеянного склероза с началом в детском возрасте//Сб. тез. УН-го Национ. конгресса «Человек и лекарство». - М.-2000.-С. 13 ,

8. Бойко А.Н., Быкова О.В., Маслова О.И. и др. Рассеянный склероз у детей (данные литературы и результаты собственных клинико-томографических и иммуногенетических исследований)//Российский педиатрический журнал. - 2001. - №1. - С. 26-30,

9. Бойко А.Н., Столяров И.Д., Сидоренко Т.В., Кулакова О.В., Кольяк Е.В., Петров A.M., Ильвес А.Г., Никифорова И.Г., Фаворова О.О., Гусев Е.И. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2009; 109 (7, вып.2):С 90-99.

10. Бортникова С.М., Зубахина Т.В. Нервные и психические болезни. -Изд-е 2-е, перераб. и доп. - // Ростов н/Д. - «Феникс». - 2003. - 480 с,

11. Быкова О.В., Маслова О.И., Бойко А.Н. Особенности рассеянного склероза у детей//Тр. VII-й Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине и экологии». Украина/Крым/Гурзуф. - 1999. - С. 54-55 ,

12. Быкова О.В., Маслова О.И., Бойко А.Н. Применение тестовых компьютерных систем в комплексном исследовании когнитивных функций у детей, больных рассеянным склерозом//Мат. научно-практ. конф. «Проблемы инструментальной оценки состояния и нарушения высших психических функций у детей и подростков с помощью компьютерных тестовых систем (развитие медико-инженерных технологий на рубеже тысячелетий). - М. -1999. - С. 18-19,

13. Быкова О.В., Маслова О.И., Студеникин В.М., Шелковский В.И. и др. Лечение обострений рассеянного склероза у детей//Вопр. совр. педиатрии. -2003. - том 2. - Прилож. 2. - С. 33-34-,

14. Быкова О.В., Студеникин В.М., Маслова ОИ., Бойко А.Н. Опыт применения препарата адиуретин для симптоматического лечения периодического недержания мочи у детей с рассеянным склерозом//Мат. IX-го Национальн. конгресса «Человек и лекарство». -М.-2002.-С. 73

15. Быкова О.В., Студеникин В.М., Свальнов В.Н. Детский рассеянный склероз//Мед. газ. - 2002. - №95-96.

16. Вейнер Г., Левитт Л. Неврология: Пер. с англ./Под ред. Д.Р. Штульмана, О.С. Левина - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 2000. - 255 с

17. Власов, Я. В. Некоторые проблемы оценки качества оказания медицинской помощи больным рассеянным склерозом / Я. В. Власов, Е. К. Тореева // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2009. -Т. 109, N 7, Вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 148-153

18. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия. -Неврол и психиатр (спец. выпуск «Рассеянный склероз») 2007; 4:4-13

19. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. - М. - Изд-во «Нефть и газ». - 1997 - 466 с,

20. Гусев, Е. И. Рассеянный склероз в эпоху широкого использования препаратов, изменяющих его течение (ПИТРС) / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, N 7, Вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 4-9

21. Давыдовская М.В., Бойко А.Н., Подопригора А.Е., Пронин И.Н., Корниенко В.Н., Гусев Е.И. Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможный нейропротективный эффект терапии ß-интерфероном 1а (авонекс) // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. -Т.112, № 9. - С. 129-135,

22. Диссертация на соискание к.м.н. Смирнова Н.Ф. Клинико-эпидемиологическое изучение роли внешних воздействий при рассеянном склерозе.—Москва, 1998

23. Жирнова И.Г. Иммунопатологические реакции. В кн.: Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М 2000; С11—59

24. Завалишин И.А., Головкин В.И. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М.: ООО «Эльф ИПР». - 2000. - 640 е.,

25. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит. JL: Медицина, .295 с].

26. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. - М.: Время. - 2002. - 352 с.,.

27. Клиническая токсикология детей и подростков/Под ред. И.В. Марковой, В.В. Афанасьева, Э.К. Цибулькина и др.: В 2-х томах. СПб.: Интермедик. - 1998. - Т. 1 - 302с ,

28. Клиническая токсикология детей и подростков/Под ред. И.В. Марковой, В.В. Афанасьева, Э.К. Цибулькина и др.: В 2-х томах.СПб.: Интермедика. - Специальная литература. - 1999. - Т. 2 - 399 с. ,

29. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ./ Под ред. И.Н. Денисова, В.И. Кулакова, P.M. Хаитова. - М.: ГЭОТАР МЕД. - 2001. - 1248 с,

30. Коровина H.A.. Гаврюшова Л.П., Творогова Т.Т., Захарова И.П.. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. - М.: Сувенир-Блиц. - 2002. - 68 с.

31. Кротенко, Н. В. Параметры антиоксидантной защиты при рассеянном склерозе / Н. В. Кротенко, В. М. Алифирова, С. А. Иванова // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, N 7, Вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 53-56

32. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Полный современный справочник лекарственных препаратов: Практическое руководство. - Изд-е 2-е, перераб. и доп. - М.: РИПОЛ классик. - 2004. - 1216 с

33. Кулакова О.Г., Бойко А.Н., Щур С.Г., Фаворова О.О. Фармакогенетические исследования эффективности терапии больных

рассеянным склерозом иммуномодулирующими препаратами. //Журнал неврологии и психиатрии 2007; 3:С. 83-86

34. Кулакова ОГ, Бойко АН, Сланова AB, Ванина АН, Нестерова ВА, Ершова НА, Гармашева НН, Невинский ГА, Гусев ЕИ, Фаворова ОО. Комплексный анализ функционального состояния иммунной системы у больных рассеянным склерозом на различных стадиях активности патологического процесса.// Нейроиммунология 2003, 1(2):С. 80

35. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга. М.: Медицина, 1986. 147 с

36. Машковский М, Д. Лекарственные средства: В 2 т. - Т. 1. — 14-е изд-е, перераб., испр. и доп. - М.: Изд-е Новая Волна. - Изд-ль С.Б. Дивов. - 2002. -540 с.

37. Опольский М.Б. Патогенетические механизмы нарушения гемато-энцефалического барьера при рассеянном склерозе: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2005

38. Орлова Ю.Ю. Клинико-патогенетическая гетерогенность рассеянного склероза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Иркутск, 2006. 40 с,

39. Пальчик А.Б. Эволюционная неврология. - //СтПб. - Питер. - 2002. - 384 е.,

40. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы// . 2002. и его регуляция цитокинами Иммунология № 4. . С 237-243

41. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Петров A.M. и др. Атрофические изменения в головном мозге и их связь с неврологическими нарушениями у больных рассеянным склерозом //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- Том 109, 7, вып.2., 2009 - С.32-37

42. Парфенов В.А., Яхно H.H. Неврология в общемедицинской практике. -М. - 2001. - Изд. дом «Русский врач». - 142 с

43. Рассеянный склероз у детей и подростков//Методические рекомендации №40 Департамента здравоохранения Правительства Москвы. -М. -2003. -22 е.,

44. Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы/Под редакцией Томпсона А.Дж., Полмана К., Холфейда Р. - Пер. с англ. -//«Политехника». — СтПб. - 422 с

45. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств». -Изд-е 11-е. - перераб. и доп. - М: PJTC. - 2004. - 1504 с, 87 - Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств». — Изд-е 12-е. — перераб. и доп. - М.: PJTC. - 2005 ,

46. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств». — Изд-е 10-е. - перераб. и доп. - М.: РЛС. - 2003. - 1504 с,

47. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. Изд-е 10-е, испр., перераб. и доп. - М.: АстраФармСервис. - 2004

48. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник.Изд-е 9-е, испр., перераб. и доп. - М.: АстраФармСервис. - 2003,

49. Судомоина М.А., Фаворова. О.О.Поиск генов предрасположенности к рассеянному склерозу. Молекулярная биология 2000, //т.34, с.654-670.

50. Тринитатский Ю.В. Клинико-иммунологические и МРТ основы диагностики и лечения рассеянного склероза: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2003

51. Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Бойко А.Н. Рассеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы. //Генетика 2010; 46: 3: 302-313.

52. Федеральное руководство по использованию лекарственных препаратов (формулярная система). Вып. XIII. М.: «Эхо». 2012

53. Хондкариан O.A. Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный склероз . М. Медицина 1987г. с 994

54. Шмидт Т.Е. Яхно H.H. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 2003. 160 с

55. Экология и здоровье детей/Под ред. Студеникина М.Я., Ефимовой A.A. - М. - Медицина. - 1998. - 385 с

56. Яхно H.H., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. 2-е изд. Т. 1. М.: Медицина, 2003. С. 443-459

57. Acosta-Rodriguez EV, Napolitani G, Lanzavecchia A, Sallusto F. Interleukins lbeta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. //Nat Immunol 2007;8:942-9.

58. Adams and Victor's Principles of Neurology (Victor M., Ropper A.H., eds.).,7th ed. - International edition. - //McGraw-Hill. - 2001. - 1692 p,

59. Aktas O, Wendling U, Zschenderlein R, Zipp F. Apoptosis in multiple sclerosis. Etiopathogenetic relevance and prospects for new therapeutic strategies.// Nervenarzt. 2000; 71(10): 767-73.,

60. Alexander JS, Harris MK, Wells SR, Mills G, Chalamidas K, Ganta VC, McGee J, Jennings MH, Gonzalez-Toledo E, Minagar A.Alterations in serum MMP-8, MMP-9, IL-12p40 and IL-23 in multiple sclerosis patients treated with interferon-beta 1 b. //Mult Scler. 2010 Jul; 16(7):801-9.

61. Alvarez S.T., Milstien S., Spiegel S. Autocrine and paracrine roles of sphingosine-1-phosphate. // Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 300-7,

62. B.D., Ransohoff R.M., Fisher E., Rudick R.A. Neurodegeneration in multiple sclerosis: relationship to neurological disability // NeuroscL- 1999 - V. 5.-P. 48-57

63. Babaloo Z, Yeganeh R K, Farhoodi M, Baradaran B, Bonyadi M, Aghebati L// Iran J Immunol. 2013 Mar; 10(l):47-54.

64. Banwell B.L. Pediatric multiple sclerosis // Curr Neurol Neurosci Rep. 2004; 4: 245-252

65. Benesova Y, Vasku A, Novotna H, Litzman J, Stourac P, Beranek M, Kadanka Z, Bednarik J.Matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-2 as biomarkers of various courses in multiple sclerosis. Mult Scler. 2009 Mar; 15(3):316-22. Epub 2009 Jan 19

66. Bernal F, Elias B, Hartung HP, Kieseier BC.Regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors by interferon-beta: a longitudinal study in multiple sclerosis patients. //Mult Scler. 2009 Jun;15(6):721-7.

67. Blokhin D.Yu. The programmed cell death: pathways from induction to execution. //Pathogenez. 2003; 2: 25-33 (in Russian).

68. Boiko A., Vorobeychik G., Paty D., Devonshire V., Sadovnick D. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study // Neurology. 2002; 59: 1006-1010

69. Boiko A.N., Boiko S.U., Bikova O.V., Maslova O.I. et al. Clinico-immunogenetic characteristics of multiple sclerosis with optic neuritis in children//Neurovirology. - 2000. - vol. 6. - Suppl. 2. - S. 152-155 ,

70. Boiko A.N., Gusev E.I., Sudomoina M.A. et al. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2 (15) in Russians. //J. Neurology 2002; 58:658-660

71. Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, et al. (February 2006). "Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-1) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with interferon beta". //Clin Neurol Neurosurg. 108 (2): 124-8

72. Brinkmann V., Davis M., Heise C. et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. // J. Biol. Chem., 2002, 277, 21453— 21457

73. Brissaud O, Palin K, Chateil JF, Pedespan JM (September 2001). «Multiple sclerosis: pathogenesis and manifestations in children» (French). //Arch Pediatr 8 (9): 969-78.

74. Buttmann M, Rieckmann P. Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies. //Expert Rev Neurother 2008; 8: 433^55

75. Candelario-Jalil E, Yang Y, Rosenberg GA.,Diverse roles of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in neuroinflammation and cerebral ischemia. Neuroscience. 2009 Feb 6;158(3):983-94. Epub 2008 Jun 19.

76. Cannella B, Gaupp S, Omari KM, Raine CS. Multiple sclerosis: death receptor expression and oligodendrocyte apoptosis in established lesions. //J Neuroimmunol. 2007; 188(1-2): 128-137.

77. Caprariello A.V., Mangla S., Miller R.H., Selkirk S.M. Apoptosis of oligodendrocytes in the central nervous system results in rapid focal demyelination // Ann. Neurol.- 2012; 72 (3):395-405 ,

78. Castillo-Trivino T., Mowry E. M., Gajofatto A. et al. Switching multiple sclerosis with breakthrough disease to second-line therapy // PLoS One. 2011. V. 6

79. Cauwe B, Opdenakker G.Intracellular substrate cleavage: a novel dimension in the biochemistry, biology and pathology of matrix metalloproteinases. //Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010 Oct;45(5):351-423.

80. Chanvillard C, Jacolik RF, Infante-Duarte C, Nayak RC//Front Immunol. 2013; 4:63. Epub 2013 Mar 13.

81. Chaudhary AK, Singh M, Bharti AC, Asotra K, Sundaram S, Mehrotra R.,Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases and their inhibitors in potentially malignant and malignant lesions of the head and neck. //J Biomed Sci. 2010 Feb 15; 17:10.

82. Child Neurology (Menkes J.H., Sarnat H.B., eds.). - 6th ed. - Lippincott Williams&Wilkins. - Philadelphia-Baltimore. - 2000. - 1280 p -,

83. Child Neurology (Menkes J.H., Sarnat H.B., Maria B.L., eds.). - 7th ed. -Lippincott Williams&Wilkins. - Philadelphia-Baltimore. - 2006. - 1186 p ,

84. Cohen J., Barkhof F., Comi G. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 2010, 362 (5), 402415

85. Coyle P.K The neuroimmunology of multiple sclerosis//Adv. Neuroimmunol. - 1996. - vol. 6. - P. 14386. Crocker SJ, Pagenstecher A, Campbell ILThe TIMPs tango with MMPs and more in the central nervous system. //J Neurosci Res. 2004 Jan 1;75(1):1-11.,

87. Cunningham LA, Wetzel M, Rosenberg GA.Multiple roles for MMPs and TIMPs in cerebral ischemia. //Glia. 2005 Jun;50(4):329-39.

88. Debouverie M, Pitton-Vouyovitch S, Louis S, Gullemin «Natural history of multiple sclerosis in a population - based cohort»//Eur. J Neurol. July 2008

89. Dictionary of multiple sclerosis (Blumhardy L.D., ed). - London-New York. - Martin Dunitz. - 2004. - 254 p

90. Duquette P., Murray T.J., Pleines J. et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients//! Pediatr. - 1987. - vol. 111. - P. 359-363,

91. Ebers G. Prognostic factors for multiple sclerosis: the importance of natural history studies. //J. Neurol. 2005;Suppl 252:15-20 ,

92. Edan G., Morriseey S., Le Page E. Rationale for the use of mitoxantrone in multiple sclerosis. //J. Neurol. Sci., 2004, 223, 35-39

93. Fernández Carbonell C, Chitnis T.Inflammatory demyelinating diseases in children: an update. Minerva Pediatr. 2013 Jun;65(3):307-23.

94. Fox E. Mechanisms of action of mitoxantrone. Neurology, 2004, 63 (12 Suppl. 6), SI5-18

95. Gardner J, Ghorpade A.,Tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-l: the TIMPed balance of matrix metalloproteinases in the central nervous system. //J Neurosci Res. 2003 Dec 15;74(6):801-6.,

96. Gbadamosi J., Buhman C., Tessmer W. et al. Effects of mitoxantrone on multiple sclerosis patients' lymphocyte subpopulations and production of immunoglobulin, TNF-alpha and IL-10. Eur. Neurol., 2003, 49, 137-141

97. Ghezzi A., Deplano V., Faroni J. et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases // Mult Scler. 1997; 3: 43^6

98. Giuliani F, Yong VW. Immune-mediated neurodegeneration and neuroprotection in MS. Int MS J. 2003; Vol 10 P 122-30

99. Gladkevich A., Kauffman H.F., Korf J. Lymphocytes as a neural probe potential for studying psychiatric disorders // Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2004. Vol. 28. P. 559-576

100. Goodin D. S. The causal cascade to multiple sclerosis: a model for MS pathogenesis // PLoS One. 2009. V. 4. P. 1-12

101. Gorelik L, Constant S, Flavell RA. Mechanism of transforming growth factor beta-induced inhibition of T helper type 1 differentiation. //J Exp Med 2002;195:1499-505

102. Grecchi S, Mazzini G, Lisa A, Armentero MT, Bergamaschi R, Romani A, Blandini F, Di Perri C, Scovassi AI. Search for cellular stress biomarkers in lymphocytes from patients with multiple sclerosis: a pilot study. PLoS One. 2012;

103. Gusev E.I., Boiko A.N., Bykova O.V., Maslova O.I. et al. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver//Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2002. - vol. 104. - P. 203-207,

104. Guthrie T.C., Nelson D.A. Influence of temperature changes on multiple sclerosis: critical review of mechanisms and research potential//.!. Neurol. Sei. -1995.-vol. 129.-P. 1-8.

105. Hagman S, Raunio M, Rossi M, Dastidar P, Elovaara I. Disease-associated inflammatory biomarker profiles in blood in different subtypes of multiple sclerosis: prospective clinical and MRI follow-up study. //J Neuroimmunol. 2011; P . 141-147

106. Hla T. Signaling and biological actions of sphingosine 1-phosphate. // Pharmacol. Res., 2003, 47 (5), P. 401-^07

107. Hosokawa T, Nakajima H, Doi Y, Sugino M, Kimura F, Hanafiisa T, Takahashi T.Increased serum matrix metalloproteinase-9 in neuromyelitis optica: implication of disruption of blood-brain barrier. //J Neuroimmunol. 2011 Jul;236(l-2):81-6. Epub 2011 May 31.,

108. Johnston J, So TY.First-line disease-modifying therapies in paediatric multiple sclerosis: a comprehensive overview. //Drugs. 2012 P. 1195-211

109. Jelcic I, Hsu KC, Kakalacheva K, Breiden P, Dupont B, Uhrberg M, Martin R, Mtinz C, Lunemann JD Killer immunoglobulin-like receptor locus polymorphisms in multiple sclerosis. Mult Scler. 2012 P. 951

110. Kebir H, Kreymborg K, Ifergan I et al. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. //Nat Med -2007; V 13:P. 1173-5.

111. Leppert D., Waubant E., Burk M. et al. Interferon beta-lb inhibits gelatinase sectetion and in vitro migration of human T cells; a possible mechanism lor treatment efficacy in multiple sclerosis. //Ann. Neurol., 1996, V 40, P. 846-852

112. Lopatinskaya L, Zwemmer J, Uitdehaag B, Lucas K, Polman C, Nagelkerken L. Mediators of apoptosis Fas and FasL predict disability progression in multiple sclerosis over a period of 10 years. //Mult Scler. -2006; 12(6): P. 704709,.

113. Lucchinetti C., Brueck W., Rodriguez M., Lassmann H. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis // Brain Pathol.- 1996.- V. 6,-P. 259-274 ,

114. Lunemann JD, Kamradt T, Martin R, Munz C. Epstein-barr virus: environmental trigger of multiple sclerosis?// J Virol. 2007;P. 6777-84

115. Makhani N., Gorman M. P., Branson H. M. et al. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis // Neurology. 2009. V. 72. S. 2076-2082,

116. Management of pediatric central nervous system demyelinating disorders: consensus of United States neurologists. //Child Neurol. 2011 Jun;26(6)P. 675-82.

117. Mantel PY, Schmidt-Weber CB Transforming growth factor-beta: recent advances on its role in immune tolerance. Methods Mol Biol. 2011;P. 677.

118. Martin R., Bielekova B., Hohifeld R. et al. Biomarkers in Multiple sclerosis //Dis. Markers. 2006. V. 22. P. 183—185

119. Mazzini F, Nuti E, Petri A, Rossello A.Immobilization of matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) for online drug screening. //J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2011 Apr 1, P.756-762.

120. McDonald W. I. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis//Ann. Neurol. 2001. V. 50. P. 121-127

121. Meno-Tetang G.M., Li H., Mis S. et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of FTY720 in rats after oral and intravenous doses. // Drug Metab Dispos. 2006; 1480-7

122. Meoli EM, Oh U, Grant CW, Jacobson S.TGF-p signaling is altered in the peripheral blood of subjects with multiple sclerosis. //J Neuroimmunol. 2011 Jan;230(l-2):P. 164-8

123. Mohammadzadeh A, Pourfathollah AA, Sahraian MA, Behmanesh M, Daneshmandi S, Moeinfar Z, Heidari M Evaluation of apoptosis-related genes: Fas (CD94), FasL (CD178) and TRAIL polymorphisms in Iranian multiple sclerosis patients.//J Neurol Sci. 2012; 312(1-2) P. 166-169.

124. Nelson textbook of pediatrics (Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B., eds.). -16th ed. - Philadelphia-London. - W.B> Saunders Company. - 2000. -2414 P.

125. Nelson textbook of pediatrics (Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B., eds.). -17th ed. - Philadelphia-London. - W.B. Saunders. - 2004. - 2618 p

126. Oliveira SR., Kallaur AP, Simao AN, Morimoto HK, Lopes J, Panis C, Petenucci DL, da Silva E, Cecchini R, Kaimen-Maciel DR, Reiche EM.Oxidative stress in multiple sclerosis patients in clinical remission: association with the expanded disability status scale. //J Neurol Sci. 2012 Oct 15;321(1-2)P. 49-53

127. Opdenakker G, Van Damme J.Probing cytokines, chemokines and matrix metalloproteinases towards better immunotherapies of multiple sclerosis. //Cytokine Growth Factor Rev. 2011 Oct-Dec;22(5-6) P. 359-365.,

128. Opsahl M.L., Kennedy P.G. An attempt to investigate the presence of Epstein Barr virus in multiple sclerosis and normal control drain tissue//J. Neurol. -2007.-(March).-vol. 25.

129. Ostrand-Rosenberg S, Sinha P, Chornoguz O, Ecker C. Regulating the suppressors: apoptosis and inflammation govern the survival of tumor-induced myeloid-derived suppressor cells (MDSC). //Cancer Immunol Immunother. 2012; P. 1319-1325.

130. Penkowa M, Hidalgo J. Metallothionein treatment reduces proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-alpha and apoptotic cell death during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). //Exp Neurol 2001;170:1-14.

131. Podbielska M., Krotkiewski H., Hogan E.L. Signaling and regulatory functions of bioactive sphingolipids as therapeutic targets in multiple sclerosis // Neurochem. Res. - 2012; 37(6)P. 1154-1169

132. Prieto A, Diaz D, Barcenilla H, Castrillo C, Monserrat J, Merino AG, Alvarez-Mon M; GENIO II-group. Increased spontaneous ex vivo apoptosis and subset alterations in peripheral blood T cells from patients with multiple sclerosis. J Clin Immunol. 2006; P. 101-112

133. Raine C.S., Bonetti B., Cannella B. Multiple sclerosis: expression of molecules of the tumor necrosis factor ligand and receptor families in relationship to the demyelinated plaque // Rev Neurol (Paris). - 1998; P. 577-585,

134. Rieckmann P., Maurer M. Anti-inflammatory strategies to prevent axonal injury in multiple sclerosis // Curr. Opin. Neurol. - 2002. - Vol. 15. - P. 361-370

135. Rinta S, Airas L, Elovaara I. Is the modulatory effect of pregnancy in multiple sclerosis associated with changes in blood apoptotic molecules? Acta Neurol Scand. 2010; VI22 P. 168-174

136. Rinta S, Kuusisto H, Raunio M, Paalavuo R, Levula M, Lehtimaki T, Elovaara I. Apoptosis-related molecules in blood in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2008; V 205 P. 135-141.

137. Rosenberg GA.Matrix metalloproteinases in neuroinflammation. //Glia. 2002 Sep;39(3)P. 279-91.

138. Schapiro R.T. Symptoms in multiple sclerosis. NewYork, 1998. P. 204

139. Shaw C. M., Alvord E. C. Jr. Multiple sclerosis beginning in infancy // J. Child Neurol. 1987. V. 2. P. 252-6

140. Soldan SS, Berti R, Salem N, et al. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA. //Nat Med. 1997; P. 1394-1397

141. Szczucinski A., Losy J. Chemokines and chemokines receptors I multiple sclerosis: Potential targets for new therapies. //Acta Neurol Scand 2007; v 115 P. 137-146

142. The role of natural killer cells in multiple sclerosis and their therapeutic implications. //Front Immunol. 2013; P. 4:63.

143. Transatlantic Multiple sclerosis Genetics Cooperative. J. Neuroimmunol 2003;V 143 P.39-46

144. Trapp B.D., Ransohoff R.M., Fisher E., Rudick R.A. Neurodegeneration in multiple sclerosis: relationship to neurological disability // Neurosci.- 1999.- V. 5.-P. 48-57

145. Vargas-Lowy D, Kivisakk P, Gandhi R, Raddassi K, Soltany P, Gorman MP, Khoury SJ, Chitnis T.Increased Thl7 response to myelin peptides in pediatric MS. //Clin Immunol. 2013 Mar;. V. 146 .-P. 176-84

146. Venkateswaran S, Banwell B.Pediatric multiple sclerosis. Neurologist. 2010 Mar;16(2):92-105.

147. Vilalta A, Sahuquillo Barris J, Poca MA.Matrix metaloproteinases in neurological brain lesions: a new therapeutic target? //Rev Neurol. 2010 Jul 16;51 (2):95-l 07.

148. Voumvourakis KI, Antonelou RCh, Kitsos DK, Stamboulis E, Tsiodras S.TGF-p/BMPs: crucial crossroad in neural autoimmune disorders. Neurochem Int. 2011 0ct;59(5):542-50.

149. Waldman AT, Gorman MP, Rensel MR, Austin TE, Hertz DP, Kuntz NL ; Management of pediatric central nervous system demyelinating disorders: Consensus of United States neurologists //Journal of Child Neurology. 2011 P. 675-682

150. Walker E J, Rosenberg G A. Divergent role for MMP-2 in myelin breakdown and oligodendrocyte death following transient global ischemia. //J Neurosci Res. 2010 P. 764-7

151. Wei J, Ghosh AK, Sargent JL, Komura K, Wu M, Huang QQ, Jain M, Whitfield ML, Feghali-Bostwick C, Varga J.PPARy downregulation by TGF/3 in fibroblast and impaired expression and function in systemic sclerosis: a novel mechanism for progressive fibrogenesis. PLoS One. 2010 Nov 2;5(11)

152. Wheeler D, Bandaru VV, Calabresi PA, Nath A, Haughey NJ: A defect of sphingolipid metabolism modifies the properties of normal appearing white matter in multiple sclerosis. Brain 2008, 1310:3092-312

153. Yang L, Anderson DE, Baecher-Allan C et al. IL-21 and TGF-beta are required

154. Yang Y, Hill JW, Rosenberg GA. Multiple roles of metalloproteinases in neurological disorders. Prog Mol Biol Transl Sci. 2011; P. 241-63.

155. Yeh E. A., Weinstock-Guttman B. Moving on to second-line therapies in pediatric MS: immunosuppression with cyclophosphamide // Neurology. 2009. V. 72.S.2064-2065

156. Yeh EA, Weinstock-Guttman B.The management of pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol. 2012 P. 1384-93

157. Yeh EA.Management of children with multiple sclerosis. Paediatr //Drugs. 2012 P. 165-77

158. Zahednasab H. et al. Controversial role of MMP-9 gene in MS disease // J. Neuroimmunol. 2011. V. 230. P. 191

159. Ziemann U, Wahl M, Hattingen E, Tumani H. Development of biomarkers for multiple sclerosis as a neurodegenerative disorder. Prog Neurobiol. -2011; V 95-P. 670-685.

160. Zula JA, Green HC, Ransohoff RM, Rudick RA, Stark GR, van Boxel-Dezaire AH. The role of cell type-specific responses in IFN-|3 therapy of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. -2011; V 108 19689-19694