Изучение генетического разнообразия изолятов вируса гепатита С и факторов риска инфицирования у пациентов с острыми и хроническими гапатитами в Новосибирске тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, кандидат медицинских наук Плясунова, Ирина Викторовна

• Плясунова, Ирина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Плясунова, Ирина Викторовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общие сведения о гепатите С и его возбудителе.

1.2 Структура вирусных частиц.

1.3 Строение генома ВГС.

1.3.1 Нетранслируемые области.

1.3.2 Структурные белки.

1.3.3 Неструктурные белки.

1.3.3.4. Структура и функция белка NS5B.

1.4. Вариабельность генома ВГС.

1.4.1 Уровни вариабельности.

1.4.2 Уровень инфицированного индивида - квазивиды.

1.4.3 Уровень эпидемической цепочки - изолдты.

1.4.4 Уровень популяций — генотипы и субтипы.

1.5 Географическая распространённость генотипов ВГС.

1.5.1 Генотипы ВГС в мире.

1.5.2 Распределение генотипов ВГС в Российской Федерации.

1.6 Клиническое значение генотипов ВГС.

1.7 Методы генотипирования нзолятов ВГС.

1.7.1 Коммерческие наборы для генотипирования.

1.7.2 Некоммерческие методы генотипирования.

1.7.3 Методы серотилирования.

1.8 Естественное течение вирусного гепапита С.

1.8.1 Острый вирусный гепатит С.

1.8.2 Хронический вирусный гепатит С.

1.8.3 Цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.

1.8.4 Внепечёночные проявления.

1.8.5 Механизмы хронизации гепатита С.

1.9 Эпидемиология вирусного гепатита С.

1.9.1 Распространенность.

1.9.2 Пути передачи.

1.9.3 Факторы риска.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение генетического разнообразия изолятов вируса гепатита С и факторов риска инфицирования у пациентов с острыми и хроническими гапатитами в Новосибирске»

Актуальность проблемы

Гепатит С — заболевание печени, этиологическим агентом которого является вирус гепатита С (ВГС). Гепатит С отличается медленным течением; в 75-85% случаев инфекция ВГС переходит в хроническую форму, которая может прогрессировать в цирроз или первичный рак печени (Chen et al., 2006). В настоящее время гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) - в мире около 170 млн. лиц, инфицированных ВГС (WHO, 1999). В Российской Федерации с начала регистрации инфекции ВГС (1994 г.) и до 2001 года наблюдался ежегодный рост заболеваемости острым гепатитом С, что с одной стороны было связано с улучшением диагностики этой инфекции, а с другой обусловлено ростом внутривенного употребления наркотических препаратов в конце 90-х годов. По данным официальной статистики заболеваемость острым гепатитом С в 2001 году достигла 16,7 случаев на 100 тыс., тогда как в 1994 году регистрировали только 3,2 заболевших на 100 тыс. населения (ЗНиСО, 2002). Следует отметить, что официально регистрируемые случаи острых гепатитов не в полной мере отражают реальную картину заболеваемости, что в основном связано с бессимптомным течением острого гепатита С в большинстве случаев и со сложностью дифференциальной диагностики острой инфекции от случаев обострения хронического гепатита.

Отметим, что показатели впервые выявленных случаев хронического гепатита С в несколько раз превышают показатели заболеваемости острым гепатитом С. Так, отчётливый рост заболеваемости хроническим гепатитом С в конце 90-х годов (12,9 на 100 тыс. населения в 1999 г., 29,6 - в 2001 г.) явился отражением высокого уровня заболеваемости острой формой этой инфекции в начале и середине 90-х. В общей численности вновь выявленных хронических гепатитов именно на долю хронического гепатита С приходится более двух третей случаев. Так, по официальным данным за 2001 год доля хронического гепатита С составила 62,2%, хронического гепатита В - 33,8%, гепатитов неуточнённой этиологии — 4% (ЗНиСО, 2002). Однако официальные данные по выявлению хронических гепатитов являются неполными, поскольку наряду с ежегодно впервые выявленными больными с манифестными формами хронического гепатита В и С регистрируют большую когорту бессимптомных «носителей» вирусов.

Изучению вопросов эпидемиологии парентеральных вирусных гепатитов и в частности вирусного гепатита С в России долгое время уделялось мало внимания. Не было единого подхода в проведении эпидемиологических исследований, большинство результатов было получено на основе данных официальной статистики, что может не являться отражением реальной картины заболеваемости. В США, например, данные официальной статистики по заболеваемости гепатитами считаются в 3-5 раз ниже реальных (адрес: http://\vww.cdc.uov/hepatitis/Statistics.htrri). В период наибольшего роста заболеваемости ВГС (до 2001 года) некоторые авторы предпринимали попытки проанализировать имеющиеся официальные данные по заболеваемости с целью выявления групп риска, путей передачи парентеральных гепатитов и их соотношения на разных территориях Российской Федерации (Каира и др., 2001, Каира и др., 2002; Закиров, 2003; Мефодьев и др., 2002; Reshetnikov et al., 2001). Наибольшая встречаемость антител к ВГС была выявлена среди пациентов наркологических и кожно-венерологических диспансеров, детей из домов ребёнка (Тюменская обл.) (Мефодьев и др., 2002), работников служб крови (Московская, Тюменская обл.) (Каира и др., 2002, Мефодьев и др., 2002), студентов медицинских университетов (г. Новосибирск) (Reshetnikov et al., 2001). Самые высокие показатели заболеваемости ВГС регистрировались среди возрастной группы 15-29 лет (Каира и др., 2001; Закиров, 2003; Мефодьев и др., 2002). Однако сделанные выводы основывались только на изучении встречаемости серологических маркёров без привлечения подтверждающих серологических тестов и ПЦР анализа по причине их высокой стоимости и весьма ограниченного применения в Российской Федерации в то время. Из-за недостаточно эффективных методов диагностики более 11% регистрируемых случаев гепатитов оказывались гепатитами нерасшифрованной этиологии (Каира и др., 2001). Проведённые к 2001 году работы по эпидемиологии ВГС с привлечением используехмых за рубежом молекулярно-эпидемиологических подходов, таких как подтверждающие серологические тесты, ПЦР анализ, генотипирование были единичными в России и затрагивали только отдельные регионы и популяционные группы (Кузин и др., 1999; Львов и др., 1997; Kalinina et al., 2001). В одном из наиболее крупных эпидемиологических исследований, проведённом в то время Львовым Д.К. и соавторами, была оценена только встречаемость серологических маркёров ВГС среди клинически здорового населения (доноры крови) в Европейской части России, некоторых областях Урала, Восточной Сибири, Дальнего Востока, Монголии и изучено генотипическое разнообразие в группе доноров и небольшой группе больных с разными клиническими формами гепатита С (п=180) из Москвы и Санкт-Петербурга (Львов и др., 1997). Структура и соотношение факторов риска инфицирования гепатитом С в России также были изучены недостаточно, в более чем 30% случаях факторы риска оставались нейдентифицированными (Закиров и др., 2003). Выводы о значимости тех или иных факторов риска строились лишь на сравнении процентов ВГС-инфицированных среди некоторых популяционных групп или основывались только на данных эпидемиологического анамнеза без использования специальных программ для обработки эпидемиологических данных (Epilnfo, SPSS), которыми пользуются зарубежные учёные.

В значительной степени из-за того, что в России не проводилось молекулярно-эпидемиологических исследований вирусных гепатитов с использованием современных международно-признанных подходов, в 1999 году в лаборатории молекулярной биологии РНК-содержащих вирусов ГНЦ ВБ «Вектор» нами был начат цикл молекулярно-эпидемиологических исследований, направленных на изучение распространенности, факторов риска, генотипического разнообразия ВГС на территории юга Западной Сибири. В Западно-Сибирском экономическом регионе, богатом ресурсами, проживает около 15 млн. человек, что составляет более 10% населения России, поэтому проведение эпидемиологических исследований на данной территории является весьма актуальным для России в целом. Исследования были проведены нами с привлечением современных методов и подходов в диагностике (подтверждающие серологические тесты, ПЦР анализ), генотипировании (филогенетический анализ нуклеотидных и аминокислотных последовательностей), обработке собранных эпидемиологических и молекулярно-биологических данных (использование программ Epilnfo, SPSS). На первом этапе были получены данные по встречаемости маркёров ВГС, факторам риска, распространённости генотипов среди пациентов инфекционных клиник и наркологического диспансера, медицинских работников, доноров, клинически здоровых людей; лиц с временным ухудшением здоровья, обратившихся к врачам-терапевтам (Шустов и др., 2000; 2002; 2004). При этом начатыми исследованиями остались неохваченными и другие представляющие интерес популяционные группы, например - пациенты с острыми и хроническими гепатитами. Более детальное изучение факторов риска заражения гепатитом С среди пациентов с острым и хроническим гепатитом, получение данных относительно гетерогенности генома ВГС и особенностей генотипического разнообразия изолятов в этих двух группах пациентов, получение информации о «вкладе» именно гепатита С в заболеваемость острыми и особенно хроническими гепатитами на изучаемой территории и явилось предметом изучения для настоящей работы.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования являлось изучение распространённости, генетического разнообразия вируса гепатита С и факторов риска инфицирования у пациентов с острыми и хроническими гепатитами на территории Западной Сибири (г. Новосибирск).

Для достижения указанной целей были поставлены следующие задачи:

1. Создание коллекции сывороток крови от 2-х групп пациентов: 1) пациенты с клиническими признаками острого гепатита; 2) пациенты с обострением хронического гепатита. Для этого было необходимо подготовить пакет документов для рассмотрения и утверждения в этическом комитете ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор". Методом индивидуального анонимного интервью нужно было провести анкетирование обследованных лиц, собрать необходимые эпидемиологические данные и образцы сывороток крови.

2. Исследование встречаемости серологических маркёров и РНК вирусного гепатита С в образцах созданной коллекции сывороток.

3. Изучение генетического разнообразия изолятов ВГС у пациентов с клиническими признаками острого гепатита и пациентов с обострением хронического гепатита.

4. Проведение статистико-эпидемиологического анализа данных анкетирования и полученных результатов по распространённости ВГС и его генотипам для выявления и описания факторов риска инфицирования гепатитом С у пациентов с острым и хроническим гепатитом.

5. Проведение филогенетического анализа аминокислотных последовательностей NS5B гена изолятов ВГС, полученных от пациентов с признаками острого гепатита и пациентов с хроническим гепатитом, и исследование генетических особенностей NS5B области генома изолятов ВГС, полученных от двух групп пациентов.

Научная новизна и практическая ценность

1. Впервые получены данные по встречаемости маркёров ВГС у пациентов с обострением хронического гепатита в г. Новосибирске, оценена роль ВГС в этиологии острых и хронических гепатитов.

2. Нами одними из первых в России показана важность проведения ПЦР для обнаружения геномных маркёров ВГС и ВГВ в сыворотках крови хронически инфицированных пациентов, не имеющих серологических маркёров вирусных гепатитов В и С.

3. Проведено сравнение генотипического разнообразия изолятов ВГС у пациентов с острыми и хроническими гепатитами. Выявлены изоляты ВГС с уникальными заменами, которые не встречались до этого нигде в мире по результатам поиска в Международных базах данных.

4. Выявлены эпидемиологически значимые закономерности между соотношением генотипов ВГС и возрастом обследованных в группе пациентов с клиническими признаками острого гепатита и среди лиц с обострением хронического гепатита; в обследованных группах пациентов наблюдалось увеличение доли генотипа lb и снижение доли генотипа За с увеличением возраста.

5. Обнаружены статистически значимые связи между определёнными факторами риска и генотипами ВГС в группе пациентов с хроническим гепатитом: генотип lb достоверно чаще встречался у лиц, которым проводилось переливание крови, генотип 2 - среди получавших общую анестезию лиц.

Положения, выносимые на защиту:

1. Соотношение генотипов ВГС в разных возрастных группах у пациентов с клиническими признаками острого гепатита и лиц с обострением хронического гепатита различалось; с увеличением возраста обследованных пациентов наблюдалось увеличение доли генотипа lb и снижение доли генотипа За.

2. Наиболее значимый фактор инфицирования ВГС в обследованных группах пациентов связан с внутривенным употреблением наркотических препаратов (отношение шансов: OR >6,98); в группе пациентов с клиническими признаками острого гепатита показано значение и интраназальное использование наркотических веществ (OR-8,29). Среди других выявленных факторов риска в отношении инфекции ВГС наибольшее значение имели: в группе пациентов с клиническими признаками острого гепатита - пребывание в местах лишения свободы (OR-5,82) и нанесение татуировок (OR=4,37); в группе пациентов с обострением хронического гепатита - внутрисемейные контакты с больным острым гепатитом (OR=5,56).

Апробация работы и публикации

Результаты работы были представлены в форме докладов на Международном междисциплинарном конгрессе «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека» (Судак, Украина, 10-21 июня 2004 г.), на Международной школе «10th International Workshop on Virus Evolution and Molecular Epidemiology» (Helsinki, Finland, 30 August - 3 September, 2004); в форме постерных докладов на научной конференции с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 2002), на Международном вирусологическом конгрессе «XIV International Congress of Virology» (Istanbul, 10-15 August, 2008). Материалы диссертации опубликованы в 4-х статьях и 6-ти сообщениях трудов конференций.

Статьи:

1. Гаврилова (Плясунова) И.В., Шустов А.В., Нетёсов С.В. (2001). Быстрые методы генотипирования изолятов вируса гепатита С с использованием анализа копформационного полиморфизма одиночных цепей ДНК и гетер о дуплексного анализа. Мир вирусных гепатитов 11, 8-18.

2. Гаврилова (Плясунова) И.В., Шустов А.В., Кочнева Г.В., Сиволобова Г.Ф., Граяеданцева А.А., Акинфеева JI.A., Орловский В.Г., Алёшина М.В., Сахарова Е.Г., Толоконская Н.П., Нетесов С.В. (2005). Факторы риска заражения больных гепатитом С в инфекционных больницах Новосибирска. Эпидемиология и инфекционные болезни 6, 28-33.

3. Кочнева Г.В., Гражданцева А.А., Сиволобова Г.Ф., Шустов А.В., Гаврилова (Плясунова) И.В., Чуб Е.В., Баяндин Р.Б., Терновой В.А., Чаусов Е.В., Акинфеева JI.A., Гранитов В.М., Сахарова Е.Г., Губанова Л.И., Орловский В.Г. (2005). Этиология острых гепатитов и генотипическое разнообразие вирусов гепатитов А, В, С и Е в трех регионах Сибири. Инфекционные болезни 3, 26 - 31.

4. Гаврилова (Плясунова) И.В., Кочнева Г.В., Сиволобова Г.Ф., Гражданцева А.А., Баяндин Р.Б., Нетесов С.В. (2007). Распространенность, генотипическое разнообразие и факторы риска гепатита С среди больных с хроническими вирусными гепатитами в Новосибирской области. Инфекционные болезни 5, 9-15.

Вклад автора:

Результаты по теме диссертации за исключением работ, связанных с анкетированием пациентов, проведением серологических тестов и ПЦР на ДНК ВГВ были получены лично автором.

Благодарности:

Автор приносит благодарность своим коллегам по лаборатории и сотрудникам ГНЦ ВБ "Вектор", в тесном сотрудничестве с которыми была выполнена диссертационная работа, а именно: д.б.н., проф. С.В. Нетесову, д.б.н., проф. В.Б. Локтеву, к.б.н. А.В. Шустову, к.б.н. Г.В. Кочневой, к.б.н. А.А. Гражданцевой, к.б.н. Г.Ф. Сиволобовой, Р.Б. Баяндину, С.А. Походне. Автор благодарен JI.A. Акинфеевой за помощь в выполнении работ по тестированию образцов сывороток в ИФА, а также врачам 1-ой Городской инфекционной клинической больницы г. Новосибирска (Сахаровой Е.Г., Черноусовой Н.Я., Красильниковой И.В., Козлову Д.И., Бурмистровой Т.Г., Томиленко Т.Г., Фихман Е.А., Мельниковой О.В., Ульяновой Я.С.), Новосибирского государственного областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями (Орловскому В.Г., Алёшиной М.В.), Областной клинической больницы г. Новосибирска (Масленниковой Т. А., Лебедеву А.Г.) за проведение анкетирования пациентов.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Плясунова, Ирина Викторовна

выводы

1. По результатам молекулярно-эпидемиологического исследования, проведённого среди пациентов инфекционных больниц г. Новосибирска, частота выявления серологических маркеров ВГС составила: 23% - в группе пациентов с клиническими признаками острого гепатита (21% - среди пациентов 1-ой Городской Инфекционной Клинической Больницы и 42% у пациентов Областного Центра СПИД), 70% - в группе пациентов с обострением хронического гепатита из Новосибирской Областной Клинической Больницы. Таким образом, в Новосибирске вирусный гепатит С является основной причиной хронического гепатита, тогда как в этиологии острых гепатитов вирусный гепатит С составляет в среднем менее 24%.

2. Результаты серологических тестов показали, что в группе пациентов с хроническим гепатитом 12% не имели серологических маркёров ни ВГС, ни ВГВ инфекций. Проведение ПЦР для обнаружения ДНК ВГВ и РНК ВГС позволило выяснить этиологию вирусного гепатита в более чем 78% безмаркёрных случаях. По результатам серологических тестов и ПЦР в группе пациентов с обострением хронического гепатита 63% обследованных имели маркёры вирусного гепатита С, 12% - маркёры двух вирусных гепатитов (ВГС и ВГВ), у 23% - маркёры гепатита В; в 2% случаев не было выявлено маркёров ВГВ или ВГС.

3. Генотипическое разнообразие изолятов ВГС по 5'-UTR и NS5B областям генома оказалось следующим: в группе пациентов с клиническими признаками острого гепатита - субтип lb - 57,5%, 2а - 1,6%, 2с - 1,6%, 2а/2с - 3,9%, За - 33,9%, нетипируемые - 1,6%; среди пациентов с обострением хронического гепатита — субтип lb - 62,7%, 2а - 6,4%, 2с - 1,8%, 2к - 0,9%, 2а/2с - 2,7%, За - 22,7%, рекомбинантные изоляты (2а/2с-1Ь) - 1,8%, нетипируемые образцы - 0,9%. Соотношение генотипов ВГС в разных возрастных группах у пациентов с острым гепатитом и у лиц с хроническим гепатитом оказалось различным; наблюдалось увеличение доли генотипа lb и снижение генотипа За с увеличением возраста обследованных пациентов.

4. Основные факторы риска инфицирования ВГС у пациентов с острым гепатитом -употребление наркотических веществ (отношение шансов: OR=19,8 и OR=8,3 для внутривенного и интраназального использования наркотических веществ соответственно), пребывание в местах лишения свободы (OR=5,9) и наличие татуировок (OR=4,4). Среди обследованных, отрицавших употребление наркотиков, значимыми факторами оказались: лечение в больнице (OR=2,2), использование стеклянных шприцов для инъекций (0R=1Q,4), проведение внутривенных вливаний

OR=3,8), госпитализации в отделения хирургии, гинекологии, интенсивной терапии

OR=5,5) и посещение врачей в поликлинике (хирург, гинеколог, проведение гастроскопии, колоноскопии) (OR=l,7).

5. Наиболее значимые факторы риска по инфекции ВГС в группе пациентов с хроническим гепатитом - употребление инъекционных наркотических веществ (OR=7,0) и внутрисемейные контакты с больным острым гепатитом (OR=5,6). Генотип lb достоверно чаще встречается у лиц, которым проводилось переливание крови (OR=4,6), генотип 2 - среди получавших общую анестезию лиц (СЖ=10,8).

6. Анализ 88 выведенных аминокислотных последовательностей области Gln241-Asp318 белка NS5B изолятов ВГС, выделенных от обследованных пациентов, выявил 5 изолятов разных генотипов с уникальными заменами в группе пациентов с хроническим гепатитом: KNG350 (субтип lb, замена Cys311Ala), ТАМ4 (субтип lb, Arg304Gln), LAG1 (субтип 2а, Phe267Val), LAG 19 (субтип 2k, Arg244Met), LAG 16 (субтип За, Ser288Gly).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью настоящего исследования являлись: изучение распространённости, генетического разнообразия вируса гепатита С и факторов риска инфицирования у пациентов с острыми и хроническими гепатитами на территории Западной Сибири (г. Новосибирск).

Изучение встречаемости серологических маркёров ВГС показало, что среди пациентов с острым гепатитом AT к ВГС были выявлены у 23,1% обследованных, тогда как в группе пациентов с хроническим гепатитом встречаемость серологических маркёров ВГС составила 69,5%. Эти данные наглядно показывают, что вирусному гепатиту С принадлежит ведущая роль в этиологии хронических гепатитов в Сибири, тогда как доля ВГС в развитии острых гепатитов составляет менее 24%. Поскольку течение гепатита С часто бессимптомно, большинство пациентов обращаются за медицинской помощью через несколько лет после заражения при появлении видимых нарушений в работе печени уже после перехода инфекции ВГС в хроническую форму. По литературным данным средний возраст пациентов с хроническим гепатитом С при первом обследовании составляет 43-49 лет (Roudot-Thoraval et al., 1997; Gordon et al., 1998; Niederau, 1998). Изучение возрастной структуры исследованных групп пациентов в нашем исследовании показало, что среди лиц с хроническим гепатитом преобладали пациенты старше 30 лет (68,9%), тогда как в группе пациентов с острым гепатитом большинство обследованных были лицами молодого возраста (лица до 30 лет составили 70,7%).

По нашим данным 11,6% пациентов с хроническим гепатитом не имели серологических маркёров ни ВГС, ни ВГВ инфекций (безмаркёрные). Проведение ПЦР анализа для обнаружения РНК ВГС и ДНК ВГВ у «безмаркёрных» пациентов позволило определить этиологию гепатита в 78,9% случаев, причём более половины выявленных случаев (53,3%) пришлось на смешанную инфекцию (ВГС+ВГВ). Полученные результаты подчёркивают важность проведения ПЦР-тестов для обследования пациентов с хроническими гепатитами.

Изучение генетического разнообразия изолятов ВГС, выявленных у пациентов с острым и хроническим гепатитом, показало, что преобладающим субтипом в обеих обследованных группах является субтип lb, следующий по частоте встречаемости — субтип За, с меньшими частотами встречаются изоляты генотипа 2 (2а, 2с, 2к, 2а/2с). Выявленное нами соотношение генотипов в целом соответствует полученным ранее данным по генотипическому разнообразию ВГС на территории Западной Сибири (Шустов и др., 2000, 2002, 2004, Чуб и др., 2007). Однако доля субтипа За в группе пациентов с острым гепатитом была больше (33,9%), чем в группе пациентов с обострением хронического гепатита (22,7%) и разница приближалась к статистически достоверной (х2=3,57, р=0,0589). Кроме того, в группе пациентов с хроническим гепатитом были найдены более редкие варианты ВГС: изолят субтипа 2к и 2 рекомбинатных изолята (2а-2с/1Ь).

Интересно, что соотношение выявленных генотипов ВГС оказалось неодинаковым в разных возрастных группах как у пациентов с острым, так и у пациентов с хроническим гепатитом. Наблюдалось увеличение доли генотипа lb и снижение доли генотипа За с увеличением возраста в обеих обследованных группах пациентов. Вероятно, соотношение генотипов зависит от превалирующих путей и механизмов передачи вируса в популяции. До начала тестирования донорской крови на маркеры ВГС (в России 1994 год) переливание инфицированной крови было основным механизмом заражения. По литературным данным генотип lb достоверно чаще встречался среди лиц, которым проводилось переливание крови (Dubois et al., 1997; Elghouzzi et al., 2000; Kurbanov et al., 2003; Dal Molin et al., 2002). Аналогичные результаты получились и у нас: среди лиц с генотипом lb в группе пациентов с острым гепатитом переливание крови до 1994 года получали 63,0%, основная масса которых - это лица старшего возраста (средний возраст 49,5 лет). В последние годы основным путём заражения ВГС становится использование внутривенных наркотиков. Среди лиц, употребляющих наркотические препараты внутривенно, достоверно чаще встречается генотип За. Данный генотип является доминирующим в странах Азии, откуда он, вернее всего, и распространился по миру, главным образом, в среду наркоманов (Morice et al., 2006). Поскольку потребителями наркотиков являются преимущественно молодые люди, доля генотипа За возрастает в младших возрастных группах и соотношение генотипов ВГС в популяции меняется со временем в сторону увеличения доли генотипа За. Можно ожидать, что со временем и нынешняя картина распределения генотипов ВГС изменится, что приведёт к необходимости внесения коррективов в методы диагностики и стратегию лечения ВГС.

Проведённый нами анализ факторов риска инфицирования ВГС показал, что наиболее значимым фактором риска заражения ВГС в обеих обследованных группах пациентов является внутривенное употребление наркотических препаратов (OR>6,98). Кроме того, в группе пациентов с острым гепатитом выявлена значимость и интраназального использования наркотиков (OR=8,29). За рубежом это отметили ранее - вероятным механизмом заражения таким способом является проникновение вируса через повреждённую слизистую оболочку носа при совместном использовании специальных приспособлений для вдыхания наркотика (Conry-Cantilena et al., 1996).

Предполагают, что риск передачи ВГС половым путём является низким: в одной из обзорных публикаций (Cavalheiro, 2007) приведены сведения, что по данным большинства исследователей на долю сексуального пути передачи приходится от 0 до 3% в общей структуре изученных путей передачи ВГС. В нашем исследовании мы обнаружили статистически достоверную связь между количеством половых партнёров и серопозитивностью по маркёрам ВГС. В группе пациентов с симптомами острого гепатита те лица, которые имели более 2 половых партнёров в последние 6 месяцев до заболевания и половые контакты в течение 6 месяцев до заболевания с партнёрами, которые употребляли когда-либо внутривенно наркотические вещества, имели повышенный риск серопозитивности по маркёрам ВГС.

Данные по бытовым путям передачи гепатита С, обсуждаемые в литературе, довольно противоречивы: в одной из обзорных публикаций имеются данные, что процент инфицирования при передачи ВГС бытовым путём варьирует от 0 до 11% (Memon at al., 2002). Нами не было выявлено статистически значимой связи между фактом совместного использования с другими людьми предметов личной гигиены (зубные щётки, бритвенные принадлежности, маникюрные наборы, полотенца и др.) и инфицированием ВГС. Тем не менее, в группе пациентов с симптомами острого гепатита мы выявили повышенные риски заражения, происходящие от совместного проживания с лицами, которые перенесли переливание крови (OR= 10,02) и употребляют наркотики внутривенно (OR=3,94). В группе пациентов с хроническим гепатитом риск инфицирования ВГС был выше у лиц, которые указывали о заболеваемости острым гепатитом кого-нибудь из членов семьи (OR=5,56). Однако не исключено, что в выявленных случаях бытовой передачи могло иметь место и совместное употребление наркотиков, о чём респонденты могли и умолчать.

По нашим данным употребляющие алкоголь лица имели повышенный риск серопозитивности в отношении инфекции ВГС. В последние 10-15 лет вопрос связи алкоголизма и хронического гепатита С активно обсуждается в литературе. В последних обзорных публикациях (Bhattacharya et al., 2003; Jamal et al., 2005) имеются данные о том, что распространённость гепатита С среди алкоголиков в 7-10 раз выше, чем в общей популяции. Также стоит отметить, что гепатит С, в сочетании с алкоголизмом приводит к более быстрому прогрессированию заболевания печени, что связано с синергизмом совместного воздействия на печень этих факторов.

Факторы риска, связанные с медицинскими процедурами, по-видимому, уже не играют такой большой роли в распространении ВГС, как это было до введения тестирования на антитела к ВГС в России в 1994 году (Батрак, 1994). В нашем исследовании мы не выявили повышенного риска серопозитивности по маркёрам ВГС у лиц, получавших переливания крови, имевших отношение к гемодиализу, к отделению по трансплантации почек, перенёсших хирургические операции. Однако при попытке оценить факторы риска, имеющие отношения к медицинским процедурам, среди лиц, отрицавших употребление внутривенных и интраназальных наркотиков в группе пациентов с острым гепатитом, выяснилось, что наиболее статистически значимыми факторами риска являются: использование стеклянных шприцов для инъекций (OR=l 0,38), госпитализации в отделение хирургии, гинекологии, интенсивной терапии (OR=5,50), лечение в больнице в последние 6 месяцев до заболевания (OR=2,20). Унивариантный анализ не позволил выяснить статистически значимые связи между посещениями стоматолога и инфекцией ВГС, но при проведении логистического регрессионного анализа выяснилось, что риск инфицирования ВГС с каждым посещением стоматолога увеличивается в 1,17 раза.

Среди факторов риска, связанных с немедицинскими травматическими манипуляциями, значимым оказалось нанесение татуировок. В группе пациентов с острым гепатитом у респондентов, имеющих татуировки, AT к ВГС обнаруживались в 50% случаев, в то время как у лиц без татуировок - только в 18,6%. Haley R.W. в своей статье (Haley et al., 2001) указывает на значение татуировок в качестве весомого фактора риска для передачи ВГС. Риск заразиться ВГС возрастал с увеличением размера татуировок, частоты посещений тату-салонов и зависел от техники нанесения. Вероятными причинами инфицирования ВГС при нанесении татуировок могут быть: повторное использование игл или красителей, нарушение правил стерилизации инструментов и правил асептики (например, проверка качества получаемого изображения на тыльной стороне своей руки или руки клиента). В нашем исследовании более 60% респондентов сообщили, что делали татуировки в домашних условиях и не обращались в специализированные салоны, что, несомненно, приводит к возрастанию риска заражения не только ВГС, но и другими парентерально передающимися инфекциями.

Наличие в нашем исследовании достаточного количества эпидемиологических и молекулярно-биологических данных позволило нам провести анализ по выявлению зависимостей между генотипом ВГС и определённым фактором риска. В группе пациентов с острым гепатитом статистически значимых закономерностей выявлено не было, в то время как во второй обследованной группе пациентов (пациенты с хроническим гепатитом) были получены интересные данные. Выяснилось, что генотип lb достоверно чаще встречается у лиц, которым проводилось переливание крови (OR=4,59). Пациенты, имеющие генотип lb, госпитализировались по поводу заболевания печени достоверно чаще, чем лица с генотипом За (OR=2,49). Видимо, это связано с тем, что ВГС генотипа lb вызывает более тяжёлые последствия для печени, чем другие генотипы. (Zein, 2000). Генотип 2 достоверно чаще встречался у лиц, которым проводилась общая анестезия (OR= 10,78).

Для генотипирования изолятов ВГС, полученных от пациентов с острым и хроническим вирусным гепатитом, наряду с секвенированием нами были использованы методы SSCP и НМА. Из 38 образцов, использованных для генотипирования методом SSCP, однозначно и правильно было генотипировано 97,4%. Метод НМА показал 100% сходимость в определении генотипа ВГС для 82 взятых в анализ образцов. Таким образом, оба метода НМА и SSCP с уверенностью можно рекомендовать для генотипирования изолятов ВГС в клинической практике, потому что для назначения схем лечения ВГС достаточно знать генотип вируса (1,2 или 3) и нет необходимости в определении субтипа. Генотипирование с помощью SSCP и НМА отличается простотой выполнения, низкой стоимостью, относительной быстротой, возможностью организовать выполнение практически в любой лаборатории, где гель-электрофорез нуклеиновых кислот является рутинной практикой. Освоенные нами протоколы НМА и SSCP позволяют генотипировать изоляты ВГС, относящиеся к трём основным для Российской Федерации генотипам вируса: lb, 2а/2с и За.

Нами были проанализированы 39 аминокислотных последовательностей области Gln241-Asp318 белка NS5B для изолятов, полученных от пациентов с клиническими признаками острого гепатита, и 49 последовательностей аналогичного района для изолятов, выделенных от пациентов с хроническим гепатитом. Результаты филогенетического анализа показали, что все изучаемые изоляты группируются в хорошо различимые ветви субтипов lb, 2а, 2с, 2к (обнаружен только в группе пациентов с хроническим гепатитом) и За. Аминокислотные последовательности субтипа lb в группе пациентов с острым гепатитом образовывали на филогенетическом дереве отдельные подгруппы, согласно имеющимся заменам, что нельзя было сказать про вторую обследованную группу пациентов. Филогенетический анализ, проведённый для группы пациентов с хроническим гепатитом, показал, что среди последовательностей субтипа lb чётко выделить отдельные подгруппы было затруднительно, видимо, в силу большей гетерогенности по аминокислотному составу. Действительно, дальнейшие расчёты показали, что доля изолятов генотипа lb с 2-мя. и более заменами статистически достоверно больше у пациентов с хроническим (87,1%), чем с острым гепатитом (58,3%) (Х2=5,9; р=0,015).

Результаты поиска в Международной базе данных Genbank показали, что среди аминокислотных последовательностей, полученных от пациентов с острым гепатитом, не было обнаружено изолятов с уникальными заменами. Однако встречались последовательности, имеющие довольно редкие замены: KIV137 (замена Gln241Pro), BTG68 (Lys298Gln), KDI67 (Met289Val). Следует особо отметить последовательность BTG68 (субтип За), которая имела замену лизин на глутамин в 298 положении. В структуре РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС данная мутация расположена в консервативной для изолятов ВГС области мотива В, который принимает участие во взаимодействии с матрицей/праймером (Koonin, 1991). В базе данных GenBank было найдено только 3 изолята, имеющих аналогичную замену (ААХ94616, ААХ94615, ААХ94604). Данные изоляты были получены от пациентов с симптомами острого гепатита из г. Барнаула сотрудниками нашей лаборатории (Чуб Е.В., Плясунова И.В., Нетёсов С.В.). Дальнейшая судьба изолятов с такой заменой непонятна, так как проспективные исследования для имеющих такую мутацию вариантов ВГС нами пока не проводились. Поскольку такая замена встречалась среди изолятов ВГС довольно редко и выявлялась только у пациентов с острым гепатитом, можно предположить, что вирусные частицы с такой заменой могут иметь нарушения в процессе репликации и в последующем могут быть элиминированы.

В процессе поиска в базе GenBank гомологичных последовательностей было выяснено, что выделенные от пациентов с острым и хроническим гепатитом изоляты ВГС, имеющие часто встречающиеся замены, на филогенетических деревьях группируются с последовательностями, выделенными в России, Узбекистане, Японии, Эстонии, Литвы, Испании.

Среди изолятов, выделенных от пациентов с хроническим гепатитом, было обнаружено 5 последовательностей с уникальными заменами: KNG350 (Cys311Ala), ТАМ4 (Arg304Gln) - субтип lb; LAG1 (Phe267Val) - 2a; LAG 19 (Arg244Met) -2k; LAG 16 (Ser288Gly) - За. Результаты поиска в GenBank показали, что изоляты с такими заменами не встречаются нигде в мире. Наличие уникальных замен у вариантов ВГС, выделенных от пациентов с хроническим гепатитом, может говорить о долговременности циркулирования данных изолятов в Западной Сибири и о существовании независимых от других регионов путей эволюции генома данного вируса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Плясунова, Ирина Викторовна, 2009 год

1. Батрак, Н.И. Вирусные гепатиты В, С и Д как нозокомиальные инфекции в госпитлях // Воен.-мед. Жури.-1994.- 5.-С. 37-39.

2. Бююль, А., Цёфель, П. SPSS: Искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / Пер. с нем,-СПб.: ООО "ДиаСофтЮП", 2002. 608 с.

3. Закиров, И.Г. Хронические гепатиты в условиях крупного промышленно-сельскохозяйственного региона (на примере республики Татарстан) // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2003.-2.-С. 19-21.

4. ЗНиСО. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2001 года // Здоровье населения и среда обитания (ЗНиСО). Ежемесячный бюллетень Госсанэпиднадзора МЗ РФ.-2002.-№1.-106.- С. 50.

5. Ильина, Е.Н., Гущин, А.Г., Говорун, О.О., Знойко, О.О., Климова, Е.А., Ющук, Н.Д. Новый подход в генотипировании вируса гепатита С // Эпидемиология и инфекционные болезни.-1999.- 2.- С. 23-26.

6. Каира, А.Н., Ющенко Г.В. Вирусные гепатиты в Московской области: эпидемиология и профилактика// Эпидемиология и инфекционные болезни.-2001.- 5.-С. 7-10.

7. Каира, А.Н., Ющенко, Г.В. Вирусные гепатиты В и С среди медицинских работников Московской области и их профилактика // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2002.-2.-С. 230-34.

8. И. Мефодьев, В.В., Марченко, А.Н., Огурцов, А.А. Эпидемиология вирусных гепатитов на юге Тюменской области // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2002.- 4.-С. 13-16.

9. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных.-М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

10. Флетчер, Р., Флетчер, С. Вагнер, Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Пер с англ. -М.: Медиа Сфера, 1998. -352с.

11. Чуб Е. В., Кочнева Г. В., Нетесов С. В. Рекомбинанты вируса гепатита С типа 2k/lb у населения Алтайского края // Инфекционные болезни.-2007.- 5.-С. 5-11.

12. Adams, A., Chamberlain, R. W., Taylor, L. A., Davidson, F., Lin, С. К., Simmonds, P., Elliot, R. M.Complete coding sequence of hepatitis С virus genotype 6a // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1997.- 234.-P. 393-396.

13. Ago, H., Adachi, Т., Yoshida, A., Yamamoto, M., Habuka, N., Yatsunami, K., Miyano, M. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis С virus // Structure. Fold. Des.-1999.- 7.-P. 1417-1426.

14. Ali, N., Wang, С., Siddiqui, A. Translation of hepatitis С virus genome // Princess. Takamatsu. Symp.-1995.- 25.-P. 99-110.

15. Alter, M. J. Epidemiology of hepatitis С virus infection // World. J. Gastroenterol.-2007.-13.-P. 2436-2441.

16. Alter, M.J. Prevention of spread of hepatitis С // Hepatology.-2002.- 36.-P. 93-98.

17. Alter, M.J., Kruszon-Moran, D., Nainan, O.V., McQuillan, G.M., Gao, F., Moyer, L.A., Kaslow, R.A., Margolis, H.S. The prevalence of hepatitis С vims infection in the United States, 1988 through 1994 //N. Engl. J. Med.-1999,- 341.-P. 556-562.

18. Anderson, J.C., Simonetti, J., Fisher, D.G., Williams, J., Yamamura, Y., Rodriguez, N., Sullivan, D.G., Gretch, D.R., McMahon, В., Williams, K.J. Comparison of different HCV viral load and genotyping assays // J. Clin. Virol.-2003.- 28.-P. 27-37.

19. Armstrong, G.L., Wasley, A., Simard, E.P., McQuillan, G.M., Kuhnert, W.L., Alter, M.J. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1999 through 2002 // Ann. Intern. Med.-2006.- 144.-P. 705-714.

20. Backmund, M., Reimer, J., Meye,r K., Gerlach, J.T., Zachoval, R. Hepatitis С vims infectionand injection drug users: prevention, risk factors, and treatment // Clin. Infect.-2005.- 40.-P. 330-335.

21. Barria, M.I., Vera-Otarola, J., Leon, U., Vollrath, V., Marsac, D., Riquelme, A., Lopez-Lastra, M., Soza, A. Influence of extrahepatic viral infection on the natural history of hepatitis С// Ann. Hepatol.-2008.- 7.-P. 136-143.

22. Bartenschlager, R., Ahlborn-Laake, L., Yasargil, K., Mous, J., Jacobsen, H. Substrate determinants for cleavage in cis and in trans by the hepatitis С virus NS3 proteinase // J. Virol.-1995.- 69.-P. 198-205.

23. Bartosch, В., Cosset, F.L. Cell entry of hepatitis С virus // Virology.-2006.- 348.-P. 1-12.

24. Behrens, S. E., Tomei, L., De Francesco, R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis С vims // EMBO J.-1996.- 15.-P.12-22.

25. Bellentani, S., Tiribelli, C. The spectrum of liver disease in the general population: lesson from the Dionysos study // J. Hepatol.-2001.-35.-P. 531-537.

26. Bhattacharya, R., Shuhart, M.C. Hepatitis С and alcohol: interactions, outcomes, and implications // J. Clin. Gastroenterol.-2003.- 36.-P. 242-252.

27. Blackard, J.T., Hiasa, Y., Smeaton, L., Jamieson, D.J., Rodriguez, I., Mayer, K.H., Chung, R.T. Compartmentalization of hepatitis С virus (HCV) during HCV/HIV coinfection // J. Infect. Dis.-2007.- 195.-P. 1765-1773.

28. Blanchette, V.S., Vorstman, E., Shore, A., Wang, E., Petric, M., Jett, B.W., Alter, H.J. Hepatitis С infection in children with hemophilia A and В // Blood.-1999.- 78.-P. 285-289.

29. Bosman, C., Valli, M., Bertolini, L., Serafino, A., Boldrini, R., Marcellini, M., Carloni, G. Detection of virus-like particles in liver biopsies from HCV-infected patients // Res. Virol.-1998.- 149.-P. 311-314.

30. Bressanelli, S., Tomei, L., Roussel, A., Incitti, I., Vitale, R.L., Mathieu, M.,De Francesco, R., Rey, F.A. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-1999,- 96.-P. 13034-13039.

31. Bukh, J., Miller, R. H., Purcell, R. H. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus: quasispecies and genotypes // Semin. Liver. Dis.-1995.- 15.-P. 41-63.

32. Buratti, E., Tisminetzky, S., Zotti, M., Baralle, F. E. Functional analysis of the interaction between HCV 5'UTR and putative subunits of eukaryotic translation initiation factor eIF3 // Nucleic. Acids. Res.-1998,- 26.-P. 3179-3187.

33. Cacoub, P., Ohayon, V., Sekkat, S., Dumont, В., Sbai, A., Lunel, F., et al. Epidemiologic and virologic study of hepatitis С virus infection in Morocco // Gastroenterol. Clin. Biol.-2000.-24.-P. 169-173.

34. Cantaloube, J.F., Gallian, P., Attoui, H., Biagini, P., De Micco, P., de Lamballerie, X. Genotype distribution and molecular epidemiology of hepatitis С virus in blood donors from southeast France // J. Clin. Microbiol.-2005.-43.-P. 3624-3629.

35. Carbonne, A., Thiers, V. Nosocomial transmission of hepatitis С from patient to patient in general anesthesia in the northern inter-region in 2001-2002 //Ann. Fr. Anesth. Reanim.-2004.-23.-P. 550-553.

36. Carrie, R. J., Schlauder, G. G., Peterson, D. A., Mushahwar, I. K. Examination of the buoyant density of hepatitis С virus by the polymerase chain reaction // J. Virol. Methods.-1992.-39.-P. 279-289.

37. Caruntu, F.A., Benea, L. Acute hepatitis С virus infection: Diagnosis, pathogenesis, treatment // J. Gastrointestin. Liver Dis.-2006.-15.-P. 249-56.

38. Cavalheiro, Nde.P. Sexual transmission of hepatitis С // Rev. Inst. Med. Trop. S Paulo.-2007.-49.-P. 271-277.

39. CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Guidelines for Laboratory Testing and

40. Result Reporting of Antibody to Hepatitis С Virus // MMWR Recomm. Rep.-2003.- 52(RR-03).-P. 1-16.

41. CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Guidelines for Viral Hepatitis

42. Surveillance and Case Management.-2005.- Atlanta, GA.-P. 1-54.

43. CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Recommendations for prevention and control of hepatitis С virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease // MMWR Recomm. Rep.-1998.- 47(RR-19).-P. 1-39.

44. CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Surveillance for Acute Viral Hepatitis

45. United States //MMWR Surveillance Summaries.-2008.- 57 (SS-2).-P. 1-28.

46. Chamberlain, R. W., Adams, N. J., Saeed, A. A., Simmonds, P., Elliott, R. M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East // J. Gen. Virol.-1997а,- 78.-P. 1341-1347.

47. Chamberlain, R. W., Adams, N. J., Taylor, L. A., Simmonds, P., Elliot, R. M. The complete coding sequence of hepatitis С virus genotype 5a, the predominant genotype in South Africa //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997b.- 236.-P. 44-49.

48. Chambers, T. J., Hahn, Galler, R., Rice, С. M. Flavivirus genome organization, expression, and replication //Annu. Rev. Microbiol.-1990.- 44.-P. 649-688.

49. Chang, J. C., Seidel, C., Ofenloch, В., Jue, D. L., Fields, H. A., Khudyakov, Y. E. Antigenic heterogeneity of the hepatitis С virus NS4 protein as modeled with synthetic peptides // Virology.-1999,- 257.- P. 177-190.

50. Chayama, K., Tsubota, A., Koida, I., Arase, Y., Saitoh, S., Ikeda, K., Kumada, H. Nucleotide sequence hepatitis С virus (type 3b) isolated from a Japanese patient with chronic hepatitic С // J. Gen. Virol.-1994.- 75.-P. 3623-3628.

51. Chen, S.L., Morgan, T.R. The natural history of hepatitis С virus (HCV) infection. Int. J. Med. Sci.-2006.- 3.-P. 47-52.

52. Chen, Z., Week, K.E. Hepatitis С virus genotyping: interrogation of the 5' untranslated region cannot accurately distinguish genotypes la and lb // J. Clin. Microbiol.-2002.-40.-P. 3127-3134.

53. Chiba, Т., Matsuzaki, Y., Abei, M., Shoda, J., Aikawa, Т., Tanaka, N., Osuga, T. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis С virus-related liver cirrhosis // J. Gastroenterol.-1996.- 31.-P. 552-558.

54. Choo, Q. L., Kuo, G., Weiner, A. J., Overby, L. R., Bradley, D. W., Houghton, M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science.-1989,-244.-P. 359-362.

55. Clarysse, C., Lin, L., Crabbe, Т., van Pelt, J. F., Cammack, N., Yap, S. H. HVR1 quasispecies analysis from a long-term culture of hepatitis С virus in Hep G2 derived cells grown in a haemodialysis cartridge // J. Viral. Hepat.-2001.-8.- P. 132-138.

56. Cocquerel, L., Meunier, J. C., Op de Beeck, A., Bonte, D., Wychowski, C., Dubuisson, J. Coexpression of hepatitis С virus envelope proteins El and E2 in cis improves the stability of membrane insertion of E2 // J. Gen. Virol.-2001.- 82.-P. 1629-1635.

57. Cocquerel, L., Voisset, C., Dubuisson, J. Hepatitis С virus entry: potential receptors and their biological functions // J. Gen. Virol.-2006.- 87.-P. 1075-1084.

58. Cody, S.H., Nainan, O.V., Garfein, R.S., Meyers, H., Bell, B.P., Shapiro, C.N., Meeks, E.L.,

59. Pitt, H., Mouzin, E., Alter, M.J., Margolis, H.S., Vugia, D.J. Hepatitis С virus transmission from an anesthesiologist to a patient // Arch. Intern. Med.-2002.- 162.-P. 345-350.

60. Colina, R., Casane, D., Vasquez, S., Garcia-Aguirre, L., Chunga ,A., Romero, H., Khan, В., Cristina, J. Evidence of intratypic recombination in natural populations of hepatitis С virus // J. Gen. Virol.-2004.- 85.-P. 31-37

61. Conry-Cantilena, C., VanRaden, M., Gibble, J., Melpolder, J., Shakil, A.O., Viladomiu, L.,

62. Cheung, L., DiBisceglie, A., Hoofnagle, J., Shih, J.W. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med.-1996.-334.-P. 1691-1696.

63. Craxi, A., Licata, A. Acute hepatitis C: in search of the optimal approach to cure // Hepatology.-2006.- 43.-P. 221-224.

64. Dal Molin, G., Ansaldi, F., Biagi, C., D'Agaro, P., Comar, M., Croce, L., Tiribelli, C., Campello, C. Changing molecular epidemiology of hepatitis С virus infection in Northeast Italy // J. Med. Virol.-2002.- 68.-P. 352-6.

65. Delwart, E.L., Herring, В., Learn, G., Rodrigo, A.G., Mullins, J.I. (1995a). NIII-NIAID AIDS Reference and Reagent Program, Rockville, MD, USA, 1995a

66. Delwart, E.L., Herring, В., Rodrigo, A.G., Mullins, J.I. Genetic subtyping of human immunodeficiency virus using a heteroduplex mobility assay // PCR Methods Appl.-1995b.-4.-P. 202-216.

67. Delwart, E.L., Sheppard, H.W., Walker, B.D., Goudsmit, J., Mullins, J.I. Human immunodeficiency virus type 1 evolution in vivo tracked by DNA heteroduplex mobility assays//J. Virol.-1994.-68.-P. 6672-6683.

68. Delwart, E.L., Shpaer, E.G., Louwagie, J., McCutchan, F.E., Grez, M., Rtibsamen-Waigmann, H., Mullins, J.I. Genetic relationships determined by a DNA heteroduplex mobility assay: analysis of HIV-1 env genes // Science.-1993.- 262.-P. 1257-1261.

69. Djebbi, A., Triki, H., Bahri, O., Cheikh, I., Sadraoui, A., Ben Ammar, A., Dellagi, K. Genotypes of hepatitis С virus circulating in Tunisia // Epidemiol Infect.-2003.- 130.-P. 501-505.

70. Domingo, E., Baranowski, E., Ruiz-Jarabo, С. M., Martin-Hernandez, A. M., Saiz, J. C., Escarmis, C. Quasispecies structure and persistence of RNA viruses // Emerg. Infect. Dis.-1998.-4.-P. 521-527.

71. Dominguez, A., Bruguera, M., Vidal, J., Plans, P., Salleras, L. Community-based seroepidemiological survey of HCV infection in Catalonia, Spain // J. Med. Virol.-2001.-65.-P. 688-693.

72. Donahue, J.G., Munoz, A., Ness, P.M., Brown, D.E. Jr, Yawn, D.H., McAllister, H.A. Jr, Reitz, B.A., Nelson, K.E. The declining risk of posttransfusion hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med.-1992.- 327.-P.369-373.

73. Dore, G.J., Law, M., MacDonald, M., Kaldor, J.M. (2003). Epidemiology of hepatitis С virus infection in Australia.// J. Clin. Virol.-2003.-26.-P. 171-184.

74. Dubuisson, J., Penin, F., Moradpour, D. Interaction of hepatitis С virus proteins with host cell membranes and lipids // Trends Cell. Biol.-2002.- 12.-P. 517-523

75. Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Washington, DC: US Government Printing Office, 1994; NIH publication no. 94-1447, P.-615-645.

76. ECDPC (European Centre for Disease Prevention and Control). The First European Communicable Disease Epidemiological Report. Editors: Amato-Gauci A. and Ammon A., Stockholm, 7 June 2007.

77. E1-Serag, H.B, Hampel, H., Yeh, C., Rabeneck, L. Extrahepatic manifestations of hepatitis С among United States male veterans // Hepatology.-2002.- 36.-P. 1439-1445.

78. Eroglu, C., Yildiz, E., Ozturk, M., Pinarbasi, E. A highly sensitive and specific enzyme-linked immunosorbent assay of antibodies to hepatitis С virus // Acta. Virol. J.-2000.- 44.-P. 29-33.

79. Esteban, J.I., Gomez, J., Martell, M., Cabot, В., Quer, J., Camps, J., Gonzalez, A., Otero, Т., Moya, A., Esteban, R., et al. Transmission of hepatitis С virus by a cardiac surgeon // N. Engl. J. Med.-1996.- 334.-P. 555-560.

80. Esteban, J.I., Sauleda, S., Quer, J. The changing epidemiology of hepatitis С virus infection in Europe // J. Hepatol.-2008.- 48.-P. 148-162.

81. Farci, P., Alter, H.J., Shimoda, A., Govindarajan, S., Cheung, L.C., Melpolder, J.C., Sacher, R.A., Shih, J.W., Purcell, R.H. Hepatitis С virus-associated fulminant hepatic failure // N. Engl. J. Med.-1996.- 335.-P. 631-634.

82. Farci, P., Alter, H.J., Wong, D., Miller, R.H., Shih, J.W., Jett, В., Purcell, R.H. A long-term study of hepatitis С virus replication in non-A, non-B hepatitis // N. Engl. J. Med.-1991.-325(2) .-P. 98-104.

83. Felsenstein, J. Confidence limits on phylogenies: an approach using the bootstrap // Evolutional985.- 39.-P. 787-791.

84. Felsenstein, J. PHYLIP (Phylogeny Inference Package) version З.баЗ. Distributed by the author. Department of Genome Sciences, University of Washington, Seattle.-2002

85. Ferroni, P., Mascolo, G., Zaninetti, M., Colzani, D., Pregliasco, F., Pirisi, M., Barbone, F., Gasparini, V. Identification of four epitopes in hepatitis С virus core protein // J. Clin. Microbiol.-1993.-31 .-P. 1586-1591

86. Feucht, H.H., Schroter, M., Zollner, B. The influence of age on the prevalence of hepatitis С virus subtypes la and lb //J. Infect. Dis.-1997.- 175.-P. 685-688.

87. Flamm, S.L. Chronic hepatitis С virus infection // JAMA.-2003.- 289.-P. 2413-2417.

88. Forns, X., Purcell, R. H., Bukh, J. Quasispecies in viral persistence and pathogenesis of hepatitis С virus // Trends Microbiol.-1999.- 7.-P. 402-410.

89. Fukushi, S., Katayama, K., Kurihara, C., Ishiyama, N., Hoshino, F. В., Ando, Т., Oya, A. Complete 5' noncoding region is necessary for the efficient internal initiation of hepatitis С virus RNA // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1994.- 199.-P. 425-432.

90. Gardner, J.P., Durso, R.J., Arrigale, R.R., Donovan, G.P., Maddon, P.J., Dragic, Т., Olson, W.C. L-SIGN (CD 209L) is a liver-specific capture receptor for hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci.-2003.- 100.-P. 4498-4503.

91. Garten, R.J., Zhang, J., Lai, S., Liu, W., Chen, J., Yu, X.F. Coinfection with HIV and hepatitis С virus among injection drug users in southern China // Clin. Infect. Dis.-2005.-41.-P. 18-24.

92. Gavalheiro,N.P. Hepatitis C: genotyping// Braz. J. Infect. Dis.-2007.- 1 l.-P. 25-27.

93. Glavac, D., Dean, M. Optimization of the single-strand conformation polymorphism (SSCP) technique for detection of point mutations // Hum. Mutat.-1993.-2.-P. 404-414.

94. Global burden of disease (GBD) for hepatitis С // J. Clin. Pharmacol.-2004.- 44.-P. 20-29.

95. Gomez, J., Martell, M., Quer, J., Cabot, В., Esteban, J.I. Hepatitis С viral quasispecies // J. Viral. Hepat.-1999.-6.-P. 3-16.

96. Goobar-Larsson, L., Wiklund, L., Schwartz, S. Intracellular hepatitis С virus RNA-dependent RNA polymerase activity // Arch. Virol.-2001.- 146.-P. 1553-1570.

97. Gordon, S.C., Bayati, N., Silverman, A.L. Clinical outcome of hepatitis С as a function of mode of transmission // Hepatology.-1998.- 28.-P. 562-567.

98. Goutagny, N., Fatmi, A., De Ledinghen, V., Penin, F., Couzigou, P., Ichauspe, G. Evidence of viral replication in circulating dendritic cells during hepatitis С virus infection // J. Infect. Dis.-2003.- 187.-P. 1951-1958.

99. Gross, J.B. Hepatitis C: A sexually transmitted disease? // Am. J. Gastroenterol.-2001.-96.-P. 3051-3053.

100. Gumber, S.C., Chopra, S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of extrahepatic manifestations//Ann. Intern. Med.-1995.- 123.-P. 615-620.

101. Hagan, H., Thiede, H., Weiss, N.S., Hopkins, S.G., Duchin, J.S., Alexander, E.R. Sharing of drug preparation equipment as a risk factor for hepatitis С // Am. J. Public. Health.-2001.-91.-P. 42-46.

102. Haley, R.W., Fischer, R.P. Commercial tattooing as a potentially important source of hepatitis С infection. Clinical epidemiology of 626 consecutive patients unaware of their hepatitis С serologic status // Medicine (Baltimore).-2001.- 80.-P. 134-151.

103. Hauri, A.M., Armstrong, G.L., Hutin, Y.J. The global burden of disease attributable to contaminated injections given in health care settings // Int. J. STD AIDS.-2004.- 15.-P. 716.

104. Hayashi, K., Yandell, D.W. How sensitive is PCR-SSCP? // Hum. Mutat.-1993.-2.-P. 33846.

105. Heinsen, A., Bendtsen, F., Fomsgaard, A. A phylogenetic analysis elucidating a case of patient-to-patient transmission of hepatitis С virus during surgery // J. Hosp. Infect.-2000.-46.-P. 309-313.

106. Heller, Т., Rehermann, В. Acute hepatitis С: a multifaceted disease // Semin. Liver. Dis.-2005,- 25.-P. 7-17.

107. Hennessy, L.K., Teare, J., Ко, С. PCR condition and DNA denaturants effects on reproducibility of SSCP patterns for BRCA1 mutations // Life Science News.-1999.- 3.-P. 1-3.

108. Hijikata, M., Kato, N., Ootsuyama, Y., Nakagawa, M., Ohkoshi, S., Shimotohno, K. Hypervariable regions in the putative glycoprotein of hepatitis С virus // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1991a.- 175.-P. 220-228.

109. Hijikata, M., Kato, N., Ootsuyama, Y., Nakagawa, M., Shimotohno, K. Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis С virus genome by in vitro processing analysis //Proc.Natl. Acad. Sci. U S A.-1991b.- 88.-P. 5547-5551.

110. Hillis, D.M. & Bull., J.J. An empirical test of bootstrapping as a method for assessing confidence in phylogenetic analysis // Systematic. Biology.-1993.- 42.-P. 182-192.

111. Hladik, W., Kataaha, P., Mermin, J., Purdy, M., Otekat, G., Lackritz, E., Alter M.J., Downing, R. Prevalence and screening costs of hepatitis С virus among Ugandan blood donors//Trop. Med. Int. Health.-2006.- 11.-P. 951-954.

112. Hnatyszyn, H.J. Chronic hepatitis С and genotyping: the clinical significance of determining HCV genotypes // Antivir. Ther.-2005.- 10.-P. 1-11.

113. Honda, M., Brown, E. A., Lemon, S. M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis С virus RNA // RNA.-1996.- 2.-P. 955-968.

114. Hoofnagle, J.H. Course and outcome of hepatitis С // Hepatology.-2002.- 36.-P. 21-29.

115. Horiike, N., Michitaka, K., Masumoto, Т., Okura, I., Akbar, S.F., Onji, M. Relationship between the effect of interferon therapy and the change of hepatitis С virus non-structural 5B gene // J. Gastroenterol, and Hepatol.-1999.- 14.-P. 345-351.

116. Horowitz, В., Lazo, A., Grossberg, H., Page, G., Lippin, A., Swan, G. Virus inactivation by solvent/detergent treatment and the manufacture of SD-plasma // Vox. Sang.-1998.- 74.-P. 203-206.

117. Howell, C., Jeffers, L., Hoofnagle, J.H. Hepatitis С in African Americans: summary of a workshop//Gastroenterology.-2000.- 119.-P. 1385-1396.

118. Hu, K.Q., Tong, M.J. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis С virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States // Hepatology.-1999.-29.-P. 1311-1316.

119. Hwang, S. В., Park, K. J., Kim, Y. S., Sung, Y. C., Lai, M. M. Hepatitis С virus NS5B protein is a membrane-associated phosphoprotein with a predominantly perinuclear localization //Virology.-1997.- 227.-P. 439-446.

120. Ishido, S., Fujita, Т., Hotta, H. Complex formation of NS5B with NS3 and NS4A proteins of hepatitis С virus // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1998.- 244.-P. 35-40.

121. Jamal, M.M., Saadi, Z., Morgan, T.R. Alcohol and hepatitis С // Dig. Dis.-2005.- 23.-P. 285-296.

122. Jang, S.J., Wang, L., Radkowski, M., Rakela, J., Laskus, T. Differences between hepatitis virus 5' untranslated region quasispecies in serum and liver // J. Gen. Virol.-1999.-80.-P. 711-716.

123. Kaito, M., Watanabe, S., Tsukiyama-Kohara, K., Yamaguchi, K., Kobayashi, Y., Konishi, M., Yokoi, M., Suzuki, S., Kohara, M. Hepatitis С virus particle detected by immunoelectron microscopic study // J. Gen. Virol.-1994.- 75.-P. 1755-1760.

124. Kalinina, O., Norder, H., Mukomolov, S., Magnius, L.O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis С virus identified in St. Petersburg // J. Virol.-2002.-76.-P. 40344043.

125. Kamili, S., Krawczynski, K., McCaustland, K.A., Li, X., Alter, M.T. The infectivity of hepatitis С virus after drying and storing at room temperature // Infect. Control. Hosp. Epidemiol.-2007.- 28.-P. 519-524.

126. Kato, N. Genome of human hepatitis С virus (HCV): gene organization, sequence diversity, and variation // Microb. Сотр. Genomics.-2000.- 5.-P. 129-151.

127. Kato, N. Molecular virology of hepatitis С virus // Acta. Med. 0kayama.-2001.- 55.-P. 133159.

128. Kato, N., Hijikata, M., Ootsuyama, Y., Nakagawa, M., Ohkoshi, S., Shimotohno, К. A structural protein encoded by the 5' region of the hepatitis С virus genome efficiently detects viral infection// Jpn. J. Cancer Res.-1990.- 81.-P. 1092-1094.

129. Kato, Т., Furusaka, A., Miyamoto, M., Date, Т., Yasui, K., Hiramoto, J., Nagayama, K., Tanaka, Т., Wakita, T. Sequence analysis of hepatitis С virus isolated from a fulminant hepatitis patient// J. Med. Virol.-2001.- 64.-P. 334-339.

130. Kenny-Walsh, E. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group // N. Engl. J. Med.-1999.- 340.-P. 1228-1233.

131. Khan, R. U., Tong, C. Y., Bloom, S., Gilmore, I. Т., Toh, С. H., Bolton-Maggs, P. H., Beeching, N. J., Hart, C. A. Evaluation of two simplified methods for genotyping hepatitis С virus // J. Med. Virol.-1997.- 52.-C. 35-41.

132. Kita, H., Hiroishi, К., Moriyama, Т., Okamoto, H., Kancko, Т., Ohnishi, S., Yazaki, Y., Imawari, M. A minimal and optimal cytotoxic T cell epitope within hepatitis С virus nucleoprotein // J. Gen. Virol.-1995.- 76.-C. 3189-3193.

133. Kleter, G.E., van Doom, L.J., Stuyver L, Maertens G, Brouwer JT, Schalm SW, Heijtink RA, Quint WG. Rapid genotyping of hepatitis С virus RNA-isolates obtained from patients residing in western Europe // J. Med. ViroL-1995.- 47.-P. 35-42.

134. Koch, J. O. & Bartenschlager, R. Modulation of hepatitis С virus NS5A hyperphosphorylation by nonstructural proteins NS3, NS4A, and NS4B // J. Virol.-1999.-73.-P. 7138-7146.

135. Kolykhalov, A. A., Feinstone, S. M., Rice, С. M. Identification of a highly conserved sequence element at the 3' terminus of hepatitis С virus genome RNA // J. Virol.-1996.-70.-P. 3363-3371.

136. Koonin, E. V. The phylogeny of RNA-dependent RNA polymerases of positive-strand RNA viruses//J. Gen. Virol.-1991-72.-P. 2197-2206.

137. Корка, A. Anesthetist to patient transmission of hepatitis С virus associated with non exposure-prone procedures // J. Med. Virol.-2005.-77.-P. 500

138. Korenaga, M., Hino, K., Katoh, Y., Yamaguchi, Y., Okuda, M., Yoshioka, K., Okita, К. A possible role of hypervariable region 1 quasispecies in escape of hepatitis С virus particles from neutralization // J. Viral. Hepat -2001.- 8.-P. 331-340.

139. Krause, G., Trepka, M.J., Whisenhunt, R.S., Katz, D., Nainan, O., Wiersma, S.T., Hopkins, R.S. Nosocomial transmission of hepatitis С virus associated with the use of multidose saline vials//Infect. Control. Hosp. Epidemiol. -2003.-24.-P. 122-127.

140. Kretz, K., Callen, W., Hedden, V. Cycle sequencing // PCR Methods Appl.-1994.- 3.-P. 107-112.

141. Kumar, D., Malik, A., Asim, M., Chakravarti, A., Das, R.H., Kar, P. (2008). Influence of quasispecies on virological responses and disease severity in patients with chronic hepatitis С // World J. Gastroenterol.-2008.- 14.-P. 701-708.

142. Kumar, S., Tamura, K., Jakobsen, I.B., Nei, M. MEGA2: molecular evolutionary genetics analysis software//Bioinformatics.-2001- 17.-P. 1244-1245.

143. Kunkel, M., Lorinczi, M., Rijnbrand, R., Lemon, S. M., Watowich, S. J. Self-assembly of nucleocapsid-like particles from recombinant hepatitis С virus core protein // J. Virol.-2001.-75.-P. 2119-2129.

144. Kurbanov, F., Tanaka, Y., Sugauchi, F., Kato, H., Ruzibakiev, R., Zalyalieva, M., Yunusova, Z., Mizokami, M. Hepatitis С virus molecular epidemiology in Uzbekistan // J. Med. Virol-2003.-69.-P. 367-375.

145. Lampe, E., Yoshida, C.F., De Oliveira, R.V., Lauer, G.M., Lewis-Ximenez, L.L. Molecular analysis and patterns of ALT and hepatitis С virus seroconversion in haemodialysis patients with acute hepatitis // Nephrology (Carlton).-2008.-13.-P. 186-192.

146. Lareu, R.R., Swanson, N.R., Fox, S.A. Rapid and sensitive genotyping of hepatitis С virus by single-strand conformation polymorphism // J. Virol.Methods.-1997.-64.-P. 11-8.

147. Laskus, Т., Radkowski, M., Wang, L., Jang, S., Vargas, H., Rakela, J. Hepatitis С virus quasispecies in patients infected with HIV-1: correlation with extrahepatic replication // Virology.-1998a.- 248.-P. 164-171.

148. Laskus, Т., Radkowski, M., Wang, L., Vargas, H., Rakela, J. (1998c). The presence of active hepatitis С virus replication in lymphoid tissue in patients coinfected with human immunodeficiency virus type 1 // J. Infect. Dis.-1998c.- 178.-P. 1189-1192.

149. Le Pogam, S., Dubois, F., Christen, R., Raby, C., Cavicchini, A., Goudeau, A. Comparison of DNA enzyme immunoassay and line probe assays (Inno-LiPA HCV I and II) for hepatitis С virus genotyping//J. Clin. Microbiol.-1998.-36.-P. 1461-1463.

150. Le, S. Y., Liu, W. M., Maizel J. V. Phylogenetic evidence for the improved RNA higher-order structure in internal ribosome entry sequences of HCV and pestiviruses // Virus Genes.-1998.- 17.-P. 279-295.

151. Lehmann, M., Meyer, M.F., Monazahian, M., Tillmann, H.L., Manns, M.P., Wedemeyer, H. (2004). High rate of spontaneous clearance of acute hepatitis С virus genotype 3 infection // J. Med. Virol-2004.-73.-P. 387-391.

152. Lemberg, M.K., Martoglio, B. Requirements for signal peptide peptidase-catalysed intramembrane proteolysis // Mol Cell.-2002.-10.-P. 735-744.

153. Lipman, M.M. & Cotler, S.J. Antiviral therapy for hepatitis С // Current Treatment Options in Gastroenterology.-2003.-6.-P. 445-453.

154. Liu, L.J., Zhang, R., Li, J.Q., DU, S.C., Jin, D., Wei, L. The distribution of hepatitis С virus genotype la in Yanbian area // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.-2007.-87.-P. 1407-1410.

155. Lu, L., Nakano, Т., He, Y., Fu, Y., Hagedorn, C.H., Robertson, B.H. Hepatitis С virus genotype distribution in China: Predominance of closely related subtype lb isolates and existence of new genotype 6 variants // J. Med. Virol.-2005.-75.-P. 538-549.

156. Lwin, A.A., Shinji, Т., Khin, M., Win, N., Obika, M., Okada, S.,Koide, N. Hepatitis С virus genotype distribution in Myanmar: Predominance of genotype 6 and existence of new genotype 6 subtype // Hepatol Res.-2007.- 37.-P. 337-345.

157. Lyons, A. J., Lytle, J. R., Gomez, J., Robertson, H. D. Hepatitis С virus internal ribosome entry site RNA contains a tertiary structural element in a functional domain of stem-loop II //Nucleic Acids Res.-2001.-29.-P. 2535-2541.

158. Ma, W., Feng, В., Tao, Q. Murine antibody against E2 can capture hepatitis С virus in vitro // Chin Med. J.-2002.-114.-P. 860-863.

159. Maertens, G. & Styuver, Genotypes and genetic variation of hepatitis С virus // In: The molecular medicine of viral hepatitis. Edited by T. J. Harrison & A. J. Zuckerman.: John Wiley and Sons Ltd.-1997.-P. 183-233.

160. Mahaney, K., Tedeschi, V., Maertens, G., Di Bisceglie, A.M., Vergalla, J., Hoofnagle, J.H., et al. Genotypic analysis of hepatitis С virus in American patients // Hepatology.-1994.-20.-P. 1405-1411.

161. Margraf, R.L., Erali, M., Liew, M., Wittwer, C.T. Genotyping hepatitis С virus by heteroduplex mobility analysis using temperature gradient capillary electrophoresis // J. Clin. Microbiol.-2004.-42.-P. 4545-4551.

162. Massari, M., Petrosillo, N., Ippolito, G., Solforosi, L., Bonazzi, L., Clementi, M., Manzin, A. Transmission of hepatitis С virus in a gynecological surgery setting // J. Clin. Microbiol.-2001.-39.-P. 2860-2863.

163. Mawdsley, J., Teo, C.G., Kyi, M., Anderson, M. Anesthetist to patient transmission of hepatitis С virus associated with non exposure-prone procedures // J. Med. Virol.-2005.-75.-P. 399-401.

164. McHutchison, J.G. & Fried, M.W. Current therapy for hepatitis C: pegylated interferon and ribavirin// Clinical Liver Diseas.-2003.-7.-P. 149-161.

165. McOmish, F., Yap, P.L., Dow, B.C., Follett, E.A., Seed, C., Keller, A.J., et al. Geographical distribution of hepatitis С virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey// J. Clin. Microbiol.-1994.-32.-P. 884-892.

166. Medhat, A., Shehata, M„ Magder, L.S., Mikhail, N. Abdel-Baki, L., Nafeh, M., Abdel-Hamid, M., Strickland, G.T., Fix, A.D. Hepatitis с in a community in Upper Egypt: risk factors for infection // Am J Trop Med Hyg.-2002.-66.-P. 633-638.

167. Meisel, H., Reip, A., Faltus, В., Lu, M., Porst, H., Wiese, M., Roggendorf, M., Kruger, D.H. Transmission of hepatitis С virus to children and husbands by women infected with contaminated anti-D immunoglobulin//Lancet.-1995.-345.-P. 1209.

168. Mele, A., Stroffolini, Т., Tosti, M.E. Corona, R., Santonastasi, F., Gallo, G., Ragni, P., Balocchini, E., Bernacchia, R., Moiraghi, A. Heterosexual transmission of hepatitis С in Italy // J. Med. Virol.-1999.-57.-P. 111-113.

169. Mellor, J., Walsh, E.A., Prescott, L.E., Jarvis, L.M., Davidson, F., Yap, P.L., Simmonds, P. Survey of type 6 group variants of hepatitis V virus in Southeast Asia by using a core-based genotyping assay //J. Clin. Microbiol.-1996.-34.-P. 417-423.

170. Memon, M.I., Memon, M.A. Hepatitis C: an epidemiological review // J. Viral. Hepat.-2002.-9.-P. 84-100.

171. Michalak, J. P., Wychowski, C., Choukhi. A., Meunier, J. C., Ung, S., Rice, С. M., Dubuisson, J. Characterization of truncated forms of hepatitis С virus glycoproteins // J. Gen. Virol.-1997.- 78.-P. 2299-2306.

172. Miyamura, T. & Matsuura, Y. Structural proteins of hepatitis С virus // Trends Microbiol.-1993.-1.-P. 229-231.

173. Mizushima, H., Hijikata, M., Asabe, S., Hirota, M., Kimura, K., Shimotohno, K. Two hepatitis С virus glycoprotein E2 products with different С termini. // J. Virol.-1994.-68.-P. 6215-6222.

174. Mondelli, M.U., Cerino, A., Cividini, A. Acute hepatitis C: diagnosis and management // J Hepatol.-2005.-42.-Suppl(l).-P. 108-114.

175. Moreau, I., Hegarty, S., Levis, J., Sheehy, P., Crosbie, O., Kenny-Walsh, E., Fanning, L. J. Serendipitous identification of natural Intergenotypic recombinants of hepatitis С in Ireland //Virol J.-2006.-11.-P. 95-98

176. Moriishi, K., Matsuura, Y. Mechanisms of hepatitis С virus infection // Antivir Chem Chemothe.-2003.-14.-P. 285-97.

177. Murakami, K., Abe, M., Kageyama, Т., Kamoshita, N., Nomoto, A. Downregulation of translation driven by hepatitis С virus internal ribosomal entry site by the 3'-untranslated region of RNA // Arch Virol.-2001.-146.-P. 729-741.

178. Myung, P., Mallette, C., Taylor, L., Allen, S., Feller, E. Sexual transmission of hepatitis C: practical recommendations // Med Health R I.-2003.-86.-P. 168-171.

179. Nakao, H., Okamoto, H., Tokita, H., Inoue, Т., Iizuka, H., Pozzato, G., Mishiro, S. Full-length genomic sequence of a hepatitis С virus genotype 2c isolate (BEBE1) and the 2c-specific PCR primers // Arch Virol.-1996.-141.-P. 701-704.

180. Nakao, Т., Enomoto, N., Takada, N., Takada, A., Date, T. Typing of hepatitis С virus genomes by restriction fragment length polymorphism // J. Gen. Virol.-1991.-72.-P. 21052112.

181. Nakazawa, Т., Kato, N., Ohkoshi, S., Shibuya, A., Shimotohno, K. Characterization of the 5' noncoding and structural region of the hepatitis responding differently to interferon treatment // J Hepatol.-1994.-20.-P. 623-629.

182. Nataraj, A.J., Olivos-Glander, I., Kusukawa, N., Highsmith, W.E. Jr. Single-strand conformation polymorphism and heteroduplex analysis for gel-based mutation detection // Electrophoresis.-199.-20.-P. 1177-1185.

183. Neddermann, P., Tomei, L., Steinkuhler, C., Gallinari, P., Tramontano, A., De Francesco, R. The nonstructural proteins of the hepatitis С virus: structure and functions // Biol Chem.-1997.-378.-P. 469-476.

184. Neumayr, G., Propst, A., Schwaighofer, H., Judmaier, G., Vogel, W. Lack of evidence for the heterosexual transmission of hepatitis С // QJM.-1999.-92.-P. 505-508.

185. Noppornpanth, S, Lien, Т. X., Poovorawan, Y, Smits, S. L., Osterhaus, A.D., Haagmans, B.L. Identification of a naturally occurring recombinant genotype 2/6 hepatitis С virus // J. Virol.-2006.-80.-P. 7569-7577.

186. Nousbaum, J.B., Pol, S., Nalpas, В., Landais, P., Berthelot, P., Brechot, C. Group Collaborative Study. Hepatitis С virus type lb (II) infection in France and Italy // Ann Intern Med.-1995.-122.-P. 161-688.

187. Nowicki, M.J., Laskus, Т., Nikolopoulou, G., Radkowski, M., Wilkinson, J., Du, W.B., Rakela, J., Ко vacs, A. Presence of hepatitis С virus (HCV) RNA in the genital tracts of HCV/HIV-1 -coinfected women//J. Infect. Dis.-2005.-192.-P. 1557-1565.

188. Ogata, N., Alter, H. J., Miller, R. H., Purcell, R. H. Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis С virus // Proc Natl Acad Sci U S A.-1991.-88.-P. 3392-3396.

189. Okura, I., Horiike, N., Michitaka, K., Onji, M. Effect of mutation in the hepatitis С virus nonstructural 5B region on HCV replication // J. Gastroenterol.-2004.-39,-P. 449-454.

190. Oni, A.D., Harrison, T.J. Genotypes of hepatitis С virus in Nigeria // J. Med. Virol.-1996.-49.-P. 178-86.

191. Petit, J.M., Bour, J.B., Alio, L.S., Castaneda, A., Vaillant, G., Brun, J.M. HCV and diabetes mellitus: influence of nosocomial transmission with the use of a finger stick device // Am J. Gastroenterol.-1999.-94.-P. 1709-1710.

192. Pham, T.N., MacParland, S.A., Mulrooney, P.M., Cooksley, H., Naoumov, N.V., Michalak, T.I. Hepatitis С virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution of hepatitis С //J. Virol.-2004.-78.-P. 5867-5874.

193. Pileri, P., Uematsu, Y., Campagnoli, S., Galli, G., Falugi, F., Petracca, R., Weiner, A.J., Houghton, M., Rosa, D., Grandi, G., Abrignani, S. Binding of hepatitis С virus to CD81 // Science.-1998.-282.-P. 938-941.

194. Poch, O., Sauvaget, I., Delarue, M., Tordo, N. Identification of four conserved motifs among the RNA-dependent polymerase encoding elements // EMBO J.-1989.-8.-P. 38673874.

195. Pohjanpelto, P., Lappalainen, M., Widell, A., Asikainen, K., Paunio, M. Hepatitis С genotypes in Finland determined by RFLP // Clin Diagn Virol.-1996.-7.-P. 7-16.

196. Pohlmann, S., Zhang, J., Baribaud, F., Chen, Z., Leslie, G.J., Lin, G., Granelli-Piperno, A., Doms, R.W., Rice, C.M., McKeating, J.A. Hepatitis С virus glycoproteins interact with DC-SIGN and DC-SIGNR // J. Virol.-2003.-77.-P. 4070-4080.

197. Pol, S., Thiers, V., Nousbaum, J.B., Legendre, C., Berthelot, P., Kreis, H., et al. The changing relative prevalence of hepatitis С virus genotypes: evidence in hemodialyzed patients and kidney recipients // Gastroenterology.-1995.~108.-P. 581-583.

198. Polyak, P. Innate intracellular defense against HCV and its modulation by HCV gene products // EASL Postgraduate Course. Vienna, Austria April 26-27.-2006.-P. 30-33.

199. Polyak, S.J., Khabar, K.S., Rezeiq, M., Gretch, D.R. Elevated levels of interleukin-8 in serum are associated with hepatitis С virus infection and resistance to interferon therapy // J. Virol.-2001a.-75.-P. 6209-6211.

200. Premkumar, A., Wilson, L., Ewart, G.D., Gage, P.W. (2004). Cation-selective ion channels formed by p7 of hepatitis С virus are blocked by hexamethylene amiloride // FEBS Lett.-2004.-557.-P. 99-103

201. Qin, W., Yamashiya, Т., Shirita, Y., Lin, Y., Wei, W., Murakami, S. Mutational analysis of the structure and functions of Hepatitis С Virus RNA-dependent RNA polymerase // Hepatology .-2001.-33.-P. 728-737.

202. Querenghi, F., Yu, Q., Billaud, G., Maertens, G., Trepo, C., Zoulim, F. Evolution of hepatitis С virus genome in chronically infected patients receiving ribavirin monotherapy // J. Viral. Hepat.-2001.-8.-P. 120-131.

203. Radkowski, M., Kubicka, J., Kisiel, E., Cianciara, J., Nowicki, M., Rakela, J., Laskus, T. Detection of active hepatitis С virus and hepatitis G virus/GB virus С replication in bone marrow in human subjects // Blood.-2000.-95.-P. 3986-3989.

204. Ramia, S. & Eid-Fares, J. Distribution of hepatitis С virus genotypes in the Middle East // Int J. Infect. Dis.-2006.-10.-P. 272-277.

205. Reshetnikov, O.V., Khryanin, A.A., Teinina, T.R., Krivenchuk, N.A., Zimina, I.Y. Hepatitis В and С seroprevalence in Novosibirsk, western Siberia // Sex Transm Infect.-2001.-77.-P. 463.

206. Reynolds, J. E., Kaminski, A., Carroll, A. R., Clarke, В. E., Rowlands, D. J., Jackson, R. J. Internal initiation of translation of hepatitis С virus RNA: the ribosome entry site is at the authentic initiation codon // RNA.-1996.-2.-P. 867-878.

207. Reynolds, J. E., Kaminski, A., Kettinen, H. J., Grace, K., Clarke, В. E., Carroll, A. R., Rowlands, D. J., Jackson, R. J. Unique features of internal initiation of hepatitis С virus RNA translation // EMBO J.-1995.-14.-P. 6010-6020.

208. Rice, С. M. Overview of flavivirus molecular biology and future vaccine development via recombinant DNA // Southeast Asian J Trop Med Public Health.-1990.-21.-P. 670-677.

209. Roberts, E.A., Yeung, L. Maternal-infant transmission of hepatitis С virus infection // Hepatology.-2002.-36.-P. 106-113.

210. Rolfs, A., Schuller, I., Finckh, U., Weber-Rolfs. PCR: Clinical Diagnostics and Research.-Berlin: Springer, 1992.- 300 p.

211. Ross, R.S., Viazov, S., Gross, Т., Hofmann, F, Seipp, H.M., Roggendorf, M. Transmission of hepatitis С virus from a patient to an anesthesiology assistant to five patients //N. Engl. J. Med.-2002a.-343.-P. 1851-1854.

212. Ross, R.S., Viazov, S., Renzing-Kohler, K., Roggendorf, M. Changes in the epidemiology of hepatitis С infection in Germany: shift in the predominance of hepatitis С subtypes // J. Med. Virol.-2000b.- 60.-P. 122-5.

213. Ross, R.S., Viazov, S., Roggendorf, M. Phylogenetic analysis indicates transmission of hepatitis С virus from an infected orthopedic surgeon to a patient // J. Med. Virol.-2002a.-66.-P. 461-467.

214. Sakamoto, N., Enomoto, N., Kurosaki, M., Marumo, F., Sato, C. Sequential change of the hypervariable region of the hepatitis С virus genome in acute infection // J. Med. Virol.-1994.-42.-P. 103-108.

215. Sallberg, M., Ruden, U., Wahren, В., Magnius, L. O. Immune response to a single peptide containing an immunodominant region of hepatitis С virus core protein: the isotypes and the recognition site// Immunol. Lett.-1992.-33.-P. 27-33.

216. Sandres-Saune, K., Deny, P., Pasquier, C., Thibaut, V., Duverlie, G., Izopet, J. Determining hepatitis С genotype by analyzing the sequence of the NS5b region // J. Virol.Methods.-2003.-109.-P. 187-193.

217. Saracco, G., Olivero, A., Ciancio, A., Carenzi, S., Rizzetto, M. Therapy of chronic hepatitis C: a critical review // Current Drug Targets in Infectious Disorders.-2003.-3.-P. 25-32.

218. Sarobe P. Can VHC subvert dendritic cell function? EASL Postgraduate Course. Vienna, Austria, April 26-27, 2006.-P. 25-29.

219. Savey, A., Simon, F., Izopet, J., Lepoutre, A., Fabry, J., Desenclos, J.C. A large nosocomial outbreak of hepatitis С virus infections at a hemodialysis center. Infect Control // Hosp Epidemiol.-2005.-26.-P. 752-760.

220. Schmidt, H. A., Strimmer, K., Vingron, M., von Haeseler, A. TREE-PUZZLE: maximum likelihood phylogenetic analysis using quartets and parallel computing // Bioinformatics.-2002.-18.-P. 502-504.

221. Schroter, M., Feucht, H.H., Schafer, P., Zollner, В., Laufs, R. Serological determination of hepatitis С virus subtypes la, lb, 2a, 2b, 3a, and 4a by a recombinant immunoblot assay // J. Clin. Microbiol.-l999.-37.-P. 2576-2580.

222. Schroter, M., Zollner, В., Schafer, P., Reimer, A., Muller, M., Laufs, R., Feucht, H.H. Epidemiological dynamics of hepatitis С vims among 747 German individuals: new subtypes on the advance // J. Clin. Microbiol.-2002.-40.-P. 1866-1868.

223. Schutzbank, Т.Е., Sefers, S.E., Kahmann, N., Li, H., Tang, Y.W. Comparative evaluation of three commercially available methodologies for hepatitis С virus genotyping // J. Clin. Microbiol.-2006.-44.-P. 3797-3798.

224. Seeff, L.B. & Hoofnagle, J.H. Appendix: The National Institutes of Health Consensus

225. Development Conference Management of Hepatitis С 2002 // Clinical Liver Disease.-2003.-7.-P. 261-287.

226. Serfaty, L., Aumaitre, H., Chazouilleres, O., Bonnand, A.M., Rosmorduc, O., Pouponm R.E., Poupon, R. Determinants of outcome of compensated hepatitis С virus-related cirrhosis // Hepatology.-1998.-27.-P. 1435-1440.

227. Shimizu, Y. K., Feinstone, S. M., Kohara, M., Purcell, R. H., Yoshikura, H. Hepatitis С virus: detection of intracellular virus particles by electron microscopy // Hepatology.-1996.-23.-P. 205-209.

228. Shimotohno, K., Tanji, Y., Hirowatari, Y., Komoda, Y., Kato, N., Hijikata, M. Processing of the hepatitis С virus precursor protein // J Hepatol.-1995.-22.-P. 87-92.

229. Singleton, P., Sainsbury, D. Dictionary of microbiology and molecular biology. 3rd Edition. John Wiley & Sons.- Portland, USA, 2002.-908 p.

230. Sivapalasingam, S., Malak, S.F., Sullivan, J.F., Lorch, J., Sepkowitz, K.A. High prevalence of hepatitis С infection among patients receiving hemodialysis at an urban dialysis center // Infect Control Hosp Epidemiol.-2002.-23.-P. 319-324.

231. Smuts, H.E., Kannemeyer, J. Genotyping of hepatitis С virus in South Africa // J. Clin. Microbiol.-1995.-33.-P. 1679-81.

232. Sood, A., Midha, V., Sood, N., Awasthi, G. Prevalence of anti-HCV antibodies among family contacts of hepatitis С virus-infected patients // Indian J. Gastroenterol.-2002.-21.-P. 185-187.

233. Stark, К., Hanel, M., Berg, Т., Schreier, E. Nosocomial transmission of hepatitis С virus from an anesthesiologist to three patients-epidemiologic and molecular evidence // Arch. Virol.~2006.-151.-P. 1025-1030.

234. Stockburger, D.W. Introductory statistics: concepts, models and applications. WWW Version 1.0. Revised 2/19/98. Southwest Missouri State University. (Electronic publication: http:// vvww.psychstat.smsu.edu/introbook/sbkOO.htm)

235. Stuyver, L., Rossau, R., Wyseur, A., Duhamel, M., Vanderborght, В., Van Heuverswyn, H., Maertens, G. Typing of hepatitis С virus isolates and characterization of new subtypes using a line probe assay // J. Gen. Virol.-1993.-74.-P. 1093-1102.

236. Su, Y„ Yoon, S.S. Epi info present and future // AMIA Annu Symp Proc.-2003.-P. 1023.

237. Sun, C.A., Chen, H.C., Lu, S.N., Chen, C.J., Lu, C.F., You, S.L., Lin, S.H. Persistent hyperendemicity of hepatitis С virus infection in Taiwan: the important role of iatrogenic risk factors // J. Med. Virol.-65.-P. 30-34.

238. Suzuki, K., Shinzawa, H., Kuboki, M., Ishibashi, M., Yoshii, E., Saito, Т., Takahashi, T. Secondary structure of the hepatitis С virus 5' untranslated region and efficacy of interferon therapy for chronic hepatitis С // Liver.-1998.-18.-P. 331-336.

239. Tackett, A. J., Wei, L., Cameron, С. E., Raney, K. D. Unwinding of nucleic acids by HCV NS3 helicase is sensitive to the structure of the duplex // Nucleic Acids Res.-2001.-29.-P. 565-572.

240. Takaniizawa, A., Mori, C., Manabe, S., Murakami, S., Fujita, J., Onishi, E., Andoh, Т., Yoshida, I., Okayama, H. The structure and organization of the Hepatitis С virus genome isolated from human carriers // J. Virol.-1991.-65.-P. 1105-1113.

241. Tamura, K., Dudley, J., Nei, M., Kumar, S. MEGA4: Molecular Evolutionary Genetics Analysis (MEGA) software version 4.0 // Molecular Biology and Evolution.-2007.-24.-P. 1596-1599.

242. Tanaka, Т., Kato, N., Cho, M. J., Shimotohno, K. A novel sequence found at the 3' terminus of hepatitis С virus genome // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995.-215.-P. 744-749.

243. Тапака, Т., Kato, N., Cho, M. J., Sugiyama, К., Shimotohno, К. Structure of the 3' terminus of the hepatitis С virus genome // J. Virol.-1996.-70.-P. 3307-3312.

244. Terrault, N.A. Sexual activity as a risk factor for hepatitis С // Hepatology.-2002.-36.-P. 99105.

245. Thaikruea, L., Thongsawat, S., Maneekam, N., Netski, D., Thomas, D. L., Nelson, К. E. Risk factors for hepatitis С virus infection among blood donors in northern Thailand // Transfusion.-2004.-44.-P. 1433-1440.

246. Thiel, H.J., Collett, M.S., Gould, E.A., Heinz, F.X., Houghton, M., Meyers, G., et al. Flaviviridae. In: Fauquet CM, Mayo MA, Maniloff J, Desselberger U,Ball LA, eds // Virus Taxonomy, VIHth Report of the ICTV.-2005.-P. 979-996.

247. Thimme, R., Oldach, D., Chang, K.M., Steiger, C., Ray, S.C., Chisari, F.V. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis С virus infection // J Exp Med.-194.-P. 1395-1406.

248. Thomas, D.L., Vlahov, D., Solomon, L., Cohn, S., Taylor, E., Garfein, R., Nelson, K.E. Correlates of hepatitis С virus infections among injection drug users // Medicine.-1995a.-74.-P. 212-220.

249. Thomas, F., Nicot, F., Sandres-Saune, K., Dubois, M., Abravanel, F., Alric, L., Peron, J. M., Pasquier, C., Izopet, J. Genetic diversity of HCV genotype 2 strains in South Western France // J. Med. Virol.-2006.-79.-P. 26-34.

250. Tong, M.J., el-Farra, N.S., Reikes, A.R., Co, R.L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С //N. Engl. J. Med.-1995.-332.-P. 1463-1466.

251. Toyoda, H., Fukuda, Y., Hayakawa, Т., Kumada, Т., Nakano, S., Takamatsu, J., Saito, PI.

252. Tsukiyama-Kohara, K., Iizuka, N., Kohara, M., Nomoto, A. Internal ribosome entry site within hepatitis С virus RNA // J. Virol.-1992.-66.-P. 1476-1483.

253. Vatteroni, M., Maggi, F., Morrica, A., Fornai, C., Giorgi, M., Pistello, M., Bendinelli, M. Comparative evaluation of five rapid methods for identifying subtype lb and 2c hepatitis С virus isolates //J. Virol.Methods.-1997,- 66.-P. 187-194.

254. Verma, V., Chakravarti, A., Kar, P. Genotypic characterization of hepatitis С virus and its significance in patients with chronic liver disease from Northern India // Diagn Microbiol Infect Dis.-2008.-61.-P. 408-414.

255. Viazov, S., Kuzin, S., Paladi, N., Tchemovetsky, M., Isaeva, E., Mazhul L„ et al. Hepatitis С virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan) // J. Med. Virol.-1997.-53.-P. 36-40.

256. Viazov, S., Zibert, A., Ramakrishnan, K., Widell, A., Cavicchini, A., Schreier, E., Roggendorf, M. Typing of hepatitis С virus isolates by DNA enzyme immunoassay // J. Virol.Methods.-1994.-48.-P. 81-91.

257. Villano, S.A., Vlahov, D., Nelson, K.E., Cohn, S., Thomas, D.L. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis С infection // Hepatology.-1999.-29.-,P. 908-914.

258. Vos, S.5 Berrisford, D. J., Avis, J. M. Effect of magnesium ions on the tertiary structure of the hepatitis С virus IRES and its affinity for the cyclic peptide antibiotic viomycin // Biochemistry.-2002.-41.-P. 5383-5396.

259. Wang, C., Le, S. Y., Ali, N., Siddiqui, A. An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis С virus 5' noncoding region//RNA.-1995.-l.-P. 526-537.

260. Wang, J.T., Sheu, J.C., Lin, J.T., Wang, Т.Н., Chen, D.S. Detection of replicative form of hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells // J. Infect. Dis.-1992.-166.-P. 1167-1169.

261. Week, K. Molecular methods of hepatitis С genotyping // Expert Rev Mol Diagn.-2005.-5.-P. 507-520.

262. White, P.A., Zhai, X., Carter, I., Zhao, Y., Rawlinson, W.D. Simplified hepatitis С virus genotyping by heteroduplex mobility analysis // J. Clin. Microbiol.-2000.-38.-P. 477-482

263. WHO (World Health Organization). Global surveillance and control of hepatitis C. Report of WHO consultation organized in collaboration with the viral hepatitis prevention board, Antwerp, Belgium // J. Viral.Hepat.-1999.-6.-P. 35-47.

264. Wiese, M., Berr, F., Lafrenz, M., Porstm, H., Oesen, U. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis С (genotype lb) single-source outbreak in germany: a 20-year multicenter study // Hepatology.-2000.-32.-P. 91-96.

265. Williams, I.T., Perz, J.F., Bell, B.P. Viral hepatitis transmission in ambulatory health care settings // Clin Infect Dis.-2004.-38.-P. 1592-1598.

266. Xu, L.Z., Larzul, D., Delaporte, E., Brechot, C., Kremsdorf, D. Hepatitis С virus genotype 4 is highly prevalent in Central Africa (Gabon) // J. Gen. Virol.-1994.-75.-P. 2393-2398.

267. Yagnik, А. Т., Lahm, A., Meola, A., Roccasecca, R. M., Ercole, В. В., Nicosia, A., Tramontano, A. A model for the hepatitis С virus envelope glycoprotein E2 // Proteins.-2000.-40.-P. 355-366.

268. Yamada, N. Tanihara, K., Mizokami, M., Ohba, K., Takada, A., Tsutsumi, M., et al. Full-length sequence of the genome of hepatitis С virus type 3a: comparative study with different genotypes // J. Gen. Virol.-1994.-75.-P. 3279-3284.

269. Yan, F.M., Chen, A.S., Hao, F., Zhao, X.P., Gu, C.H., Zhao, L.B., Yang. D.L., Hao. L.J. Hepatitis С virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis С // World J. Gastroenterol.-2000.-6.-P. 805-811.

270. Yen, Т., Keeffe, E.B., Ahmed, A. The epidemiology of hepatitis С virus infection // J Clin Gastroenterol.-2003.-36.-P. 47-53.

271. Yen-Lieberman, В., Roberto, A., Schindler, S., Starkey, C. Clinical validation of the INVADER HCV genotyping assay // J Mol Diagn.-2004.- 6.-425.

272. Zein, N.N. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes // Clin Microbiol Rev.-2000.-13.-P. 223-235.

273. Zeng, L., Falgout, В., Markoff, L. Identification of specific nucleotide sequences within the conserved З'-SL in the dengue type 2 virus genome required for replication // J. Virol.-1998.-72.-P. 7510-7522.

274. Zeuzem, S. The kinetics of hepatitis С virus infection // Clin Liver Dis.-2001.-5.-P. 917930.

275. Zoulim, F., Chevallicr, M., Maynard, M., Trepo, C. Clinical consequences of hepatitis С virus infection // Reviews in Medical Virology.-2003.-13.-P. 57-68.