Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, доктор биологических наук Кюрегян, Карен Каренович

• Кюрегян, Карен Каренович
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кюрегян, Карен Каренович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Гепатит В.

1.1.1. Эпидемиология гепатита В.

1.1.2. Вирус гепатита В.

1.1.3. Диагностика гепатита В.

1.1.4. Скрытая ВГВ-инфекция.

1.1.5. Профилактика гепатита В.

1.1.6. Терапия гепатита В.

1.2. Гепатит дельта.

1.2.1. Клинические особенности, диагностика и терапия гепатита дельта.

1.2.2. Вирус гепатита дельта.

1.2.3. Эпидемиология гепатита дельта.

1.3. Гепатит С.

1.3.1. Эпидемиология гепатита С.

1.3.2. Вирус гепатита С.

1.3.3. Диагностика гепатита С.

1.3.4. Моделирование ВГС-инфекции.

1.4. Гепатит А.

1.4.1. Эпидемиология гепатита А.

1.4.2. Вирус гепатита А.

1.4.3. Профилактика инфицирования ВГА.

1.4.4. Надзор за циркуляцией вируса гепатита А с помощью методов молекулярно-биологического анализа.

1.5. Гепатит Е.

1.5.1. Клинические особенности и диагностика гепатита Е.

1.5.2. Вирус гепатита Е.

1.5.3. Эпидемиология гепатита Е.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Обследованные группы лиц.

2.1.1. Пациенты с хроническим гепатитом В.

2.1.2. Лица, относящиеся к группам повышенного риска инфицирования ВГВ.

2.1.3. Пациенты с хроническим гепатитом дельта.

2.1.4. Пациенты с хроническим гепатитом С.

2.1.5. Пациенты с гепатитом А.

2.1.6. Пациенты с гепатитом Е.

2.1.7. Лица, относящиеся к условно-здоровому населению РФ.

2.2. Образцы, полученные от животных.

2.2.1. Образцы сывороток крови домашний уток.

2.2.2. Образцы фекалий свиней.

2.2.3. Образцы воды.

2.3. Методы исследований.

2.3.1. Сбор и преаналитическая обработка образцов.

2.3.1.1. Образцы сыворотки крови.

2.3.1.2. Образцы биопсии печени.

2.3.1.3. Образцы фекалий.

2.3.1.4. Хранение образцов и данных.

2.3.2. Серологические маркеры вирусных гепатитов.

2.3.3. Выделение нуклеиновых кислот.

2.3.3.1. Выделение нуклеиновых кислот из образцов сыворотки крови

2.3.3.2. Выделение нуклеиновых кислот из образцов фекальных экстрактов.

2.3.3.3. Выделение нуклеиновых кислот из образцов биопсии печени

2.3.3.4. Выделение нуклеиновых кислот из образцов воды.

2.3.4. Молекулярные маркеры вирусных гепатитов.

2.3.4.1. Выявление РНК ВГА.

2.3.4.2. Выявление ДНК ВГВ.

2.3.4.3. Выявление ДНК ВГВ уток.

2.3.4.4. Выявление РНК ВГ0.

2.3.4.5. Выявление РНК ВГС.

2.3.4.6. Определение генотипа ВГС.

2.3.4.7. Выявление РНК GBV-B.

2.3.4.8. Выявление РНК ВГЕ.

2.3.5. Определение нуклеотидной последовательности ДНК.

2.3.6. Анализ нуклеотидных последовательностей.

2.3.7. Создание химерных вирусоподобных частиц HBc/GBV-Bcore

2.3.8. Моделирование инфекции GBV-C на игрунковых обезьянах

2.3.9. Моделирование инфекции ВГВУ.

2.3.10. Методы статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОНТРОЛЯ

ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В.

3.1. Выявление ВГВ-инфекции.

3.1.1. Распространенность скрытой ВГВ-инфекции.

3.1.2. Контроль чувствительности тест-систем для выявления HBsAg

3.2. Терапия гепатита В.

3.2.1. Распространенность первичной лекарственной устойчивости

3.3. Контроль эффективности противовирусных препаратов, направленных против ВГВ.

3.3.1. Разработка системы оценки вируцидной активности дезинфицирующих средств с помощью модели in vivo инфекции вируса гепатита В уток.

3.3.2. Оценка эффективности вирусной инактивации в препаратах плазмы крови донорской крови с помощью модели in vivo инфекции вируса гепатита В уток.

Глава 4. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОНТРОЛЯ

ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА.

4.1. Распространенность маркеров гепатита дельта среди условно-здорового населения Российской Федерации.

4.2. Анализ случаев хронического гепатита дельта в Республике Тыва.

Глава 5. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОНТРОЛЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С.

Глава 7.

5.1. Определение генотипа ВГС.

5.2. Межгенотипическая рекомбинация ВГС.

5.3. Разработка суррогатной модели ВГС-инфекции и оценка возможностей ее применения.

Глава 6. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОНТРОЛЯ

ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А.

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОНТРОЛЯ

ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА Е.

Частота выявления антител к вирусу гепатита Е среди условно здорового населения.

7.2. Циркуляция вируса гепатита Е среди свиней в РФ.

7.3. Случаи спорадической и групповой заболеваемости ГЕ в РФ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Генетическое разнообразие является одним из важнейших факторов, определяющим особенности циркуляции вирусов, в том числе гепатотропных. Инфекции, вызываемые вирусами гепатита А, гепатита В и гепатита С, являются социально-значимыми в силу их широкого распространения и тяжести ассоциированного заболевания. Значимость инфекций, вызываемых вирусами гепатита дельта и вируса гепатита Е, возросла в последние годы с накоплением данных об их распространенности за пределами гиперэндемичных регионов и увеличении доли этих инфекций в структуре вирусных гепатитов. Само понятие «вирусные гепатиты» сегодня еще более сложное, чем 10 - 15 лет назад. Накапливаются сведения о влиянии гетерогенности популяций возбудителей вирусных гепатитов на развитие инфекционного и эпидемического процессов заболеваний, которые они вызывают. Применение методологического и аналитического арсенала молекулярной биологии и эпидемиологии способствует развитию понимания закономерностей циркуляции вирусов, вызывающих гепатит, и позволяет оптимизировать систему контроля этих инфекций. Следует отметить, что за пределами данной работы оставлены вирусы, роль которых в развитии заболевания печени не доказана - TTV, SEN, GBV-C (вирус гепатита G).

Новые данные о циркуляции и генетическом разнообразии гепатотропных вирусов, полученные с помощью молекулярно-биологических методов и приемов молекулярной эпидемиологии, значительно расширяют возможности контроля вирусных гепатитов и переводят его из разряда эмпирических действий в систему, базирующуюся на знании биологических закономерностей. Так, в случае гепатита В (ГВ) на данных молекулярной диагностики базируется изучение скрытой HBsAg-негативной формы инфекции и лекарственной устойчивости вируса гепатита В (ВГВ), генотипического разнообразия и рекомбинантных форм вируса гепатита С (ВГС). Понимание заложенных в геноме вируса способов избегать негативного влияния, и, как следствие, сохранения возбудителя как биологического вида, является основой диагностики и персонифицированной терапии вирусных гепатитов.

Другим важным аспектом контроля вирусных гепатитов является надзор за инфекциями и их регистрация. Две инфекции - гепатит дельта (ГО) и гепатит Е (ГЕ) не регистрируются в Российской Федерации (РФ) как самостоятельные нозологические формы. Сведения о циркуляции вирусов ГО и ГЕ и их генетическом разнообразии на территории РФ представляют ценность как для теоретической вирусологии, поскольку расширяют современные представления об эпидемиологии данных инфекций, так и для практического здравоохранения, так как помогают выявить группы риска и потенциальные источники инфицирования, а также указывают на необходимость внедрения и расширения диагностики ГО и ГЕ.

Полноценный эпидемиологический анализ, направленный на выявление источников и путей передачи инфекции, не возможен без анализа нуклеотидных последовательностей возбудителя. В РФ в силу большего числа случаев заболевания, географической удаленности и небольшого числа центров, способных проводить подобный анализ, оперативное применение методов молекулярной эпидемиологии при расследовании случаев гепатита А (ГА) является скорее исключением, чем правилом. Очевидно, что успешный контроль данной инфекции возможен только при создании обширной базы данных последовательностей вируса гепатита А (ВГА), циркулирующих на территории РФ, и включении молекулярных методов в систему эпидемиологического анализа случаев ГА.

Изучение многих аспектов вирусных гепатитов человека - оценки эффективности вакцинных и терапевтических препаратов, дезинфектантов, инфекционных свойств агентов, - невозможно без моделирования инфекции на животных. Альтернативой недоступной в настоящее время модели ВГС-инфекции на мелких лабораторных животных является применение суррогатных моделей животных, например, инфекции игрунковых обезьян тамаринов и мармозет), вызываемой вирусом GBV-B. Для ГВ удобной суррогатной моделью является инфекция, вызываемая вирусом гепатита В уток (ВГВУ). Молекулярно-биологические методы позволяют детально охарактеризовать модельные инфекции и оценить возможности их применения в системе контроля вирусных гепатитов.

Перечисленные нерешенные проблемы в системе контроля инфекций, вызываемых гепатотропными вирусами, определили актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель работы - разработка комплекса мер по оптимизации системы контроля вирусных гепатитов, основанного на молекулярной диагностике и эпидемиологии данных инфекций.

Для достижения выбранной цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Определить распространенность скрытой ВГВ-инфекции в Российской Федерации, оценить ее значимость с точки зрения диагностики гепатита В и изучить роль мутаций, связанных с «иммунологическим бегством», в развитии скрытой ВГВ-инфекции.

2. Провести сравнительные испытания различных тест-систем для детекции HBsAg и оценить их чувствительность при выявлении мутантных вариантов вируса гепатита В.

3. Изучить распространенность первичной лекарственной устойчивости вируса гепатита В на основании анализа частоты выявления и спектра связанных с лекарственной резистентностью мутаций в гене полимеразы вируса гепатита В у пациентов, не получавших терапию аналогами нуклеоз(т)идов.

4. Разработать систему оценки эффективности вирусной инактивации и дезинфекции с помощью модели irt vivo инфекции вируса гепатита В уток.

5. Определить распространенность маркеров гепатита дельта среди условно-здорового населения Российской Федерации и проанализировать случаи хронического гепатита дельта в гиперэндемичном по гепатиту В регионе Российской Федерации (на примере Республики Тыва):

• Определить частоту выявления анти-ВГО и РНК В ГО среди НВзАд-положительных лиц, выявленных при обследовании условно-здорового населения шести регионов Российской Федерации с различной интенсивностью циркуляции ВГВ (Московской, Свердловской, Ростовской областей, Республики Саха (Якутия), Республики Тыва, Хабаровского края);

• Изучить генотипическое разнообразие вируса гепатита дельта, циркулирующего в Республике Тыва, определить частоту коинфекции ВГВ/ВГО и клинические исходы данной коинфекции в динамическом наблюдении.

6. Изучить структуру генотипов вируса гепатита С, циркулирующего на территории Российской Федерации, и ее изменения на протяжении последних пяти лет (2007-2011 гг.).

7. Выявить и охарактеризовать случаи межгенотипической рекомбинации вируса гепатита С.

8. Разработать суррогатную модель ВГС-инфекции на мелких лабораторных животных, основанную на экспериментальном заражении игрунковых обезьян (мармозета обыкновенная, Са11ИИг1х /асскт) вирусом вВУ-В, и оценить возможности применения данной модели для оценки эффективности подходов к созданию прототипной вакцины против гепатита С:

• Воспроизвести экспериментальную инфекцию ОВУ-В на мелких приматах (мармозета обыкновенная, СаНиЬпх ]асскин) и определить основные характеристики модельной инфекции у данного вида животных (продолжительность виремии, клинические проявления, эволюция возбудителя на протяжении инфекции);

• Создать прототипный вакцинный препарат против GBV-B-инфекции на основе химерных вирусоподобных частиц, несущих В- и Т-клеточные эпитопы капсидного белка GBV-B, встроенные в носитель (капсидный белок вируса гепатита В);

• Оценить иммуногенные и протективные свойства полученного препарата в эксперименте in vivo на игрунковых обезьянах.

9. Усовершенствовать алгоритм расшифровки вспышек гепатита А с применением молекулярно-эпидемиологического анализа, включающего выявление РНК вируса гепатита А в объектах внешней среды и сравнение нуклеотидных последовательностей фрагментов генома вирусов, выделенных от заболевших и из потенциальных факторов инфицирования (объектов среды).

10. Изучить интенсивность циркуляции вируса гепатита Е на территории Российской Федерации:

• Определить частоту выявления антител к вирусу гепатита Е среди условно здорового населения шести географически удаленных регионов Российской Федерации (Московской, Свердловской, Ростовской областей, Республики Саха (Якутия), Республики Тыва, Хабаровского края);

• Выявить и охарактеризовать случаи спорадической и групповой заболеваемости ГЕ в РФ;

• Определить распространенность вируса гепатита Е среди свиней в РФ и проанализировать генетические варианты вируса, выделенные от людей и животных.

Научная новизна

На основании новых данных по молекулярной биологии и эпидемиологии вирусных гепатитов разработан комплекс мер по усовершенствованию диагностики, профилактики и надзора за этими инфекциями.

Впервые проведен анализ распространенности скрытой HBsAg-негативной ВГВ-инфекции среди различных когорт, относящихся к условно-здоровому населению и к группам риска инфицирования ВГВ. Впервые установлено, что частота обнаружения скрытой ВГВ-инфекции определяется чувствительностью тестов, применяемых для выявления HBsAg. С помощью серологических и молекулярных тестов доказано, что применение даже самых чувствительных на сегодня методов детекции HBsAg не позволяет выявлять все случаи ВГВ-инфекции. Впервые проведен анализ нуклеотидных последовательностей генома ВГВ, выделенных от случаев скрытой инфекции на территории РФ. Полученные результаты продемонстрировали, что основной причиной развития скрытой формы ВГВ-инфекции является не наличие мутаций в а-детерминанте HBsAg, а низкий уровень вирусной репликации и продукции HBsAg.

Впервые получены данные о распространенности мутаций в геноме ВГВ, связанных с первичной лекарственной устойчивостью вируса. Показано, что доля случаев первичной лекарственной резистентности достигает 6,2% среди пациентов с ВГВ-моноинфекцией и 10,0% - среди пациентов с ВГВ/ВИЧ-коинфекцией. Проведенный впервые анализ распространенности лекарственной резистентности ВГВ в разных регионах РФ указывает на вероятность потенциального увеличения доли резистентных штаммов ВГВ в общей популяции в результате длительного применения антивирусных агентов прямого действия.

Впервые получены данные о распространенности на территории РФ инфекции ВГВ уток (ВГВУ). Описан первый отечественный штамм ВГВУ, депонированный под названием «Уфа-04» во Всероссийском государственном Центре качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов (ФГБУ ВГНКИ). Проведенные исследования позволили воспроизвести и внедрить в систему оценки вирусной инактивации лабораторную модель ВГВУ-инфекции, являющейся суррогатной моделью инфекции ВГВ человека.

Впервые получены данные о распространенности маркеров гепатита дельта среди условно-здорового населения регионов РФ, различающихся по заболеваемости гепатитом В. Данные по частоте выявления анти-ВГО среди детей в возрасте до 10 лет являются первым документированным свидетельством защиты с помощью вакцинации против гепатита В от инфицирования ВГЭ.

На основании результатов пятилетнего наблюдения за структурой генотипов ВГС впервые показано увеличение доли генотипа 1а в общей структуре генотипов. Получены новые данные о циркуляции рекомбинантного варианта ВГС КР2к/1Ь; установлено, что все известные в настоящее время изоляты ВГС 2к/1Ь, по-видимому, являются потомками одного события рекомбинации.

Впервые воспроизведена инфекция ОВУ-В на обыкновенных мармозетах (СаНИпх }асскин) и определены основные характеристики модельной инфекции ОВУ-В у данного вида животных - продолжительность виремии, клинические проявления, эволюция возбудителя на протяжении инфекции. Впервые разработана прототипная вакцина против модельной инфекции ОВУ-В, основанная на вирусоподобных частицах ВГВ, несущих В-и Т-клеточные эпитопы ОВУ-В, для оценки возможности применения данного подхода к созданию вакцины против гепатита С. Несмотря на недостаточные протективные свойства созданного вакцинного препарата, результаты эксперимента впервые продемонстрировали, что вВУ-В-инфекция является ценной моделью для оценки перспективности различных подходов к созданию вакцины против гепатита С.

Впервые определена возрастная иммуноструктура вируса гепатита Е (ВГЕ) на территории Российской Федерации, выявлены возрастные группы и регионы, в которых анти-ВГЕ встречаются наиболее часто. Данные о выявлении анти-ВГЕ ^М среди условно-здорового населения являются первым прямым свидетельством о преимущественно бессимптомном протекании ВГЕ-инфекции в неэндемичных регионах. Получены новые данные о циркуляции ВГЕ среди свиней - установлено, что на большинстве обследованных свиноферм в РФ присутствует ВГЕ-инфекция, которая выявляется преимущественно у животных в возрасте 2-4 месяцев. Впервые получены данные о генотипическом разнообразии ВГЕ в регионе, установлено, что выделенные на территории РФ от людей и животных изоляты вируса принадлежат генотипу 3. Впервые продемонстрировано существование специфичных для каждого региона РФ вариантов ВГЕ.

Выявленные случаи спорадической и групповой заболеваемости гепатитом Е на неэндемичных по данной инфекции территориях, данные об интенсивной циркуляции ВГЕ среди свиней и о широкой распространенности пост-инфекционных антител к ВГЕ среди населения РФ позволяют пересмотреть существующие взгляды на эпидемиологию гепатита Е на неэндемичных территориях. Практическая значимость

Применение молекулярно-биологического подхода позволило расшифровать крупную вспышку гепатита А в Москве и Московской области, произошедшую в 2010г. Продемонстрировано преимущество методов преданалитической подготовки образцов воды с высоким фактором концентрирования для проведения поиска ВГА в образцах воды и смывах с объектов внешней среды при расшифровке вспышек гепатита А.

Установлено, что именно чувствительность ИФА-тестов для выявления HBsAg, а также включение в список мишеней этих тестов мутантных форм является ключевым моментом при диагностике ВГВ-инфекции. Тем не менее, продемонстрировано существование случаев скрытой инфекции, несмотря на применение для определения HBsAg высокочувствительных тестов, позволяющих выявлять основные мутации, связанные с «иммунным бегством». Эти данные указывают на важность скрининга донорской крови не только на HBsAg, но и на ДНК ВГВ для максимального снижения риска посттрансфузионного гепатита В.

Доказана необходимость проведения аттестации диагностикумов для определения HBsAg с помощью панелей нативных образцов, поскольку применение рекомбинантных антигенов для этой цели менее информативно.

Полученные данные об относительно широком распространении первичной лекарственной устойчивости ВГВ позволяют рекомендовать проведение анализа на наличие лекарственной резистентности для пациентов с ХГВ до начала проведения терапии. Такой анализ обеспечит адекватный подбор препарата ИОТ и позволит избежать применения заведомо неактивного противовирусного препарата.

Разработана система оценки эффективности вирус-инактивирующих препаратов, направленных против ВГВ, основанная на моделировании in vivo инфекции вируса гепатита В уток. Данная система валидирована для проведения испытаний дезинфицирующих препаратов, а также агентов для вирусной инактивации в службе крови, и включена в Методические указания по изучению и оценке вирулицидной активности дезинфицирующих средств 3.5.2431-08.

Продемонстрирована необходимость обязательного скрининга на антитела к ВГО всех лиц, положительных по HBsAg, а также регистрации гепатита дельта как отдельной нозологической формы в системе Государственного статистического наблюдения.

Установлено, что для рутинного генотипирования ВГС оптимальными с точки зрения чувствительности и специфичности являются системы генотипирования, мишенью которых является область core генома ВГС.

Разработана и успешно апробирована экспериментальная GBV-B инфекция у обыкновенных мармозет (Callitrix jaccus). Опыт применения данной суррогатной модели ВГС-инфекции на мелких лабораторных животных продемонстрировал, что она является удобным инструментом для оценки перспективности различных подходов к созданию вакцины против ГС.

Установлена необходимость включения диагностики гепатита Е в систему дифференциальной лабораторной диагностики гепатитов на территории Российской Федерации. Создана рабочая коллекция изолятов ВГЕ, выделенных на территории Российской Федерации. Собранная коллекция изолятов ВГЕ может применяться для проведения эпидемиологического анализа случаев гепатита Е и при разработке вакцины против этой инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработан комплекс мер по оптимизации системы контроля вирусных гепатитов, основанный на применении новых технологий диагностики, изучения генетической изменчивости вирусов и разработки биологических моделей этих инфекций.

2. Существование случаев скрытой HBsAg-негативной инфекции, распространенность которой достигает 2% даже при применении тестов для определения HBsAg с чувствительностью 0,01 нг/мл, указывает на необходимость внедрения одновременного определения ДНК ВГВ и HBsAg для диагностики гепатита В. Основной причиной развития скрытой формы ВГВ-инфекции является не наличие мутаций в a-детерминанте HBsAg, а низкий уровень вирусной репликации и продукции HBsAg.

3. Первичная лекарственная устойчивость ВГВ - относительно широко распространенное явление, в связи с этим представляется целесообразным проведение скрининга на лекарственную устойчивость ВГВ до начала противовирусной терапии для выбора адекватного препарата. Анализ первичной лекарственной устойчивости в регионах РФ позволяет прогнозировать увеличение доли резистентных штаммов.

4. Экспериментальная инфекция ВГВ уток (ВГВУ) in vivo, являющаяся суррогатной моделью ВГВ-инфекции человека, является оптимальным инструментом для оценки эффективности противовирусных препаратов разных классов, направленных на инактивацию ВГВ.

5. Необходимо введение официальной регистрации гепатита дельта как самостоятельной нозологической формы и обязательного тестирования всех позитивных по НВвАд лиц на маркеры ВГО (анти-ВГО, РНК ВГБ) для максимально ранней диагностики этой прогностически неблагоприятной инфекции. Вакцинации новорожденных против гепатита В обеспечивает эффективную защиту от инфицирования ВГО.

6. В Московском регионе наблюдается тенденция к увеличению доли генотипа 1а в структуре генотипов ВГС, при этом соотношение других генотипов вируса остается стабильным.

7. Рекомбинантная формы ВГС ИР2к/1Ь возникла в результате одного события рекомбинации и является устойчивой конкурентоспособной формой, циркулирующей среди инъекционных наркоманов.

8. Суррогатная модель ВГС-инфекции, основанная на экспериментальном заражении игрунковых обезьян (мармозет обыкновенных, СаИШпх /ассш) вирусом вВУ-В, является удобным инструментом для оценки перспективности подходов к созданию вакцины против гепатита С.

9. Выявление вирусного генетического материала в объектах внешней среды и филогенетический анализ геномных последовательностей ВГА, выделенных от заболевших и из объектов среды, должны быть включены в систему надзора за гепатитом А.

10. Значительная доля населения страны сталкивается на протяжении жизни с ВГЕ, при этом зачастую инфекция протекает бессимптомно, однако на негиперэндемичных по ГЕ территориях возможны автохтонные случаи как спорадической, так и групповой заболеваемости. Все автохтонные случаи ГЕ вызваны 3 генотипом ВГЕ.

11. ВГЕ распространен среди домашних свиней в РФ повсеместно, преимущественно инфицированы животные в возрасте 2-4 месяца, не достигшие возраста забоя. Для каждого региона РФ существуют, в рамках 3 генотипа вируса, специфичные варианты ВГЕ.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Кюрегян, Карен Каренович

ВЫВОДЫ

1. Современные молекулярно-биологические методы диагностики, изучения генетической изменчивости вирусов и разработки биологических моделей вирусных гепатитов дали возможность получить как фундаментальные знания о поведении вирусных популяций (распространенность и спектр мутантных форм, характеристика скрытых форм инфекции), так и знания прикладного характера (система оценки эффективности противовирусных препаратов, усовершенствование алгоритма лабораторной диагностики и расшифровки вспышек гепатита), что позволило разработать комплекс мер по оптимизации системы контроля вирусных гепатитов.

2. Для оптимизации контроля вирусного гепатита В диагностика данной инфекции должна строиться на одновременном определении ДНК ВГВ и HBsAg. На необходимость этого указывает существование случаев скрытой НВзАд-негативной инфекции, распространенность которой достигает 2% даже при применении тестов для определения HBsAg с чувствительностью 0,01 нг/мл. Основной причиной развития скрытой формы ВГВ-инфекции является не наличие мутаций в ¿/-детерминанте HBsAg, а низкий уровень вирусной репликации и продукции HBsAg.

3. Частота выявления мутаций, связанных с первичной лекарственной устойчивостью ВГВ, составляет 6,2% среди пациентов с ВГВ-моноинфекцией и 10,0% - среди пациентов с ВГВ/ВИЧ-коинфекцией. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности проведения скрининга на лекарственную устойчивость ВГВ до начала противовирусной терапии для выбора адекватного препарата. Анализ первичной лекарственной устойчивости в регионах РФ позволяет связать данное явление с продолжительностью применения противовирусных препаратов в том или ином регионе, и прогнозировать увеличение доли резистентных штаммов со временем.

4. Существование крайне неблагополучных по гепатиту дельта регионов, таких, как Республика Тыва, где 46,6% инфицированных ВГВ имеют маркеры коинфекции ВГО, указывает на необходимость введения официальной регистрации гепатита дельта как самостоятельной нозологической формы и обязательного тестирования всех позитивных по HBsAg лиц на маркеры ВГО (анти-ВГО, РНК ВГО) для максимально ранней диагностики этой прогностически неблагоприятной инфекции. Отсутствие случаев выявления анти-ВГБ среди детей моложе 10 лет свидетельствует об эффективной защите от инфицирования ВГО с помощью вакцинации новорожденных против гепатита В.

5. В Московском регионе наблюдается тенденция к увеличению доли генотипа 1а в структуре генотипов ВГС, от 1,1% до 7,7% (р<0,05), при этом соотношение генотипов Ib, 2а и За остается стабильным. Среди инъекционных наркоманов отмечена циркуляция рекомбинантной формы ВГС RF2k/lb, являющейся устойчивой конкурентоспособной формой. Анализ нуклеотидных последовательностей фрагмента кодирующего участка NS2, в котором находится точка рекомбинации, позволил установить принадлежность всех известных изолятов RF2k/lb к одному рекомбинантному штамму ВГС, возникшему в результате одного события рекомбинации.

6. Разработана система оценки эффективности противовирусных препаратов, направленных против ВГВ и ВГС, с помощью суррогатных инфекций in vivo. Для испытания противовирусной активности препаратов разных классов, направленных против ВГВ, разработана и успешно апробирована модель инфекции ВГВ уток. В качестве суррогатной модели ВГС воспроизведена модель GBV-B-инфекции игрунковых обезьян, в эксперименте in vivo продемонстрировано, что она является удобным инструментом для оценки перспективности подходов к созданию вакцины против гепатита С.

7. Молекулярно-эпидемиологический анализ случаев гепатита А, ассоциированных с резким подъемом заболеваемости в г. Москва в декабре 2009 - январе 2010 гг., позволил доказать развитие пищевой вспышки данной инфекции. Выявление РНК ВГА в образцах воды, взятых на пищевом предприятии, позволило установить изначально водный характер вспышки с последующей реализацией пищевого пути передачи инфекции. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости внедрения чувствительных методов выявления вирусного генетического материала в объектах внешней среды в систему надзора за гепатитом А.

8. Частота выявления анти-ВГЕ среди условно-здорового населения РФ составляет в среднем 4,1%, при этом наблюдается резкое (до 28%) увеличение частоты выявления анти-ВГЕ среди лиц старше 60 лет. Полученные результаты свидетельствуют о том, что значительная доля населения страны сталкивается на протяжении жизни с ВГЕ. Впервые определены молекулярно-эпидемиологические характеристики автохтонных случаев групповой заболеваемости ГЕ на негиперэндемичной территории, получены данные, опровергающие существующее мнение об отсутствии вспышечной заболеваемости вне стран с жарким климатом. Установлено, что все изоляты ВГЕ, выделенные на территории РФ от людей и животных, принадлежат генотипу 3. ВГЕ распространен среди домашних свиней в РФ повсеместно, преимущественно инфицированы животные в возрасте 2-4 месяца, не достигшие возраста забоя. Анализ нуклеотидных последовательностей ВГЕ показал существование специфичных для каждого региона вариантов ВГЕ.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кюрегян, Карен Каренович, 2012 год

1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит дельта: клинико-морфологическая характеристика, течение и исходы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004.-N 4.-С.14-17, 2009.

2. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциколопедический словарь — Вирусные гепатиты. — М.: Амипресс, 1999.

3. Быстрова Т.Н., Полянина A.B., Княгина О.Н. Характеристика гепатит Е инфекции на территории с умеренным климатом // Медицинский альманах. - 2010. - №2. - С. 236-239.

4. Вакцины и вакцинация: Национальное руководство / под редакцией В.В.Зверева, Б.Ф.Семенова, Р.М.Хаитова. М.: ГЭОТАР-Медиа,2001. -880с.

5. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск / Под ред. В.И.Покровского, А.Б.Жебруна. СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2011. - 116с.

6. Галимова С.Ф., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Новый аналог нуклеозидов телбивудин в лечении хронического гепатита В // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2007. - № 5. - С. 55-60.

7. Горчакова О.В., Эсауленко Е.В., Мукомолов СЛ. Длительность циркуляции РНК вируса в крови больных гепатитом А. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. - N 5. - С. 20-23.

8. Кузьменко Е.В., Вахнина Л.Н. К вопросу о частоте обнаружения антител к вирусу гепатита Е у населения неэндемичных регионов на примере Магаданской области // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2004. - №5. - С. 67-68.

9. Ю.Михайлов М.И., Замятина H.A., Полещук В.Ф. Приматные модели вирусных гепатитов человека. Вопросы вирусологии, 2006.-N 4.-С.6-13.

10. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика). — М.: ВУНМЦ Росздрава, 2007.

11. Мукомолов СЛ., Парков Р.В, Давидкин И и др. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вспышки гепатита А средиработников сети продовольственных магазинов. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. - N 4. - С. 42-45.

12. Полещук В.Ф., Михайлов М.И., Замятина Н.А. Приматные модели вирусных гепатитов человека // Вопросы вирусологии. 2006. - №4. -С. 6-13.

13. Н.Фёдорова О. Е. Балаян М.С., Михайлов М. И. и др. Гепатит Е в неэндемичном районе антитела к вирусу гепатита Е в различных группах населения // Вопросы вирусологии. - 1996. - №41. - С. 104107.

14. Шаханина И.Л., Остова Л.А. Экономический ущерб от гепатита А в Российской Федерации. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1999.-N 4.-С.22-24

15. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). Москва, ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. — 384 с.

16. Abe К, Hayakawa Е, Sminov AV, Rossina AL, Ding X, Huy TT, Sata T, Uchaikin VF. Molecular epidemiology of hepatitis В, C, D and E viruses among children in Moscow, Russia. J Clin Virol. 2004 May;30(l):57-61.

17. Abou-Jaoude G, Molina S, Maurel P, Sureau C. Myristoylation signal transfer from the large to the middle or the small HBV envelope protein leads to a loss of HDV particles infectivity. Virology 2007; 365: 204-09.

18. Adlhoch C, Wolf A, Meisel H, Kaiser M, Ellerbrok H, Pauli G. High HEV presence in four different wild boar populations in East and West Germany. Vet Microbiol. 2009 Nov 18;139(3-4):270-8. Epub 2009 Jun 26.

19. Aggarwal R., Kini D., Sofat S. et al. Duration of viraemia and faecal viral excretion in acute hepatitis E // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 1081-1082.

20. Ahn SH, Yuen L, Han KH, Littlejohn M, Chang HY, Damerow H, Ayres A, Heo J, Locarnini S, Revill PA. Molecular and clinical characteristics of hepatitis B virus in Korea. J Med Virol. 2010 Jul;82(7):l 126-34.

21. Aitken C.K. h ap. Consecutive infections and clearances of different hepatitis C virus genotypes in an injecting drug user // J. Clin. Virol. 2008. T. 41. №4. C. 293-296.

22. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2007. T. 13. № 17. C. 2436-2441.

23. Alter M.J. h The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. The Sentinel Counties Chronic non-A, non-B Hepatitis Study Team // N. Engl. J. Med. 1992. T. 327. № 27. C. 1899-1905.

24. Andernach IE, Nolte C, Pape JW, Muller CP. Slave trade and hepatitis B virus genotypes and subgenotypes in Haiti and Africa. Emerg Infect Dis. 2009 Aug; 15(8): 1222-8.

25. Andre F., Van Damme P., Safary A et al. Inactivated Hepatitis A Vaccine: immunogenicity, efficacy, safety and review of official recommendations for use // Expert Rev.Vaccines. — 2002. — Vol. 1(1). — P. 9-23

26. Arauz-Ruiz, P., Sundqvist, L., Garcia, Z., Taylor, L., Visona, K., Morder, H., Magnius, L.O., 2001. Presumed common source outbreaks of hepatitis A in an endemic area confirmed by limited sequencing within the VP1 region. J.Med. Virol. 65, 456-499.

27. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med. 2006 May 16;144(10):705-14.

28. Atmar, R. L., T. G. Metcalf, F. H. Neill, and M. K. Estes. 1993. Detection of enteric viruses in oysters by using the polymerase chain reaction. Appl. Environ. Microbiol. 59:631-635.

29. Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S.et al. Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route // Intervirology. 1983.-Vol. 20.-P. 23-31.

30. Banatvala J, Van Damme P, Oehen S. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine 2000;19:877-85.

31. Banks M, Bendall R, Grierson S, Heath G, Mitchell J, Dalton H. Human and porcine hepatitis E virus strains, United Kingdom. Emerg Infect Dis. 2004 May;10(5):953-5.

32. Barrera A, Guerra B, Notvall L, Lanford RE. Mapping of the hepatitis B virus pre-Sl domain involved in receptor recognition. J Virol 2005; 79: 9786-98.

33. Bartenschlager R. The hepatitis C virus replicon system: from basic research to clinical application. J Hepatol 2005; 43: 210-216.

34. Bartholomeusz A., Locarnini S.A. Antiviral daig resistance: clinical consequences and molecular aspect // Semin Liver Dis. 2006. - Vol. 26. -P. 162-170.

35. Batts W, Yun S, Hedrick R, Winton J. A novel member of the family Hepeviridae from cutthroat trout (Oncorhynchus clarkii). Virus Res. 2011 Jun;158(l-2):116-23.

36. Beames, B., Chavez, D., Guerra, B., Notvall, L., Brasky, K.M., Lanford, R.E., 2000. Development of a primary tamarin hepatocyte culture system for GB virus-B: a surrogate model for hepatitis C vims. J. Virol. 74, 1176411772.

37. Beames, B., Chavez, D., Lanford, R.E., 2001. GB virus B as a model for hepatitis C virus. ILAR J. 42, 152-160.

38. Becher P., Orlich M., Thiel H.J. RNA recombination between persisting pestivims and a vaccine strain: generation of cytopathogenic virus and induction of lethal disease // J. Virol. 2001. T. 75. № 14. C. 6256-6264.

39. Beck J., Nassal M. Hepatitis B virus replication // World J. Gastroenterol. — 2007. Vol. 1. —P. 48-64.

40. Bellecave P., Gouttenoire J., Gajer M. et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference // Hepatology. — 2009. — Vol. 1. — P. 46-55.

41. Beneduce F, Pisani G, Divizia M, Pana A, Morace G. Complete nucleotide sequence of a cytopathic hepatitis A virus strain isolated in Italy. Virus Res. 1995 May;36(2-3):299-309.

42. Beniwal M., Kumar A., Kar P. Prevalence and severity of acute viral hepatitis and fulminant hepatitis during pregnancy: A prospective study from north India // Indian J. Med. Microbiol. 2003. - Vol. 21. - P. 184185.

43. Bi SL, Purdy MA, McCaustland KA, Margolis HS, Bradley DW. The sequence of hepatitis E virus isolated directly from a single source during an outbreak in China. Virus Res. 1993 Jun;28(3):233-47.

44. Bilic I., Jaskulska B., Basic A. et al. Sequence analysis and comparison of avian hepatitis E viruses from Australia and Europe indicate the existence of different genotypes // J. Gen. Virol. 2009. - Vol. 90. - P. 863-873.

45. Bock C.T., Schwinn C., Locarnini S. et al. Structural organization of the hepatitis B virus minichromosome // J. Mol. Biol. — 2001. — Vol. 1. — P.183-196.

46. Borresen ML, Olsen OR, Ladefoged K, et al. Hepatitis D outbreak among children in a hepatitis B hyper-endemic settlement in Greenland. J Viral Hepat 2010; 17: 162-70.

47. Boutrouille A., Bakkali-Kassimi L., Cruciere C. et al. Prevalence of antihepatitis E virus antibodies in French blood donors // J. Clin. Microbiol. -2007. Vol. 45. - P. 2009-2010.

48. Brechot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: old and new paradigms // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 5. — P. 56-61.

49. Breum S.O., Hjulsager C.K., de Deus N. et al. Hepatitis E virus is highly prevalent in the Danish pig population // Vet Microbiol. 2010 May 10.

50. Bright, H., Carroll, A.R., Watts, P.A., Fenton, R.J., 2004. Development of a GB virus B marmoset model and its validation with a novel series of hepatitis C virus NS3 protease inhibitors. J. Virol. 78, 2062-2071.

51. Brown, E.A., Jansen, R.W., Lemon, S.M., 1989. Characterization of a simian hepatitis A virus (HAV): antigenic and genetic comparison with human HAV. J. Virol. 63, 4932-4937.

52. Bukh, J., Apgar, C.L., Govindarajan, S., Purcell, R.H., 2001. Host range studies of GB virus-B hepatitis agent, the closest relative of hepatitis C virus, in New World monkeys and chimpanzees. J. Med. Virol. 65, 694-697.

53. Pumpens P, Grens E. HBV core particles as a carrier for B cell/T cell epitopes. Intervirology. 2001;44(2-3):98-l 14.

54. Bukh, J., Apgar, C.L., Yanagi, M., 1999. Toward a surrogate model for hepatitis C virus: an infectious molecular clone of the GB virus-B hepatitis agent. Virology 262,470^178.

55. Cacciola I., Pollicino T., Squadrito G. et al. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 1. — P. 22-26.

56. Candotti D, Lin CK, Belkhiri D, Sakuldamrongpanich T, Biswas S, Lin S, Teo D, Ayob Y, Allain JP. Occult hepatitis B infection in blood donors from South East Asia: molecular characterisation and potential mechanisms of occurrence. Gut. 2012 Jan 20.

57. Carman W.F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis B virus // J. Viral Hepat. — 1997. — Vol. 4. — P. 11-20.

58. Casey JL, Brown TL, Colan EJ, Wignall FS, Gerin JL. A genotype of hepatitis D virus that occurs in northern South America. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 9016-20.

59. Casey JL, Niro GA, Engle RE, et al. Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon basin: the roles of HDV genotype III and HBV genotype F. J Infect Dis 1996; 174: 920-26.

60. CasteInau C, Le Gal F, Ripault MP, et al. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology 2006; 44: 728-35.

61. CDC. Surveillance for acute viral hepatitis—United States, 2008

62. Chan S.W. h ;jp. Analysis of a new hepatitis C virus type and its phylogenetic relationship to existing variants // J. Gen. Virol. 1992. T. 73 (Pt 5). C. 1131-1141.

63. Chandra V., Kar-Roy A., Kumari S. et al. The hepatitis E virus ORF3 protein modulates epidermal growth factor receptor trafficking, STAT3 translocation, and the acute-phase response // J. Virol. 2008. - Vol. 82. -P. 7100-7110.

64. Chang M.-H. Breakthrough HBV infection in vaccinated children in Taiwan: surveillance for HBV mutants. Review. Antiviral Therapy 2010, 15:463-469.

65. Chang, S. F., Netter, H. J., Bruns, M., Schneider, R„ Froelich, K. & Will, H. (1999). A new avian hepadnavirus infecting snow geese (Anser caerulescens) produces a signicant fraction of virions containing singlestranded DNA. Virology 262, 39±54.

66. Chaves SS, Groeger J, Helgenberger L, Auerbach SB, Bialek SR, Hu DJ, Drobeniuc J. Improved anamnestic response among adolescents boosted with a higher dose of the hepatitis B vaccine. Vaccine. 2010 Apr l;28(16):2860-4.

67. Chayama K, Tsubota A, Koida I, Arase Y, Saitoh S, Ikeda K, Kumada H. Nucleotide sequence of hepatitis C virus (type 3b) isolated from a Japanese patient with chronic hepatitis C. J Gen Virol. 1994 Dec;75 ( Pt 12):3623-8.

68. Chironna M, Grottola A, Lanave C, Villa E, Barbuti S, Quarto M. Genetic analysis of HAV strains recovered from patients with acute hepatitis from Southern Italy. J Med Virol. 2003 Jul;70(3):343-9.

69. Chisari F.V., Pasquinelli C., Shoenberger J.M., et al. Hepatitis C vims core and E2 protein expression in transgenic mice // Hepatology. — 1997. — Vol. 3. —P. 719-727.

70. Chobe LP, Lole KS, Arankalle VA. Full genome sequence and analysis of Indian swine hepatitis E virus isolate of genotype 4. Vet Microbiol. 2006 May 31; 114(3-4):240-51. Epub 2006 Feb 2.

71. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome Science 1989;244:359-362. // J. Hepatol. 2002. T. 36. № 5. C. 582-585.

72. Christensen P.B., Engle R.E., Jacobsen S.E. High prevalence of hepatitis E antibodies among Danish prisoners and drug users // J. Med. Virol. 2002. -Vol. 66.-P. 49-55.

73. Clemente-Casares P., Pina S., Buti M. et al. Hepatitis E virus epidemiology in industrialized countries // Emerg. Infect. Dis. 2003. - Vol. 9. - P. 448454.

74. Cohen JI, Ticehurst JR, Purcell RH, Buckler-White A, Baroudy BM. Complete nucleotide sequence of wild-type hepatitis A virus: comparison with different strains of hepatitis A virus and other picornaviruses. J Virol. 1987 Jan;61(l):50-9.

75. Cohen, L., Benichou, D., Martin, A., 2002. Analysis of deletion mutants indicates that the 2A polypeptide of hepatitis A virus participates in virion morphogenesis. J. Virol. 76, 7495-7505.

76. Colina, R; Casane, D; Vasquez, S; Garcia-Aguirre, L; Chunga, A; Romero, H; Khan, B; Cristina, J. Evidence of intratypic recombination in natural populations of hepatitis C virus. J Gen Virol. 2004;85:31-37.

77. Colson P., Borentain P., Queyriaux B. et al. Pig Liver Sausage as a Source of Hepatitis E Virus Transmission to Humans // J. Infect. Dis. 2010 Aug 9.

78. Costa-Mattioli, M., Domingo, E., Cristina, J., 2006. Analysis of sequential hepatitis A virus strains reveals coexistence of distinct viral subpopulations. J. Gen. Virol. 87, 115-118.

79. Cova L., Zoulim F.,2004. Duck hepatitis B virus model in the study of hepatitis B virus. Methods in molecular medicine, vol.96: Hepatitis B anb D protocols, volume 2, 261-26.

80. Cristina J, Costa-Mattioli M. Genetic variability and molecular evolution of hepatitis A virus. Virus Res. 2007 Aug; 127(2): 151-7.

81. Cristina, J; Colina, R. Evidence of structural genomic region recombination in Hepatitis C virus. Virology J.2006;3:53-56.

82. Cross TJ, Rizzi P, Horner M, et al. The increasing prevalence of hepatitis delta vims (HDV) infection in South London. J Med Virol 2008; 80: 277-82.

83. Dalekos G.N., Zervou E., Elisaf M. Et al. Antibodies to hepatitis E virus among several populations in Greece: increased prevalence in a hemodialysis unit // Transfusion 1998. - Vol. 38. - P. 589-595.

84. Dalton H.R., Fellows H.J., Gane E. J. et al. Hepatitis E in New Zealand. // Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22. - P. 1236-1240.

85. Dalton H.R., Stableforth W., Hazeldine S. et al. Autochthonous hepatitis E in Southwest England: a comparison with hepatitis A // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008. - Vol. 27. - P. 579-585.

86. Davaalkham D, Ojima T, Uehara R, Watanabe M, Oki I, Endo K, Takahashi M, Okamoto H, Nakamura Y. Analysis of hepatitis B surface antigen mutations in Mongolia: molecular epidemiology and implications for mass vaccination. Arch Virol. 2007;152(3):575-84.

87. Demetriou VL, Kyriakou E, Kostrikis LG. Near-full genome characterisation of two natural intergenotypic 2k/lb recombinant hepatitis C virus isolates. Adv Virol. 2011;2011:710438.

88. Dentiger, C. M., W. A. Bower, O. V. Nainan, S. M. Cotter, G. Myers, L. M. Dubusky, S. Fowler, E. D. Salehi, and B. P. Bell. 2001. An outbreak of hepatitis A associated with green onions. J. Infect. Dis. 183:1273-1276.

89. Dentinger CM, McMahon BJ, Butler JC, Dunaway CE, Zanis CL, Bulkow LR, et al. Persistence of antibody to hepatitis B and protection from disease among Alaska natives immunized at birth. Pediatr Infect Dis J 2005;24:786-92.

90. Deny P. Hepatitis delta virus genetic variability: from genotypes I, II, III to eight major clades? Curr Top Microbiol Immunol 2006; 307: 151-71.

91. Di Bartolo I., Martelli F., Inglese N. et al. Widespread diffusion of genotype 3 hepatitis E virus among farming swine in Northern Italy // Vet. Microbiol. 2008. - Vol. 132. - P. 47-55.

92. Di Lello FA, Pineiro Y Leone FG, Munoz G, Campos RH. Diversity of hepatitis B and C viruses in Chile. J Med Virol. 2009 Nov;81(l 1):1887-94.

93. Dolja V.V., Carrington G. C. Hepatitis E virus // Semin. Virol. 1992. -Vol. 3.-P. 315-326.

94. Drobeniuc J., Favorov M.O., Shapiro C.N. et al. Hepatitis E virus antibody prevalence among persons who work with swine // J. Infect. Dis. -2001.-Vol. 184.-P. 1594-1597.

95. Drobeniuc J., Meng J., Reuter G. et al. Serologic assays specific to immunoglobulin M antibodies against hepatitis E virus: pangenotypic evaluation of performances // Clin. Infect. Dis. 2010. - Vol.51 (3):e24-7.

96. Ducancelle A., Payan C., Nicand E. et al. Intrafamilial hepatitis E in France // J. Clin. Virol. 2007. - Vol. 39. - P. 51-53.

97. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. 1999. Hepatology 30:956-961.

98. El-Sherif A., Abou-Shady M„ Abou-Zeid H. et al. Antibody to hepatitis B core antigen as a screening test for occult hepatitis B virus infection in Egyptian chronic hepatitis C patients // J. Gastroenterol. — 2009. — Vol.4. —P. 359-364.

99. Emerson S.U., Anderson D., Arankalle V.A. et al., Hepevirus. In: Fauquet C.M., Mayo M.A., Maniloff J., Desselberger U., Ball L.A., eds. Virus Taxonomy, VHIth Report of the ICTV. London: Elsevier /Academic Press. 2004. - P. 851-855.

100. Emerson S.U., Arankalle V.A., Purcell R.H. Thermal stability of hepatitis E virus // J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 192. - P. 930-933.

101. Emerson S.U., Pureell R.H. Hepatitis E viais // Rev. Med. Virol. -2003.-Vol. 13.-P. 145-54.

102. Endo K, Takahashi M, Masuko K, Inoue K, Akahane Y, Okamoto H. Full-length sequences of subgenotype IIIA and IIIB hepatitis A virus isolates: characterization of genotype III HAV genomes. Virus Res. 2007 Jun;126(l-2): 116-27.

103. Engelke M, Mills K, Seitz S, et al. Characterization of a hepatitis B and hepatitis delta virus receptor binding site. Hepatology 2006; 43: 750-60.

104. Esteban J.I. h .zip. Transmission of hepatitis C virus by a cardiac surgeon//N. Engl. J. Med. 1996. T. 334. № 9. C. 555-560.

105. Farci P, Roskams T, Chessa L, et al. Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology 2004; 126: 1740-49.

106. Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol 2003; 39 (suppl 1): S212-19.

107. Fattovich G, Boscaro S, Noventa F, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on progression to cirrhosis in chronic hepatitis type B. J Infect Dis 1987; 155: 931-35.

108. Feagins A.R., Opriessnig T., Guenette D.K. et al. Detection and characterization of infectious Hepatitis E virus from commercial pig livers sold in local grocery stores in the USA // J. Gen. Virol. 2007. - Vol. 88. -P. 912-917.

109. Femández-Barredo S., Galiana C., Garcia A. et al. Prevalence and genetic characterization of hepatitis E virus in paired samples of feces and serum from naturally infected pigs // Can. J. Vet. Res. 2007. - Vol. 71. - P. 236-240.

110. Fitzsimons D, Francois G, Hall A, et al: Long-term efficacy of hepatitis B vaccine, booster policy, and impact of hepatitis B virus mutants. Vaccine 2005; 23(32):4158-4166.

111. Flodgren E, Bengtsson S, Knutsson M, et al. Recent high incidence of fulminant hepatitis in Samara, Russia: molecular analysis of prevailing hepatitis B and D virus strains. J Clin Microbiol 2000; 38: 3311-16.

112. Floreani A, Baldo V, Cristofoletti M, et al: Long-term persistence of anti-HBs after vaccination against HBV: an 18 year experience in health care workers. Vaccine 2004; 22(5-6):607-610.

113. Fogeda M, de Ory F, Avellón A, Echevarría JM. Differential diagnosis of hepatitis E virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection in patients with suspected hepatitis E. J Clin Virol, 2009 Jul;45(3):259-61

114. Forgách P, Nowotny N, Erdélyi K, Boncz A, Zentai J, Szucs G, Reuter G, Bakonyi T. Detection of hepatitis E virus in samples of animal origin collected in Hungary. Vet Microbiol. 2010 Jul 14;143(2-4):106-16. Epub 2009 Nov 18.

115. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. 2002. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 347:975982.

116. Fu H., Li L., Zhu Y. et al. Hepatitis E vims infection among animals and humans in Xinjiang, China: possibility of swine to human transmission of sporadic hepatitis E in an endemic area // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2010. -Vol. 82.-P. 961-966.

117. Fujiwara K, Yokosuka O, Fukai K, Imazeki F, Saisho H, Omata M. Analysis of full-length hepatitis A virus genome in sera from patients with fulminant and self-limited acute type A hepatitis. J Hepatol. 2001 Jul;35(l):l 12-9.

118. Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, et al. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study. Hepatology 2000; 32: 82427.

119. Galiana C., Fernández-Barredo S., Pérez-Gracia M.T. Prevalence of hepatitis E virus (HEV) and risk factors in pig workers and blood donors // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2010 May 28.

120. Ganem D., Prince A.M. Hepatitis B virus infection — natural history and clinical consequences // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 11. — P. 1118-1129.

121. Gerlich W.H., Brener C., Saniewski M. et al. Occult hepatitis B virus infection: detection and significance // Dig Dis. — 2010. — Vol. 1. — P.l 16-125.

122. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL et al. 2009. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 49:13351374.

123. Glebe D. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J Gastroenterol 2007 January 7; 13(1): 14-21.

124. Gosert, R., Egger, D., Bienz, K.A., 2000. A cytopathic and a cell culture adapted hepatitis A virus strain differ in cell killing but not in intracellular membrane rearrangements. Virology 266, 157-169.

125. Gouvea V, Snellings N, Popek MJ, Longer CF, Innis BL. Hepatitis E virus: complete genome sequence and phylogenetic analysis of a Nepali isolate. Virus Res. 1998 Sep;57(l):21-6.

126. Govindarajan S, Chin KP, Redeker AG, Peters RL. Fulminant B viral hepatitis: role of delta agent. Gastroenterology 1984; 86: 1417-20.

127. Gowland P, Fontana S, Niederhauser C, Taleghani BM. Molecular and serologic tracing of a transfusion-transmitted hepatitis A virus. Transfusion. 2004 Nov;44(l 1): 1555-61.

128. Graff J, Normann A, Feinstone SM, Flehmig B. Nucleotide sequence of wild-type hepatitis A virus GBM in comparison with two cell culture-adapted variants. J Virol. 1994 Jan;68(l):548-54.

129. Griffin S.D.C. h ap. The p7 protein of hepatitis C virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, Amantadine // FEBS Lett. 2003. T. 535. № 1-3. C. 34-38.

130. Gudima S, Chang J, Moraleda G, Azvolinsky A, Taylor J. Parameters of human hepatitis delta vims genome replication: the quantity, quality, and intracellular distribution of viral proteins and RNA. J Virol 2002; 76: 370919.

131. Hadler SC, De Monzon M, Ponzetto A, et al. Delta virus infectionand severe hepatitis. An epidemic in the Yucpa Indians of Venezuela. Ann Intern Med 1984; 100: 339-44.

132. Hadziyannis SJ, Sette H Jr., Morgan TR et al. 2004. Peginterferon-alpha. 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 140:346-355.

133. Halbur P.G. Attempt to transmit swine hepatitis E virus (HEV) by consumption of fresh and frozen pork loin or liver NPB 04-087 http://www.pork.org/FileLibrary/ResearchDocuments/04-087-HALBUR-ISU.pdf

134. Hamatake R.K., Lau J.Y.N. Hepatitis B and D protocols // Humana press Inc.— 2004. — Vol. 1.

135. Hammitt L.L., Bulkow L., Hennessy T.W. et al. Persistence of antibody to hepatitis A virus 10 years after vaccination among children and adults//J Infect Dis. — 2008. — Vol. 198(12). —P. 1776-1782.

136. Hass M., Hannoun C., Kalinina T. et al. Functional analysis of hepatitis B virus reactivating in hepatitis B surface antigen-negative individuals // Hepatology. — 2005. — Vol. 1. — P. 93-103

137. Heidrich B, Deterding K, Tillmann HL, Raupach R, Manns MP, Wedemeyer H. Virological and clinical characteristics of delta hepatitis in Central Europe. J Viral Hepat 2009; 16: 883-94.

138. Hepatitis B virus. Edited by Lai C.L. & Locarnini S. 2-nd edition. — International Medical Press Ltd, 2008.

139. Higashi Y. h ap. Dynamics of genome change in the E2/NS1 region of hepatitis C virus in vivo //Virology. 1993. T. 197. № 2. C. 659-668.

140. Hmaied F, Legrand-Abravanel F, Nicot F, Garrigues N, Chapuy-Regaud S, Dubois M, Njouom R, Izopet J, Pasquier C. Full-length genome sequences of hepatitis C virus subtype 4f. J Gen Virol. 2007 Nov;88(Pt 11):2985-90.

141. Hollinger F.B. Hepatitis B virus infection and transfusion medicine: science and the occult // Transfusion. — 2008. — Vol. 5. — P. 1001-1026.

142. Hollinger, F.B., Emerson, S.U., 2001. Hepatitis A virus. In: Knipe, D.M., Howley, P.M. (Eds.), Field's Virology, 4th ed. Lippincott/Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 799-840.

143. Holsen D.S., Harthug S., Myrmel H. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus and association with intravenous drug abuse and tattooing in a national prison in Norway // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1993. T. 12. № 9. C. 673-676.

144. Hsu M. h ap- Hepatitis C virus glycoproteins mediate pH-dependent cell entry of pseudotyped retroviral particles // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.2003. T. 100. № 12. C. 7271-7276.

145. Huang CC, Nguyen D, Fernandez J, Yun KY, Fiy KE, Bradley DW, Tam AW, Reyes GR. Molecular cloning and sequencing of the Mexico isolate of hepatitis E virus (HEV). Virology. 1992 Dec;191(2):550-8.

146. Huang F.F., Sun Z.F., Emerson S.U. et al. Determination and analysis of the complete genomic sequence of avian hepatitis E virus (avian HEV) and attempts to infect rhesus monkeys with avian HEV // J. Gen. Virol.2004.-Vol. 85.-P. 1609-1618.

147. Hubschen JM, Mugabo J, Peltier CA, Karasi JC, Sausy A, Kirpach P, Arendt V, Muller CP. Exceptional genetic variability of hepatitis B virus indicates that Rwanda is east of an emerging African genotype E/Al divide. J Med Virol. 2009 Mar;81(3):435-40.

148. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011 Jul 2;378(9785):73-85.

149. Iizuka H., Ohmura K., Ishijima A. Correlation between anti-HBc titers and HBV DNA in blood units without detectable HBsAg // Vox Sang. — 1992. —Vol. 2. —P. 107-111.

150. Imazeki F, Omata M, Ohto M. Complete nucleotide sequence of hepatitis delta virus RNA in Japan. Nucleic Acids Res. 1991 Oct 11;19(19):5439.

151. Ivaniushina V, Radjef N, Alexeeva M, Gault E, Semenov S, Salhi M, Kiselev O, Deny P. Hepatitis delta virus genotypes I and II cocirculate in an endemic area of Yakutia, Russia. J Gen Virol. 2001 Nov;82(Pt 11):2709-18.

152. Jack AD, Hall AJ, Maine N, et al: What level of hepatitis B antibody is protective. J Infect Dis 1999; 179(2):489-492.

153. Jacob, J.R., Lin, K.C., Tennant, B.C., Mansfield, K.G., 2004. GB virus B infection of the common marmoset (Callithrix jaccus) and associated liver pathology. J. Gen. Virol. 85, 2525-2533.

154. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. 2011. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis^C virus infection. N Engl J Med 364:2405-2416.

155. Jameel S., Zafrullah M., Ozdener M.H. et al. Expression in animal cells and characterization of the hepatitis E virus structural proteins // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 207-216.

156. Jansen, R.W., Siegl, G., Lemon, S.M., 1990. Molecular epidemiology of human hepatitis A virus defined by an antigen-capture polymerase chain reaction method. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 2867-2871.

157. Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P et al. 2006. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 43:954-960.

158. Johne R., Plenge-Bonig A., Hess M. et al. Detection of a novel hepatitis E-like virus in faeces of wild rats using a nested broad-spectrum RT-PCR // J. Gen. Virol. 2010. - Vol. 91. - P. 750-758.

159. Kaldor J.M. h ^p. Risk factors for hepatitis C virus infection in blood donors: a case-control study // Med. J. Aust. 1992. T. 157. № 4. C. 227-230.

160. Kalinina O, Norder H, Magnius LO. Full-length open reading frame of a recombinant hepatitis C vims strain from St Petersburg: proposed mechanism for its formation. J Gen Virol. 2004 Jul;85(Pt 7): 1853-7.

161. Kalinina O, Norder H, Vetrov T, Zhdanov K, Barzunova M, Plotnikova V, Mukomolov S, Magnius LO. Shift in predominating subtype of HCV from lb to 3a in St. Petersburg mediated by increase in injecting dmg use. J Med Virol. 2001 Nov;65(3):517-24.

162. Kalinina, O; Norder, H; Mukomolov, S; Magnius, LO. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg. J Virol. 2002;76:4034-4043.

163. Kamal SM. Hepatitis C virus genotype 4 therapy: progress and challenges.Liver Int. 2011 Jan; 31 Suppl 1:45-52.

164. Kamar N., Selves J., Mansuy J.M. et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 358.-P. 811-817.

165. Kao J. Diagnosis of hepatitis B virus infection through serological and virological markers // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. — 2008. — Vol. 4. — P. 553-562.

166. Kapoor A, Simmonds P, Gerold G, Qaisar N, Jain K, Henriquez JA, Firth C, Hirschberg DL, Rice CM, Shields S, Lipkin WI. Characterization of a canine homolog of hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jul 12;108(28):11608-13.

167. Kato N. h ^p. Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A, non-B hepatitis // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1990. T. 87. № 24. C. 9524-9528.

168. Keeffe EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? Am J Gastroenterol. 1995; 90:201-5.

169. Kim KM, Eo SJ, Gwak GY, Choi MS, Lee JH, Koh KC, Yoo BC, Paik SW. Comparison of the Clinical Features of Hepatitis A between HBsAg-Positive and HBsAg-Negative Patients. Gut Liver. 2011 Dec;5(4):500-5.

170. Kimbi G.C., Kramvis A., Kew M.C. Integration of hepatitis B vims DNA into chromosomal DNA during acute hepatitis B // World J. Gastroenterol. —2005. — Vol. 41. — P. 6416-6421.

171. Kos A, Dijkema R, Arnberg AC, van der Meide PH, Schellekens H. The hepatitis delta (delta) vims possesses a circular RNA. Nature. 1986 Oct 9-15;323(6088):558-60.

172. Kramvis A, Restorp K, Norder H, Botha JF, Magnius LO, Kew MC. Full genome analysis of hepatitis B virus genotype E strains from Southwestern Africa and Madagascar reveals low genetic variability. J Med Virol. 2005 Sep;77(l):47-52.

173. Krushkal J, Li WH. Substitution rates in hepatitis delta virus. J Mol Evol 1995; 41: 721-26.

174. Kuniholm M.H., Purcell R.H., McQuillan G.M. et al. Epidemiology of hepatitis E virus in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 // J. Infect. Dis. 2009. -Vol. 200.-P. 48-56.

175. Kurihara C, Ishiyama N, Nishiyama Y, Fukushi S, Kageyama T, Katayama K, Miura S. Molecular characterization of hepatitis C virus genotype 2a from the entire sequences of four isolates. J Med Virol. 2001 Aug;64(4):466-75.

176. Lai MM. RNA replication without RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatitis delta virus. J Virol 2005; 79: 7951-58.

177. Lanford, R.E., Chavez, D., Notvall, L., Brasky, K.M., 2003. Comparison of tamarins and marmosets as hosts for GBV-B infections and the effect of immunosuppression on duration of viremia. Virology 311, 7280.

178. Lau D., Bleibel W. Current status of antiviral therapy for hepatitis B 11 Therap. Advan. Gastroenterol. 2008. - Vol. 1. - P. 61-75.

179. Le Gal F, Gault E, Ripault MP, et al. Eighth major clade for hepatitis delta virus. Emerg Infect Dis 2006; 12: 1447-50.

180. Lee CM, Bih FY, Chao YC, Govindarajan S, Lai MM. Evolution of hepatitis delta virus RNA during chronic infection. Virology. 1992 May;188(l):265-73.

181. Lee CM, Changchien CS, Chung JC, Liaw YF. Characterization of a new genotype II hepatitis delta virus from Taiwan. J Med Virol. 1996 Jun;49(2): 145-54.

182. Leistner C.M., Gruen-Bernhard S., Glebe D. Role of glycosaminoglycans for binding and infection of hepatitis B virus // Cell. Microbiol. —2008. —Vol. 1, —P. 122-133.

183. Lemon SM. The natural history of hepatitis A: the potential for transmission by transfusion of blood or blood products. Vox Sang. 1994;67 Suppl 4:19-23; discussion 24-6.

184. Lemez-Ville M. h ,qp. Detection of hepatitis C virus in the semen of infected men // Lancet. 2000. T. 356. № 9223. C. 42-43.

185. Lesbordes JL, Ravisse P, Georges AJ, et al. Studies on the role of HDV in an outbreak of fulminant hepatitis in Bangui (Central African Republic). Prog Clin Biol Res 1987; 234: 451-59.

186. Lewis H.C., Wichmann O., Duizer E. Transmission routes and risk factors for autochthonous hepatitis E virus infection in Europe: a systematic review//Epidemiol. Infect. 2010. - Vol. 138.-P. 145-166.

187. Li M.W., How W., Liu K.Z. Character of HBV (hepatitis B virus) polymerase gene rtM204V/I and rtL180M mutation in patients with lamivudine resistance // J. Zhejiang Univ. Sci. 2007. - Vol. 6. - P. 664667.

188. Li T.C., Chijiwa K., Sera N. et al. Hepatitis E vims transmission from wild boar meat // Emerg. Infect. Dis. 2005. - Vol. 11. - P. 1958-1960.

189. Li W, Sun Q, She R, Wang D, Duan X, Yin J, Ding Y. Experimental infection of Mongolian gerbils by a genotype 4 strain of swine hepatitis E virus. J Med Virol. 2009 Sep;81(9):1591-6.

190. Li YJ, Macnaughton T, Gao L, Lai MM. RNA-templated replication of hepatitis delta virus: genomic and antigenomic RNAs associate with diff erent nuclear bodies. J Virol 2006; 80: 6478-86.

191. Lindh M., Uhnoo I., Blackberg J. Treatment of chronic hepatitis B infection: An update of Swedish recommendations // Scand. J. Infect. Dis. -2008.-Vol. 40.-P. 436-450.

192. Ling R., Ahmed M. Selection of mutation in hepatitis B virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine // J. Hepatol. 2006. - Vol. 24. - P. 711-713.

193. Liu W, Zhai J, Liu J, Xie Y. Identification of recombination between subgenotypes IA and IB of hepatitis A virus. Virus Genes. 2010 Apr;40(2):222-4.

194. Locarnini S. Primary resistance, multidrug resistance, and cross-resistance pathways in HBV as a consequence of treatment failure // Hepatol. Int.-2008.-Vol. 2.-P. 147-151.

195. Lohmann V, Korner F, Dobierzewska A, Bartenschlager R. Mutations in hepatitis C virus RNAs conferring cell culture adaptation. J Virol 2001; 75: 1437-1449.

196. Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 1999; 285: 110-113.

197. Lok A., Brian J., McMahon L. Chronic Hepatitis B // Hepatol. 2007. - Vol. 45.-P. 1225-1241.

198. Lopez-Izquierdo R., Udaondo M.A., Zarzosa P. et al. Seroprevalence of viral hepatitis in a representative general population of an urban public health area in Castilia y Leon (Spain) // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. -2007.-Vol. 25.-P. 317-323.

199. Lu L, Ching KZ, de Paula VS, Nakano T, Siegl G, Weitz M, Robertson BH. Characterization of the complete genomic sequence of genotype II hepatitis A virus (CF53/Berne isolate). J Gen Virol. 2004 Oct;85(Pt 10):2943-52.

200. Lu L., Li C., Hagedom C.H. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis // Rev. Med. Virol. 2006. - Vol. 16. - P. 5-36

201. Luo K., Hou J., Wang Z. et al . Prevalence of naturally occurring surface gene variants of hepatitis B virus in nonimmunized surface antigen-negative Chinese carriers // Hepatology. — 2001. — Vol. 5. — P. 10271034.

202. Makino S, Chang MF, Shieh CK, Kamahora T, Vannier DM, Govindarajan S, Lai MM. Molecular cloning and sequencing of a human hepatitis delta (delta) virus RNA. Nature. 1987 Sep 24-30;329(6137):343-6.

203. Mandart, E., Kay, A. & Galibert, F. (1984). Nucleotide sequence of a cloned duck hepatitis virus genome: comparison with woodchuck and human hepatitis B virus sequences. Journal of Virology 49, 782±792.

204. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC et al. 2001. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 358:958965.

205. Manock SR, Kelley PM, Hyams KC, et al. An outbreak of fulminant hepatitis delta in the Waorani, an indigenous people of the Amazon basin of Ecuador. Am J Trop Med Hyg 2000; 63: 209-13.

206. Mansell C.J., Locarnini S.A. Epidemiology of hepatitis C in the East // Semin. Liver Dis. 1995. T. 15. № 1. C. 15-32.

207. Martell M. n up. Hepatitis C vims (HCV) circulates as a population of different but closely related genomes: quasispecies nature of HCV genome distribution//J. Virol. 1992. T. 66. № 5. c. 3225-3229.

208. Martin, A., Lemon, S.M., 2002. The molecular biology of hepatitis A virus. In: Ou, J.H. (Ed.), Hepatitis Viruses. Kluwer Academic Publishers, pp. 23-50.

209. Martin, A., Lemon, S.M., 2006. Hepatitis A virus: from discovery to vaccines. Hepatology 43, S164-S172.

210. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. et al. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen // Hepatology. — 2000. — Vol. 2. — P. 488-495.

211. Masuda J., Yano K., Tamada Y. et al. Acute hepatitis E of a man who consumed wild boar meat prior to the onset of illness in Nagasaki // Japan Hepatol. Res. 2005. - Vol. 31. - P. 178-183.

212. Mathurin P, Thibault V, Kadidja K, et al. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and dual (B, C) hepatic infections. J Viral Hepat 2000; 7: 15-22.

213. Matsuoka S., Moriyama K., Nirei K. et al. Influence of occult hepatitis B virus coinfection on the incidence of fibrosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C // Intervirology. — 2008. — Vol. 5. — P. 352-361.

214. Mattes, F., Tong, S., Teubner, K. & Blum, H. E. (1990). Complete nucleotide sequence of a German duck hepatitis B virus. Nucleic Acids Research 18, 6140.

215. Maylin S, Stephan R, Molina JM, Peraldi MN, Scieux C, Nicand E, Simon F, Delaugerre C. Prevalence of antibodies and RNA genome of hepatitis E virus in a cohort of French immunocompromised. J Clin Virol. 2012 Jan 29. Epub ahead of print.

216. Mbayed VA, Barbini L, Lopez JL, Campos RH. Phylogenetic analysis of the hepatitis B virus (HBV) genotype F including Argentine isolates. Arch Virol. 2001; 146(9): 1803-10.

217. McCreary C., Martelli F., Grierson S. et al. Excretion of hepatitis E virus by pigs of different ages and its presence in slurry stores in the United Kingdom // Vet. Rec. 2008. - Vol. 163. - P. 261 - 265.

218. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. 1998. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 339:1485-1492.

219. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus // Ann. Intern. Med. — 2001. — Vol. 9. — P. 759-768.

220. Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, et al. Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) RNA assay using the Cobas TaqMan platform to study HDV RNA kinetics. J Clin Microbiol 2010; 48: 2022-29.

221. Meng X.J. Hepatitis E virus: animal reservoirs and zoonotic risk // Vet. Microbiol. 2010. - Vol. 140. - P. 256-265.

222. Meng X.J., Dea S., Engle R.E. et al. Prevalence of antibodies to the hepatitis E virus in pigs from countries where hepatitis E is common or is rare in the human population // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59. - P. 297302.

223. Meng X.J., Shivaprasad H.L., Payne C. Hepatitis E virus infections. In: Saif M et al., eds. Diseases of Poultry, 12th edn. Ames, IA: Blackwell Publishing Press. 2008. - P. 443-452.

224. Meng X.J., Wiseman B.,Elvinger F. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis E virus in veterinarians working with swine and in normal blood donors in the United States and other countries // J. Clin. Microbiol. 2002. -Vol. 40.-P. 117-122.

225. Mercer DF, Schiller DE, Elliott JF et al. Hepatitis C virus replication in mice with chimeric human livers. Nat Med 2001; 7: 927-933.

226. Middleman AB, Kozinetz CA, Robertson LM, et al: The effect of late doses on the achievement of seroprotection and antibody titer levels with hepatitis B immunization among adolescents. Pediatrics 2001; 107(5): 10651069.

227. Minuk G.Y., Sun A., Sun D.F. et al. Serological evidence of hepatitis E virus infection in an indigenous North American population // Can. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 21. - P. 439-442.

228. Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453-463.

229. Moreau I, Hegarty S, Levis J, Sheehy P, Crosbie O, Kenny-Walsh E, Fanning LJ. Serendipitous identification of natural intergenotypic recombinants of hepatitis C in Ireland. Virol J. 2006 Nov 15;3:95.

230. Morel V, Descamps V, François C, Fournier C, Brochot E, Capron D, Duverlie G, Castelain S. Emergence of a genomic variant of the recombinant 2k/lb strain during a mixed Hepatitis C infection: a case report. J Clin Virol. 2010 Apr;47(4):3 82-6.

231. Morsica G. h ,ap. Acute self-limiting hepatitis C after possible sexual exposure: sequence analysis of the E-2 region of the infected patient and sexual partner// Scand. J. Infect. Dis. 2001. T. 33. № 2. C. 116-120.

232. Mulyanto, Depamede SN, Surayah K, et al. A nationwide molecular epidemiological study on hepatitis B virus in Indonesia: identification of two novel subgenotypes, B8 and C7. Arch Virol 2009; 154: 1047-59.

233. Mulyanto, Depamede SN, Surayah K, Tjahyono AA, Jirintai, Nagashima S, Takahashi M, Okamoto H. Identification and characterization of novel hepatitis B virus subgenotype C10 in Nusa Tenggara, Indonesia. Arch Virol. 2010 May;155(5):705-15.

234. Nagasaki F., Nitsuna H. The high of the emergene of entecavir-resistance mutants among patients infected with lamivudine-resistance hepatitis virus // J. Exp.Med. 2007. - Vol. 213. - P. 181-186.

235. Nagayama K, Kurosaki M, Enomoto N, Maekawa SY, Miyasaka Y, Tazawa J, Izumi N, Marumo F, Sato C. Time-related changes in full-length hepatitis C virus sequences and hepatitis activity. Virology. 1999 Oct 10;263(l):244-53.

236. Nainan, O.V., Armstrong, G.L., Han, X., Williams, L.T., Bell, B.P., Margolis, H.S., 2005. Hepatitis A molecular epidemiology in the United States, 1996-1997: sources of infection and implications of vaccination policy. J. Infect. Dis. 191, 957-963.

237. Nainan, O.V., Margolis, H.S., Robertson, B.H., Balayan, M., Brinton, M.A., 1991. Sequence analysis of a new hepatitis A virus naturally infecting cynomolgus macaques {Macaca fascicular is). J. Gen. Virol. 72, 1685-1689.

238. Nainan, O.V., Xia, G.,Vaughan, G., Margolis, H.S., 2006. Diagnosis of Hepatitis A virus infection: a molecular approach. Clin. Microbiol. Rev. 19, 63-79.

239. Najarian R, Caput D, Gee W, Potter SJ, Renard A, Merryweather J, Van Nest G, Dina D. Primary structure and gene organization of human hepatitis A virus. Proc Natl Acad Sci USA. 1985 May;82(9):2627-31.

240. Nakajima E., Fujii H., Moriyama K. et al. Glyl45 to Arg substitution in HBs antigen of immune escape mutant of hepatitis B virus // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1992. — Vol. 3. — P. 1152-1157.

241. Nakano T, Shapiro CN, Hadler SC, Casey JL, Mizokami M, Orito E, Robertson BH. Characterization of hepatitis D virus genotype III among Yucpa Indians in Venezuela. J Gen Virol. 2001 Sep;82(Pt 9):2183-9.

242. Nakao H, Okamoto H, Tokita H, Inoue T, Iizuka H, Pozzato G, Mishiro S. Full-length genomic sequence of a hepatitis C virus genotype 2c isolate (BEBE1) and the 2c-specific PCR primers. Arch Virol. 1996;141(3-4):701-4.

243. Navaneethan U., Al Mohajer M., Shata M.T. Hepatitis E and pregnancy: understanding the pathogenesis // Liver. Int. 2008. - Vol. 28. -P. 1190-1199.

244. Nguyen VT, McLaws ML, Dore GJ. Highly endemic hepatitis B infection in rural Vietnam. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 2093-100.

245. NIH Consensus and State-of-the-Science Statements. Management of Hepatitis C. 2002. 19:1-46.

246. Ning H., Yu S., Zhu Y. et al. Genotype 3 hepatitis E has been widespread in pig farms of Shanghai suburbs // Vet. Microbiol. 2008. -Vol. 126.-P. 257-263.

247. Nishizawa T, Takahashi M, Mizuo H, Miyajima H, Gotanda Y, Okamoto H. Characterization of Japanese swine and human hepatitis E virus isolates of genotype IV with 99 % identity over the entire genome. J Gen Virol. 2003 May;84(Pt 5): 1245-51.

248. Noppornpanth S., Lien T.X., Poovorawan Y., Smits S.L., Osterhaus A.D.M.E., Haagmans B.L. 2006. Identification of naturally occurring recombinant genotype 2/6 hepatitis C virus. J Virol. 80:7569-77.

249. Ogata N. Zanetti A.R., Yu M. et al. Infectivity and pathogenicity in chimpanzees of a surface gene mutant of hepatitis B virus that emerged in a vaccinated infant // J.Infect. Dis. — 1997. — Vol. 3. — P. 511-523.

250. Ogata N. h ,np. Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991. T. 88. № 8. C. 3392-3396.

251. Ohno T. and Mizokami M. Genotyping with type-specific primers that can type HCV types 1-6. Methods in molecular medicine, Vol.19: Hepatitis C protocols. 1998, p: 159-164.

252. Okamoto H, Takahashi M, Nishizawa T, Fukai K, Muramatsu U, Yoshikawa A. Analysis of the complete genome of indigenous swine hepatitis E vims isolated in Japan. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Dec 21;289(5):929-36.

253. Okamoto H, Tsuda F, Sakugawa H, Sastrosoewignjo RI, Imai M, Miyakawa Y, Mayumi M. Typing hepatitis B vims by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes.J Gen Virol. 1988 Oct; 69 (Pt 10):2575-83.

254. Okamoto H. Hepatitis E vims cell culture models. Vims Res. 2011 Oct;161(l):65-77.

255. Okamoto H. h aP- Genetic drift of hepatitis C vims during an 8.2-year infection in a chimpanzee: variability and stability // Virology. 1992. T. 190. № 2. C. 894-899.

256. Okamoto H. h Ap. Nucleotide sequence of the genomic RNA of hepatitis C vims isolated from a human carrier: comparison with reported isolates for conserved and divergent regions // J. Gen. Virol. 1991. T. 72 ( Pt 11). C. 2697-2704.

257. Okamoto H., Omi S., Wang Y. et al. The loss of subtypic determinants in alleles, d/y or w/r, on hepatitis B surface antigen // Mol. Immunol. — 1989.— Vol. 2. — P.-97-205.

258. Okamoto H., Takahashi M., Nishizawa T. et al. Analysis of the complete genome of indigenous swine hepatitis E vims isolated in Japan // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 289. - P. 929-936.

259. Oliveira LC, Comacio SM, Santos Jde F. Seroprevalence of hepatitis A immunity among brazilian adult patients with liver cirrhosis: is HAV vaccination necessary? Braz J Infect Dis. 2011 Jun;15(3):268-71.

260. Onozawa M., Hashino S., Darmanin S. HB vaccination in the prevention of viral reactivation in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients with previous HBV infection // Biol. Blood Marrow Transplant. —2008. — Vol. 11. — P. 1226-1230.

261. Orito E, Mizokami M, Ina Y, Moriyama EN, Kameshima N, Yamamoto M, Gojobori T. Host-independent evolution and a genetic classification of the hepadnavirus family based on nucleotide sequences. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 7059-7062.

262. Pan M, Yang X, Zhou L, Ge X, Guo X, Liu J, Zhang D, Yang H. Duck Hepatitis A Virus Possesses a Distinct Type IV Internal Ribosome Entry Site Element of Picornavirus. J Virol. 2012 Jan;86(2):l 129-44.

263. Paul AV, Tada H, von der Helm K, Wissel T, Kiehn R, Wimmer E, Deinhardt F. The entire nucleotide sequence of the genome of human hepatitis A virus (isolate MBB). Virus Res. 1987 Aug;8(2): 153-71.

264. Pavio N., Meng X.J., Renou C. Zoonotic hepatitis E: animal reservoirs and emerging risks // Vet. Res. 2010. - Vol. 41. - P. 1-20.

265. Pavlovic D. h ap. The hepatitis C virus p7 protein forms an ion channel that is inhibited by long-alkyl-chain iminosugar derivatives // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003. T. 100. № 10. C. 6104-6108.

266. Pei Y, Yoo D. Genetic characterization and sequence heterogeneity of a Canadian isolate of Swine hepatitis E virus. J Clin Microbiol. 2002 Nov;40(ll):4021-9.

267. Penin F. h op. Conservation of the conformation and positive charges of hepatitis C virus E2 envelope glycoprotein hypervariable region 1 points to a role in cell attachment//J. Virol. 2001. T. 75. № 12. C. 5703-5710.

268. Peralta B., Biarne's M., Ordo'n~ez G. et al. Evidence of widespread infection of avian hepatitis E virus (avian HEV) in chickens from Spain // Vet. Microbiol. 2009. - Vol. 137. - P. 31-36.

269. Peralta B., Mateu E., Casas M. et al. Genetic characterization of the complete coding regions of genotype 3 hepatitis E vims isolated from Spanish swine herds // Vims Res. 2009. - Vol. 139. - P. 111-116.

270. Petersen KM, Bulkow LR, McMahon BJ, Zanis C, Getty M, Peters H, et al. Duration of hepatitis B immunity in low risk children receiving hepatitis B vaccinations from birth. Pediatr Infect Dis J 2004;23:650-5.

271. Piccolo P, Lenci I, Telesca C, et al, for the Help B Free Network Investigators. Patterns of chronic hepatitis B in Central Italy: a cross-sectional study. Eur J Public Health 2009; published online Nov 2. DOI: 10.1093/eurpub/ckp 168.

272. Pillonel J. h ,qp. Trends in residual risk of transfusion-transmitted viral infections in France between 1992 and 2000 // Transfusion. 2002. T. 42. № 8. C. 980-988.

273. Pina S., Buti M., Cotrina M. et al. HEV identified in serum from humans with acute hepatitis and in sewage of animal origin in Spain // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33. - P. 826-838.

274. Pollicino T., Raimondo G., Navarra G., et al. Occult hepatitis B virus in liver tissue of individuals without hepatic disease // J. Hepatol. — 2008. — Vol. 5. —P. 743-746.

275. Ponzetto A, Hoyer BH, Popper H, Engle R, Purcell RH, Gerin JL. Titration of the infectivity of hepatitis D virus in chimpanzees. J Infect Dis 1987; 155: 72-78.

276. Poordad F, McCone J Jr., Bacon BR et al. 2011. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 364:1195-1206.

277. Pugh J.C., Ijaz M.K., Suchmann D.B., 1999. Use of surrogate models for testing efficacy of disinfectants against HBV. Am. J. Infect. Control 27, 375-376.

278. Purcell R.H., Emerson S.U. Hepatitis E: An emerging awareness of an old disease // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48. - P. 494-503.

279. Quer J. h £p. Sexual transmission of hepatitis C virus from a patient with chronic disease to his sex partner after removal of an intrauterine device // Sex Transm Dis. 2003. T. 30. № 5. C. 470-471.

280. Razafindratsimandresy R, Dubot A, Ramarokoto CE, Iehle C, Soares JL, Rousset D. Hepatitis C virus infection and genotypes in Antananarivo, Madagascar. J Med Virol. 2007 Aug;79(8): 1082-8.

281. Reiss G, Keeffe EB. Review article: hepatitis vaccination in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19:715-27.

282. Reuter G., Fodor D., Forgach P. et al. Molecular epidemiology of hepatitis E virus in Hungary: endemic, food-borne zoonosis // Orv. Hetil. -2009.-Vol. 150.-P. 415-421.

283. Rico-Hesse, R„ Pallansch, M.A., Nottay, B.K., Kew, O.M., 1987. Geographic distribution of wild poliovims type 1 genotypes. Virology 160, 311-322.

284. Rizzetto M, Canese MG, Aricoo S, et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut 1977; 18: 997-1003.

285. Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. J Hepatol 2009; 50: 104350.

286. Robertson, B.H., Khanna, B., Nainan, O.V., Margolis, H.S., 1991. Epidemiologic patterns of wild-type hepatitis A virus determined by genetic variation. J. Infect. Dis. 163, 286-292.

287. Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, et al. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2009; 136: 1629-38.

288. Rosenblum L, Darrow W, Witte J, et al. Sexual practices in the transmission of hepatitis B virus and prevalence of hepatitis delta virus infection in female prostitutes in the United States. JAMA 1992; 267: 247781.

289. Ross R.S. h ap. Transmission of hepatitis C virus from a patient to an anesthesiology assistant to five patients // N. Engl. J. Med. 2000. T. 343. № 25. C. 1851-1854.

290. Rutjes S.A., Lodder W.J., Lodder-Verschoor F. et al. Sources of hepatitis E virus genotype 3 in The Netherlands // Emerg. Infect. Dis. -2009.-Vol. 15.-P. 381-387.

291. Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, et al. Virologic and clinical expressions of reciprocal inhibitory effect of hepatitis B, C, and delta viruses in patients with chronic hepatitis. Hepatology 2000; 32: 1106-10.

292. Sagnelli E, Stroffolini T, Ascione A, et al. Decrease in HDV endemicity in Italy. J Hepatol 1997; 26: 20-24.

293. Sakai A. h Ap. The p7 polypeptide of hepatitis C virus is critical for infectivity and contains functionally important genotype-specific sequences //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003. T. 100. № 20. C. 11646-11651.

294. Sakamoto M, Akahane Y, Tsuda F, Tanaka T, Woodfield DG, Okamoto H. Entire nucleotide sequence and characterization of a hepatitis C virus of genotype V/3a. J Gen Virol. 1994 Jul;75 (Pt 7):1761-8.

295. Sakano C, Morita Y, Shiono M., et al. Prevalence of hepatitis E virus (HEV) infection in wild boars (Susscrofaleucomystax) and pigs in Gunma Prefecture, Japan // J. Vet. Med. Sci. 2009. - Vol. 71. - P. 21-25.

296. Sakugawa H, Nakasone H, Nakayoshi T, Kawakami Y, Miyazato S, Kinjo F, Saito A, Ma SP, Hotta H, Kinoshita M. Hepatitis delta virus genotype lib predominates in an endemic area, Okinawa, Japan. J Med Virol. 1999 Aug;58(4):366-72.

297. Sakugawa H, Nakasone H, Shokita H, et al. Seroepidemiological study of hepatitis delta virus infection in Okinawa, Japan. J Med Virol 1995; 45:312-15.

298. Salehi-Ashtiani K, Luptak A, Litovchick A, Szostak JW. A genomewide search for ribozymes reveals an HDV-like sequence in the human CPEB3 gene. Science 2006; 313: 1788-92.

299. Samandari T, Fiore AE, Negus S, Williams JL, Kuhnert W, McMahon BJ, et al. Differences in response to a hepatitis B vaccine booster dose among Alaskan children and adolescents vaccinated during infancy. Pediatrics 2007;120:e373-81.

300. Samokhvalov EI, Hijikata M, Gylka RI, Lvov DK, Mishiro S. Full-genome nucleotide sequence of a hepatitis C virus variant (isolate name VAT96) representing a new subtype within the genotype 2 (arbitrarily 2k). Virus Genes. 2000;20(2): 183-7.

301. Sanchez, G., Bosch, A., Gomez-Mariano, G., Domingo, E., Pinto, R.M., 2003. Evidence for quasispecies distributions in the human hepatitis A virus genome. Virology 315, 34-42.

302. Sanchez, G., Pinto R. M., Vanaclocha H„ and Bosch A. 2002. Molecular characterization of hepatitis A virus isolates from a transcontinental shellfish-borne outbreak. J. Clin. Microbiol. 40:4148-4155.

303. Saracco G, Rosina F, Brunetto MR, et al. Rapidly progressive HBsAg-positive hepatitis in Italy. The role of hepatitis delta virus infection. J Hepatol 1987; 5: 274-81.

304. Sauerbrei A., Schacke M., Schultz U. et all Alternative metods for validation of cell culture infection with duck hepatitis B virus. J Virol Methods. 2005; 129 (2): 178-185.

305. Schielke A., Sachs K., Lierz M. et al. Detection of hepatitis E virus in wild boars of rural and urban regions in Germany and whole genome characterization of an endemic strain // Virol J. 2009. - Vol. 6:58.

306. Schodel F., Weimer T., Femholz D. et al., 1991. The biology of avian hepatitis B viruses. Molecular biology of the hepatitis B viruses (McLahlan,A., ed) CRC Press, Boca Raton, FL., 53-80.

307. Seminati C., Mateu E., Peralta B. et al. Distribution of hepatitis E virus infection and its prevalence in pigs on commercial farms in Spain // Vet. J.-2008.-Vol. 175.-P. 130-132.

308. Shakil AO, Hadziyannis S, Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM, Gerin JL, Casey JL. Geographic distribution and genetic variability of hepatitis delta virus genotype I. Virology. 1997 Jul 21;234(l):160-7.

309. Sheldon J., Soriano V. Hepatitis B virus escape mutants induced by antiviral therapy // J. Antimicrob. Chemother. — 2008. — Vol. 4. — P. 766-768.

310. Shepard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // Lancet Infect Dis. 2005. T. 5. № 9. C. 558-567.

311. Shih S. Functional significance of naturally occurring hepatitis B virus variants. (In Hepatitis B virus. Human virus guides. Edited by CI. Lai & S. Locarnini). International medical press, 2002.

312. Shliakhtenko L, Plotnikova V, Levakova I, Rubis L, Solovieva E, Mukomolov S. Modern epidemiology of hepatitis A in the north-western region of the Russian Federation. J Viral Hepat. 2008 Oct; 15 Suppl 2:38-42.

313. Simmonds P. Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus—15 years on. J Gen Virol. 2004 Nov;85(Pt 11):3173-88.

314. Simmonds P. h ap. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes // Hepatology. 1994. T. 19. № 5. C. 1321-1324.

315. Singh S., Mohanty A., Joshi Y. et al. Mother-to-child transmission of hepatitis E virus infection // Indian. J. Pediatr. 2003. - Vol. 70. - P. 37-39.

316. Smedile A, Lavarini C, Farci P, et al. Epidemiologic patterns of infection with the hepatitis B virus-associated delta agent in Italy. Am J Epidemiol 1983; 117: 223-29.

317. Soriano V., Sheldon J., Ramos B. Confronting chronic hepatitis B virus infection in HIV: new diagnostic tools and more weapons // AIDS. -2006.-Vol. 20.-P. 451-453.

318. Spada E., Genovese D., Tosti M.E. et al. An outbreak of hepatitis A virus infection with a high case-fatality rate among injecting drug users // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 43(6). — P.958-964.

319. Sprengel, R„ Kaleta, E. F. & Will, H. (1988). Isolation and characterization of a hepatitis B virus endemic in herons. Journal of Virology 62, 3832±3839.

320. Sprengel, R., Schneider, R., Marion, P. L., Fernholz, D., Wildner, G. & Will, H. (1991). Comparative sequence analysis of defective and infectious avian hepadnaviruses. Nucleic Acids Research 19, 4289.

321. Stapleton JT, Foung S, Muerhoff AS, Bukh J, Simmonds P. The GB viruses: a review and proposed classification of GBV-A, GBV-C (HGV), and GBV-D in genus Pegivirus within the family Flaviviridae. J Gen Virol. 2011 Feb;92(Pt 2):233-46.

322. Stene-Johansen, K., K. Skaug, H. Blystad, B. Grinde, et al. 1998. A unique hepatitis A virus strain caused an epidemic in Norway associated with intravenous drug abuse. Scand. J. Infect. Dis. 30:35-38.

323. Su CW, Huang YH, Huo TI, et al. Genotypes and viremia of hepatitis B and D vimses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients. Gastroenterology 2006; 130: 1625-35.

324. Sureau C. The role of the HBV envelope proteins in the HDV replication cycle. Curr Top Microbiol Immunol 2006; 307: 113-31.

325. Tagawa M., Yamaguchi T., Yokosuka O. et al., 2000. Inactivation of hepadnavims by electrolyzed water. J. Antimicrob. Chemother. 46, 363 -368.

326. Takahashi K, Iwata K, Watanabe N, Hatahara T, Ohta Y, Baba K, Mishiro S. Full-genome nucleotide sequence of a hepatitis E vims strain that maybe indigenous to Japan. Virology. 2001 Aug 15;287(1):9-12.

327. Takahashi M., Tamura K., Hoshino Y. et al. A nationwide survey of hepatitis E vims infection in the general population of Japan // J. Med. Virol. -2010.-Vol. 82.-P. 271-281.

328. Takamizawa A. h ¿jp. Stmcture and organization of the hepatitis C vims genome isolated from human earners // J. Virol. 1991. T. 65. № 3. C. 1105-1113.

329. Tallon LA, Love DC, Moore ZS, Sobsey MD. Recovery and sequence analysis of hepatitis a virus from springwater implicated in an outbreak of acute viral hepatitis. Appl Environ Microbiol. 2008 Oct;74(19):6158-60. Epub 2008 Aug 15.

330. Tam AW, Smith MM, Guerra ME, Huang CC, Bradley DW, Fry KE, Reyes GR. Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome. Virology. 1991 Nov;185(l):120-31.

331. Taucher C., Berger A., Mandl C.W. A trans-complementing recombination trap demonstrates a low propensity of flaviviruses for intermolecular recombination // J. Virol. 2010. T. 84. № 1. C. 599-611.

332. Tei S., Kitajima N., Ohara S. et al. Consumption of uncooked deer meat as a risk factor for hepatitis E virus infection: an age- and sex-matched case-control study // J. Med. Virol. 2004. - Vol. 74. - P. 67-70.

333. Tesar, M., Jia, X.Y., Summers, D.F., Ehrenfeld, E., 1993. Analysis of a potential myristoylation site in hepatitis A virus capsid protein VP4. Virology 194, 616-626.

334. Thomas F, Nicot F, Sandres-Saune K, Dubois M, Legrand-Abravanel F, Alric L, Peron JM, Pasquier C, Izopet J. Genetic diversity of HCV genotype 2 strains in south western France. J Med Virol. 2007 Jan;79(l):26-34.

335. Thomas H.C., Lemon S.M., Zuckerman A.J. Viral hepatitis. Third edition., 2005. Wiley-Blackwell. 896 C.

336. Ticehurst J. Identification and characterization of hepatitis E virus. In: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H, eds. Hepatitis and Liver Disease.Baltimore: Williams & Wilkins.- 1991.-P. 501-513.

337. Tillmann H.L. Antiviral therapy and resistance with hepatitis B virus infection // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - P. 125-140.

338. Timm J, Neukamm M, Kuntzen T, Kim AY, Chung RT, Brander C, Lauer GM, Walker BD, Allen TM. Characterization of full-length hepatitis C vims genotype 4 sequences. J Viral Hepat. 2007 May;14(5):330-7.

339. Tjon GM, Gotz H, Koek AG, de Zwart O, Mertens PL, Coutinho RA, Bmisten SM. An outbreak of hepatitis A among homeless dmg users in Rotterdam, The Netherlands. J Med Virol. 2005 Nov;77(3):360-6.

340. Tolou H.J. h flp. Evidence for recombination in natural populations of dengue virus type 1 based on the analysis of complete genome sequences // J. Gen. Virol. 2001. T. 82. № Pt 6. C. 1283-1290.

341. Tong, S., Mattes, F., Teubner, K. & Blum, H. E. (1990). Complete nucleotide sequence of a Chinese duck hepatitis B virus (DHBV S18-B). Nucleic Acids Research 18, 6139.

342. Tryatni M., Ey P.L., Tra T.et al., 2001. Sequence comparison of an Astralian DHV strain with other avian hepadnaviruses. J. Gen. Virol. 82, 373-378.

343. Tsarev SA, Emerson SU, Balayan MS, Ticehurst J, Purcell RH. Simian hepatitis A virus (HAV) strain AGM-27: comparison of genome structure and growth in cell culture with other HAV strains. J Gen Virol. 1991 Jul;72 ( Pt 7): 1677-83.

344. Tsarev SA, Emerson SU, Reyes GR, Tsareva TS, Legters LJ, Malik IA, Iqbal M, Purcell RH. Characterization of a prototype strain of hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA. 1992 Jan 15;89(2):559-63.

345. Tsatsralt-Od B, Takahashi M, Endo K, et al. Infection with hepatitis A, B, C, and delta viruses among patients with acute hepatitis in Mongolia. J Med Virol 2006; 78: 542-50.

346. Twiddy S.S., Holmes E.C. The extent of homologous recombination in members of the genus Flavivirus // J. Gen. Virol. 2003. T. 84. № Pt 2. C. 429-440.

347. Tyagi S., Korkaya H., Zafrullah M. et al. The phosphorylated form of the ORF3 protein of hepatitis E virus interacts with its non-glycosylated form of the major capsid protein, ORF2 // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 22759-22767.

348. Uchida, M„ Esumi, M. & Shikata, T. (1989). Molecular cloning and sequence analysis of duck hepatitis B virus genome of a new variant isolated from Shanghai ducks. Virology 173, 600±606.

349. Vasickova P., Psikal I., Widen F. et al. Detection and genetic characterisation of Hepatitis E virus in Czech pig production herds // Res. Vet. Sci. 2009. - Vol. 87. - P. 143-148.

350. Vickery K., Deva A.K., Zou J. et al., 1999. Inactivation of duck hepatitis B virus by a hyrogen peroxide gas plasma sterilization system: laboratory and "in use" testing. J.Hospital Infection 41, 317-322.

351. Villar, L.M., Lampe, E., Meyer, A., Gaspar, A.M., 2004. Genetic variability of hepatitis A virus isolates in Rio de Janeiro: implications for the vaccination of school children. Braz. J. Med. Biol. Res. 37, 1779-1787.

352. Vitral C.L., Pinto M.A., Lewis-Ximenes L.L. et al. Serological evidence of hepatitis E virus infection in different animal species from the Southeast of Brasil // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2005. - Vol. 100. - P. 117-122.

353. Wagner A.A., Denis F., Weinbreck P. et al. Serological pattern 'antihepatitis B core alone' in HIV or hepatitis C virus-infected patients is not fully explained by hepatitis B surface antigen mutants // AIDS. — 2004. — Vol. 3. —P. 569-571.

354. Wakita T, Pietschmann T, Kato T et al. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat Med 2005; 11:791-796.

355. Wang KS, Choo QL, Weiner AJ, et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta (delta) viral genome. Nature 1986; 323: 508-14.

356. Wang Y, Okamoto H, Tsuda F, Nagayama R, Tao QM, Mishiro S. Prevalence, genotypes, and an isolate (HC-C2) of hepatitis C virus in Chinese patients with liver disease. J Med Virol. 1993 Jul;40(3):254-60.

357. Wang Y., Ling R., Erker J.C. et al. A divergent genotype of hepatitis E virus in Chinese patients with acute hepatitis // J. Gen. Virol. 1999. -Vol. 80.-P. 169-177.

358. Wang C.-Y., Giambrone J., Smith B. Development of viral disinfectant assays for duck hepatitis B virus using cell culture/PCR. J. Virol. Methods, 2002, 106, pp. 39-50.

359. Wedemeyer H, Heidrich B, Manns MP. Hepatitis D virus infection— not a vanishing disease in Europe! Hepatology 2007; 45: 1331-32.

360. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitus delta. N Engl J Med 2011 ; 364:322-31.

361. Willems M. h /tp. Liver transplantation and hepatitis C // Transpl. Int. 2002. T. 15. № 2-3. C. 61-72.

362. Williams T.P., Kasomdorkbua C., Halbur P.G. et al. Evidence of extrahepatic sites of replication of the hepatitis E virus in a swine model // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - P. 3040-3046.

363. Williams V, Brichler S, Radjef N, et al. Hepatitis delta virus proteins repress hepatitis B virus enhancers and activate the alpha/beta interferon-inducible MxA gene. J Gen Virol 2009; 90: 2759-67.

364. Withers M.R., Correa M.T., Morrow M. et al. Antibody levels to hepatitis E virus in North Carolina swine workers, non-swine workers, swine, and murids // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2002. - Vol. 66. - P. 384388.

365. Worobey M., Holmes E.C. Evolutionary aspects of recombination in RNA viruses // J. Gen. Virol. 1999. T. 80 ( Pt 10). C. 2535-2543.

366. Worobey M., Holmes E.C. Homologous recombination in GB virus C/hepatitis G virus // Mol. Biol. Evol. 2001. T. 18. № 2. C. 254-261.

367. Wu JC, Chen CM, Sheen I J, Lee SD, Tzeng HM, Choo KB. Evidence of transmission of hepatitis D virus to spouses from sequence analysis of the viral genome. Hepatology 1995; 22: 1656-60.

368. Wu JC, Chiang TY, Sheen IJ. Characterization and phylogenetic analysis of a novel hepatitis D virus strain discovered by restriction fragment length polymorphism analysis. J Gen Virol. 1998 May;79 (Pt 5):1105-13.

369. Xia YP, Yeh CT, Ou JH, Lai MM. Characterization of nuclear targeting signal of hepatitis delta antigen: nuclear transport as a protein complex. J Virol 1992; 66: 914-21.

370. Xie ZC, Riezu-Boj JI, Lasarte JJ et al. Transmission of hepatitis C virus infection to tree shrews. Virology 1998; 244: 513-520.

371. Xing L., Kato K., Li T. et al. Recombinant hepatitis E capsid protein self-assembles into a dual-domain T = 1 particle presenting native virus epitopes // Virology. 1999. - Vol. 265. - P. 35-45.

372. Xu Z, Liu Y, Xu T, Chen L, Si L, Wang Y, Ren X, Zhong Y, Zhao J, Xu D. Acute hepatitis B infection associated with drug-resistant hepatitis B virus. J Clin Virol. 2010 Aug;48(4):270-4. Epub 2010 Jun 26.

373. Yamada K., Takahashi M., Hoshino Y. et al. ORF3 protein of hepatitis E virus is essential for virion release from infected cells // J. Gen. Virol. 2009. - Vol. 90.-P. 1880-1891.

374. Yamada N, Tanihara K, Mizokami M, Ohba K, Takada A, Tsutsumi M, Date T. Full-length sequence of the genome of hepatitis C virus type 3a: comparative study with different genotypes. J Gen Virol. 1994 Nov;75 ( Pt ll):3279-84.

375. Yanagi M, St Claire M, Shapiro M, Emerson SU, Purcell RH, Bukh J. Transcripts of a chimeric cDNA clone of hepatitis C virus genotype 1 b are infectious in vivo. Virology. 1998 Apr 25;244(1): 161-72.

376. Yotsuyanagi H., Hino K., Kimura S. et al. Frequent presence of HBV in the sera of HBsAg-negative, anti-HBc-positive blood donors // Transfusion. —2001. — Vol. 9. — P. 1093-1099.

377. Zaaijer HL, Boot HJ, van Swieten P, Koppelman MH, Cuypers HT. HBsAg-negative mono-infection with hepatitis B virus genotype G. J Viral Hepat. 2011 Nov;18(l l):815-9. doi: 10.111 l/j,1365-2893.2010.01397.x. Epub 2010 Nov 29.

378. Zachou K, Yurdaydin C, Drebber U, et al, for the HIDT-1 Study Group. Quantitative HBsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis. Liver Int 2010; 30: 430-37.

379. Zhang W., Yang S., Ren L. et al. Hepatitis E virus infection in central China reveals no evidence of cross-species transmission between human and swine in this area // PLoS One. 2009. - Vol. 4 (12):e8156.

380. Zhang YY, Tsega E, Hansson BG. Phylogenetic analysis of hepatitis D viruses indicating a new genotype I subgroup among African isolates. J Clin Microbiol. 1996 Dec;34(12):3023-30.

381. Zhao C., Ma Z., Harrison T.J. et al. A novel genotype of hepatitis E virus prevalent among farmed rabbits in China // J. Med. Virol. 2009. -Vol. 81. P.- 1371-1379.

382. Zhong J, Gastaminza P, Cheng G et al. Robust hepatitis C virus infection in vitro. Proc Natl Acad Sei U S A 2005; 102:9294-9299.

383. Zöllner B., Petersen J., Puchhammer-Stöck E. Viral features of lamivudine resistant hepatitis B genotypes A and D // Hepatol. 2004. -Vol. 39.-P. 42-50.