Эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты гепатитов В и С (по материалам Владимирской области) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.02, кандидат медицинских наук Заботина, Екатерина Евгеньевна

• Заботина, Екатерина Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Заботина, Екатерина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.5.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.12.

1.1. Характеристика возбудителя и основные закономерности эпидемического процесса гепатита В.12.

1.2. Гепатит С — эпидемиологическая характеристика, гетерогенность вируса и особенности серологической диагностики.27.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.41.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ГЕПАТИТОВ В и С НА

ТЕРРИТОРИИ ВЛАДИМИРСКОЙ ОБЛАСТИ.46.

3.1. Динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита В во Владимирской области в период с 1999 по 2008 годы.46.

3.2. Динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита В детей во Владимирской области в период с 1999 по 2008 годы.50.

3.3. Динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита С во Владимирской области в период с 1999 по 2008 годы.55.

3.4. Динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита С детей во Владимирской области в период с 1999 по 2008 годы.59.

3.5. Структура путей передачи вирусов у больных острыми гепатитами В и С во Владимирской области с 2000 по 2008 годы.64.

3.6. Динамика структуры путей передачи вирусов ГВ и ГС среди населения

Владимирской области за 2000-2008 годы.70.

ГЛАВА 4. ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ МАРКЕРОВ ГЕПАТИТОВ В и С У РАЗЛИЧНЫХ КОНТИНГЕНТОВ

ВО ВЛАДИМИРСКОЙ ОБЛАСТИ.78.

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ВИРУСОВ У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С

ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ В и С И ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИММУНОФЕРМЕНТНЫХ ТЕСТ-СИСТЕМ

ДЛЯ ДЕТЕКЦИИ HBsAg и анти-ВГС.87.

5.1. Молекулярно-генетическая характеристика изолятов ВГВ по PreSl/PreS2/S-reHaM.87.

5.2. Структура генотипов и подтипов вируса гепатита С у взрослых пациентов с хронической НС-вирусной инфекцией в периоды с 1993 по 1995 и с 2005 по 2007 годы.94.

5.3. Оценка диагностических возможностей коммерческих тест-систем для детекции HBsAg с образцов, содержащих HBsAg с аминокислотными заменами в области главного гидрофильного региона.98.

ОБСУЖДЕНИЕ.103.

ВЫВОДЫ.118.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.120.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

РФ — Российская Федерация

США — Соединенные Штаты Америки

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

МЗ и СР РФ — министерство здравоохранения и социального развития РФ ФО - федеральный округ АО - административный округ

МУЗ - муниципальное учреждение здравоохранения

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

ВГ - вирусные гепатиты

ГВ — гепатит В

ГС - гепатит С

ОГВ - острый гепатит В

ОГС - острый гепатит С

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ВГВ - вирус гепатита В

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФТС - иммуноферментная тест-система

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ОСО - отраслевой стандартный образец

НУЯ - гипервариабельный регион

МНЯ - главный гидрофильный регион

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты гепатитов В и С (по материалам Владимирской области)»

В Российской Федерации гепатиты В и С (ГВ и ГС) продолжают оставаться серьезной медицинской и социальной проблемой, решение которой требует государственного вмешательства [57, 58]. По широте распространения, ущербу здоровья населения экономическим потерям государства гепатиты В и С занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний (И.Л.Шаханина с соавт. 2002, 2005). Важной особенностью проблемы ГВ и ГС в России являются различия в уровнях заболеваемости и широте распространения вирусов гепатитов В и С (ВГВ и ВГС) в отдельных регионах страны. Это обусловлено, с одной стороны, их климато-географическим и медико-социальным своеобразием, с другой -эволюцией эпидемического процесса в формирующихся новых социальных условиях [4, 25, 34, 77, 78, 82, 93, 104]. В связи с этим чрезвычайно важным является проведение эпидемиологических исследований по изучению современных особенностей эпидемического процесса гепатитов В и С в различных субъектах РФ.

Одним из ведущих аспектов проблемы гепатита В является генетическая вариабельность возбудителя, которая, по мнению ряда исследователей, лежит в основе недостаточной эффективности вакцинации против ГВ, лечения противовирусными препаратами, а также трудностей серологической диагностики [105, 127, 129, 142, 168, 192, 195]. В настоящее время исследования по выявлению на территории России «ускользающих» вариантов ВГВ, определению структуры генотипов вируса проводятся все более активно [5, 13, 16, 23, 32, 43, 48, 68, 89]. Представляет также значительный интерес определение диагностических возможностей тест-систем, используемых в России, выявлять HBsAg, различной генотипической и субгенотипической принадлежности, в том числе и с наличием аминокислотных замен, связанных с диагностическим «ускользанием». В исследованиях А.И.Баженова с соавт. 2005 [30] и Л.Е.Кузиной с соавт. 2007 [52] показано, что некоторые тест-системы определяют с пониженной чувствительностью НВбА§ с заменами Р1208, М1331, 0145Ы. Очевидна необходимость продолжения исследований в этих направлениях, что позволит получить новые данные о гетерогенности ВГВ в России и повысить качество серологической диагностики ГВ.

Вирус гепатита С также обладает высокой гетерогенностью. Хорошо известно существование нескольких генетических групп ВГС и разработаны варианты классификаций, среди которых наиболее распространенной является номенклатура Р.Знптопёз е1 а1. [115], принятая в 1994 году, которая основывается на области генома ВГС, кодирующей белок N8513, где генотипы ВГС обозначены арабскими цифрами от 1 до 6, а подтипы — буквами латинского алфавита. В настоящее время идентифицировано, как минимум, шесть генотипов ВГС. Согласно данным О.МаеЛепБ е1 а1. (1997) [166] наиболее часто встречаются в европейских странах следующие подтипы ВГС - 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, За.

Проведенные в 90-х годах 20 века на территории России исследования показали преобладание подтипа ВГС 1Ь, чей удельный вес, по данным Д.К.Львова с соавт. (1995) [71] в среднем составлял 68,9%. Остальные подтипы ВГС встречались значительно реже - За обнаружен в 5,6%-18,9%, 2а и 2Ь - в 4,7% и 0,5% случаев. Следует отметить, что последнее время многие авторы фиксируют некоторые изменения в структуре генотипов ВГС, циркулирующих в различных регионах Российской Федерации. Сообщается об уменьшении доли подтипа 1Ь и увеличении - За [12, 38, 86, 189]. С учетом существенных социально-демографических различий регионов России представляется целесообразным изучать структуру генотипов и подтипов ВГС и динамику ее изменений по отдельным субъектам Российской Федерации.

Изложенное выше обосновывает целесообразность выполнения исследований по изучению современных проявлений эпидемического процесса гепатитов В и С во Владимирской области, определения. гетерогенности ВГВ и ВГС, а также оценки способности современных тестсистем определять HBsAg с наличием аминокислотных замен, ассоциированных с диагностическим «ускользанием».

Цель и задачи исследования.

Цель работы - изучение эпидемиологических, молекулярно-генетических аспектов гепатитов В и С по материалам Владимирской области, а также определение диагностических возможностей тест-систем для детекции HBsAg.

Для достижения указанных целей были поставлены следующие задачи:

1. Рассчитать многолетние тенденции заболеваемости регистрируемыми формами гепатитов В и С во Владимирской области за период с 1999 по 2008 годы.

2. Охарактеризовать структуру путей передачи вирусов гепатитов В и С и провести ее сравнительный анализ в периоды 2000-2003 и 2004-2008 годы.

3. Изучить генетическую вариабельность ргеБ 1/рге82/8-генов вируса гепатита В у лиц с хронической НВ-вирусной инфекцией, а также структуру генотипов ВГС, циркулирующих во Владимирской области.

4. Определить диагностические возможности коммерческих тест-систем для детекции НВзА§ с аминокислотными заменами в области главного гидрофильного региона.

Научная новизна.

В результате проведенного эпидемиологического анализа рассчитаны многолетние (в период с 1999 по 2008 годы) тенденции в динамике заболеваемости регистрируемыми формами гепатитов В и С на территории Владимирской области: а/ для совокупного населения установлено:

- выраженное снижение заболеваемости ОГВ и показателей носительства ВГВ (Тснш/се/шя=-18,0% и -14,9% соответственно), умеренное снижение заболеваемости ХГВ (Тснижения=-1,2%) при выраженном снижении суммарной заболеваемости гепатитом В (Тснижения =-14,6%);

- умеренное снижение заболеваемости ОГС (Т снижения--1,4%), выраженный рост заболеваемости ХГС (Троотю=+8,1 %), стабильный уровень носительства ВГС (Троста=+0,\1%) при стабильной суммарной заболеваемости ГС (Троста=+0,39%); б/ для детей:

- выраженное снижение заболеваемости ОГВ, ХГВ, показателей носительства ВГВ и суммарной заболеваемости ГВ - (Тснижения=-26,7%, -7,1%, -10,5% и -13,3% соответственно);

- умеренное снижение заболеваемости ОГС ('Тст4жения=-\,6%), выраженный рост заболеваемости ХГС (Т'роста =+7,1%), выраженный рост носительства ВГС (Троста=+20,в%) и суммарной заболеваемости ГС (Троста- +19,1%).

Получены новые данные о генетической вариабельности вируса гепатита В - установлено, что в рге81/рге82/8 области генома ВГВ нуклеотидные замены с наибольшей частотой сосредоточены в промоторном участке 82/8-гена (30,8%). Впервые в изолятах, выделенных от пациентов с ХГВ (N=27), в главном гидрофильном регионе (МНЯ) и С'-конце 8-белка обнаружены аминокислотные замены (С145А, М1331, 8132Т, Р217Ь, 82071<Г, VI84А), связанные с вакцинным и диагностическим ускользанием (3 образца), а также замена Р127Н (2 образца), не позволяющая идентифицировать серотип НВзА§ по первичной аминокислотной последовательности МНЯ 8-белка.

Впервые выявлены различия в структуре генотипов/подтипов ВГС у взрослых пациентов с хроническими формами инфекции, связанные с тендерным признаком. У пациентов-мужчин с наибольшей частотой определен подтип ВГС За (45,9%), удельный вес подтипа ВГС 1Ь составил 36,8%. У женщин с ХГС первая рейтинговая позиция у подтипа ВГС 1Ь (63,4%), тогда как частота определения подтипа ВГС За составляла 23,9%.

Положения, выносимые на защиту.

Владимирская область является регионом Российской Федерации с благополучной эпидемиологической ситуацией в отношении гепатитов В и С, о чем свидетельствует уровень суммарной заболеваемости ГВ и ГС, зафиксированный на уровне стабильно ниже среднероссийского как для совокупного населения, так и детей.

Зафиксированы изменения структуры генотипов/подтипов ВГС у пациентов с хроническим гепатитом С во Владимирской области в 2005-2007 годы по сравнению с 1993-1995 годами - средний удельный вес подтипа ВГС 1Ь снизился с 72,9% до 48,2%, подтипа За вырос - с 15,7% до 36,2%.

Обнаружена высокая частота аминокислотных замен, ассоциированных с вакцинным и диагностическим ускользанием, в области главного гидрофильного региона и С'-конца Э белка — из 27 изолятов в 5 (18,5%) определены такие замены.

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволили определить тенденции многолетней динамики заболеваемости гепатитами В и С во Владимирской области для совокупного населения и детей, установить интенсивность вовлечения различных возрастных групп населения в эпидемический процесс гепатитов В и С, выявить особенности и динамику изменений структуры путей передачи ВГВ и ВГС. Полученные данные позволяют оптимизировать действующую систему надзора за гепатитами В и С с учетом выявленных изменений.

Обоснована целесообразность включения в алгоритм обследования детей до 1 года с наличием анти-ВГС динамического наблюдения и дополнительного исследования на наличие РНК ВГС с целью исключения из регистрации детей с «материнскими» анти-ВГС.

Показано, что современные иммуноферментные тест-системы способны определять без потерь в концентрации варианты НВбА§, имеющие аминокислотные замены в области МНИ и С'-конце 8 белка, ассоциированные с диагностическим и вакцинным ускользанием, - 8132Т, 0145А, Р217Ь, 820714, У184А.

Внедрение полученных результатов.

Материалы диссертационной работы нашли отражение в следующих организационно-методических и нормативных документах:

- приказах Главного врача МУЗ «Городская больница 6» №4 от

10.01.2006 «О выполнении Федерального Закона 157 - ФЗ от 17.09.98 «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» ст.9 Санитарных Правил 3.1 958-99 «Профилактика вирусных гепатитов» п. 6,4 приказа 229 от 27.06.01 «О национальном календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям», №31 от 20.03.2006 «О профилактических медицинских осмотрах сотрудников ЛПУ и обязательном проведении вводного инструктажа»; приказе Департамента здравоохранения администрации Владимирской области и ЦГСЭН во Владимирской области №81/30 от

06.03.2007 «Об улучшении диагностики вирусного гепатита С»;

- информационном письме ЦГСЭН по Владимирской области «О профилактике вирусного гепатита В среди больных с почечной патологией» Исх. 22.02.2006 №315-Э. Вх. 20.03.2006 №102.

Результаты работы используются в педагогическом процессе кафедры эпидемиологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на: научной конференции «XV Российская Гастроэнтерологическая Неделя» (Москва, 2009); 15 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2010 год); VII всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2010» (Москва, 2010 год). и

Апробация диссертации состоялась 2 марта 2010 года (протокол №1) на заседании научной конференции отдела вирусологии им. О.Г.Анджапаридзе учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и указателя литературы, состоящего из 199 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц и 14 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Заботина, Екатерина Евгеньевна

ВЫВОДЫ.

1. Анализ многолетней (с 1999 по 2008 годы) динамики заболеваемости гепатитами В и С во Владимирской области позволил выявить: выраженное снижение суммарной заболеваемости ГВ для совокупного населения и детей — Тснижения=-14,6% и -13,3% соответственно;

- стабильный уровень суммарной заболеваемости ГС (для совокупного населения) - Троста=+0,39%;

- выраженный рост суммарной заболеваемости ГС (для детей) — Троста=+19,1%.

2. Установлено, что основными путями передачи ВГВ и ВГС у пациентов с ОГВ и ОГС в период с 1999 по 2008 годы являлись: заражение при внутривенном введении наркотиков (17,0% и 34,0%), при проведении лечебно-диагностических процедур в ЛПУ (17,5% и 14,3%) и бытовая передача (16,4% и 16,6%).

3. Выявлено сокращение удельного веса заражения ВГВ и ВГС, ассоциированного с внутривенным введением наркотиков в 2004-2008 годы по сравнению с 2000-2003 годами с 19,4% до 12,0% у пациентов с ОГВ и с 39,8% до 22,3% - у пациентов с ОГС.

4. Выявлены изменения в возрастной структуре пациентов с ОГВ и ОГС в сравниваемые периоды 2000-2003 и 2004-2008 годы;

- снижение удельного веса детей с ОГВ и ОГС с 27,7% и 27,9% (20002003 годы) до 13,4% и 10,9% соответственно в 2004-2008 годы;

- увеличение удельного веса пациентов с ОГС в возрасте 31-50 лет с 23,1% (2000-2003 годы) до 39,9% (2004-2008 годы).

5. Показано, что все изоляты ВГВ, выделенные от пациентов с хроническим гепатитом В, принадлежат генотипу D, представленному субтипами Dl, D2 и D3, определенных в 18%, 26% и 56% соответственно, при этом HBsAg относится к серотипам ayw2 (71%) и ayw3 (29%).

6. Зафиксированы изменения структуры генотипов/подтипов ВГС у взрослых пациентов с ХГС во Владимирской области в 2005-2007 годы по сравнению с 1993-1995 годами - удельный вес подтипа ВГС 1Ь сократился с 72,9% до 48,2%, удельный вес подтипа ВГС За вырос — с 15,7% до 36,2%.

7. Выявлены различия в структуре генотипов/подтипов ВГС среди взрослых пациентов, связанные с тендерным признаком: у мужчин наиболее часто определен подтип ВГС За (45,9%), тогда как подтип ВГС 1Ь - в 36,8%; у женщин отмечена обратная ситуация - подтип 1Ь зарегистрирован у 63,4% пациенток и За - в 23,9%.

8. Констатировано отсутствие различий в диагностических возможностях тест-систем при определении НВзА§ с наличием аминокислотных замен в области главного гидрофильного региона, описанных ранее как ассоциированные с диагностическим ускользанием.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В результате выполненных исследований по изучению гетерогенности вирусов гепатитов В и С у взрослых пациентов г. Владимира с хроническими формами инфекций, вызванных этими вирусами, установлено следующее: анализ нуклеотидных последовательностей всех изолятов, выделенных у хронически инфицированных пациентов в г. Владимире, показал наличие только генотипа Б вируса гепатита В, представленного тремя субгенотипами - Б1, Б2 и БЗ, определенными соответственно в 18%, 26% и 56% случаев;

- установлено неравномерное распределение нуклеотидных замен в исследуемых функциональных участках генома ВГВ. Преимущественно (в 30,8% случаях) замены были сосредоточены в промоторном участке 82/8-гена;

- анализ аминокислотных последовательностей, предсказанных с использованием программы М^аЫпе, показал, что из 187 нуклеотидных замен у выделенных изолятов только 74 приводили к замене аминокислоты (39,6%);

- в общей структуре генотипов и подтипов ВГС в обследованных группах пациентов в сравниваемые временные периоды (1993-1995 и 20052007 годы) первую рейтинговую позицию занимает подтип ВГС 1Ь, определенный в 72,9% и 48,2% соответственно;

- зафиксированы изменения в общей структуре генотипов и подтипов ВГС в 2005-2007 годах по сравнению с периодом с 1993 по 1995 годы, которые свелись к уменьшению удельного веса подтипа ВГС 1Ь с 72,9% до 48,2% и увеличению подтипа ВГС За - с 15,7% до 36,2%;

- выявлены различия в распространении подтипов ВГС 1Ь и За среди пациентов мужчин и женщин. У пациентов-мужчин первое рейтинговое место занимает подтип За (45,9%) и второе - подтип 1Ь (36,8%). В группе пациенток-женщин обратная ситуация — наибольшая частота отмечена у подтипа ВГС 1Ь (63,4%) и значительно реже определен подтип ВГС За (23,9%);

- у мужчин старше 30 лет первую рейтинговую позицию занимает подтип ВГС 1Ь (43,7%>), вторую - подтип ВГС За (38,3%);

- у мужчин до 30 лет первую рейтинговую позицию занимает подтип ВГС За (52,9%), вторую - подтип ВГС 1Ь (30,4%);

- у женщин чаще обнаружен подтип ВГС 1Ь: у пациенток до 30 лет в 54,9% случаев, у пациенток старше 30 лет - в 70,0%; констатировано отсутствие различий в диагностических возможностях тест-систем при определении НВзА§ с наличием аминокислотных замен в области главного гидрофильного региона, описанных ранее как ассоциированные с диагностическим ускользанием.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Гепатиты В и С в Российской Федерации продолжают оставаться серьезной медицинской и социальной проблемой, решение которой требует государственного вмешательства [56, 57, 58]. Важность этой проблемы обусловлена широким распространением этих заболеваний, огромным ущербом здоровью населения и значительными экономическими потерями, отсутствием эффективных средств специфической профилактики (гепатит С). Эпидемиологические исследования конца 90-х годов 20 века - начала 21 века показали, что основным контингентом, заболевающим гепатитами В и С, являются молодые люди 15-29 лет, то есть наиболее работоспособная часть населения. Отмечен рост заболеваемости хроническими формами гепатитов В и С, приводящими не только к инвалидности, но к летальным исходам.

Такая ситуация была детерминирована, главным образом, комплексом социальных причин - распад Советского Союза, резкое снижение уровня жизни населения и качества оказания медицинской помощи, усиление миграционных потоков. Широкое распространение среди молодежи получили наркомания, токсикомания, алкоголизм, а также инфекции, передающиеся половым путем (И1111П). Во многом, именно этот контингент явился основной движущей силой, обусловившей интенсификацию эпидемического процесса.

В новых социальных условиях эпидемический процесс данных инфекций претерпел значительную эволюцию [34, 35, 76, 90, 186]. С 2000 по 2005 годы отмечается устойчивое снижение заболеваемости острыми гепатитами В и С. В отношении ГВ этот процесс, прежде всего, связан с массовой вакцинацией населения России, проводимой в рамках Национальной программы «Здоровье». Вместе с тем, продолжает формироваться значительная когорта больных хроническими вирусными гепатитами и так называемых «носителей» вирусов ГВ и ГС, являющихся потенциальными источниками возбудителей этих инфекций. Как правило, при углубленном обследовании данных «носителей» у них удается диагностировать хроническую форму гепатитов В или С с малой активностью. Сегодня известно, что пациенты с хроническими манифестными и скрытыми формами ГВ и ГС являются основным резервуаром возбудителей в популяции и определяют социальную значимость этих инфекций, а также тенденции развития эпидемического процесса [29, 39, 64, 76, 81, 98]. Важной особенностью проблемой вирусных гепатитов в России являются различия в уровнях заболеваемости и широте распространения ВГВ и ВГС в отдельных регионах [3, 4, 25, 59, 76].

Проведенный в рамках данной работы анализ многолетней динамики заболеваемости регистрируемыми формами гепатитов В и С во Владимирской области позволил констатировать ряд закономерностей, в целом также присущих и большинству регионов России. Выполненные расчеты общей многолетней тенденции за анализируемый период (1999-2008 годы) констатировали наличие выраженного (значительного) снижения заболеваемости ОГВ в регионе: - I снижения =-18,0%. Однако при этом во Владимирской области показатель 2008 года в 1,6 раза выше, чем общероссийский (4,0 на 100 тысяч населения). Тенденция динамики заболеваемости ХГВ во Владимирской области свидетельствует о ее умеренном (средне-выраженном) снижении - Т атжетш—-1,2%. Тенденция динамики носительства ВГВ во Владимирской области соответствует выраженному (значительному) снижению - Тснижения=-\А,9%. Показано, что в динамике носительства ВГВ во Владимирской области и Российской Федерации выявлена сходная тенденция, но уровень вирусоносительства в области ниже, чем в среднем по России. Важно отметить, что во Владимирской области в течение всего анализируемого периода суммарный показатель заболеваемости регистрируемыми формами ГВ был значительно ниже общероссийского и рассчитанная многолетняя тенденция свидетельствует о значительном снижении (Тснижения--!4,6%). Выявленные закономерности динамики заболеваемости регистрируемыми формами ГВ во

Владимирской области дают основания оценивать эпидемиологическую ситуацию как относительно благополучную.

Анализ динамики заболеваемости регистрируемыми формами гепатита С во Владимирской области в 1999-2008 годы показал наличие умеренного снижения заболеваемости ОГС {Т снижения--1,4%), выраженного роста заболеваемости ХГС (Трос7ш=+8,1%) и стабильный уровень носительства ВГС (Т/?осшо=+0,17%). При этом уровень заболеваемости ХГС и носительства ВГС во Владимирской области был стабильно ниже, чем в среднем по Российской Федерации. По нашему мнению уровень и динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита С во Владимирской области отражает относительно благополучную эпидемиологическую ситуацию, за исключением роста заболеваемости хроническим гепатитом С. Эта форма гепатита С, также как и носительство ВГС являются наиболее эпидемиологически значимыми, что создает потенциал для роста количества лиц во Владимирской области инфицированных вирусом гепатита С в ближайшие годы.

В течение анализируемого периода заболеваемость регистрируемыми формами гепатита В детей во Владимирской области характеризовалась общей тенденцией к выраженному снижению: ОГВ - Тснижения=-26,7%; ХГВ - Ташжения=-7,1% и носительство ВГВ - Т снижения--10,5%. Динамика суммарного показателя заболеваемости гепатитом В также характеризовалась тенденцией к выраженному снижению - Тснижения=-3,3%.

Динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита С детей во Владимирской области имела другие закономерности. Заболеваемость ОГС умеренно снижалась - Тсниженгш=-1,6%, заболеваемость ХГС и уровень носительства ВГС характеризовались выраженным ростом - Троста-+1,1% и Троста-+20,6% соответственно. Как весьма неблагоприятный можно рассматривать тот факт, что удельный вес детей среди заболевших всеми формами гепатита С за анализируемый период вырос с 1,0% до 6,6%. Возможно, что часть этого роста обусловлена некорректной диагностикой гепатита С у детей до 1 года, когда наличие анти-ВГС в крови является основанием для регистрации такого ребенка как носителя ВГС и не проводится динамического наблюдения для исключения возможности выявления материнских анти-ВГС. Подробный анализ такой ситуации выполнен в исследовании Н.В.Садиковой [76], где схожая ситуация отмечена и в целом по России. Можно согласиться с предложением автора диагностировать ГС у детей до 1 года только при выявлении РНК ВГС. В то же время нет оснований считать, что во Владимирской области рост носительства ВГС у детей детерминирован только неточной диагностикой. С нашей точки зрения, это может быть связано и с активизацией в последние годы артифициальных путей передачи ВГС и представляется необходимым усиление противоэпидемической работы в этом направлении.

В результате проведенного анализа многолетней динамики заболеваемости регистрируемыми формами гепатитов В и С во Владимирской области можно констатировать относительное эпидемиологическое благополучие в отношении гепатита В, связанное во многом с реализацией областной программы вакцинопрофилактики ГВ, и наличие проблем с гепатитом С к числу которых следует отнести высокий удельный вес детей среди заболевших всеми формами гепатита С и рост заболеваемости ХГС детей.

Важной задачей эпидемиологического исследования по проблеме гепатитов В и С является определение основных путей передачи вирусов, что дает возможность для разработки и внедрения наиболее эффективных противоэпидемических мероприятий. В рамках данной работы во Владимирской области установлена структура путей передачи ВГВ и ВГС за период с 2000 по 2008 годы у пациентов с острыми ГВ и ГС. Важно отметить, что одной из наиболее частых ситуаций было отсутствие возможности идентифицировать возможный путь передачи у пациента. При ОГВ таких случаев было 35,1%, при ОГС - 25,3%). Такие ситуации проанализированы уже многими авторами [22, 25, 29, 32, 37, 62, 76, 77, 79,

87, 88] и, по их мнению, в этих случаях уместно предполагать или половой путь передачи или заражение при внутривенном введении наркотиков. Как подтверждение этой точки зрения можно рассматривать тот факт, что неопределенные пути передачи зарегистрированы в подавляющем большинстве случаев у взрослых пациентов. Так, доля взрослых пациентов с ОГВ составляла 33,9%, тогда как детей до 14 лет - лишь 1,2% (исходя из общей структуры путей передачи ВГВ). Наиболее высокий удельный вес среди пациентов с неустановленными путями передачи ВГВ отмечен в группах 18-30 и 31-50 лет - 15,2% и 10,0% соответственно. При ОГС взрослые пациенты с неопределенными путями передачи ВГС составляли 25,0% в том числе пациенты возрастных групп 18-30 и 31-50 лет - 8,4% и 11,3%. Удельный вес детей до 14 лет составлял 0,3%.

Анализ предполагаемых путей передачи в период с 2000 по 2008 годы (по данным эпидемиологического анамнеза) у пациентов с острыми гепатитами В и С во Владимирской области показал, что к наиболее частым можно отнести варианты передачи вирусов при проведении медицинских лечебно-диагностических манипуляций. У пациентов с ОГВ удельный вес этих путей передачи в общей структуре, включая неопределенные пути передачи, составил 17,5%, с ОГС - 14,3%. Следует отметить наличие посттрансфузионных гепатитов В и С выявленных в 1,0% и 2,0% соответственно. Близкая частота ПТГ отмечена во многих регионах России [22, 25, 62, 87], что дает основания к предположению о недостаточности существующих методов профилактики. Видимо, данная проблема требует дальнейшего изучения и, возможно, внедрения новых мероприятий. Возможно, при тестировании донорской крови следует дополнительно к существующим методам и маркерам использовать ПЦР для детекции ДНК ВГВ и РНК ВГС. Исследования о целесообразности использования этих методик в службе крови в мире и России уже проведены и показано, что дополнительно выбраковывается небольшое количество доноров.

По-прежнему важную роль в передаче ВГВ и ВГС играет путь, ассоциированный с внутривенным введением наркотиков, зафиксированный в 16,9% и 34,0% случаев. В данной работе проанализирован период с 2000 по 2008 год, когда заболеваемость гепатитами В и С в России и Владимирской области снижалась. В то же время хорошо известно, что в конце 20 и начале 21 веков удельный вес наркоманов, среди заболевших ОГВ и ОГС, достигал в отдельных регионах 65%-70% [8, 28, 34, 36, 80, 91, 103].

Следует отметить, что значительный удельный вес в структуре путей передачи ВГВ и ВГС во Владимирской области принадлежит так называемой бытовой передаче, включающей половой путь, немедицинские манипуляции с повреждением кожных покровов и другие варианты передачи вирусов в условиях домашнего проживания. Суммарно удельный вес перечисленных вариантов инфицирования составил у пациентов с ОГВ 28,8% и пациентов с ОГС - 25,6%. Проблема в том, что возможности профилактики бытовой передачи весьма ограничены и связаны, главным образом, с мероприятиями, направленными на разрыв механизма передачи вирусов. Для профилактики полового пути - это только механическая контрацепция, что требует определенной культуры от партнеров. Распространение ВГВ и ВГС в семьях также происходит при несоблюдении обычных гигиенических норм, как правило, у людей с невысоким уровнем материального благополучия, что для современной России характерно.

Обращает на себя внимание наличие профессионального заражение медицинских работников, удельный вес которых в общей структуре путей передачи составлял при ОГВ 1,5% и при ОГС - 0,8%.

Представлялось важным изучить динамику изменений структуры путей передачи ВГВ и ВГС в течение анализируемого периода (2000-2008 годы) у пациентов с острыми гепатитами В и С Владимирской области. С этой целью проанализирована структура путей передачи этих вирусов за два временных интервала - 2000-2003 и 2004-2008 годы. Были выявлены ряд изменений в структуре путей передачи ВГВ и ВГС, с нашей точки зрения, адекватных общим медико-социальным переменам в стране. У пациентов с ОГВ в 20042008 годы неустановленные пути передачи зафиксированы чаще, чем в 20002003 годы - 49,6% и 27,9% соответственно. Схожая ситуация отмечена и в отношении группы пациентов с ОГС. В 2004-2008 по сравнению с 2000-2003 годами также увеличился удельный вес неустановленных путей передачи ВГС-с 18,4% до 39,1%.

Отмечены изменения в удельном весе наиболее социально-значимого пути передачи ВГВ и ВГС, а именно, ассоциированного с внутривенным введением наркотиков. Так в 2000-2003 годы доля заражений этими вирусами была достоверно выше 19,4% (у пациентов с ОГВ) и 39,8% (у пациентов с ОГС), чем в 2004-2008 годы - 12,0% и 22,3% соответственно. Вместе с тем, при достоверном снижении «наркозависимой» передачи ВГВ и ВГС ее удельный вес по-прежнему следует расценивать как высокий. На сохраняющуюся актуальность проблемы наркомании среди молодежи указывает Н.В.Садикова (2008) [76], показавшая, что в настоящее время имеет место омоложение лиц, впервые применивших внутривенное введение героина. По мнению автора такая ситуация свидетельствует о негативной социальной среде и обусловливает формирование инфицированной ВГВ и ВГС популяции. В рамках нашей работы установлено, что, с одной стороны, удельный вес наркоманов с ОГВ и ОГС во Владимирской области уменьшился, с другой - увеличилась доля лиц с неустановленными путями передачи, которые, как представляется, в значительной части являются скрытыми наркоманами. Таким образом, несмотря на выявленное во Владимирской области уменьшение передачи ВГВ и ВГС, посредством внутривенного введения наркотиков, данная проблема, с нашей точки зрения остается весьма актуальной.

Следует также отметить различия в динамике заражения вирусами ГВ и ГС при проведении лечебно-диагностических процедур в стационарах и амбулаториях, включая гемотрансфузии. Если у пациентов с ОГВ зарегистрировано снижение их удельного веса в период с 2004 по 2008 годы

10,9%) по сравнению с 2000-2003 годами (20,8%), то у пациентов с ОГС - он оставался стабильным — 14,7% и 13,4%) соответствия. С нашей точки зрения это связано с тем, что во Владимирской области проводится плановая вакцинопрофилактика гепатита В, тогда как в отношении гепатита С специфической профилактики нет.

Анализ возрастного распределения случаев ОГВ и ОГС во Владимирской области в сравниваемые периоды (2000-2003 и 2004-2008 годы) позволил выявить некоторые закономерности. Наибольший удельный вес среди всех заболевших принадлежит группе пациентов в возрасте 18-30 лет - в 2000-2003 и 2004-2008 годы их доля составляла: при ОГВ 42,6% и 50,4%>; при ОГС - 41,9% и 45,0%. Кроме того, выявлено уменьшение в 20042008 годы удельного веса детей в возрастной структуре заболевших острым гепатитом В (с 21,1% до 13,4%) и острым гепатитом С (с 27,9%) до 10,9%).

Важным разделом эпидемиологического исследования в отношении гепатитов В и С является изучение широты распространения их маркеров в различных группах населения - как «здорового», так и групп риска. В рамках данной работы проведены соответствующие исследования. В качестве индикаторных групп «здорового» населения Владимирской области обследованы в течение 2003-2007 годов 36708 беременных женщин и 2174 донора крови. Частота обнаружения HBsAg составила 1,1% и 0,05%, а анти-ВГС - 0,8%) и 1,9%) соответственно. По критериям, предложенным

F.Deinhardt и A.Gust, такая частота обнаружения HBsAg соответствует промежуточному уровню «носительства». Как дополнительный критерий, подтверждающий эту позицию, можно рассматривать частоту обнаружения анти-HBcore (сумм.), которые обнаружены у беременных женщин в 28,2% и у доноров - в 23,4% случаев.

По частоте обнаружения анти-ВГС в данных группах «здорового» населения Владимирская область, в соответствии с классификацией

G.M.Dusheiko [99], относится к территориям со средней интенсивностью эпидемического процесса гепатита С.

Представляет интерес сравнение полученных данных с результатами исследований, выполненных во Владимирской области в 1998 году. В подобном исследовании Е.В.Лисициной [109] HBsAg и анти-ВГС в этих группах определены практически с той же частотой. HBsAg у доноров и беременных женщин выявлен в 2,0% и 1,3%, анти-ВГС - 2,4% и 1,4% соответственно. Очевидно, что существенных изменений в сравниваемых показателях не произошло и по данному критерию ситуацию во Владимирской области можно считать стабильной.

Проведены также исследования группы детей до 14 лет, находящихся на лечении в инфекционном, гастроэнтерологическом и некоторых других отделениях МУЗ «Городская больница №6» Г.Владимира, а также по направлению инфекциониста детской поликлиники на наличие маркеров гепатитов В и С. Очевидно, что данная группа детей не может быть отнесена к «здоровому» населению и по уровню их инфицированности можно оценить степень риска заражения. В результате установлено, что HBsAg и анти-ВГС обнаружены у 3,0% и 5,8% детей соответственно. Кроме того, анти-НВсоге (суммарные) определены у 22,4% детей, что соответствует уровню инфицированности взрослого населения Владимирской области (доноры крови и беременные женщины). Полученные результаты свидетельствуют о том, что для этой группы населения факторы риска, связанные с их заболеваниями, весьма активны.

Важно отметить, что в группе детей, обследованных по клиническим признакам, то есть при наличии симптомов поражения печени, анти-ВГС обнаружены с весьма высокой частотой - 25,4%. Из этого следует, что вирус гепатита С весьма активно участвует в формировании популяции детей с поражением печени. Как подтверждение этому можно рассматривать наши данные о значительном увеличении в последние годы удельного веса детей в возрастной структуре заболевших различными формами гепатита С во Владимирской области. В совокупности это свидетельствует, с нашей точки зрения, об активизации эпидемического процесса гепатита С и более активном вовлечением детей, что является весьма неблагоприятным обстоятельством.

Отдельную группу составили дети, родившиеся у женщин с хроническими формами гепатита С. В этой группе анти-ВГС обнаружены в 30,9%. Дополнительное исследование на наличие РНК ВГС позволило диагностировать перинатальное инфицирование лишь у 8,0% детей. Очевидно, что в большинстве случаев у детей определяли материнские анти-ВГС, которые, в данном случае, нельзя рассматривать как диагностический признак гепатита С. С учетом небольшой выборки (N=25) частоту перинатальной передачи ВГС, полученной в данном исследовании, можно считать не отличающейся от результатов О.Н.Ершовой [126], которая выявила перинатальную передачу ВГС в 3,6% случаев.

Одной из основных групп высокого риска заражения вирусами гепатитов В и С, несмотря на все усилия медиков, остаются пациенты отделений хронического гемодиализа, что констатировано многими исследователями в мире и России [33, 37, 39, 41, 44, 50, 72, 102, 134, 141, 147, 178]. Проведенные нами исследования показали, что ситуация к лучшему изменилась мало. Среди обследованных 111 пациентов МУЗ «Городская больница №6» Г.Владимира в 11,8% выявлен HBsAg и в 25,9% - анти-ВГС. Важно отметить, что столь высокая частота обнаружения данных маркеров связана не только с основным заболеванием, но и самой процедурой гемодиализа, а также сопровождающими его переливаниями эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Проведенная оценка корреляционной связи между длительностью нахождения на гемодиализе и частотой определения маркеров гепатитов В и С показала наличие прямой сильной связи. Очевидно, что действующая система противоэпидемических мероприятий в отделениях хронического гемодиализа, включая вакцинацию против ГВ, в настоящее время не способна обеспечить полную инфекционную безопасность данного контингента.

Важной задачей эпидемиологических исследований по проблеме вирусных гепатитов В и С в настоящее время является определение генетической вариабельности возбудителей этих заболеваний в исследуемом регионе. В рамках данной работы изучена молекулярно-генетическая характеристика 27 изолятов вируса гепатита В, выделенных от взрослых пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией Г.Владимира. Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей всех изолятов показал наличие только генотипа Б, представленного тремя субгенотипами -Б1, Т)2 и БЗ, которые определили в 19%, 26% и 55% соответственно. Следует отметить, что превалирование генотипа О ВГВ для европейской части России является характерным и полученные нами результаты хорошо согласуются с данными других исследователей [16, 32, 43, 47, 48, 73]. Анализ нуклеотидных замен в участках регё 1/рге82/8-гепов у 27 выделенных изолятов показал, что нуклеотидные замены в основном сосредоточены в Рге82/8 промоторном участке (30,8%). Участок 8-гена, соответствующий главному гидрофильному региону HBsAg являлся менее вариабельным (16,4%). На схожие закономерности в локализации нуклеотидных замен указывал Н.Н.Забелин [23], анализировавший изоляты из Якутии, Кабардино-Балкарии, Череповца. По-видимому, есть основания считать, что это общая закономерность, присущая вирусу гепатита В независимо от региона. Установлено, что 187 нуклеотидных замен, в общей сложности выявленных в 27 изолятах, привели к 74 аминокислотным заменам. Важно, что даже в столь небольшой случайной выборке были обнаружены замены, ассоциированные с вакцинным (изолят 135, замена в 145А) [140] и диагностическим ускользанием (изоляты 46 и 52, замены Р217Ь, 8207И, VI84А) [149]. По нашему мнению это свидетельствует о значительной широте распространения в популяции вариантов ВГВ, содержащих ускользающие замены.

В настоящее время становится очевидной необходимость включения в систему эпидемиологического надзора за гепатитом С в России мониторинга генетических вариантов ВГС. Их многообразие, необходимость определения подтипа ВГС для выборе схемы лечения пациентов с хронической НС-вирусной инфекцией, преобладание некоторых подтипов ВГС среди отдельных контингентов, обусловливает целесообразность внедрения системы молекулярно-генетического мониторинга ВГС на территории России. Наличие доступной методики определения генотипов ВГС с помощью типоспецифических праймеров, достаточная квалификация персонала и оснащение лабораторий в большинстве регионов России делают доступной реализацию такой программы. Подобная система уже разработана и показана ее эффективность в отношении ВИЧ-инфекции. Информация, полученная с помощью такой программы, позволит повысить качество серологической диагностики гепатита С, которая лежит в основе всей системы эпиднадзора, а также может быть использована при прогнозировании развития эпидемии гепатита С в России. В рамках настоящей работы изучена структура генотипов ВГС у взрослых пациентов Владимирской области в два временных отрезка - 1993-1995 и 2005-2007 годы. В результате было установлено, что удельный вес двух основных подтипов ВГС (1Ь и За) изменился. В 1993-1995 годы удельный вес подтипа 1Ь составлял 72,9%, тогда как подтип ВГС За был определен у 15,5% пациентов. Следует отметить, что подобные результаты примерно в это же время были получены и по другим регионам России [41, 42, 148, 179]. Через 10-12 лет во Владимирской области констатировано уменьшение доли подтипа ВГС 1Ь (48,2%>) и увеличение - За (36,2%). На подобные изменения структуры генотипов/подтипов ВГС указывали также и другие авторы [12, 38, 86, 189]. Есть основания полагать, что такая тенденция носит общероссийский характер. Представляет интерес определить, насколько продолжительной она будет, и какое соотношение вариантов ВГС через 1015 лет в различных регионах России будет преобладающим.

В период 2005-2007 годы структуру генотипов/подтипов ВГС во Владимирской области определяли, в том числе, и в отдельных группах пациентов, разделенных по тендерному и возрастному признаку. В результате были выявлены значительные различия в частоте определения основных подтипов ВГС - 1Ь и За. У пациентов мужчин первое рейтинговое место занимает подтип За (45,9%) и лишь на втором месте подтип 1Ь (36,8%). В группе пациенток-женщин обратная ситуация - наибольшая частота отмечена у подтипа ВГС 1Ь (63,4%) и значительно реже определен подтип ВГС За (23,9%>). В отечественной литературе нет данных о распределении подтипов ВГС у пациентов, разделенных по половому признаку.

Разделение пациентов-мужчин на две группы по возрасту (до 30 и старше 30 лет) позволило также выявить различия. У пациентов в возрасте до 30 лет подтип ВГС За выявлен значительно чаще (52,9%), чем 1Ь (30,4%). У пациентов старше 30 лет наоборот, подтип ВГС 1Ь определен чаще, чем подтип За - 43,7% и 38,3% соответственно. У женщин с ХГС в обеих возрастных группах с наибольшей частотой определен подтип ВГС 1Ь, но у женщин старше 30 лет частоту его определения можно квалифицировать как подавляющую - 70,0%>.

Изучение молекулярпо-генетических характеристик 27 изолятов вируса гепатита В, выделенных от пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией во Владимирской области, показало наличие только одного генотипа ВГВ - Б, представленного субтипами 1)2 и БЗ, определенных в 18%, 26% и 56% соответственно. Следует отметить, что о преобладании генотипа Б вируса гепатита В сообщают также ряд других отечественных исследователей [16, 32, 43, 47, 73]. Подобное распределение субтипов ВГВ обнаружил также Н.Н.Забелин у пациентов в Москве [23].

На основе нуклеотидных последовательностей с использованием программы Ме§а1лпе были предсказаны последовательности аминокислот в белках, кодируемых данным регионом. Сюда вошли область Рге-81 белка (за исключением 9 концевых аминокислот для генотипа Б), Рге-82 и 8 белков. Анализ полученных аминокислотных последовательностей в пределах генотипа показал, что из 187 нуклеотидных замен у изолятов генотипа D только 74 приводили к замене аминокислоты. Следует отметить, что в рамках данного исследования в 27 изолятах, выделенных от пациентов с хронической HB-вирусной инфекцией Г.Владимира, обнаружен ряд аминокислотных замен, которые ранее были описаны как ассоциированные с различными видами «ускользания» - Gl45A, P217L, S207N, V184A [140, 149].

Определение HBsAg с помощью современных диагностических тест-систем лежит в основе эпидемиологического надзора за гепатитом В (ГВ) и достоверность получаемых результатов обусловливает качество противоэпидемических и профилактических мероприятий. В то же время наличие мутаций в вирусном геноме, особенно участке, соответствующем S-геиу, начало или окончание инфекционного процесса может сопровождаться снижением концентрации HBsAg в крови до уровня ниже предела чувствительности тест-систем, составляющую в настоящее время 0,05-0,1 ME/мл. Изменения в геноме вируса гепатита В могут приводить к «диагностическому» ускользанию, что показано в ряде исследований []. Сегодня известны варианты ВГВ с заменами в S-гене, которые приводят к изменениям в аминокислотной последовательности в позициях 120, 123, 124, 126, 131, 133, 141 и 144 «а»-детерминанты и pre-S участка.

В рамках данной работы были отобраны 13 образцов сывороток крови от пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией с известными заменами, в том числе и описанными ранее как ассоциированные с диагностическим ускользанием. Использованы шесть тест-систем: «Bio-Rad Monolisa HBsAg ULTRA», (Bio-Rad, США); «ДС-ИФА-HBsAg», (НПО «Диагностические системы», Россия); «Вектогеп-ИВБ-антиген» (ЗАО «ВекторБест», Россия); «Гепаскан HBsAg» (БТК «Биосервис», Россия); «ИФА-HBsAg» («Эколаб», Россия); «Architect HBsAg Reagent» («Эббот Лабораториз», США). Исследования в тест-системе «Architect HBsAg

Reagent» выполняли на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе ARCHITECT I 200 SR. Следует отметить, что перечисленные тест-системы -основные, с помощью которых в России проводятся как скрининговые, так и диагностические исследования. В результате не было выявлено значительных расхождений в конечных концентрациях HBsAg в сравниваемых образцах, что дало основания констатировать примерно одинаковую.способность шести сравниваемых тест-систем выявлять HBsAg с наличием аминокислотных замен в области главного гидрофильного региона, в том числе и описанных ранее как обусловливающие диагностическое ускользание. С нашей точки зрения, это может быть связано с тем, что используемые тест-системы конструировались изготовителями с учетом необходимости определять и так называемые мутантные штаммы ВГВ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Заботина, Екатерина Евгеньевна, 2011 год

1. Акимкин, В.Г. Внутрибольничное инфицирование вирусами гепатитов В и С: эпидемиология и направления профилактики./ В.Г.Акимкин // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - №6. - С. 13-17.

2. Алгоритм серологического поиска и оценка распространенности серологически значимых мутаций у носителей вируса гепатита В./ А.И. Баженов и др. // ЖМЭИ. 2007. - №6. - С. 30-37.

3. Асратян, A.A. Тенденция и анализ эпидемической ситуации по парентеральным вирусным гепатитам В и С в Российской Федерации и отдельных регионах./ A.A. Асратян, О.В. Исаева, М.И. Михайлов // ЖМЭИ. — 2005. -№4.-с.40-45.

4. Баженов, А.И. Совершенствование методов иммунодетекции HBsAg-мутантов вируса гепатита В: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.36 и 14.00.46 / Баженов Алексей Иванович. Москва, 2009. - 24 с.

5. Бахлыкова, Н.Ю. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди населения и отдельных «групп риска» в среднем Приобье: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.30 / Бахлыкова Наталья Юрьевна 1998. - 29 с.

6. Вакцинопрофилактика гепатита В в России достижения проблемы, перспективы./ И.В.Шахгильдян и др. // ЖМЭИ. - 2000. - №2. -С. 44-49.

7. Выявление HBsAg-пoзитивныx образцов с противоречивыми результатами в разных коммерческих тестах./ А.И. Баженов и др. // В кн.: «Медицинские, иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекций». 2004. - С. 8.

8. Гендон, Ю.З. Современные представления о вирусном гепатите С./ Ю.З. Гендон // Вопросы вирусологии. 1991. - №4. - С. 268-274.

9. Генетическое разнообразие вируса гепатита В на территории Республики Саха (Якутия). / С.Н. Кузин и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2008. - №5. - С. 10-15.

10. Генотипическое разнообразие изолятов вируса гепатита С в Алтайском крае. / О.И. Матрос и др. // Материалы 5-ой Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней». Москва, 19-21 октября 2004. - Т.1. - С. 254-256.

11. Грошейде, П. Борьба с гепатитом В и его профилактика./ П. Грошейде, Ван Дамм П. // 1996. 80 с.

12. Дерябин, П.Г. Летальная инфекция новорожденных мышей, вызванная вирусом гепатита С./ П.Г. Дерябин, Е.И. Исаева, С.О. Вязов, Д.К. Львов // Вопросы вирусологии. 1997. - №6. - С. 251-253.

13. Ершова, О.Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции: автореф. дисс. док. мед. наук : 14.00.30./ Ершова Ольга Николаевна. Москва, 2006. — 47 с.

14. Забелин, H.H. Генетическая вариабельность вируса гепатита В по PreSl/PreS2/S генам у пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией: автореф. дисс. канд. мед. наук : 03.00.06 / Забелин Никита Николаевич. — Москва, 2009. 24 с.

15. Заболеваемость острым вирусным гепатитом В на территории Кабардино-Балкарии./ С.Н. Кузин и др. // ЖМЭИ. 2005. - №6. - С. 14-18.

16. Закономерности перинатального инфицирования вирусом гепатита В на территориях, контрастных по уровню носительства HBsAg и HBeAg./ С.Н. Кузин и др. // Вопросы вирусологии. 1990. - №4. - С. 304-306.

17. Иммунологическая эффективность вакцинации против вирусного гепатита В медицинского персонала крупного стационара./ В.Г.Акимкин и др. // ЖМЭИ. 1998. - №5. - С. 82-83.

18. Кириллов, Л.И. Эпидемиологическая характеристика гепатита В в Иркутской области./ Л.И. Кириллов, A.B. Соболев // Материалы III научно-практической конференции «Гепатит В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики». Москва, 1999. - С. 104.

19. Кириллова, И.Л. Закономерности распространения вирусов гепатитов с парентеральным механизмом передачи среди населения

20. Северного района России: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.30./

21. Кириллова Ирина Львовна. Москва, 2003. - 24 с.

22. Кудрявцева, E.H. Структура генотипов вируса гепатита С в Московской области у пациентов с хронической НС-вирусной инфекцией./ E.H. Кудрявцева, Т.В. Савельева, А.И. Мантров, С.Н. Кузин // Альманах клинической медицины. 2009. - №21. - С. 32-36.

23. Кузин, С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и некоторых странах СНГ: автореф. дисс. докт. мед. наук : 14.00.30 / Кузин Станислав Николаевич — Москва, 1998. — 52 с.

24. Лабораторный контроль донорской крови в профилактике вирусных гепатитов В и С./ Н.В. Бельгесов и др. // Материалы научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». Москва, 2000. - С. 1314.

25. Лисицина, Е.В. Распространение НС-вирусной инфекции и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.30 / Лисицина Елена Васильевна 1998. - 31 с.

26. Львов, Д.К. Географическое распространение вируса гепатита С и его генотипов./ Д.К. Львов, П.Г. Дерябин // Вопросы вирусологии. 1997. -№5.-С. 196-199.

27. Максютов, P.A. Генетическая вариабельность вируса гепатита В в регионах РФ. / P.A. Максютов, А.Н. Канев // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 29-31 марта2010.-С. 187.

28. Маркеры вирусных инфекций у пациентов, находящихся в программе хронического гемодиализа./ E.H. Кудрявцева и др. // Сборник тезисов VII съезда научного общества нефрологов России. Москва, 19-22 октября 2010. - С. 204-205.

29. Маркеры НВ-вирусной инфекции у детей, родившихся у матерей-носителей HBs-антигена с наличием анти-НВе, и вопросы пассивной иммунопрофилактики./ С.Н. Кузин и др. // Вопросы вирусологии. 1987. -№1. — С. 59-62.

30. Михайлов, М.И. Актуальные проблемы эпидемиологии вирусных гепатитов./ М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва, 2007. - Т. 1. - С.358-359.

31. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов В и D на территории Чукотского АО./ Г.В. Михайловская и др. // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -Москва, 29-31 марта 2010. С. 206.

32. Молекулярные особенности вируса гепатита В в Северо-Западной и Центральной России./ Е.А. Елпаева и др. // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 29-31 марта 2010.-С. 105.

33. Мукомолов, C.JI. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: автореф. дисс. докт. мед. наук : 14.00.10 / Мукомолов Сергей Леонидович 1994. - 35 с.

34. Нечаев, В.В. Распространение вирусного гепатита В в отделениях хронического гемодиализа./ В.В. Нечаев, A.C. Певзнер, О.С. Ульянова // ЖМЭИ.- 1990. -№7.-С. 116-117.

35. Онищенко, Г.Г. Вирусные гепатиты В и С в России./ Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Материалы V конференции «Гепатит В, С и Б проблемы диагностики, лечения и профилактики». -2003.-С. 230-235.

36. Онищенко, Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вируснымигепатитами./ Г.Г. Онищеико // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002.-№3.-С. 4-8.

37. Оценка заболеваемости и этиологической структуры острых и хронических вирусных гепатитов на территории Саха (Якутия)./ С.Н. Кузин и др. // Вопросы вирусологии. 2004. - №1. - С. 20-23.

38. Оценка чувствительности коммерческих тест-систем для иммунодетекции HBsAg по их способности выявлять HBsAg-мутанты вируса гепатита В./ А.И. Баженов и др. // ЖМЭИ. 2008. - №3. - С. 49-53.

39. Павлов, H.H. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В, дельта и С в Республике Саха (Якутия): автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.30 / Павлов Николай Николаевич 2004. - 28 с.

40. Пакторис, Е.А. Источники инфекции и естественные пути передачи сывороточного гепатита типа В./ Е.А. Пакторис // Сборник трудов «Вирусные гепатиты». Москва, 1980. - С. 74-79.

41. Пакторис, Е.А. Современные аспекты клинико-эпидемиологического изучения вирусного гепатита В./ Е.А. Пакторис // Сборник трудов: «Медицинская вирусология»./ АМН СССР, Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского. Москва, 1982. - С. 84-92.

42. Пакторис, Е.А. О самостоятельности инфекционного и сывороточного гепатита и их клинико-эпидемиологическая характеристика./ Е.А. Пакторис, Г.А. Синайко, И.В. Шахгильдян// Вестник АМН СССР. -1972. №6.-С. 64-76.

43. Персистенция вируса гепатита С в культурах клеток головного мозга новорожденных мышей./ П.Г. Дерябин и др. // Вопросы вирусологии. 1997.-№6.- С. 254-258.

44. Распространение НС-вирусной инфекции у беременных женщин и частота перинатальной передачи вируса гепатита С./ О.Н. Ершова и др. // Материалы научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». Москва, 2000. - С. 36-37.

45. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территории Северо-Западной и Центральной части России./ Д.К. Львов и др. // Вопросы вирусологии. 1995. - №6. - С. 251-253.

46. Распространение гепатитов В и дельта среди гемодиализных больных в Белорусской ССР в современных условиях./ C.B. Жаворонок и др. // Тезисы докладов III съезда инфекционистов Белоруссии. Гродно, 1990.-С. 68-69.

47. Распространенность вирусных гепатитов В и С среди оленеводов-кочевников в Республике Саха (Якутия)./ A.B. Зотова и др. // Материалы

48. VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты — эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». Москва, 29-31 мая 2007. - С. 28-29.

49. Репликация вируса гепатита С в культуре клеток./ C.JI. Рыбалко и др. // Biopolimers and cell. 2009. - Т. 25,№1. - С. 44-49.

50. Семенов, С.И. Эпидемиологические особенности и клиническая характеристика вирусных гепатитов В, С и дельта в Республике Саха (Якутия): автореф. дисс. . докт. мед. наук : 14.00.10 и 14.00.30 / Семенов Сергей Иннокентьевич. Москва, 2007. - 48 с.

51. Современные представления об источниках и путях передачи вируса гепатита В./ Л.И. Шляхтенко и др. // Успехи гепатологии. Рига, 1990.-Т. XV.-С. 41-57.

52. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике./ С.Н. Соринсон // Санкт-Петербург, Теза, 1996. 306 с.

53. Сравнительная оценка результатов определения антител к вирусу гепатита С при использовании различных иммуноферментных тест-систем и подтверждающих тестов./ Л.Е. Кузина и др. // Вопросы вирусологии. -2004. Т. 49. - №6. - С. 41-44.

54. Структура путей передачи вируса гепатита В при острых формах НВ-вирусной инфекции на территории Республики Саха (Якутия)./ С.Н.

55. Кузин и др. // Материалы научно-практической конференции «Вирусный гепатит В диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg). - Москва, 2004. - С. 139-140.

56. Хроническая инфекция культур клеток почки эмбриона свиньи (РБ), вызванная вирусом гепатита С./ П.Г. Дерябин и др. // Вопросы вирусологии. 1997. - № 6. - С. 259-263.

57. Частота выявления антител к вирусу гепатита С у различных групп населения СССР./ С.О. Вязов и др. // Вопросы вирусологии. 1991. - №5. -С. 366-368.

58. Частота выявления маркеров парентеральных вирусных гепатитов у различных групп населения Липецкой области./ И.А. Щукина и др. // Материалы VII съезда всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва, 1997. - С. 168.

59. Шахгильдян, И.В. Гепатит В как внутрибольничная инфекция./ И.В. Шахгильдян, Е.А. Пакторис, П.А. Хухлович, Л.Д. Жукова // Вестник РАМН. 1996. - №3. - С. 50-55.

60. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, профилактика./ И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко // Москва, 2003. 383 с.

61. Шляхтенко, Л.И. Системный подход к изучению эпидемиологического процесса гепатитов В и С./ Л.И. Шляхтенко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - №4 (11). - С. 15-19.

62. Эпидемиология вирусного гепатита С в Великом Новгороде. / Е.О. Сухно и др. // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — Москва, 2007. -Т.1.-С. 374.

63. Эпидемиологическая характеристика гепатита С./ И.В. Шахгильдян и др. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. 1995. - №2. - С. 15-20.

64. Эпидемиологические особенности распространения вирусных гепатитов В и С среди пациентов отделения гемодиализа./ В.Г. Акимкин и др. // Материалы научной конференции «Гепатит С (Российский консенсус). -Москва, 2000.-С. 4-5.

65. Alhababi, F. The significance of anti-HBc only in the clinical virology laboratory./ F. Alhababi, T.A. Sallman, C.Y.W. Tong // J. Clin. Virol. -2003.-Vol.27.-P. 162-169.

66. An in vitro model of hepatitis С virion production./ T. Heller et al. // PNAS. 2005. - Vol.102, №7. - P. 2579-2583.

67. Analysis of HBs antigen negative variant of hepatitis В virus: unique substitutions, Glul29 to Asp and Glyl45 to Alain the surface antigen gene./ T. Koyanagi et al. // Med. Sci. Monit. 2000. - №6. - P. 1165-1169.

68. At least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by sequence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide./ J. Buch et al. // Proc. Nation. Acad. Scien. USA 1993. - Vol.90. - P. 8234-8238.

69. Attitudes, practices and preferences of pediatricians regarding initiation of hepatitis В immunization at birth./ A. Cooper et al. // Pediatrics. 2001. -Vol.108.-E98.

70. Blumberg, B.S. A new antigen in leukemia sera./ B.S. Blumberg, H.J. Alter, S. Vismish// JAMA. 1965. - №191. - P. 541-546.

71. Brown, J.L. Hepatitis C. The structure and biology of the virus and diagnostic tests./J.L. Brown//Infect. 1995.-Vol.30.-P. 95-101.

72. Chang, M.H. Hepatitis B virus infection./ M.H. Chang // Semin. Fetal. Neonatal. Med. 2007. - Vol.12,№3. - P. 160-167.

73. Carman, W.F. Infections associated with medical intervention: hepatitis viruses and HGV./ W.F. Carman// Br. Med. Bull. 1998. - Vol.54. - P. 731-748.

74. Characterization of unusual escape variants of hepatitis B virus isolated from a hepatitis B surface antigen-negative subject./ S. Grethe et al. // J. Virol. -1998. Vol.72. - P. 7692-7696.

75. Classification of hepatitis C virus six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region./ P. Simmonds et al. // J. Gen. Virol. 1993. - Vol.74. - Pt.l 1. - P. 2391-2399.

76. Cloning and expression of surface antigens from occult chronic hepatitis B virus infections and their recognition by commercial detection assays./ D. Jeantet et al. // J. Med. Virol. 2004. - Vol.73. - P. 508-515.

77. Complete replication of hepatitis C in cell culture./ D. Barett et al. // Science. 2005. - Vol.22. - P. 623-626.

78. Dane, D.S. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis./ D.S. Dane, C.H. Cameron, N.M. Briggs // Lancet. -1970. -№1.-P. 695-698.

79. The declining risk of post-transfusion hepatitis C virus infection./ J.G. Donahue et al. //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. - P. 369-373.

80. Detection of HCV core protein circulating within different virus particle populations./ O.V. Masalova et al. // J. med. Virol. 1998. - Vol.55. - P. 1-6.

81. Determination of hepatitis C virus genotypes in the United States by clevase fragment length polymorphism analysis./ D.J. Marshall et al. // J. Clin. Microbiol. 1997.-Vol.35. -№12-P. 3156-3162.

82. Distinguishing acute from symptomatic chronic hepatitis C virus (HCV) infection by site-directed serology of the HCV structural proteins./ Z.X. Zhang et al. //Infect Dis. 1995. - Vol.171.-P. 1356-1359.

83. Drift in the hypervariable region of the hepatitis C virus during 27 years in two patients./ G. Gao et al. // J. Med. Virol. 2002. - Vol.68. - P. 60-67.

84. Dusheiko, G.M. Hepatitis C infection: from virology to management./

85. G.M. Dusheiko // In: «Hepatitis C 1997: Essays and Expert Opitions on its Natural History, Epidemiology, Diagnosis and Therapy» (eds. R.Decker, H.Troonen). -1997.-P. 5-25.

86. E2 andNS5: new antigens for detection of hepatitis C virus antibodies./

87. H.L .Zaaijer et al. // J. Med. Virol. 1994. - Vol.44. - P. 395-397.

88. Echevarria, J.M. Hepatitis B virus genetic diversity./ J.M. Echevarria, A. Avellon // J. Med. Virol. 2006. - Vol.78. - S36-S42.

89. Effect of screening for hepatitis C virus antibody and hepatitis B virus core antibody on incidence of post-transfusion hepatitis./ K. Okochi et al. // Lancet. 1991.- V1.338. - P. 1040-1041.

90. Effect of variation in the common "a" determinant on the antigenicity of hepatitis B surface antigen./ S. Seddigh-Tonekaboni et al. // J. Med. Virol. — 2000.-Vol.60.-P. 113-121.

91. Epidemiology of hepatitis C virus infection in seven European Union countries: a critical analysis of the literature./ S. Touzet et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12. - P. 667-678.

92. Evaluation of a new enzyme immunoassay for hepatitis C virus (HCV) core antigen with clinical sensitivity approximating that of enomic amplification of HCV RNA./ E. Tanaka et al. // Hepatology. 2000. - Vol.32, №2. - P. 388-393.

93. Evaluation of antibodies to hepatitis C virus in a study of transfusion-associated hepatitis./ J.L. Esteban et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol.323. -P. 1107-1112.

94. Evaluation of third-generation screening and confirmatory assays for HCV antibodies./ S. Uyttendaele et al. // Vox Sang. 1994. - Vol.66. - P. 122129.

95. Fabrizi, F. HBV infection in patients with end-stage renal disease./ F. Fabrizi, S. Bunnapardist, P. Martin // Semin. Liver Dis. 2004. - Vol. 24, Suppl 1. -P. 63-70.

96. Fisman, D.N. The effect of age on immunologic response to recombinant hepatitis B vaccine: a meta-analysis./ D.N. Fisman, D. Agrawal, K. Leder // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol.35. - P. 1368-1375.

97. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes./ H. Norder, et al. // Intervirology. 2004. - Vol.47. - P. 289-309.

98. Genotyping of hepatitis C virus isolates by a modified polymerase chain reaction assay using type specific primers: epidemiological applications. / A. Widell et al. // J. Med. Virol. 1994. - Vol.44. - P. 272-279.

99. Geographical distribution of hepatitis C virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey./ F. Mc Ornish et al. // J. Klin. Microbiol. 1994. - Vol.32. - P. 884-892.

100. Hahn, J.A. Sex, Drugs, and Hepatitis C Virus./ J.A. Hahn // J. Infect. Dis. 2007. - Vol.195. - P. 1556-1559.

101. Hepatitis B surface antigen variants in vaccines, blood donors and an interferon-treated patient./ S. Seddigh-Tonekaboni et al. // J. Viral. Hepat. — 2001.-Vol.8.-P. 154-158.

102. Hepatitis B vaccine in patients with chronic renal failure before dialysis./ B. Seaworth et al. // J. Inf. Dis. 1988. - Vol.157. - P. 332-337.

103. Hepatitis B virus markers in anti-HBc only positive individuals./ B. Weber et al. // J. Med. Virol. 2001. - Vol.64. - P. 312-319.

104. Hepatitis B virus S mutants in liver transplant recipients who were reinfected despite hepatitis B immune globulin prophylaxis./ M.G. Ghany et al. // Hepatology.- 1998.-Vol.27.-P. 213-222.

105. Hepatitis B virus with antigenically altered hepatitis B surface antigen is selected by high-dose hepatitis B immune globulin after liver transplantation./ U. Protzer-Knolle et al. // Hepatology. 1998. - Vol.27. - P. 254-263.

106. Hepatitis C viraemia in United Kingdom blood donors. A multicentre study./ J.A. Garson et al. // Vox Sang. 1992. - Vol.62. - P. 218-223.

107. Hepatitis C viral genotype influences the clinical outcome of patients with acute posttransfusion hepatitis C. / S.J. Hwang et al. // J. Med. Virol. -2001. Vol.65,№3. - P. 505-509.

108. Hepatitis C virus antibodies in haemodialysis patients./ J. Tamura et al.//Lancet. 1990.-Vol.335.-P. 1409.

109. Hepatitis C vims genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova and Uzbekistan)./ S.O. Viazov et al. // J. Med. Virol. 1997. - Vol. 53. - P. 36-40.

110. High proportion of false positive reactions among donors with anti-HCV antibodies in a low prevalence area./ H. Sakugawa et al. // J. Med. Virol. -1995. Vol.46.-P. 334-338.

111. A high risk of hepatitis C infection among Egyptian blood donors: The role of parenteral drug abuse./ S. Bassily et al. // Amer. J. Trop. Med. 1995. -Vol.52.-P. 503-505.

112. Identification of a novel surface mutant of hepatitis B virus in a seronegative chronic liver disease patient./ K. Banerjee et al.// Virus Res. 1999. -Vol.65.-P. 103-109.

113. Infrequent vertical transmission of hepatitis C virus./ J.P. H.Lam et al. // J. Infect. Dis. 1993. - Vol.167. - P. 572-576.

114. Interferon resistance of hepatitis C virus genotype lb: relationship to nonstructural 5A gene quasispecies mutations./ J.M. Pawlotsky et al. // J. Virol. -1998. Vol.72. - №4. - P. 2795-2805.

115. Intra-familial evidence of horizontal transmission of hepatitis B virus surface antigen mutant G145R./ C.J. Oon et al. // J. Infect. 2000. - Vol.41. - P. 260-264.

116. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus in Japan./ K. Kiyosawa et al. // J. med. Virol. 1991. - Vol.33. - P. 114-116.

117. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome./ Q.L. Choo et al. // Science. 1989. - Vol.244,№4902. -P. 359-362.

118. Kidd-Ljunggren, K. Genetic variability in hepatitis B viruses./ K. Kidd-Ljunggren, Y. Miyakawa, A.H. Kidd // J. Gen. Virol. 2002. Vol.83. - P. 1267-1280.

119. Kramvis. A. Hepatitis B virus genotypes./ A. Kramvi, M. Kew, G. Francois // Vaccine. 2005. - Vol.23. - P. 2409-2423.

120. Krugman, S. Viral hepatitis, type B (MS-strain): studies on active immunization./ S. Krugman, J.P. Giles, J. Hammond // JAMA. 1971. - Vol.217. -P. 41-45.

121. Leroux-Roels, G. Development of prophylactic and therapeutic vaccines against hepatitis C virus./ G. Leroux-Roels // Exoert Rev. Vaccines. — 2005. Vol.4,№3. - P. 351-371.

122. Liang, T.J. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C/ T.J. Liang, B. Reherman, L.B. Seeff, J.H. Hoofnagle // Annals of Internal Medicine. 2000. - Vol.132. - P. 296-305.

123. Limits of diagnostic accuracy of antihepatitis C virus antibodies detection by ELISA and immunoblot assay./ A.P. Suslov et al. // Rus. J. Immunol. -2002. Vol.7., №2. - P. 175-184.

124. Liver disease in anti-hepatitis C virus-positive Norwegian blood donors./1. Nordoy et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Vol.29. - P. 77-81.

125. Lunel, F. De virus l'hepatite C. Diagnostic, virologique./ F. Lunel, J.M. Pawlotsky//Pathol. Biol. 1995.-Vol.43.-P. 681-690.

126. Maertens, G. Genotypes and variation of hepatitis C virus./ G. Maertens, L. Stuyver // In: «The molecular medicine of viral hepatitis», (eds. TJ.Harrison, A.J.Zuckerman) 1997. - P. 183-233.

127. Modulation of hepatitis B virus secretion by naturally occurring mutations in the S gene./ N. Khan et al. // J. Virol. 2004. - Vol.78. - P. 32623270.

128. Molecular epidemiology of hepatitis B virus vaccine variants in Singapore./ C.J. Oon et al. // Vaccine. 1995. - Vol.13. - P. 699-702.

129. Molecular evolution of hepatitis B virus over 25 years./ C. Osiowy et al.//J. Virol.-2006.-Vol.80.-P. 10307-10314.

130. Mondell, M.U. Clinical significans of hepatitis C virus genotypes./ M.U. Mondell, E. Silini //J. Hepatol. 1999. - Vol.31 (Suppl.l). - P. 65-70.

131. Mutant hepatitis B viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications?/ G. Francois et al. // Vaccine. 2001. -Vol.19.-P. 3799-3815.

132. Ndume, P.M. Hepatitis C vims infection in different populations in Cameroon./ P.M. Ndume, J. Skalsky // Scand. J. Infect. Dis. 1993. - Vol.25. - P. 689-692.

133. A new algorithm for deduction of hepatitis B surface antigen subtype determinants from the amino acid sequence./ M.A. Purdy et al. // Intervirology. -2007.-Vol.50.-P. 45-51.

134. New genotype of hepatitis C virus in South-africa./ T. Olino et al. // J. Med. Virol. 1994. - Vol.42. - P. 409-413.

135. Okamoto, H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus./ H. Okamoto, S. Mishiro // Intervirology. 1994. - Vol.37. - №2. - P. 68-76.

136. Park, Y.S. Distribution of genotypes in the 5'untranslated region of hepatitis C virus in Korea./ Y.S. Park, K.O. Lee, M.J. Oh, Y.G. Chai // J. Med. Microbiol. 1998. - Vol.47. - №7. - P. 643-647.

137. Possible role of high titer maternal viremia in perinatal transmission of hepatitis C virus./ H.H. Lin et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol.169. - P. 638641.

138. Prevalence and risk factors of hepatitis C infection in haemodialysis patients: multicentre study in 2796 patients./ H. Hinrichsen et al. // Gut. 2002. -Vol.51.-P. 429-433.

139. Prevalence of hepatitis C virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia./ D.K. Lvov et al. // Arch. Virol. 1996. - Vol.141. - P. 16131622.

140. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome./ T. Wakita et al. // Nature Medicine. 2005. - Vol.11. - P. 791796.

141. Pumpens, P. Molecular epidemiology and immunology of hepatitis B virus infection an update./ P. Pumpens, E. Grens, M. Nassal // Intervirology. -2002.-Vol.45.-P. 218-232.

142. Quer, J. Epidemiology and prevention of hepatitis C virus infection./ J. Quer, J.I. Esteban // In: «Hepatitis C 1997: Essays and Expert Opitions on its Natural History, Epidemiology, Diagnosis and Therapy» (eds. R.Decker, H.Troonen). 1997. - P. 26-38.

143. Risk factors associated with infection in Egyptian blood donors./ M.A. Darwish et al. // Amer. J. Trop. Med. 1993. - Vol.49. - P. 440-447.

144. Robust hepatitis C virus infection in vitro./ J. Zhong et al. // PNAS. -2005 Vol. 102, №26. P. 9294-9299.

145. Schaefer, S. Hepatitis B virus: significance of genotypes./ S. Schaefer // J. Viral. Hepat. 2005. - Vol.12. - P. 111-124.

146. Sensitivity and specificity of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature./ C. Colin et al. // J. of Viral Hepatitis. 2001. - Vol.8. - P. 87-95.

147. Seroepidemiology of hepatitis B virus in the Philippines./ A.L. Lingao et al. // Am. J. Epidem. 1986. - Vol.123. - P. 473-480.

148. Shiffman, M.L. Management of patients with chronic hepatitis C virus infection and previous nonresponse. / M.L. Shiffman // Rev. Gastroenterol. Disord. 2004. - №4, Suppl. 1. - S. 22-30.

149. Shift in predominating subtype of HCV from lb to 3a in St. Petersburg mediated by increase in injecting drug use. / O. Kalinina et al. // J. Med. Virol. -2001. Vol.65,№3.- P. 517-524.

150. The significance of immunoglobulin M antibody response to hepatitis C vims core protein in patients with chronic hepatitis C.I N. Yuki et al. // Hepatology. 1995. - Vol.22. - P. 402-406.

151. Simmonds, P. Viral heterogeneity of the hepatitis C virus./ P. Simmonds//J. Hepatol. 1999.-Vol.31 (Suppl. 1). - P. 54-60.

152. Survey of hepatitis B surface variant infection in children 15 years after a nationwide vaccination programme in Taiwan./ H.Y. Hsu et al. // Gut. — 2004. -Vol.53.-P. 1499-1503.

153. Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants./ H. Ohto et al. //NewEngl. J. Med. 1994. - Vol.330. - P. 744-750.

154. Les trousses de deppistage des anticorps anti-VHC utilisees en France. Analise de sensibilite./ C. Janot et al. // Transfus. Clin. Biol. 1994. - Vol.4. - P. 295-301.

155. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus./ W.F. Carman et al. // Lancet. 1990. - Vol.336. - P. 325-329.

156. Weber, B. Diagnostic impact of the genetic variability of the hepatitis B vims surface antigen gene./ B. Weber // J. Med. Virol. 2006. - Vol.78. - P. 5965.

157. Weber, B. Genetic variability of the S gene of hepatitis B vims: clinical and diagnostic impact./ B. Weber // J. Clin. Virol. 2005. - Vol.32. - P. 102-112.

158. Where are we: the WHO programme for control of viral hepatitis./ M.A. Kane et al. // In: Hollinger F.B., Lemon S.M., Margolis H.S. (eds.)./ Viraljs 143

159. Hepatitis and Liver Disease. Williams and Wilkins, Baltimore. 1991. - P/TOè-708.

160. World Health Organization. Expanded Programme on Immunization, Global Advisory Group. Weekly Epidemiol. Record. 1992. - Vol.3. - P. 11-16.