Частота встречаемости маркеров, генетическое разнообразие и факторы риска инфицирования вирусом гепатита B в различных группах населения Новосибирской области и Алтайского края тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Баяндин, Роман Борисович

• Баяндин, Роман Борисович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Баяндин, Роман Борисович

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1.1. Классификация вируса гепатита В.

1.1.2. История открытия вируса гепатита В.

1.1.3. Вирусные частицы.

1.1.4. Физико-Химические свойства.

1.2. Структура генома ВГВ.

1.2.1. Регуляторные элементы вирусной репликации.

1.2.2. Белкн вируса гепатита В.

1.2.2.1. Поверхностные белки.

1.2.2.2. HBcAg и HBeAg.

1.2.2.3. Р белок.

1.2.2.4.Х белок.

1.3. Жизненный цикл и репликация ВГВ.

1.4. Генотипы вируса гепатита В.

1.4.1. Классификация п географическая распространенность.

1.4.2. Генотипы ВГВ и клинические особенности течения инфекции.

1.4.3. Генотипы ВГВ и эффективность антивирусной терапии.

1.5. Эпидемиология вируса гепатита В.

1.5.1. Географическая распространенность ВГВ.

1.5.2. Пути передачи ВГВ инфекции.

1.6. Клиническое течение ВГВ.

1.6.1. Острый ВГВ.

1.6.2. Хронический ВГВ.

1.6.2.1. HBeAg-позитивный хронический ВГВ.

1.6.2.2. HBeAg-негативный хронический ВГВ.

1.6.2.3. Носптельство HBsAg.

1.6.3. Цирроз.

1.6.4. Первичный рак печени.

1.7. Вакцинация против ВГВ.

1.7.1. Успехи вакцинации.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Описание исследований.

2.2. Обследуемые группы.

2.3. Анкетирование.

2.4. Забор крови и храпение сывороток.

2.5. Диагностические тест-системы.

2.6. Реактивы, ферменты и олигонуклеотиды.

2.7. Выделение ДНК из сыворотки крови.

2.8. Амплификация.

2.9. Выделение ДНК из агарозного геля.

2.10. Определение иуклеотидпых последовательностей.

2.11. Анализ иуклеотидпых последовательное гей.

2.12. Анализ эпидемиологических данных.

Глава 3. Результаты и обсуждение.

3.1. Встречаемость маркеров ВГВ среди различных групп населения Западной

Сибири.

3.1.1. Встречаемость маркеров ВГВ среди посетителей поликлиники НРК-1.

3.1.2. Встречаемость маркеров ВГВ среди пацпетов центра СПИД.

3.1.3. Встречаемость маркеров ВГВ среди пациенюв МГНД.

3.1.4. Встречаемость маркеров ВГВ среди медицинских работников.

3.1.5. Встречаемость маркеров ВГВ среди пациентов инфекционной клшшкн городской больницы города Барнаула.

3.2. Анализ факторов риска инфицирования ВГВ.

3.2.1. Анализ факторов риска инфицирования ВГВ среди пациентов центра СПИ Д.

3.2.2. Анализ факюров риска инфицирования ВГВ среди пациентов МГНД.

3.2.3. Анализ факторов риска инфицнрования ВГВ среди медицинских работников

3.2.4. Анализ факторов риска инфицирования ВГВ среди посештелей поликлиники НРБ-1.

3.2.5. Анализ факторов риска инфицирования ВГВ среди всех исследуемых групп жителей Новосибирской области.

3.2.6. Анализ факторов риска инфицирования ВГВ среди пациентов инфекционной клиники городской больницы №5 города Барнаула.

3.3. Геношпическое разнообразие изолятов ВГВ, циркулирующих в Новосибирской обласш п Алтайском крае.

3.3.1. Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей изоляюв ВГВ, циркулирующих в Новосибирской области и Алтайском крае.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота встречаемости маркеров, генетическое разнообразие и факторы риска инфицирования вирусом гепатита B в различных группах населения Новосибирской области и Алтайского края»

Актуальность проблемы.

Болезнь, вызываемая вирусом гепатита В (ВГВ), является одной из важнейших медицинских проблем не только в Российской Федерации, но и во всем мире. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения на нашей планете около 2 миллиардов человек имеют серологические маркеры, свидетельствующие о контакте с ВГВ-инфекцией в прошлом, а ежегодная заболеваемость острым ВГВ в мире составляет 5 миллионов человек (Kane et al., 1999); число же хронически инфицированных ВГВ людей превышает 350 миллионов человек (Zuckerman et al., 2000).

В России по оценкам экспертов ВОЗ около 6.7 млн. человек являются носителями ВГВ, то есть примерно 4.7% населения (Magdzik, 2000). В 90-е годы ежегодная заболеваемость ВГВ в России возросла в несколько раз, увеличившись с 18.1 случаев на 100 тыс. населения в 1992 до 43.8-42.5 случаев в 1999-2000 годах (Рис.1). В последующие годы ситуация изменилась, и началось значительное снижение заболеваемости ВГВ в России: в 2001 она составила 34.9, в 2002 году - 19.7, в 2007 снизилась до 5.26, а в 2008 году показатель заболеваемости составил 4.04 случая на 100 тыс. населения (ЗНиСО, 1995-2009, www.fcgsen.ru/). Такое значительное снижение заболеваемости стало возможным благодаря организованной государственными структурами борьбы с наркотиками, программам вакцинации новорожденных, начавшейся с 2000 года, экспериментальной программы вакцинации подростков, медработников и других групп риска, осуществлявшейся несколько лет Фондом Вишневской-Ростроповича, и масштабной массовой вакцинации основных групп риска против ВГВ, предпринятой в рамках приоритетной национальной программы «Здоровье», начиная с 2006 года. Однако показатели заболеваемости ВГВ в России пока еще значительно превосходят таковые в развитых странах Западной Европы и Северной Америки. В 2006 году заболеваемость ВГВ в США составляла 1.62 случая на 100 тыс. населения

-♦-•Россия «-о—США *• — Италия

Чехия Казахстан -о—Германия

Рисунок 1. Динамика ежегодной заболеваемости ВГВ в различных странах (ЗНиСО, 1995-2009. Инфекционные заболевания в России: Статисшческий справочник, М-1992, www.fcirscn.ru/. www.ecdc.europa.eu/ , www.cdc.gov). w\vw.cdc.&ov/mmwr/PDF/wlc/mm5804.pdf)n показатель заболеваемости в Чехии составил 3 случая на 100 тыс. населения, в Италии - 1.8, в Германии — 1.4, при этом средняя заболеваемость по Европейскому Союзу составила 1.5 случая на 100 тыс. населения

Cwwvv.ecdc.europa.eu/en/files/pdf/Publications/081215 AER long 2008.pdQ.

Несмотря на успехи в снижении заболеваемости ВГВ, на своевременную диагностику и профилактику в России заболеваний, вызванных ВГВ, до сих пор тратится заметно меньше средств и усилий, чем того требует данная проблема. В результате значительное число заболевших людей узнают об инфицировании ВГВ, когда болезнь уже переходит в хроническую форму. При этом в РФ большинство новых случаев инфекции ВГВ до сих пор регистрируется среди молодых людей 15-29 лет. Это угрожает появлением через 20-25 лет большого количества тяжёлых больных с последствиями хронического гепатита -циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой.

В настоящее время все изученные изоляты ВГВ по отличиям в нуклеотидных последовательностях их геномов группируют в восемь генотипов вируса, обозначаемых латинскими буквами с А по Н. Различия между последовательностями геномов изолятов ВГВ разных генотипов составляет более 8% (Arauz-Ruiz et alv 2002; Magnius et al., 1995; Norder et al., 1992; Norder et al., 1993; Norder et al., 1994; Okamoto et al., 1988; Stuyver et al., 2000). Встречаемость и соотношение генотипов в различных районах планеты широко варьируют. Так, генотип А широко распространён в Европе, встречается в Северной Америке, Южной и Восточной Африке. Областью преимущественного распространения генотипов В и С является Юго-Восточная Азия. Генотип D доминирует в Европе, странах Ближнего Востока, Индии и Северной Африке. Генотип Е превалирует в Западной Африке, а генотип F — в Южной Америке. Генотип G выявлен в Западной Европе и Северной Америке, а генотип Н в Центральной Америке и Японии (Arauz-Ruiz et al., 2002; Magnius et al., 1995; Norder et al., 1992; Norder et al., 1993; Norder et al., 1994; Okamoto et al., 1988; Stuyver et al., 2000). В настоящее время в России имеются данные о встречаемости генотипов ВГВ в Москве (Abe et al., 2004),, Санкт-Петербурге (Морозов, 2003), Самаре (Flodgren et al., 2000), Ямало-Ненецком автономном округе (Мануйлов и др., 2005) и Якутии (Морозов 2003). Во всех этих регионах, за исключением Якутии, доля генотипа D составляет 90% и выше; в небольшом количестве встречаются генотипы А и С. В Якутии генотип D также является самым распространенным, по встречается в чуть менее 40% случаев, примерно по 25% приходится на генотипы А и С, а остальные случаи — смешанное инфицирование несколькими генотипами ВГВ (Морозов, 2003).

В последнее время появляется все больше публикаций, где отмечается связь между клиническим течением инфекции и генотипами ВГВ. Рядом авторов отмечается, что генотипы ВГВ могут по-разному влиять на такие признаки течения инфекции, как скорость сероконверсии HBeAg, частота хронизации, продолжительность иммунотолерантной фазы, риск развития рака печени, реактивация ВГВ после трансплантации печени (Chu et al., 2003; Chu et al., 2004; Као et al., 2000а; ICramvis et al. 2002; Pang et al., 2004; Sugauchi et al., 2002). В России подобные исследования пока не проводились, но, поскольку их актуальность очевидна, а методы гепотипировапия начинают внедряться в медицинскую практику, то их проведение - дело ближайшего будущего.

Для дальнейшего наиболее эффективного противодействия ВГВ-инфекции необходимы более подробные данные, которые могут быть получены с помощью молекулярно-эпидемиологических исследований частоты встречаемости маркеров, генотипического разнообразия ВГВ, путей передачи и факторов риска среди различных популяционных групп. Основными путями распространения ВГВ, как парентерально передающейся инфекции, являются половые контакты, внутривенное и интраназальное употребление наркотических препаратов, вертикальная передача от матери/отца к ребенку (Wang et al., 2003b), близкие контакты, совместное использование некоторых бытовых вещей, пирсинг, татуирование, различные медицинские процедуры, нарушающие целостность кожных покровов и слизистых оболочек. Однако для выяснения наиболее важных путей и механизмов передачи, преобладающих в конкретной стране или регионе, а также для выявления наиболее важных упущений в практике здравоохранения, необходимо проводить дополнительные исследования с целью выявления регион-специфических факторов риска и групп, подвергающихся наибольшей опасности заражения. Изучение частоты встречаемости маркеров, сбор эпидемиологически значимой информации и анализ факторов риска в различных группах позволяют увидеть п количественно оценить особенности распространения ВГВ-инфекции, незаметные при простом скрининговом исследовании населения отдельного контингента или одной отдельно взятой популяционной группы.

Целями настоящего исследования являлись:

Определение частот встречаемости различных маркеров ВГВ и генетического разнообразия изолятов ВГВ в пробах, полученных от представителей различных популяционных групп Новосибирской области и

Алтайского края, а также анализ факторов риска инфицирования ВГВ в этих группах.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости HBsAg среди следующих популяционных групп: медицинских работников, пациентов наркологического диспансера и инфекционных больниц, пациентов поликлиники.

2. Выявить и проанализировать факторы риска инфекции ВГВ в обследованных популяционных группах.

3. Выявить геномную ДНК ВГВ путем исследования методом ПЦР образцов сывороток, положительных в ИФА тестах на серологические маркеры ВГВ.

4. Определить первичную структуру preS2/S области генома ВГВ для выявленных изолятов путем прямого секвенирования Неположительных образцов.

5. Провести филогенетический анализ последовательностей preS2/S области и определить генотипическое разнообразие изолятов ВГВ, выделенных из проб жителей Новосибирской области и Алтайского края. Провести сравнение указанных последовательностей с последовательностями из международных баз данных.

Научная новизна

1. Впервые определены частоты встречаемости маркеров ВГВ инфекции в нескольких популяционных группах жителей Новосибирской области и Алтайского края.

2. Оценена относительная роль различных факторов риска инфицирования ВГВ в разных популяционных группах. Показано, что риск инфицирования ВГВ нозокомиальными путями в этих группах в Новосибирской области и Алтайском крае невелик, а основные факторы риска напрямую связаны с рискованным социальным поведением и, косвенно, с исходными низкими социальным и экономическим статусами представителей исследуемых групп.

3. Впервые показано, что в Новосибирской области циркулируют три генотипа ВГВ: А, С и D. На территории Алтайского края выявлены только генотипы А и D. И в Новосибирской области, и в Алтайском крае доминирующим является генотип D, генотипы А и С встречаются гораздо реже.

4. При анализе последовательностей изолятов генотипов А и D выявлены регион-специфические замены, не встречавшиеся в мире ранее. Некоторые их этих замен встречались сразу у нескольких изолятов; отдельные регион-специфические замены были обнаружены как в последовательностях изолятов, выделенных в Новосибирской области, так п в последовательностях изолятов, циркулирующих в Алтайском крае.

5. Показано, что в Новосибирской области и Алтайском крае доминируют определенные варианты ВГВ. Эти же варианты ВГВ широко распространены в целом ряде стран Европы, Азии, Африки и Южной Америки.

Практическая значимость

Данные об основных факторах риска инфицирования ВГВ среди различных групп показывают, что риск заражения нозокомиальными путями невелик, что позволяет сфокусировать внимание и усилия в борьбе с распространением данной инфекции на профилактической работе с группами лиц склонными к рискованному социальному поведению.

Выявление регион-специфических нуклеотидных замен у изолятов Новосибирской области и Алтайского края представляет большой интерес для дальнейшего исследования их влияния на клинические особенности заболевания ВГВ, а также для поиска и выявления "вакцин-ускользающих" мутантных штаммов.

В связи с результатами, полученными в ходе данного исследования, для наиболее эффективной борьбы с распространением ВГВ в нашей стране наряду с проведением кампаний по вакцинации необходимо более наглядное и доступное разъяснение всему населению в целом и особенно людям молодого возраста, лицам с низким социальным и экономическим статусами, а также лицам, склонным к рискованному поведению и к потреблению инъекционных наркотиков, информации о наиболее актуальных для региона путях передачи ВГВ, вреде для здоровья и возможных отдаленных последствиях заболевания ВГВ. Было бы целесообразным введение соответствующих разделов в образовательные программы и курсы для школьников (Основы безопасности жизни) и студентов, которые могли бы помочь не только в целях борьбы 'и профилактики распространения гепатита В, но и в целях борьбы с другими инфекциями.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота встречаемости HBsAg в различных популяционных группах составила: среди пациентов наркологического диспансера - 8.4% случаев; среди пациентов центра СПИД — 35%; у медицинских работников - 5.4%; пациенты поликлиники — 3.6%; пациентов инфекционной клиники -36.5%.

2. Основные факторы риска инфицирования ВГВ напрямую связаны с рискованным социальным поведением (внутривенным употреблением наркотиков, наличием повышенного количества половых партнеров в течение жизни, гомосексуальными контактами) и, косвенно, с низкими экономическим и социальным статусами (статусом безработного, пребыванием в местах лишение свободы, отсутствием среднетехнического или высшего образования).

3. Риск заражения ВГВ при получении медицинской помощи среди исследованных групп невелик. Не выявлено повышенных рисков заражения при переливании крови, получении антигемофильного фактора, общих хирургических операциях, процедурах гемодиализа, эндоскопии и зондирования, акупунктуры. Вместе с тем выявлена повышенная частота встречаемости хронического гепатита В у некоторых категорий медработников. 4. На территории Новосибирской области циркулируют изоляты ВГВ трех генотипов (А, С и D) со следующим распределением: генотип D составил 97.1%, генотип А - 1.7%, генотип С - 1.2%. В Алтайском крае обнаружены только генотипы А и D. генотип D доминирует — 98.6%, доля генотипа А составила 1.4%.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на следующих Российских и Международных конференциях: V-я Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, Россия, 3-5 июня 2003); 1-я Международная конференция «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, Россия, 26-28 октября 2004); XII-й Международный вирусологический конгресс (Париж, Франция, 25-30 июля 2002); 6-ой Ежегодный съезд Европейского Общества Клинической Вирусологии и 8-ая Конференция по Современной ситуации в области Хронических Вирусных Гепатитов (Лион, Франция, 23-30 августа 2003); XIII-й Международный вирусологический конгресс (Сан-Франциско, США, 23-28 июля 2005); Российская научно-практическая конференция «Генодиагностика инфекционных болезней» (Новосибирск, Россия, 25-27 октября 2005г); XIV Международный вирусологический конгресс (Стамбул, Турция, 10-15 августа 2008).

По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в журнале, который входит в список ВАК.

Вклад автора

Результаты работы, за исключением анкетирования пациентов и проведения ИФА, получены лично автором.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах, содержит 14 таблиц и 11 рисунков. Состоит из «Введения», глав «Обзор литературы», «Материалы и методы» и «Результаты и обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Список литературы», а также «Приложения». Список литературы включает в себя 277 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Баяндин, Роман Борисович

Выводы

1. Частота встречаемости HBsAg вируса гепатита В в различных популяционных группах Новосибирской области и Алтайского края в 2001 -2002 годах составила: пациенты клиники инфекционных болезней городской больницы №5 г. Барнаула - 36.5%, пациенты Новосибирского областного центра СПИД (цСПИД) - 35.0%; пациенты муниципального городского наркологического диспансера (МГНД) — 8.4%; пациенты поликлиники Новосибирской районной больницы №1 (НРБ-1)- 3.6%.

2. В объединенной группе медицинских работников различных лечебных учреждений Новосибирской области частота встречаемости HBsAg составила 5.4%. Частота встречаемости HBsAg среди медицинских работников различных лечебных учреждений Новосибирска была следующей: в МГНД - 2.2%; в БСМП-2 - 4.6%; поликлиника НРБ-1 -4.8%; цСПИД - 18.2%.

3. В Новосибирской области в 2001-2002 годах были выявлены три генотипа ВГВ: А, С и D. Их встречаемость была следующей: генотип D составлял 97.1%, генотип А - 1.7%, генотип С - 1.2%. В Алтайском крае были обнаружены только генотипы А и D; доминирующим также оказался генотип D — 98.6%; доля генотипа А составила 1.4%.

4. Значительное число изолятов, выделенных в Новосибирской области и Алтайском крае, имели идентичные нуклеотидные последовательности фрагмента preS2/S области генома ВГВ. Доля КОУ192-подобных изолятов от общего числа, обнаруженных нами, изолятов составила 25.6% (63/246). Доля АМУ14-подобных изолятов составила 33.3% (82/246). Доля HIA-33 подобных — 4.9%. Доля других изолятов, имеющих идентичные нуклеотидные последовательности, варьировала в пределах от 4.4% до 0.9%. Доля изолятов с уникальными последовательностями - 19.1%.

5. Наиболее распространенные нуклеотидные последовательности фрагмента preS2/S области генома ВГВ в Новосибирской области и Алтайском крае встречались также многократно и в других странах мира. Для KGV192-подобных изолятов в международной базе GenBank было найдено 209 идентичных последовательностей этого фрагмента генома изолятов практически со всей Евразии. Для изолята RIG67 было обнаружено 217 изолятов с идентичной нуклеотидной последовательностью в исследуемом участке генома из стран Европы, некоторых стран Азии, Африки и Южной Америки. Для AMV 14-подобных найдено 19 изолятов с идентичной первичной структурой, для HIA33 - 12 изолятов, MOI64 — 11 изолятов, GAA146 - 6 изолятов, ООВЗ-подобные - 5 изолятов. Широкая распространенность этих изолятов в мире может говорить о том, что они имеют эволюционные преимущества в сравнении с другими, менее распространенными изолятами.

6. У 12.6% (31/246) выявленных нами изолятов выявлены уникальные нуклеотидные замены. Некоторые уникальные нуклеотидные замены выявлены сразу у нескольких изолятов: замены С295Т и G8T обнаружены у 5 (разных) изолятов, замена Al 1Т обнаружена у 3 изолятов, замены С158А, C243G, С276А и T278G обнаружены у 2 (разных) изолятов, что говорит о том, что эти замены являются характерными для нашего региона и что в данном регионе может происходить независимая от других регионов эволюция генома ВГВ.

7. Основные факторы риска инфицирования ВГВ оказались напрямую связанными с рискованным социальным поведением. Наибольшее значение имели: внутривенное употребление наркотиков (ORi о от 2.45 до 11.88); наличие повышенного в сравнении со средним количества половых партнеров в течение жизни (OR12 от 1.43 до 5.62); гомосексуальные контакты у мужчин (ORi.2 5.23 до 8.79). Повышенный риск инфицирования ВГВ косвенно был связан с низким социально-экономическим статусом респондента: пребыванием в местах лишения свободы (ORt 2 от 1.91 до 3.27), статусом безработного (ORi.2 от 1.82 до 5.59), отсутствием среднетехнического или высшего образования ((Ж|д от 1.56 до 2.93).

8. Риски заражения ВГВ при получении медицинской помощи в обследованных в 2001-2002 годах группах населения были выявлены в отношении общих анестезий (OR2=T.75) в группе медработников; госпитализаций в лечебные учреждения по поводу любых заболеваний (OR2=1.68) в группе пациентов поликлиники; хирургических операций в ротовой полости или горле в группе женщин (OR2=2.36). Не выявлено повышенных рисков инфицирования ВГВ для таких медицинских процедур, как переливание крови и ее продуктов, введение антигемофильного фактора, хирургические операции, аборты, хирургические операции в ротовой полости или горле (кроме группы женщин), общая анестезия (кроме группы медработников), гемодиализ, инъекции, эндоскопия и зондирование, а также госпитализации в медицинские учреждения по поводу любых заболеваний (кроме пациентов поликлиники).

Благодарности

Автор приносит свою благодарность:

С.В. Нетесову за терпеливое научное руководство, А.В. Шустову за переданный научный опыт и помощь в организации исследований, В.Б. Локтеву за ценные консультации, В.А. Терновому за ценные советы и обсуждение работы, Г.В. Кочневой за внимательное рассмотрение работы и высказанные объективные замечания, А.Н. Швалову за техническую помощь.

Также я весьма признателен: И.В. Плясуновой, В.А. Мануйлову, Е.В. Чуб, Г.Ф. Сиволобовой, А.А. Гражданцевой, С.А. Походне за плодотворное сотрудничество и ценные предложения.

Автор выражает особую благодарность Л.А. Акинфеевой за выполнение работы в части тестирования образцов сывороток в ИФА.

Данная работа была выполнена при поддержке грантов CRDF RB0-893 и МНТЦ-1637Р.

Заключение

Целями настоящей работы являлись сравнительное изучение частоты встречаемости маркеров, генотипического разнообразия и факторов риска инфицирования ВГВ среди различных групп населения Новосибирской области и Алтайского края в период 2001-2002 годов. Для этого была выбрана схема поперечного (одномоментного) исследования, которая и позволила решить поставленные нами задачи.

В проведенных нами исследованиях наибольшая частота встречаемости HBsAg — 36.5% - была выявлена среди пациентов инфекционной клиники г. Барнаула т.к. они изначально составляли выборку пациентов - больных острыми вирусными гепатитами. Среди пациентов центра СПИД HBsAg был выявлен в 35.0% случаев, то есть примерно на таком же уровне; хотя в данном медучреждении доля больных острыми вирусными гепатитами составляла чуть более половины пациентов, а остальные были госпитализированы с другими инфекциями. Почти такой же высокий уровень частоты встречаемости HBsAg среди пациентов центра СПИД, как и в выборке больных острыми гепатитами, вероятно, связан с тем, что в центре СПИД 37% пациентов являлись ПИН, тогда как среди пациентов инфекционной клиники г. Барнаула только 11.6% пациентов употребляли наркотики внутривенно. В группе пациентов МГНД доля лиц, употребляющих наркотики, составляла 45.2% и, тем не менее, HBsAg-положительными были всего 8.4%, поскольку критерием для госпитализации в данное лечебное учреждение являлось не наличие вирусных гепатитов (или других инфекций), как в инфекционных клиниках, а наркотическая зависимость. Наименьшая частота встречаемости HBsAg составила 3.6% и была выявлена в группе посетителей поликлиники НРБ-1, которая в нашем исследовании фактически являлась группой сравнения.

В объединенной группе медицинских работников HBsAg-положительных оказалось больше, чем в группе сравнения - 5.4%, что связано с повышенным профессиональным риском заражения ВГВ. Медработники обследовались из 4 медицинских учреждений, и частота встречаемости HBsAg в них сильно варьировала. Минимальная распространенность HBsAg зафиксирована среди медработников МГНД - 2.2%; практически на одном уровне встречаемость HBsAg оказалась среди медперсонала больницы скорой медицинской помощи и поликлиники р.п. Кольцове — 4.6% и 4.8%, соответственно. Среди медработников центра СПИД частота встречаемости HBsAg была максимальной — 18.2%, и с учетом того, что частота встречаемости анти-ВГС среди медработников центра СПИД составила 9.5% (Шустов и др., 2004), можно говорить о высоком профессиональном риске заражения парентерально передающимися инфекциями в этом медицинском заведении. Известно, что частота встречаемости HBsAg среди медицинского персонала зависит от профиля лечебного учреждения и специальности медработника. В связи с этим персонал инфекционных клиник имеет одни из самых высоких рисков инфицирования различными инфекциями. Так, в исследовании (Акимкин и др., 1997) доли HBsAg-положительных медработников были максимальны в инфекционном (10.8%), гепатологическом (11.2%) и кожно-венерологическом (11.1%) отделениях, хотя все же значительно ниже, чем среди медицинских работников центра СПИД.

Появление все большего количества данных о влиянии генотипов ВГВ на различные клинические особенности протекания заболевания и эффективность лечения говорит об актуальности информации о генотипическом разнообразии и количественном соотношении генотипов ВГВ в различных регионах России. Впервые нами было показано, что на территории Новосибирской области циркулируют три генотипа ВГВ: А, С и D, а на территории Алтайского края обнаружены генотипы А и D. И в Новосибирской области, и в Алтайском крае доминирующим является генотип D, гораздо реже встречаются генотипы А и С. Сходные распределения генотипов со значительным преобладанием генотипа D выявлены и в других регионах РФ (Abe et al., 2004; Flodgren et alv 2000; Huy et al., 2003; Мануйлов и др., 2005), за исключением Якутии, где генотип D хотя и был самым распространенным, но составлял менее 40% от общего числа выявленных случаев (Морозов, 2003). Полученные данные о генотипическом разнообразии ВГВ должны учитываться в медицинской практике. К t сожалению, преобладание генотипа D на территории России неблагоприятно с клинической точки зрения, поскольку среди ВГВ-инфицированных пациентов с генотипом D инфекция чаще протекает в тяжелой форме, реже встречается продолжительная ремиссия и исчезновение ДНК, а также отмечается более высокая доля^ больных с повышенным уровнем AJIT по сравнению с пациентами, инфицированными ВГВ генотипа A (Kidd-Ljunggren et al., 2004; Sanchez-Tapias et al., 2002; Thakur et al., 2002).

Анализ нуклеотидных последовательностей выявленных нами изолятов ВГВ показал, что значительное число секвенированных нуклеотидных последовательностей было идентично в исследуемом участке генома и встречалось как в Новосибирской области, так и в Алтайском крае. Так, в исследуемом участке генома первичная структура данного фрагмента генома изолята KGV192 была идентична первичной структуре 62 изолятов, AMV14 -81 изоляту; для других наиболее распространенных нуклеотидных последовательностей идентичными были последовательности от 1 до 11 изолятов. Кроме того, для большинства изолятов с идентичными первичными структурами данного фрагмента генома были найдены на 100% гомологичные нуклеотидные последовательности из базы данных GenBank, выявленные в других странах. Наибольшее количество последовательностей со 100% гомологией было найдено для изолятов KGV192 и RIG67. Для KGV192 было обнаружено 209 идентичных последовательностей практически со всей Евразии (за исключением Юго-Востока континента), а также с Севера Африки. Для RIG67 география оказалась еще шире: 100% гомологичные последовательности выявлены в России, Европе, Таджикистане Японии, Западной Африке, ЮАР, Венесуэле и Бразилии. Для других изолятов распространенность последовательностей со 100% гомологией была не так широка и ограничивалась либо Европой, либо Азией. По всей видимости, изоляты, имеющие очень широкое географическое распространение, являются более древними, что и дало возможность этим изолятам занять столь значительные территории. Кроме того, такое широкое распространение скорей всего стало возможным благодаря наличию у этих изолятов определенных эволюционных преимуществ, таких как скорость репликации вируса, избегание иммунного ответа и меньшая инфекционность и др.

В то же время анализ нуклеотидных последовательностей позволил выявить уникальные замены у 12.6% собранных нами изолятов, что свидетельствует о наличии территориально обособленных эволюционных процессов. Это имеет большое значение для дальнейшего исследования влияния данных замен на клиническую картину заболевания ВГВ, и для изучения на предмет выявления "вакцин-ускользающих" мутантных штаммов. Выявление уникальных замен у 12.6% изолятов также может свидетельствовать о том, что эти изоляты уже долго циркулируют на этой территории, а остальные, возможно, были недавно завезены в наш регион из других областей РФ или из других стран.

Для двух последовательностей ВГВ генотипа С на 100% гомологичными в изучаемом районе оказались только изоляты, выделенные от обезьян, тогда как наиболее гомологичные последовательности от человека имели 4 замены. Возможность передачи ВГВ от человека к обезьянам показана в давних экспериментах с подкожным заражением этих животных слюной HBsAg-положительных людей (Scott et al., 1980). В этих экспериментах тестировали кровь обезьян на наличие HBsAg после заражения, но первичная структура ДНК ВГВ не была определена и более поздних публикаций, подтверждающий эти данные, нами найдено не было. На сегодняшний день не зафиксировано случаев инфицирования ВГВ людей от обезьян, тем не менее, возможно, что заражение произошло при контактах с обезьянами или людьми, контактировавшими с обезьянами.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что риски заражения ВГВ нозокомиальными путями среди обследованных групп Новосибирской области и Алтайского края относительно невелики. Факторы риска были выявлены лишь в отношении общих анестезий в группе медработников; госпитализаций в лечебные учреждения по поводу любых заболеваний, кроме болезней печени или родов в группе пациентов поликлиники; хирургических операций в ротовой полости или горле в группе женщин; при получении медицинской помощи за рубежом в группах женщин и лиц старше 30 лет, что, по всей видимости, было связано с посещением Казахстана и Таиланда. При этом не было выявлено повышенных рисков инфицирования ВГВ при таких медицинских процедурах, как переливание крови и ее продуктов, введение антигемофильного фактора, хирургические операции, аборты, хирургические операции в ротовой полости или горле (кроме группы женщин), общая анестезия (кроме группы медработников), гемодиализ, инъекции, эндоскопия и зондирование, а также при госпитализациях в медицинские учреждение по поводу любых заболеваний, кроме болезней печени или родов (кроме группы пациентов поликлиники). Эти данные сильно разнятся с данными, полученными в Кабардино-Балкарии, где нозокомиальными путями были заражены 45.3% (Кузин и др., 2005). Из всего этого можно сделать вывод о том, что меры по противодействию внутрибольничному заражению ВГВ в Новосибирской области и Алтайском крае достаточно эффективны, хотя и требуют дальнейшей работы для полного устранения всех возможных путей инфицирования пациентов и медицинских работников в лечебных учреждениях.

При проведении травматичных процедур вне медицинских учреждений в Новосибирской области и в Алтайском крае выявлены факторы риска заражения ВГВ в отношении татуирования, что связано с возможным несоблюдением санитарных норм в салонах по оказанию данной услуги.

Большое значение в плане корреляций с встречаемостью HBsAg имели экономический статус и социальное поведение респондентов. Высшее образование, работа полный рабочий день, статус семейного человека, уровень дохода выше прожиточного уровня, наличие машины демонстрировали связь с пониженным риском инфицирования ВГВ. Напротив, риск заражения был повышенным у респондентов со средним (и ниже) образованием, уровнем дохода на уровне прожиточного минимума, безработных или частично занятых, не состоящих в браке, пребывавших в местах лишения свободы. При этом минимальное влияние социальных факторов на статус ВГВ-инфицированных наблюдалось среди медицинских работников и посетителей поликлиники НРБ-1 как наиболее благополучных в этом плане групп.

Основные факторы риска в группах пациентов центра СПИД и МГНД были связаны с внутривенным и интраназальным употреблением наркотических препаратов. В группе пациентов поликлиники НРБ-1, хотя и были получены высокие значения OR, употребляли наркотики всего 1.4%, а среди медицинских работников еще меньше - 0.4% (возможно в этих группах некоторые респонденты скрыли факт употребления наркотиков). Среди пациентов инфекционной клиники г. Барнаула, несмотря на то, что доля ПИН была ниже, чем среди пациентов центра СПИД и МГНД, она все же составляла 11.6%, что все-таки значительно больше, чем в группах медработников и пациентов поликлиники. При этом доля ПИН среди пациентов из Алтайского края снизилась с 17.9% в первом квартале до 4.7% в пятом квартале исследования, поскольку отбор пациентов происходил после событий 11 сентября 2001 года, и из-за антитеррористической операции в Афганистане лидеры движения Талибан приняли решение прекратить поставки героина на год с целью увеличения цен на этот наркотик (из интервью посла США в России Джона Байерли интернет изданию gazeta.ru).

Поскольку пациенты инфекционной клиники г. Барнаула изначально составляли группу больных острыми ВГ, а доля ПИН в этой группе со временем значительно снизилась, большее значение приобрел половой путь передачи ВГВ. В этой выборке риски инфицирования половым путем оказались выше среди женщин и лиц до 30 лет, чем среди мужчин и лиц старше 30 лет, хотя последние были более склонны к рискованному поведению, и в Новосибирской области риски инфицирования половым путем среди мужчин и лиц до 30 лет были выше. В Алтайском крае группы мужчин и лиц до 30 лет также были более склонны к рискованному поведению, но ввиду того, что половой путь передачи ВГВ имел в этой выборке большее значение, чем в Новосибирской области, а вероятность передачи ВГВ половым путем выше среди женщин и лиц старше 30 лет, факторы риска инфицирования ВГВ приобрели здесь более высокое значение.

Полученные результаты наглядно показывают, что в нашем регионе заражению вирусом гепатита В в основном подвержены люди, склонные к рискованному социальному поведению и пренебрежительно относящиеся к своему здоровью, причем большинство составляют молодые люди 30 лет и моложе. Проблема усугубляется тем, что в значительном числе случаев болезнь, вызванная ВГВ, протекает бессимптомно и человек узнает о том, что он инфицирован, случайно (например, при обращении к врачу по другому поводу) или когда болезнь уже доходит до стадии цирроза или рака печени. В связи с этим было бы целесообразно ввести обязательное тестирование на ВГВ раз в несколько лет в ходе плановых медицинских осмотров, что могло бы уменьшить отрицательные последствия ВГВ для здоровья из-за своевременного обнаружения инфекции и значительно снизить экономический ущерб от последствий, вызванных ВГВ и ВГС, который ежегодно превышает 2 млрд. рублей (Онищенко, 2001). Поскольку основные пути передачи ВГВ -внутривенное употребление наркотиков и незащищенные половые контакты -необходимо введение образовательных курсов для школьников и студентов, в которых бы рассказывалось о путях передачи и последствиях ВГВ. На государственном уровне необходимо через СМИ, и особенно через телевидение проводить систематические разъяснения опасности незащищенного секса, огромного вреда для здоровья, связанного с употреблением наркотиков и пропаганды здорового образа жизни.

Для эффективного противодействия ВГВ-инфекции также следует улучшить координацию региональных властей всех субъектов Российской Федерации, поскольку в последнее время нередки случаи, когда молодые люди в возрасте 16-18 лет при поступлении в учебные заведения или прохождении службы в армии в другом регионе РФ, не имеют возможности закончить начатый курс вакцинации против ВГВ, что не приводит к появлению протективного уровня антител в крови этих молодых людей и, следовательно, не исключает возможность заражения ВГВ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Баяндин, Роман Борисович, 2009 год

1. Инфекционные заболевания в России: Статистический справочник, М-1992. с 244.

2. Морозов, В. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов вируса гепатита В, циркулирующих в Санкт-Петербурге и Якутии // Автореф. канд. биол. наук. —С-Петербург, 2003-18 с.

3. Онищенко Г.Г. О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации. // Вопр. вирусол. 2001 - Т.45, №4. - с. 4-7.

4. Abe К., Hayakawa E., Sminov A.V., Rossina A.L., Ding X., Huy T.T., Sata T. and Uchaikin V.F. Molecular epidemiology of hepatitis В, C, D and E viruses among children in Moscow, Russia. // J. Clin. Virol. 2004. - V.30 - p.57-61.

5. Acharya S.K., Madan K., Dattagupta S. and Panda S.K. Viral hepatitis in India. // Natl. Med. J. India. 2006. - V.19 - p.203-217.

6. Allain J.P. Occult hepatitis В virus infection: implications in transfusion. // Vox Sang. 2004. - V.86 - p.83-91.

7. Allain J.P. Epidemiology of Hepatitis В virus and genotype. // J. Clin. Virol. -2006. V.36 Suppl 1 - S12-S17.

8. Allain J.P., Candotti D., Soldan K., Sarkodie F., Phelps В., Giachetti C., Shyamala V., Yeboah F., Anokwa M., Owusu-Ofori S. and Opare-Sem O. The risk of hepatitis В virus infection by transfusion in Kumasi, Ghana. // Blood. -2003,-V.101 p.2419-2425.

9. Almeida J.D., Rubenstein D. and Stott E.J. New antigen-antibody system in Australia-antigen-positive hepatitis. // Lancet. 1971. - V.2 - p. 1225-1227.

10. Alter M.J. and Margolis H.S. The emergence of hepatitis В as a sexually transmitted disease. // Med. Clin. North Am. 1990. - V.74 - p. 1529-1541.

11. Andre F.E. and Zuckerman A.J. Review: protective efficacy of hepatitis В vaccines in neonates. //J. Med. Virol. 1994. - V.44 - p.144-151.

12. Arauz-Ruiz P., Norder H., Robertson B.H. and Magnius L.O. Genotype H: a new Amerindian genotype of hepatitis В virus revealed in Central America. // J. Gen. Virol. 2002. - V.83 - p.2059-2073.

13. Arbuthnot P., Capovilla A. and Kew M. Putative role of hepatitis В virus X protein in hepatocarcinogenesis: effects on apoptosis, DNA repair, mitogen-activated protein kinase and JAK/STAT pathways. // J. Gastroenterol. 1 lepatol. -2000.-V.15-p.357-368.

14. Avazova D., Kurbanov F., Tanaka Y., Sugiyama M., Radchenko I., Ruziev D., Musabaev E. and Mizokami M. Hepatitis В virus transmission pattern and vaccination efficiency in Uzbekistan. // J. Med. Virol. 2008. - V.80 - p.217-224.

15. Badr I.I., Farghaly A.G., Koura M.R., Mohamed H.F., Hassan E.M. and Kotkat A.M. Health status assessment of drug addicts in Alexandria. // J. Egypt. Public Health Assoc. 1998. - V.73 - p.275-296.

16. Banerjee A., Kurbanov F., Datta S., Chandra P.K., Tanaka Y., Mizokami M. and Chakravarty R. Phylogenetic relatedness and genetic diversity of hepatitis В virus isolates in Eastern India. // J. Med. Virol. 2006. - V.78 - p. 1164-1174.

17. Bartenschlager R. and Schaller H. The amino-terminal domain of the hepadnaviral P-gene encodes the terminal protein (genome-linked protein) believed to prime reverse transcription. // EMBO J. 1988. - V.7 - p.4185-4192.

18. Bartenschlager R. and Schaller H. Hepadnaviral assembly is initiated by polymerase binding to the encapsidation signal in the viral RNA genome. // EMBO J. 1992. - V.l 1 - p.3413-3420.

19. Batayneh N. and Bdour S. Risk of perinatal transmission of hepatitis В virus in Jordan. // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2002. - V.10 - p. 127-132.

20. Batina A., Kabemba S. and Malengela R. Infectious markers among blood donors in Democratic Republic of Congo (DRC). // Rev. Med. Brux. 2007. -V.28 - p.145-149.

21. Beasley R.P. Hepatitis В virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma. // Cancer. 1988. - V.61 - p.1942-1956.

22. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Ко Y.C. and Twu S.J. Incidence of hepatitis among students at a university in Taiwan. // Am. J. Epidemiol. -1983a. V.l 17 -p.213-222.

23. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Leu M.L., Stevens C.E.; Szmuness W. and Chen K.P. Incidence of hepatitis В virus infections in preschool children in Taiwan. // J. Infect. Dis. 1982. - V.l46 - p.l98-204.

24. Beasley R.P., Trepo C., Stevens C.E. and Szmuness W. The e antigen and vertical transmission of hepatitis B-surface antigen. // Am. J. Epidemiol. -1977. V.105 - p.94-98.

25. Blumberg B.S., Alter H.J. and Vishich S. A "New" antigen in leukemia sera. // JAMA. 1965. - V.191 - p.541-546.

26. Bolke E. and Flehmig B. New epidemiological patterns of hepatitis A and В infections in Germany. // Zentralbl. Hyg. Umweltmed. 1995. - V.196 - p.511-514.

27. Bonanni P., Pesavento G., Bechini A., Tiscione E., Mannelli F., Benucci C. and Nostro A.L. Impact of universal vaccination programmes on the epidemiology of hepatitis B: 10 years of experience in Italy. // Vaccine. 2003. - V.21 - p.685-691.

28. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J. and Ebert J.W. Inactivation of hepatitis В virus by intermediate-to-high-level disinfectant chemicals. // J. Clin. Microbiol. 1983. - V.18 - p.535-538.

29. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eberl J.W. and Maynard J.E. Survival of hepatitis В virus after drying and storage for one week.//Lancet. 1981. - V.l -p.550-551.

30. Braconier J.H. and Nordenfelt E. Serum hepatitis at a home for the aged. // Scand. J. Infect. Dis. 1972. - V.4 - p.79-82.

31. Bulk R.D., Hwang L.Y., Ho G.Y., Shafritz D.A. and Beasley R.P. Outcome of perinatal hepatitis В virus exposure is dependent on maternal virus load. // J. Infect. Dis. 1994. - V.l70 - p. 1418-1423.

32. Butsashvili M., Tsertsvadze Т., McNutt L.A., Kamkamidze G., Gvetadze R. and Badridze N. Prevalence of hepatitis B, hepatitis C, syphilis and HIV in Georgian blood donors. // Eur. J. Epidemiol. 2001. - V.17 - p.693-695.

33. Cacoub P., Ohayon V., Sekkat S., Dumont В., Sbai A., Lunel F., Benslimane A., Godeau P. and Archane M.I. Epidemiologic and virologic study of hepatitis С virus infections in Morocco . // Gastroenterol. Clin. Biol. 2000. -V.24 - p. 169-173.

34. Carey R.F., Lytle C.D. and Cyr W.H. Implications of laboratory tests of condom integrity. // Sex Transm. Dis. 1999. - V.26 - p.216-220.

35. Carman W., Thomas H. and Domingo E. Viral genetic variation: hepatitis В virus as a clinical example. // Lancet. 1993. - V.341 - p.349-353.

36. Carman W.F., Zanetti A.R., Karayiannis P., Waters J., Manzillo G., Tanzi E., Zuckerman A.J. and Thomas H.C. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis В virus. // Lancet. 1990. - V.336 - p.325-329.

37. Chang M.H. Chronic hepatitis virus infection in children. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - V.13 - p.541-548.

38. Chang M.H. Hepatitis В virus infection. // Semin. Fetal Neonatal Med. 2007. - V.12-p.l60-167.

39. Chen C.C., Yen C.H., Wu W.Y., Hu S.W., Chen S.C., Bell W.R. and Lee M.C. Epidemiology of hepatitis В virus infection among young adults in Taiwan, China after public vaccination program. // Chin Med. J. (Engl. ). 2007. -V.120 - p.1155-1 158.

40. Chen H.L., Chang M.H., Ni Y.H., Hsu H.Y., Lee P.I., Lee C.Y. and Chen D.S. Seroepidemiology of hepatitis В virus infection in children: Ten years of mass vaccination in Taiwan. // JAMA. 1996. - V.276 - p.906-908.

41. Chien R.N., Yeh C.T., Tsai S.L., Chu C.M. and Liaw Y.F. Determinants for sustained HBeAg response to lamivudine therapy. // Hepatobgy. 2003. -V.38 - p.1267-1273.

42. Chu C.M., Hung S.J., Lin J., Tai D.I. and Liaw Y.F. Natural history of hepatitis В e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. // Am. J. Med. 2004. - V.l 16 - p.829-834.

43. Courouce-Pauty A.M., Lemaire J.M. and Roux J.F. New hepatitis В surface antigen subtypes inside the ad category. // Vox Sang. 1978. - V.35 - p.304-308.

44. Dane D.S., Cameron C.H. and Briggs M. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis. // Lancet. 1970. - V. 1 -p.695-698.

45. Devesa M., Rodriguez С., Leon G., Liprandi F. and Pujol F.H. Clade analysis and surface antigen polymorphism of hepatitis В virus American genotypes. // J. Med. Virol. 2004. - V.72 - p.377-384.

46. Doitsh G. and Shaul Y. A long HBV transcript encoding pX is inefficiently exported from the nucleus. // Virology. 2003. - V.309 - p.339-349.

47. Doitsh G. and Shaul Y. Enhancer 1 predominance in hepatitis В virus gene expression. //Mol. Cell Biol. 2004. - V.24 - p. 1799-1808.

48. Dominguez A., Bruguera M., Vidal J., Plans P. and Salleras L. Changes in the seroepidemiology of hepatitis В infection in Catalonia 1989-1996. // Vaccine. -2000. V.18 - p.2345-2350.

49. Ertekin V., Selimoglu M.A. and Altinkaynak S. Sero-epidemiology of hepatitis В infection in an urban paediatric population in Turkey. // Public Health. -2003. -V. 117 -p.49-53.

50. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. // Semin. Liver Dis. -2003.-V.23 -p.47-58.

51. Feitelson M.A. Products of the "X" gene in hepatitis В and related viruses. // Hepatology. 1986. - V.6 - p. 191 -198.

52. Feitelson M.A., Zhu M., Duan L.X. and London W.T. Hepatitis В x antigen and p53 are associated in vitro and in liver tissues from patients with primary hepatocellular carcinoma. // Oncogene. 1993. - V.8 - p.l 109-1 117.

53. Felsenstein J. Confidence limits on phylogenies: an approach using the bootstrap. //Evolution. 1985. - V.30 - p.787-791.

54. Felsenstein J. PHYLIP phylogeny interference package. // Cladistics. - 1989. - V.5 - p. 164-166.

55. Francis D.P. Hepatitis В virus vaccine. An opportunity for control. // JAMA. -1983.- V.250 -p.l891-1892.

56. Funk M.L., Rosenberg D.M. and Lok A.S. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis В and associated precore and core promoter variants. // J. Viral Hepat. 2002. - V.9 - p.52-61.

57. Galibert F., Mandart E., Fitoussi F., Tiollais P. and Charnay P. Nucleotide sequence of the hepatitis В virus genome (subtype ayw) cloned in E. coli. // Nature. 1979. - V.281 - p.646-650.

58. Ganem D. and Prince A.M. Hepatitis В virus infection—natural history and clinical consequences. //N. Engl. J. Med. 2004. - V.350 - p.l 118-1129.

59. Goudeau A. and Dubois F. Incidence and prevalence of hepatitis В in France. // Vaccine. 1995. - V.13 Suppl 1 - S22-S25.

60. Guidotti L.G., lshikawa Т., Hobbs M.V., Matzke В., Schreiber R. and Chisari

61. F.V. Intracellular inactivation of the hepatitis В virus by cytotoxic T lymphocytes. // Immunity. 1996. - V.4 - p.25-36.

62. Hadler S.C., de Monzon M.A., Lugo D.R. and Perez M. Effect of timing of hepatitis В vaccine doses on response to vaccine in Yucpa Indians. // Vaccine.- 1989. V.7-p.l06-110.

63. Harpaz R., McMahon B.3., Margolis H.S., Shapiro C.N., Havron D., Carpenter

64. G., Bulkow L.R. and Wainwright R.B. Elimination of new chronic hepatitis В virus infections: results of the Alaska immunization program. // J. Infect. Dis. -2000.-V.181 p.413-418.

65. Higgins D.G., Bleasby A.J. and Fuchs R. CLUSTAL V: improved software for multiple sequence alignment. // Comput. Appl. Biosci. 1992. - V.8 - p. 189191.

66. Hoefs J.C., Renner I.G., Askhcavai M. and Redeker A.G. Hepatitis В surface antigen in pancreatic and biliary secretions. // Gastroenterology. 1980. - V.79- p.191-194.

67. Floofnagle J.H. and Lau D. New therapies for chronic hepatitis B. // J. Viral Hepat. 1997. - V.4 Suppl 1 - p.41-50.

68. Hsu Y.S., Chien R.N., Yeh C.T., Sheen I.S., Chiou H.Y., Chu C.M. and Liaw Y.F. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. // Hepatology. 2002. - V.35 - p. 1522-! 527.

69. Huang J.M., Huang Т.Н., Qiu H.Y., Fang X.W., Zhuang T.G., Liu H.X., Wang Y.H., Deng L.Z. and Qiu J.W. Effects of hepatitis В virus infection on human sperm chromosomes. // World J. Gastroenterol. 2003. - V.9 - p.736-740.

70. Huo T.I., Wu J.C., Lee P.C., Chau G.Y., Lui W.Y., Tsay S.H., Ting L.T., Chang F.Y. and Lee S.D. Sero-clearance of hepatitis В surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. // Hepatology. -1998.- V.28 p.231-236.

71. Huy T.T., Ushijima H., Sata T. and Abe K. Genomic characterization of HBV genotype F in Bolivia: genotype F subgenotypes correlate with geographic distribution and T(1858) variant. //Arch. Virol. 2006. - V.l 51 - p.589-597.

72. Hyams K.C. Risks of chronicity following acute hepatitis В virus infection: a review. // Clin. Infect. Dis. 1995. - V.20 - p.992-1000.

73. Ip H.M., Lelie P.N., Wong V.C., Kuhns M.C. and Reesink H.W. Prevention of hepatitis В virus carrier state in infants according to maternal serum levels of HBV DNA. // Lancet. 1989. - V. 1 - p.406-410.

74. Jenison S.A., Lemon S.M., Baker L.N. and Newbold J.E. Quantitative analysis of hepatitis В virus DNA in saliva and semen of chronically infected homosexual men. //J. Infect. Dis. 1987. - V.l 56 - p.299-307.

75. Jilg W., Hottentrager В., Weinberger K., Schlottmann K., Frick E., Holstege A., Scholmerich J. and Palitzsch K.D. Prevalence of markers of hepatitis В in the adult German population. // J. Med. Virol. 2001. - V.63 - p.96-102.

76. Jilg W., Schmidt M. and Deinhardt F. Vaccination against hepatitis B: comparison of three different vaccination schedules. // J. Infect. Dis. 1989. -V.l60 - p.766-769.

77. Kann M. Nucleoprotein transport of HBV capsid particles. // Methods Mol. Med. 2004. - V.95 - p.213-226.

78. Kann M., Lu X. and Gerlich W.H. Recent studies on replication of hepatitis В virus. // J. Hepatol. 1995. - V.22 - p.9-13.

79. Kann M., Schmitz A. and Rabe B. Intracellular transport of hepatitis В virus. // World J. Gastroenterol. 2007. - V.l 3 - p.39-47.

80. Kao J.IT, Chen P.J., Lai M.Y. and Chen D.S. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. // Gastroenterology. -2000a. V.l 18 -p.554-559.

81. Kao J.H., Liu C.J. and Chen D.S. Hepatitis В viral genotypes and lamivudine resistance. // J. Hepatol. 2002. - V.36 - p.303-304.

82. Kao J.H., Wu N.H., Chen P.J., Lai M.Y. and Chen D.S. Hepatitis В genotypes and the response to interferon therapy. // J. Hepatol. 2000b. - V.33 - p.998-1002.

83. Karayiannis P., Novick D.M., Lok A.S., Fowler M.J., Monjardino J. and Thomas H.C. Hepatitis В virus DNA in saliva, urine, and seminal fluid of carriers of hepatitis В e antigen. // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed). 1985. - V.290 -p.l853-1855.

84. Kekule A.S., Lauer U., Weiss L., Luber B. and Hofschneider P H. Hepatitis В virus transactivator HBx uses a tumour promoter signalling pathway. // Nature. 1993. - V.361 - p.742-745.

85. Kenney J.M., von Bonsdorff C.H., Nassal M. and Fuller S.D. Evolutionary conservation in the hepatitis В virus core structure: comparison of human and duck cores.// Structure. 1995. - V.3 - p.l009-1019.

86. Kew M.C. Progress towards the comprehensive control of hepatitis В in Africa: a view from South Africa. // Gut. 1996. - V.38 Suppl 2 - S31-S36.

87. Khan A., Kurbanov F., Tanaka Y., Elkady A., Sugiyama M., Dustov A. and Mizokami M. Epidemiological and clinical evaluation of hepatitis B, hepatitis C, and delta hepatitis viruses in Tajikistan. // J. Med. Virol. 2008. - V.80 -p.268-276.

88. Khattak M.F., Salamat N., Bhatti F.A. and Qureshi T.Z. Seroprevalence of hepatitis В, С and HIV in blood donors in northern Pakistan. // J. Рак. Med. Assoc. 2002. - V.52 - p.398-402.

89. Kidd-Ljunggren K., Miyakawa Y. and Kidd A.H. Genetic variability in hepatitis B^viruses. // J. Gen. Virol. 2002. - V.83 - p.1267-1280.

90. Kidd-Ljunggren K., Myhre E. and Blackberg J. Clinical and serological variation between patients infected with different Hepatitis В virus genotypes. //J. Clin. Microbiol. 2004. - V.42 - p.5837-5841.

91. Kim Y.S., Ahn Y.O. and Kim D.W. Familial clustering of hepatitis В and С viruses in Korea. // J. Korean Med. Sci. 1994. - V.9 - p.444-449.

92. Kimura M. A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences. // J. Mol. Evol. 1980. - V.16-p.l 11-120.

93. Knipe D.M. и др. Fields Virology. Издательство "Lippincott-Raven Publishers", Philadelphia, 2001 г.,

94. Kobayashi H., Tsuzuki M., Koshimizu K., Toyama PI., Yoshihara N., Shikata Т., Abe K., Mizuno K., Otomo N. and Oda T. Susceptibility of hepatitis В virus to disinfectants or heat // J. Clin. Microbiol. 1984. - V.20 - p.214-216.

95. Kock J., Baumert T.F., Delaney W.E., Blum H.E. and von Weizsacker F. Inhibitory effect of adefovir and lamivudine on the initiation of hepatitis В virus infection in primary tupaia hepatocytes. // Hepatology. 2003. - V.38 -p.1410-1418.

96. Kock J. and Schlicht H.J. Analysis of the earliest steps of hepadnavirus replication: genome repair after infectious entry into hepatocytes does not depend on viral polymerase activity. // J. Virol. 1993. - V.67 - p.4867-4874.

97. Koff R.S., Slavin M.M., Connelly J.D. and Rosen D.R. Contagiousness of acute hepatitis B. Secondary attack rates in household contacts. // Gastroenterology. 1977. - V.72 - p.297-300.

98. Kramvis A. and Kew M.C. Relationship of genotypes of hepatitis В virus to mutations, disease progression and response to antiviral therapy. // J. Viral Hepat. 2005. - V.12 - p.456-464.

99. Kramvis A. and Kew M.C. Epidemiology of hepatitis В virus in Africa, its genotypes and clinical associations of genotypes. // Hepatol. Res. 2007. -V.37 - S9-S19.

100. Kramvis A., Weitzmann L., Owiredu W.K. and Kew M.C. Analysis of the complete genome of subgroup A' hepatitis В virus isolates from South Africa. // J. Gen. Virol. 2002. - V.83 - p.835-839.

101. Kumar S., Tamura K., Jakobsen I.B. and Nei M. MEGA2: molecular evolutionary genetics analysis software. // Bioinformatics. 2001. - V.17 -p. 1244-1245.

102. Kupcinskas L., Petrauskas D., Petrenkiene V. and Saulius K. Prevalence of hepatitis В virus chronic carriers and risk factors for hepatitis В virus infection among lithuanian army soldiers. // Mil. Med. 2007. - V.l 72 - p.625-627.

103. Lanford R.E., Notvall L., Lee H. and Beames B. Transcompiementation of nucleotide priming and reverse transcription between independently expressed TP and RT domains of the hepatitis В virus reverse transcriptase. // J. Virol. -1997.-V.71 p.2996-3004.

104. Lee C.L., Hsieh K.S. and Ко Y.C. Trends in the incidence of hepatocellular carcinoma in boys and girls in Taiwan after large-scale hepatitis В vaccination. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. - V.12 - p.57-59.

105. Lee D.H., Kim J.H., Nam J.J., Kim H.R. and Shin H.R. Epidemiological findings of hepatitis В infection based on 1998 National Health and Nutrition Survey in Korea. // J. Korean Med. Sci. 2002. - V. 17 - p.457-462.

106. Lee W.M. Hepatitis В virus infection. // N. Engl. J. Med. 1997. - V.337 -p. 1733-1745.

107. Lemon S.M., Layden T.J., Seeff L., Suzuki H., Nishioka K., Mishiro S. and Johnson L. The 20th United States-Japan Joint Hepatitis Panel Meeting. // Hepatology. 2000. - V.31 - p.800-806.

108. Levine O.S., Vlahov D., Koehler J., Cohn S., Spronk A.M. and Nelson K.E. Seroepidemiology of hepatitis В virus in a population of injecting drug users.

109. Association with drug injection patterns. // Am. J. Epidemiol. 1995. - V.142 -p.331-341.

110. Levy M. and Koren G. Hepatitis В vaccine in pregnancy: maternal and fetal safety. // Am. J. Perinatol. 1991. - V.8 - p.227-232.

111. Li J.S., Tong S.P., Wen Y.M., Vitvitski L., Zhang Q. and Trepo C. Hepatitis В virus genotype A rarely circulates as an HBe-minus mutant: possible contribution of a single nucleotide in the precore region. // J. Virol. 1993. -V.67 - p.5402-5410.

112. Li L., He J. and Zhao L. Epidemiologic features of viral hepatitis in Fujian . // Zhonghua Liu Xing. Bing. Xue. Za Zhi. 1998. - V.19 - p.89-92.

113. Liang T.J., Blum H.E. and Wands J.R. Characterization and biological properties of a hepatitis В virus isolated from a patient without hepatitis В virus serologic markers. // Hepatology. 1990. - V.12 - p.204-212.

114. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M. and Chen T.J. The development of cirrhosis in patients with chronic type В hepatitis: a prospective study. // Hepatology. -1988.-V.8-p.493-496.

115. Lieberman H.M., Tung W.W. and Shafritz D.A. Splenic replication of hepatitis В virus in the chimpanzee chronic carrier. // J. Med. Virol. 1987. - V.21 -p.347-359.

116. Limentani A.E., Elliott L.M., Noah N.D. and Lamborn J.K. An outbreak of hepatitis В from tattooing. // Lancet. 1979. - V.2 - p.86-88.

117. Lin S.M., Sheen I.S., Chien R.N., Chu C.M. and Liaw Y.F. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis В virus infection. // Hepatology. 1999. - V.29 - p.971-975.

118. Ling R., Mutimer D., Ahmed M., Boxall E.H., Elias E., Dusheiko G.M. and Harrison T.J. Selection of mutations in the hepatitis В virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine. // Hepatology. 1996. - V.24 -p.711-713.

119. Loeb D.D., Hirsch R.C. and Ganem D. Sequence-independent RNA cleavages generate the primers for plus strand DNA synthesis in hepalitis В viruses: implications for other reverse transcribing elements. // EMBO J. 1991. - V. 10 - p.3533-3540.1. Vv

120. Loeb K.R., Jerome K.R., Goddard J., Huang M., Cent A. and Corey L. High-throughput quantitative analysis of hepatitis В virus DNA in serum using the TaqMan fluorogenic detection system. // Hepatology. 2000. - V.32 - p.626-629.

121. Lok A.S. Hepatitis В infection: pathogenesis and management. // J. Hepatol. -2000. V.32 - p.89-97.

122. Lytle C.D., Routson L.B., Seaborn G.B., Dixon L.G., Bushar H.F. and Cyr W.H. An in vitro evaluation of condoms as barriers to a small virus. // Sex Transm. Dis. 1997. - V.24 - p.161-164.

123. Magdzik W.W. Hepatitis В epidemiology in Poland, Central and Eastern Europe and the newly independent states. // Vaccine. 2000. - V.l8 Suppl 1 -S13-S16.

124. Magnius L.O. and Espmark A. A new antigen complex co-occurring with Australia antigen. // Acta Pathol. Microbiol. Scand. В Microbiol. Immunol. -1972. V.80-p.335-337.

125. Magnius L.O. and Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis В virus as reflected by sequence variability of the S-gene. // Intervirology. 1995. - V.38 - p.24-34.

126. Mahoney F.J. Update on diagnosis, management, and prevention of hepatitis В virus infection. // Clin. Microbiol. Rev. 1999. - V.12 - p.351-366.

127. Marsano L.S., West D.J., Chan I., Hesley T.M., Cox J., Hackworlh V. and Greenberg R.N. A two-dose hepatitis В vaccine regimen: proof of priming and memory responses in young adults. // Vaccine. 1998. - V.l6 - p.624-629.

128. Mayerat C., Mantegani A. and Frei P.C. Does hepatitis В virus (HBV) genotype influence the clinical outcome of HBV infection? // J. Viral Hepat. -1999. V.6 - p.299-304.

129. McMahon B.J. Epidemiology and natural history of hepatitis B. // Semin. Liver Dis. 2005. - V.25 Suppl 1 - p.3-8.

130. McMahon B.J., Alberts S.R., Wainwright R.B., Bulkow L. and Lanier A.P, Hepatitis B-related sequelae. Prospective study in 1400 hepatitis В surface antigen-positive Alaska native carriers. // Arch. Intern. Med. 1990. - V.l50 -p. 1051-1054.

131. McMahon B.J., Schoenberg S., Bulkow L., Wainwright R.B., Fitzgerald M.A., Parkinson A.J., Coker E. and Ritter D. Seroprevalence of hepatitis В viral markers in 52,000 Alaska Natives. // Am. J. Epidemiol. 1993. - V.l38 -p.544-549.

132. Mikhailov M.I., Gomberg M.A., Dolzhanskaya N.A. and Koubanova A.A. Significance of sexual route of transmission of hepatitis В and С in Russia. // Int. J. STD AIDS. 2002. - V.13 Suppl 2 - p.9-11.

133. Milich D.R., Chen M.K., Hughes J.L. and Jones J.E. The secreted hepatitis В precore antigen can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence. // J. Immunol. 1998. - V.160 - p.2013-2021.

134. Moolla N., Kew M. and Arbuthnot P. Regulatory elements of hepatitis В virus transcription. // J. Viral Hepat. 2002. - V.9 - p.323-331.

135. Morozov V., Pisareva M. and Groudinin M. Homologous recombination between different genotypes of hepatitis В virus. // Gene. 2000. - V.260 -p.55-65.

136. Mosley J.W. The epidemiology of viral hepatitis: an overview. // Am. J. Med. Sci. 1975. - V.270 - p.253-270.

137. Mushahwar I.K., McGrath L.C., Drnec J. and Overby L.R. Radioimmunoassay for detection of hepatitis В e antigen and its antibody. Results of clinical evaluation. // Am. J. Clin. Pathol. 1981. - V.76 - p.692-697.

138. Nassal M. Hepatitis В virus replication: novel roles for virus-host interactions. // Intervirology. 1999. - V.42 - p. 100-116.

139. Nassal M., Junker-Niepmann M. and Schaller H. Translational inactivation of RNA function: discrimination against a subset of genomic transcripts during HBV nucleocapsid assembly. // Cell. 1990. - V.63 - p.l357-1363.

140. Nassal M. and Schaller H. Hepatitis В virus replication—an update. // J. Viral Hepat. 1996. - V.3 - p.217-226.

141. Netesova I.G., Swenson P.D., Osipova L.P., Gubina M.A., Posukh O.L. and Netesov S.V. Determination of HBsAg subtypes in Western Siberian part of Russia. // J. Med. Virol. 2003. - V.71 - p.l83-187.N

142. Neurath A.R., Kent S.B., Parker K., Prince A.M., Strick N., Brotman B. and Sproul P. Antibodies to a synthetic peptide from the preS 120-145 region of the hepatitis В virus envelope are virus neutralizing. // Vaccine. 1986. - V.4 -p.35-37.

143. Newman M., Suk F.M., Cajimat ML, Chua P.K. and Shih C. Stability and morphology comparisons of self-assembled virus-like particles from wild-type and mutant human hepatitis В virus capsid proteins. // J. Virol. 2003. - V.77 -p. 12950-12960.

144. Niederau C., Heintges Т., Lange S., Goldmann G., Niederau C.M., Mohr L. and Haussinger D. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. //N. Engl. J. Med. 1996. - V.334 -p. 1422-1427.

145. Norder H., Courouce A.M. and Magnius L.O. Complete genomes, phylogenetic relatedness, and structural proteins of six strains of the hepatitis В virus, four of which represent two new genotypes. // Virology. 1994. - V.l 98 - p.489-503.

146. Norder I I., Hammas B. and Magnius L.O. Typing of hepatitis В virus genomes by a simplified polymerase chain reaction. // J. Med. Virol. 1990. - V.31 -p.215-221.

147. Nurgalieva Z.Z., Hollinger F.B., Graham D.Y., Zhangabylova S. and Zhangabylov A. Epidemiology and transmission of hepatitis В and С viruses in Kazakhstan. // World J. Gastroenterol. 2007. - V.13 - p. 1204-1207.

148. Okamoto H., Tsuda F., Sakugawa H., Sastrosoewignjo R.I., Imai M., Miyakawa Y. and Mayumi M. Typing hepatitis В virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes. // J. Gen. Virol. -1988. V.69 ( Pt 10) - p.2575-2583.

149. Ono-Nita S.K., Kato N., Shiratori Y., Lan K.H., Yoshida H., Carrilho F.J. and Omata M. Susceptibility of lamivudine-resistant hepatitis В virus to other reverse transcriptase inhibitors. // J. Clin. Invest. 1999. - V.103 - p. 16351640.

150. Oon C.J. and Chen W.N. Current aspects of hepatitis В surface antigen mutants in Singapore. // J. Viral Hepat. 1998. - V.5 Suppl 2 - p.l7-23.

151. Ornoy A. and Tenenbaum A. Pregnancy outcome following infections by coxsackie, echo, measles, mumps, hepatitis, polio and encephalitis viruses. // Reprod. Toxicol. 2006. - V.21 - p.446-457.

152. Pan C.Q. and Zhang J.X. Natural History and Clinical Consequences of Hepatitis В Virus Infection. // Int. J. Med. Sci. 2005. - V.2 - p.36-40.

153. Pang A., Yuen M.F., Yuan H.J., Lai C.L. and Kwong Y.L. Real-time quantification of hepatitis В vims core-promoter and pre-core mutants during hepatitis E antigen seroconversion. // J. Hepatol. 2004. - V.40 - p. 1008-1017.

154. Papatheodoridis G.V., Manesis E. and Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. // J. Hepatol. 2001. - V.34 - p.306-313.

155. Parana R. and Almeida D. HBV epidemiology in Latin America. // J. Clin. Virol. 2005.-Y.34 Suppl 1 -S130-S133.

156. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. and Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. //Int. J. Cancer. 2001. - V.94 - p. 153-156.

157. Perrillo R.P., Gelb L., Campbell C., Wellinghoff W., Ellis F.R., Overby L. and Aach R.D. Hepatitis В e antigen, DNA polymerase activity, and infection of household contacts with hepatitis В virus. // Gastroenterology. 1979. - V.76 -p.1319-1325.

158. Pokorski R.J. and Ohlmer U. Long-term morbidity and mortality in Chinese insurance applicants infected with the hepatitis В virus. // J. Insur. Med. 2001. - V.33 - p. 143-164.

159. Prince A.M. Relation of Australia and SH antigens. // Lancet. 1968. - V.2 -p.462-463.

160. Prince A.M., Lee D.H. and Brotman B. Infectivity of blood from PCR-positive, HBsAg-negative, anti-HBs-positive cases of resolved hepatitis В infection. // Transfusion. 2001. - V.41 - p.329-332.

161. Prince A.M., Stephan W. and Brotman B. beta-propiolactone/ultraviolet irradiation: a review of its effectiveness for inactivation of viruses in blood derivatives. // Rev. Infect. Dis. 1983. - V.5 - p.92-107.

162. Raney A.K., Johnson J.L., Palmer C.N. and McLachlan A. Members of the nuclear receptor superfamily regulate transcription from the hepatitis В virus nucleocapsid promoter. //J. Virol. 1997. - V.71 - p. 1058-1071.

163. Raney A.K., Zhang P. and McLachlan A. Regulation of transcription from the hepatitis В virus large surface antigen promoter by hepatocyte nuclear factor 3. // J. Virol. 1995. - V.69 - p.3265-3272.

164. Ribeiro R.M., Lo A. and Perelson A.S. Dynamics of hepatitis В virus infection. // Microbes. Infect. 2002. - V.4 - p.829-835.

165. Sanchez-Tapias J.M., Costa J., Mas A., Bruguera M. and Rodes J. Influence of hepatitis В virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis В in western patients. // Gastroenterology. 2002. - V.123 - p.l 848-1356.

166. Scaglioni P.P., Melegari M. and Wands J.R. Posttranscriptional regulation of hepatitis В virus replication by the precore protein. // J. Virol. 1997. - V.7I -p.345-353.

167. Schaefer S. Hepatitis В virus taxonomy and hepatitis В virus genotypes. // World J. Gastroenterol. 2007. - V.13 - p. 14-21.

168. Schiff E.R., de Medina M.D., Kline S.N., Johnson G.R., Chan Y.K., Shorey J., Calhoun N. and Irish E.F. Veterans Administration cooperative study on hepatitis and dentistry. // J. Am. Dent. Assoc. 1986. - V.l 13 - p.390-396.

169. Schmitt S., Glebe D., Alving K., Tolle Т.К., binder M., Geyer H., binder D., Peter-Katalinic J., Gerlich W.H. and Geyer R. Analysis of the ore-. // J. Biol. Chem. 1999. - V.274 - p.11945-11957.

170. Scott R.M., Snitbhan R., Bancroft W.H., Alter H.J. and Tingpalapong M. Experimental transmission of hepatitis В virus by semen and saliva. // J. Infect. Dis. 1980.- V.142-p.67-71.

171. Seeger C. and Mason W.S. Hepatitis В virus biology. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. -2000. V.64-p.51-68.

172. Sen N., Cao F. and Tavis J.E. Translation of duck hepatitis В virus reverse transcriptase by ribosomal shunting. // J. Virol. 2004. - V.78 - p.l 175111757.

173. Serpeau D., Mannoni P., Dhumeaux D. and Berthelot P. Hepatitis-associated antigen in human bile. // Lancet. 1971. - V.2 - 1266.

174. Seto E., Mitchell P.J. and Yen T.S. Transactivation by the hepatitis В virus X protein depends on AP-2 and other transcription factors. // Nature. 1990. -V.344 - p.72-74.

175. Shepard C.W., Simard E.P., Finelli L., Fiore A.E. and Bell B.P. Hepatitis В virus infection: epidemiology and vaccination. // Epidemiol. Rev. 2006. -V.28 - p.l 12-125.

176. Soldan K., Gay N.J., Allain J.P., Llewelyn C., Jones C., Reeves I. and Ramsay M. The prevalence of hepatitis В infection in adults with no recognized increased risk of infection. // J. Infect. 2000. - V.41 - p. 198-199.

177. Sommer G., van Bommel F. and Will H. Genotype-specific synthesis and secretion of spliced hepatitis В virus genomes in hepatoma cells. // Virology. -2000.-V.271 p.371-381.

178. Stevens C.E., Beasley R.P., Tsui J. and Lee W.C. Vertical transmission of hepatitis В antigen in Taiwan. // N. Engl. J. Med. 1975. - V.292 - p.771-774.

179. Stuyver L., De Gendt S., Van Geyt C., Zoulim F., Fried M., Schinazi R.F. and Rossau R. A new genotype of hepatitis В virus: complete genome and phylogenetic relatedness. // J. Gen. Virol. 2000. - V.81 - p.67-74.

180. Summers J., O'Connell A. and Millman I. Genome of hepatitis В virus: restriction enzyme cleavage and structure of DNA extracted from Dane particles. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1975. - V.72 - p.4597-4601.

181. Summers J., Smith P.M. and Horwich A.L. Hepadnavirus envelope proteins regulate covalently closed circular DNA amplification. // J. Virol. 1990. -V.64-p.2819-2824.

182. Sun D. and Nassal M. Stable HepG2- and Huh7-based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis В virus. // J. Hepatol. 2006. - V.45 - p.636-645.

183. Suzuki S., Sugauchi F., Orito E., Kato H., Usuda S., Siransy L., Arita I., Sakamoto Y., Yoshihara N., El Gohary A., Ueda R. and Mizokami M. Distribution of hepatitis В virus (HBV) genotypes among HBV carriers in the

184. Cote d'lvoire: complete genome sequence and phylogenetic relatedness of HBV genotype E. // J. Med. Virol. 2003. - V.69 - p.459-465.

185. Tang J.R., Hsu H.Y., Lin H.H., Ni Y.H. and Chang M.H. Hepatitis В surface antigenemia at birth: a long-term follow-up study. // J. Pediatr. 1998. - V.l33 - p.374-377.

186. Tang S. Study on the mechanisms and influential factors of intrauterine infection of hepatitis В virus . // Zhonghua Liu Xing. Bing. Xue. Za Zhi. -1991.-V.12-p.325-326.

187. Tedder R.S., Ijaz S., Gilbert N., Barbara J.A., Corden S.A., Gilson R.J. and Boxall E.H. Evidence for a dynamic host-parasite relationship in e-negative hepatitis В carriers. // J. Med. Virol. 2002. - V.68 - p.505-512.

188. Terre S., Petit M.A. and Brechot C. Defective hepatitis В virus particles are generated by packaging and reverse transcription of spliced viral RNAs in vivo. //J. Virol. 1991. - V.65 - p.5539-5543.

189. Thakur V., Guptan R.C., Kazim S.N., Malhotra V. and Sarin S.K. Profile, spectrum and significance of HBV genotypes in chronic liver disease patients in the Indian subcontinent. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - V.l7 - p. 165170.

190. Thiers V., Nakajima E., Kremsdorf D., Mack D., Schellekens H., Driss F., Goudeau A., Wands J., Sninsky J., Tiollais P. and . Transmission of hepatitis В from hepatitis-B-seronegative subjects. //Lancet. 1988. - V.2 - p. 1273-1276.

191. Tipples G.A., Ma M.M., Fischer K.P., Bain V.G., Kneteman N.M. and Tyrrell D.L. Mutation in HBV RNA-dependent DNA polymerase confers resistance to lamivudine in vivo. // Hepatology. 1996. - V.24 - p.714-717.

192. Toukan A.U. Hepatitis В in the Middle East: aspects of epidemiology and liver disease after infection. // Gut. 1996. - V.38 Suppl 2 - S2-S4.

193. Tovo P.A., Lazier L. and Versace A. Hepatitis В virus and hepatitis С virus infections in children. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005. - V.l8 - p.261-266.

194. Vildosola G.H. Hepatitis В vaccination impact on acute disease, chronic carriers and hepatocarcinoma incidence. // Rev. Gastroenterol. Peru. 2000. -V.20-p.414-421.

195. Viviani S., Jack A., Hall A.J., Maine N., Mendy M„ Montesano R. and Whittle H.C. Hepatitis В vaccination in infancy in The Gambia: protection against carriage at 9 years of age. // Vaccine. 1999. - V.17 - p.2946-2950.

196. Voeller В., Nelson J. and Day C. Viral leakage risk differences in latex condoms. //AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1994. - V.10 - p.701-710.

197. Wai C.T., Chu C.J., Hussain M. and Lok A.S. HBV genotype В is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C. // Hepatology. 2002. - V.36 - p. 1425-1430.

198. Walsh В., Maguire H. and Carrington D. Outbreak of hepatitis В in an acupuncture clinic. // Commun. Dis. Public Health. 1999. - V.2 - p. 137-140.

199. Wang G.H. and Seeger C. The reverse transcriptase of hepatitis В virus acts as a protein primer for viral DNA synthesis. // Cell. 1992. - V.71 - p.663-670.

200. Wang G.H. and Seeger C. Novel mechanism for reverse transcription in hepatitis В viruses. // J. Virol. 1993. - V.67 - p.6507-6512.

201. Wang J.S., Chen H. and Zhu Q.R. Transformation of hepatitis В serologic markers in babies born to hepatitis В surface antigen positive mothers. // World J. Gastroenterol. 2005. - V.l 1 - p.3582-3585.

202. Wang J.S., Zhu Q.R. and Wang X.H. Breastfeeding does not pose any additional risk of immunoprophylaxis failure on infants of HBV earner mothers. // Int. J. Clin. Pract. 2003a. - V.57 - p. 100-102.

203. Wang S., Peng G., Li M., Xiao H., Jiang P., Zeng N. and Wang Z. Identification of hepatitis В virus vertical transmission from father to fetus by direct sequencing. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 2003b. -V.34 - p.106-113.

204. Wang W.L., London W.T. and Feitelson M.A. Hepatitis В x antigen in hepatitis В virus carrier patients with liver cancer. // Cancer Res. 1991. - V.51 - p.4971-4977.

205. Wang X., Ding D. and Sun B. Epidemiological feature of hepatitis В in Zaozhuang City, Shandong Province . // Zhonghua Shi Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du Xue. Za Zhi. 2002. - V. 16 - p.267-269.

206. Weber M., Bronsema V., Bartos H., Bosserhoff A., Bartenschlager R. and Schaller H. Hepadnavirus P protein utilizes a tyrosine residue in the TP domain to prime reverse transcription. // J. Virol. 1994. - V.68 - p.2994 -2999.

207. Weinberger K.M., Wiedenmann E., Bohm S. and Jilg W. Sensitive and accurate quantitation of hepatitis В virus DNA using a kinetic fluorescence detection system (TaqMan PCR). // J. Virol. Methods. 2000. - V.85 - p.75-82.

208. Wounderlich G. and Bruss V. Characterization of early hepatitis В virus surface protein oligomers. //Arch. Virol. 1996. - V.141 - p.l 191-1205.

209. Yanase Y., Ohida Т., Kaneita Y., Agdamag D.M., Leano P.S. and Gill C.J. The prevalence of HIV, HBV and HCV among Filipino blood donors and overseas work visa applicants. // Bull. World Health Organ. 2007. - V.85 - p. 131-137.

210. Yu M.W., Hsu F.C., Sheen I.S., Chu C.M., Lin D.Y., Chen C.J. and Liaw Y.F. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis В virus carriers. // Am. J. Epidemiol. 1997. -V.145 - p.1039-1047.

211. Yu X. and Mertz J.E. Critical roles of nuclear receptor response elements in replication ofhepatitis В virus. //J. Virol. 2001. - V.75 - p.l 1354-11364.

212. Zhang J., Zou S. and Giulivi A. Epidemiology ofhepatitis В in Canada. // Can. J. Infect. Dis. 2001. - V.12 - p.345-350.

213. Zhang X., Zoulim F., Habersetzer F., Xiong S. and Trepo C. Analysis of hepatitis В virus genotypes and pre-core region variability during interferontreatment of HBe antigen negative chronic hepatitis B. // J. Med. Virol. 1996. -V.48-p.8-16.

214. Zhu Y., Yamamoto Т., Cullen J., Saputelli J., Aldrich C.E., Miller D.S., Litwin S., Furman P.A., Jilbert A.R. and Mason W.S. Kinetics of hepadnavirus loss from the liver during inhibition of viral DNA synthesis. // J. Virol. 2001. -V.75 -p.311-322.

215. Zuckerman J.N. and Zuckerman A.J. Current topics in hepatitis B. // J. Infect. -2000. V.41 -p.130-136.