Анализ полиморфных вариантов генов метаболизма фолата, оксида азота и цитокинов в раннем периоде онтогенеза человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Назаренко, Мария Сергеевна

• Назаренко, Мария Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Назаренко, Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эволюционно-генетические и онтогенетические аспекты в изучении мультифакториальных болезней человека.

1.2. Примеры неканонического наследования в формировании генетической основы широко распространенных заболеваний. 39 1.3. Полиморфные варианты генов метаболизма фолата, оксида азота и цитокинов в патогенезе мультифакториальных болезней

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объем и структура материала исследования.

2.2. Методы выделения ДНК.

2.3. Молекулярно-генетические методы анализа.

2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Молекулярно-генетические маркеры системы метаболизма фолата (С677Т и А1298С гена MTHFR, A2756G гена MTR и G66A гена MTRR).

3.1.1. Характеристика исследованных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата в группах спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.

3.1.2. Характеристика изученных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата в группе новорожденных г. Томска.

3.1.3. Анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата с дифференциальной элиминацией эмбрионов.

3.2. Молекулярно-генетический маркер провоспалительного звена иммунного ответа (G-308A гена TNFa).

3.2.1. Характеристика полиморфного варианта G-308A гена TNFa в группах спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.

3.2.2. Характеристика полиморфного варианта G-308A гена TNFa в группе новорожденных г. Томска.

3.2.3. Анализ ассоциаций исследованного полиморфного варианта G-308A гена TNFa с дифференциальной элиминацией эмбрионов.

3.3. Молекулярно-генетические маркеры метаболизма оксида азота (Т-786С, С-691Т, VNTR и G894T гена NOS3).

3.3.1. Характеристика исследованных полиморфных вариантов гена NOS3 в группах спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.

3.3.2. Характеристика изученных полиморфных вариантов гена NOS в группе новорожденных г. Томска.

3.3.3. Анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов гена NOS3 с дифференциальной элиминацией эмбрионов.

3.4. Анализ гаметического неравновесия и попарного сравнения двухлокусных генотипов по изученным молекулярно-генетическим вариантам в группах новорожденных и спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ полиморфных вариантов генов метаболизма фолата, оксида азота и цитокинов в раннем периоде онтогенеза человека»

В начале XXI века область медицинской генетики человека стремительно перешагнула границу, разделяющую изучение моногенных и мультифакториальных заболеваний. Фундаментальные исследования структуры генома человека быстро воплотились в чрезвычайно важную область современной медицины в плане понимания общих этиологических механизмов внушительного и стремительно увеличивающегося списка широко распространенных болезней человека.

Наиболее часто в современной медицинской литературе можно увидеть описание конкретных биологических механизмов, дисбаланс которых приводит к развитию патологии. По-видимому, в отношении генеза мультифакториальных заболеваний человека, такое объяснение необходимо, но не является достаточным. В данной ситуации рассмотрение широко распространенных болезней с точки зрения эволюционно-генетических и онтогенетических перспектив не только поможет в решении целого ряда «необъясненных» вопросов, но и послужит стимулом к созданию альтернативных исследовательских подходов в изучении конкретных молекулярных механизмов заболеваний [Пузырев, 2003].

В популяционной генетике человека особое внимание уделяется отбору по жизнеспособности индивидуумов носителей определенных генотипов, поскольку он легче всего поддается оценке и моделированию [Хедрик, 2003]. Преимущества или недостатки, которые определяют исход в борьбе за выживание и фертильность, то есть возможность передачи генов следующему поколению, могут быть весьма незначительными, но поскольку они касаются больших групп людей и действуют на протяжении многих поколений, влияние генетической конституции оказывается важным.

Однако дифференцированный отбор по жизнеспособности индивидуумов возможен не только в постнатальном периоде их развития.

На стадии внутриутробного развития человека действие естественного отбора является наиболее интенсивным: около 70% всех зачатий не реализуется в рождение ребенка [Macklon et al., 2002]. Среди многообразия факторов, обусловливающих гибель зародыша, существенную роль играют генетические причины. В среднем у 50% спонтанных абортусов I триместра беременности выявляются нарушения кариотипа [Eiben et al., 1990]. Предполагается, что причина гибели остальной половины эмбрионов имеет мультифакториальную основу, то есть является результатом аддитивного действия многих генов, как зародыша, так и матери, а также комплекса неблагоприятных факторов внешней среды.

С эволюционной точки зрения на проблему спонтанного абортирования у человека можно взглянуть как на элиминацию из генофонда популяции определенной части аллельных вариантов генов и их сочетаний. Они могут быть представлены не только редкими вариантами генов, но и частыми [Zollner et al., 2004; Infante-Rivard, Weinberg, 2005]. Возможно, что в результате действия пренатального отбора происходит элиминация целого ряда неудачных генетических конструкций, но, в тоже время, могут сохраниться такие аллельные сочетания, которые являются нейтральными или даже благоприятными на ранних этапах онтогенеза, но они оказываются «вредными» в постнатальном периоде развития человека. В ранее проведенных исследованиях томской популяции был установлен факт ассоциации некоторых полиморфных вариантов одних и тех же генов, в том числе фактора некроза опухолей-а (TNFa) и эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3), с определенными группами заболеваний, имеющих сходный патогенез [Пузырев, 2003]. Не исключено, что данные молекулярно-генетические варианты не только модулируют риск широко распространенных заболеваний в позитивную или негативную сторону в течение всего онтогенеза человека, но и, действуя через определенные механизмы, изменяют жизнеспособность зародыша. Однако информация относительно их влияния на приспособленность ранних этапов развития человека отсутствует.

Исследования по изучению влияния полиморфных вариантов генов подверженности к широко распространенным заболеваниям на эмбриональное развитие человека единичны, имеют противоречивые результаты [Isotalo et al., 2000; Zetterberg et al., 2002a; Zetterberg et al., 2002b; Zetterberg et al., 2003]. В работах, где объектом исследования являлись спонтанные абортусы человека, демонстрируется негативный эффект полиморфных вариантов С677Т и А1298С гена 5,10 -метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) на жизнеспособность зародыша при увеличении количества мутантных аллелей в его генотипе или их определенных сочетаний [Isotalo et al., 2000; Zetterberg et al., 2002a]. Другие исследователи предполагают, что при адекватном поступлении фолата эмбрионы с генотипом 677ТТ гена MTHFR могут иметь селективное преимущество в выживании [Reyes-Engel et al., 2002; Lucock, Yates, 2005]. Работы Isotalo et al. (2000) и Zetterberg et al. (2002a) были проведены на тотальной выборке спонтанно погибших зародышей, недифференцированной по кариотипу и в клинико-морфологическом отношении, что могло повлиять на полученные результаты. Учитывая тесную связь системы метаболизма фолата с процессами развития, представляет интерес анализ и изучение селективной значимости полиморфных вариантов генов, кодирующих ферменты 5,10 -метилентетрагидрофолат редуктазу {MTHFR), метионин синтазу (А/77?) и метионинсинтазу редуктазу (MTRR), на модели спонтанных абортусов с нормальным кариотипом, объединенных в группы согласно степени тяжести нарушения их эмбрионального развития.

Цель работы: Оценить селективную значимость полиморфных вариантов генов подверженности к широко распространенным заболеваниям на ранних этапах онтогенеза человека.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту полиморфных вариантов генов системы метаболизма фолата (С677Т и А1298С гена MTHFR, A2756G гена MTR и G66A гена MTRR), провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей-а - G-308A гена TNFa и оксида азота (Т-786С, С-691Т, VNTR и G894T гена NOS3) в группах новорожденных и спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.

2. Провести анализ ассоциаций аллелей, генотипов и гаплотипов исследуемых полиморфных вариантов генов с дифференциальной элиминацией зародышей человека.

3. Оценить гаметическое неравновесие и провести попарное сравнение двухлокусных генотипов по исследуемым молекулярным вариантам генов в группах новорожденных и спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.

Научная новизна. Впервые на модели спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом, объединенных в группы согласно степени тяжести нарушения их эмбрионального развития, оценена значимость полиморфных вариантов генов подверженности к широко распространенным заболеваниям (.MTHFR, MTR, MTRR, TNFa и NOS3). Показана связь генотипов -308GA гена TNFa, «ВВ» и 894ТТ гена NOS3 с выживанием, а генотипов -308GG гена TNFa, «АВ» гена NOS3 и гаплотипа «AG» полиморфных вариантов VNTR и G894T гена NOS3 с гибелью эмбрионов человека. Установлен неравноценный вклад варианта С677Т гена MTHFR в формирование разных клинико-морфологических групп спонтанно погибших зародышей человека (неразвивающиеся беременности и анэмбрионии). Впервые у новорожденных томской популяции выявлена структура и частота гаплотипов полиморфных вариантов С677Т и А1298С гена MTHFR, а также Т-786С, С-691Т, VNTR и G894T гена NOS3.

Практическая значимость работы. Полученные в ходе выполнения настоящего исследования, новые знания расширяют представления о функциональной значимости полиморфных вариантов G-308A гена TNFa, VNTR и G894T гена NOS3, С677Т и А1298С гена MTHFR в раннем периоде онтогенеза человека. Созданный банк ДНК спонтанных абортусов с нормальным кариотипом может быть использован для дальнейшего углубленного изучения генетических причин, лежащих в основе ранней эмбриональной гибели. Информация о распределении генотипов, структуре и частоте гаплотипов вариантов С677Т и А1298С гена MTHFR, A2756G гена MTR, G66A гена MTRR, G-308A гена TNFa, Т-786С, С-691Т, VNTR и G894T гена NOS3 у новорожденных томской популяции представляет интерес для геногеографических и генетико-эпидемиологических исследований широко распространенных заболеваний человека. Результаты настоящей работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты генов подверженности к широко распространенным заболеваниям (TNFa, NOS3 и MTHFR) связаны с дифференциальной элиминацией зародышей человека. Эмбриолетальность обусловлена генотипами -308GG гена TNFa и «АВ» гена NOS3, их сочетаниями: -308GG 7Ж*/«АВ» NOS3 и -308GG TNFa/-69\CC NOS3 и гаплотипом «AG» полиморфных вариантов VNTR и G894T гена NOS3. У выживших зародышей преобладают генотипы -308GA гена TNFa, «ВВ» и 894ТТ гена NOS3, 677СС/1298АС гена MTHFR, а также их комбинации: -308GA TNFa/-691СС NOS3, -308GA TNFa/«BB» NOS3, -308GA TNFa/129S AC MTHFR.

2. Вклад полиморфного варианта С677Т гена MTHFR в формирование разных клинико-морфологических групп спонтанно погибших зародышей человека I триместра беременности с нормальным кариотипом неравноценен. Генотипы 677СТ и 677ТТ гена MTHFR ассоциированы с группой спонтанных абортусов при неразвивающихся беременностях.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены на: VII научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2004); межлабораторных научных семинарах ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2005, 2006); V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Европейской конференции по генетике человека (Прага, 2005); XXII ежегодной конференции Европейского общества по репродукции человека и эмбриологии (Прага, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 207 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Данные проиллюстрированы 44 таблицами, 31 рисунком. Библиографический указатель включает 478 источников, из них 19 работ отечественных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Назаренко, Мария Сергеевна

выводы

1. Установлена ассоциация генотипов полиморфных вариантов генов подверженности к широко распространенным заболеваниям (TNFa, NOS3) с дифференциальной элиминацией зародышей человека: генотипы -308GG гена TNFa и «АВ» гена NOS3 связаны с эмбриональной гибелью; -308GA гена TNFa, а также «ВВ» и 894ТТ гена NOS3 являются протективными для выживания в пренатальном периоде развития.

2. Показано, что в группе спонтанных абортусов частоты генотипов -786CC/VNTR«AB» (8,9%), -786CC/894GT (7,9%) и VNTR «AB»/894GT (16,7%) гена NOS3 выше, чем в выборке новорожденных - 3,7%, 3,3% и 8,0%), соответственно (Р<0,05). Гаплотип «AG» полиморфных вариантов VNTR и G894T гена NOS3 регистрируется чаще в группе спонтанно погибших зародышей (20%), чем у новорожденных (15%, Р=0,048). 3. У новорожденных частота генотипа 677СС/1298АС гена MTHFR выше, чем в группе спонтанных абортусов при неразвивающихся беременностях I триместра - 25,6% и 15,9%, соответственно (Р=0,04).

4. Показано, что в группе спонтанных абортусов статистически значимо чаще по сравнению с новорожденными встречаются генотипы: -308GG 7МЪ/«АВ» NOS3 и -308GG TNFal-69\СС NOS3, но реже генотипы: -308GA TNFa!-69\CC NOS3, -308GA 7WFa/«BB» NOS3 и -308GA 7№а/1298АС MTHFR.

5. У спонтанных абортусов I триместра при неразвивающихся беременностях частота генотипов 677СТ и 677ТТ гена MTHFR (58,3%) выше по сравнению с выборкой анэмбрионий (37,5%, /И),04).

6. В гаметическом неравновесии в группе новорожденных находятся пары изученных полиморфных вариантов генов MTRR-NOS3, TNFa

NOS3 и TNFa-MTHFR, а у спонтанно погибших зародышей человека - MTRR-NOS3, TNFa-NOS3, MTR-MTHFR, MTR-NOS3 и TNFa-MTRR (Р< 0,05).

7. Выявлены генетические различия по исследованным полиморфным вариантам генов в группах спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом в зависимости от их клинико-морфологических характеристик: полиморфные варианты генов TNFa и NOS3 связаны с дифференциальной элиминацией эмбрионов, a MTHFR с формированием отдельных клинико-морфологических групп спонтанно погибших зародышей I триместра (анэмбрионии и неразвивающиеся беременности).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе был осуществлен анализ селективной значимости полиморфных вариантов С677Т и А1298С гена MTHFR, A2756G гена MTR, G66A гена MTRR, G-308A гена TNFa и Т-786С, С-691Т, VNTR и G894T гена NOS3 на ранних этапах развития человека. Для этого был проведен сравнительный' анализ частот аллелей и генотипов вышеуказанных молекулярных вариантов генов в группах новорожденных и спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Назаренко, Мария Сергеевна, 2006 год

1. Блашкив Т.В., Вознесенская Т.Ю. Влияние ингибиторов NO-синтаз на показатели эмбриональной гибели пре- и постимплантационных эмбрионов мышей // Онтогенез.- 2004. Т.35. - №5. - С.346-349.

2. Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки/ под ред. Животовского JT.A. М.: Мир, 1995.- 400с.

3. Животовский JT.A. Интеграция полигенных систем в популяциях.- М: Изд-во Наука, 1984.- 182 с.

4. Животовский JT.A. Популяционная биометрия.- М: Изд-во Наука, 1991.270 с.

5. Кимура М. Молекулярная эволюция: Теория нейтральности/ под ред. Алтухова Ю.П. и Животовского JT.A. М.: Мир, 1985. - 398с.

6. Ковалева Н.В. Распределительное спаривание хромосом и анэуплоидия у человека//Генетика,- 1992. Т.28. -№10. - С.5-15.

7. Кузин Б.А., Слезингер М.С. Регуляция мультимерного строения NO-синтазы как новый фактор органогенеза // Онтогенез.- 2005. Т.36. - №5. - С.343-349.

8. Макеева О.А. Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности к гипертрофии миокарда у человека: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 2004. - 22с.

9. Мустафина О. Е., Шагисултанова Е. И., Насибуллин Т. Р. и др.

10. Полиморфизм минисателлита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией // Генетика. 2001. - Т. 37. - №.5. С.668-674.

11. Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика: Актовая лекция. Томск: Печатная мануфактура, 2001.- 44с.

12. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т.2. - №12. -С.498-508.

13. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина A.M. и др. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск: Альфа Виста, 2004. С. 24-58.

14. Сеитова Г.Н. Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Томск, 2004. 22с.

15. Серебровский А.С. Некоторые проблемы органической эволюции. М: Изд-во Наука, 1973. - 168с.

16. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Максимова Н.Р., Пузырев В.П. Популяционное исследование частоты полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы в Якутии // Генетика. 2004. - Т.40. -№5. - С.704-708.

17. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П., Карпов Р.С. Анализ взаимосвязи полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза // Генетика. 2000. - Т.36. - №9. - С.1269-1273.

18. Хедрик Ф. Генетика популяций. Москва: Изд.-во Техносфера, 2003. -592с.

19. Чистяков Д.А., Воронько О.Е., Савостьянов Г.В. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы и сосудистого рецептора ангиотензина II и предрасположенность к ишемической болезни сердца // Генетика. 2000. - Т.36. - №12. - С.1707-1711.

20. Aggarwal В.В. Signaling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword // Nat. Rev. Immunol. 2003. - V.3. - P.745-756.

21. Aguillon J.C., Cruzat A., Aravena O. et al. Could single-nucleotide polymorphisms (SNPs) affecting the tumour necrosis factor promoter be considered as part of rheumatoid arthritis evolution? // Immunobiology. -2006. V.211. - P.75-84.

22. Aigaki Т., Seong K.H., Matsuo T. Longevity determination genes in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing. Dev. 2002. - V.123. - P.1531-1541.

23. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition // Biochem. J. 2001. - V.357. - P.593-615.

24. Al-Hijji J., Andolf E., Laurini R. et al. Nitric oxide synthase activity in human trophoblast, term placenta and pregnant myometrium // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. - V.l. - P.51.

25. Allegrucci C., Thurston A., Lucas E. et al. Epigenetics and the germline // Reproduction. 2005. - V.129. - P.137-149.

26. Allison A.C. Protection afforded by sickle cell trait against the genetics of sub-tertian malarial infection // Br. Med. J. 1954. - V.l. - P.290-292.

27. Altschuler E.L. Plague as HIV vaccine adjuvant // Med. Hypotheses. 2000. -V.54. - P.1003-1004.

28. Alvarez R., Gonzalez P., Batalla A. et al. Association between the NOS3 (786 T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronaiy artery disease //Nitric Oxide. 2001. - V.5 - P.343-348.

29. Andreassi M.G., Botto N., Cocci F. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism, homocysteine, vitamin В12, and DNA damage in coronary artery disease // Hum. Genet. 2003. - V.l 12. - P.171-177.

30. Andreassi M.G., Botto N. DNA damage as a new emerging risk factor in atherosclerosis // Trends Cardiovasc. Med. 2003. - V.13. - P.270-275.

31. Arantes-Oliveira N., Apfeld J., Dillin A. et al. Regulation of life-span by germ-line stem cells in Caenorhabditis elegans // Science. 2002. - V.295. -P.502-505.

32. Aras O., Hanson N.Q., Bakanay S.M. et al. Endothelial nitric oxide gene polymorphism (Glu298Asp) is not associated with coronary artery disease in Turkish population // Thromb. Haemost. 2002. - V.87. - P.347-349.

33. Asthana S., Schmidt S., Sunyaev S. A limited role for balancing selection // Trends Genet. 2005."- V.21. - P.30-32.

34. Athanassakis I., Aifantis I., Baritakis S. et al. Nitric oxide production by pre-implantation embryos in response to embryotoxic factors // Cell Physiol. Biochem. 2000. - V.10. - P.169-176.

35. Awata Т., Neda Т., Iizuka H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is associated with diabetic macular edema in type 2 diabetes // Diabetes Care. -2004. V.27. - P.2184-2190.

36. Azmy I.A., Balasubramanian S.P., Wilson A.G. et al. Role of tumour necrosis factor gene polymorphisms (-308 and -238) in breast cancer susceptibility and severity // Breast. Cancer. Res. 2004. - V.6. - P.395-400.

37. Bamshad M., Wooding S.P. Signatures of natural selection in the human genome I I Nat. Rev. Genet. 2003. - V.4. - P.99-111.

38. Barbieri M., Bonafe M., Franceschi C. et al. Insulin/IGF-I signaling pathway: an evolutionarily conserved mechanism of longevity from yeast to humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - V.285. - P.1064-1071.

39. Barnes A.I., Partridge L. Costing reproduction // Anim. Behav. 2003. -V.665. -P. 199-204.

40. Barrantes-Vidal N. Creativity and madness revisited from current psychological perspectives // Journal of Consciousness Studies. 2004. -V.ll. -P.58-78.

41. Barroso R.P., Osuamkpe C., Nagamani M. et al. Nitric oxide inhibits development of embryos and implantation in mice // Mol Hum Reprod. -1998. V.4. -P.503-507.

42. Bartke A., Wright J.C., Mattison J.A. et al. Longevity extending the lifespan of long-lived mice //Nature. - 2001. - V.414. - P.412.

43. Barton N. H. Pleiotropic models of quantitative variation // Genetics. 1990. -V.124. - P.773-782.

44. Bayley J.P., de Rooij H., van den Elsen P.J. et al. Functional analysis of linker-scan mutants spanning the -376, -308, -244, and -238 polymorphic sites of the 77VF-alpha promoter // Cytokine. 2001. - V.14. - P.316-323.

45. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. 1996. - V.334. - P.1717-1725.

46. Becker K.G. The common variants/multiple disease hypothesis of common complex genetic disorders // Med. Hypotheses. 2004. - V.62. - P.309-317.

47. Bellamy T.C., Wood J., Garthwaite J. On the activation of soluble guanylyl cyclase by nitric oxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V.99. - P.507-510.

48. Bennett S.T., Todd J.A. Human type 1 diabetes and the insulin gene: principles of mapping polygenes // Annu. Rev. Genet. 1996. - V.30. - P.343-370.

49. Bessis A., Bernard D., Triller A. Tumor necrosis factor-alpha and neuronal development //Neuroscientist. 2005. - V.l 1. - P.277-281.

50. Bischof P., Meisser A., Campana A. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion // J. Reprod. Fertil. Suppl. 2000. - V.55. - P.65-71.

51. Biswas S., Kabir S.N., Pal A.K. The role of nitric oxide in the process of implantation in rats //J. Reprod. Fertil. 1998. - V.l 14. - P.157-161.

52. Bjornsson H.T., Fallin M.D., Feinberg A.P. An integrated epigenetic and genetic approach to common human disease // Trends Genet. 2004. - V.20. -P.350-358.

53. Black F.L., Salzano F.M. Evidence for heterosis in the HLA system // Amer. J. Hum. Genet. 1981. - V.33. - P.894-899.

54. Blasko I., Marx F., Steiner E. et al. TNFalpha plus IFNgamma induce the production of Alzheimer beta-amyloid peptides and decrease the secretion of APPs // FASEB J. 1999. - V.l3. - P.63-68.

55. Bodmer W. Evolutionary significance of the HLA-system // Nature. 1972. -V. 237. -P.139-145.

56. Botta A., Tacconelli A., Bagni I. et al. Transmission ratio distortion in the spinal muscular atrophy locus: data from 314 prenatal tests // Neurology. -2005. V.65. - P.1631-1635.

57. Botto L.D., Yang Q. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2000. -V.151.-P. 862-877.

58. Breivik J.The evolutionary origin of genetic instability in cancer development // Semin. Cancer Biol. 2005. - V.15. - P.51-60.

59. Brown K.S., Cook M., Hoess K. et al. Evidence that the risk of spina bifida is influenced by genetic variation at the NOS3 locus // Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2004. - V.70. - P. 101-106.

60. Brune M. Schizophrenia-an evolutionary enigma? // Neurosci. Biobehav. Rev. -2004. V.28.-P.41-53.

61. Bubb K.L., Bovee D., Buckley D. et al. Scan of human genome reveals no new loci under ancient balancing selection // Genetics. 2006. - V.173. -P.2165-2177.

62. Buraczynska M., Ksiazek P., Zaluska W. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 polymorphism in patients with end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. - V.19. - P.2302-2306.

63. Burger R. A multilocus analysis of intraspecific competition and stabilizing selection on a quantitative trait // J. Math. Biol. 2005. - V.50. - P.355-96.

64. Cao Z., Tanaka M., Regnier C. et al. NF-kappa В activation by tumor necrosis factor and interleukin-1 // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1999. -V.64. -P.473-483.

65. Capri M., Salvioli S., Sevini F. et al. The genetics of human longevity // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. - V.1067. - P.252-263.

66. Carey N., Johnson K., Nokelainen P. et al. Meiotic drive at the myotonic dystrophy locus? //Nat. Genet. 1994. - V.6. - P.l 17- 118.

67. Cargill M., Altshuler D., Ireland J. et al. Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes // Nat. Genet. 1999. -V.22. -P.231-238.

68. Carmichael S.L., Shaw G.M., Yang W. et al. Risk of limb deficiency defects associated with NAT., NAT2, GSTT1, GSTM1, and NOS3 genetic variants, maternal smoking, and vitamin supplement intake // Am. J. Med. Genet. A. -2006. V.140. - P.1915-1922.

69. Casano-Sancho P., Lopez-Bermejo A., Fernandez-Real J.M. et al. The tumour necrosis factor (7!/VF)-alpha-308GA promoter polymorphism is related to prenatal growth and postnatal insulin resistance // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2006. V.64. -P.129-135.

70. Casas J.P., Bautista L.E., Smeeth L. et al. Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomization // Lancet. 2005. - V.365. -P.224-232.

71. Casas J. P., Bautista L. E., Humphries S. E. et al. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects // Circulation. 2004. - V.109. - P.1359-1365.

72. Castro R., Rivera I., Martins C. et al. Intracellular S-adenosylhomocysteine increased levels are associated with DNA hypomethylation in HUVEC // J. Mol. Med. 2005. - V.83. - P.831-836.

73. Castro R., Rivera I., Ravasco P. et al. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C—>T and 1298A—»C mutations are associated with DNA hypomethylation // J. Med. Genet. 2004. - V.41. - P.454-458.

74. Cattaruzza M., Guzik T.J., Slodowski W. et al. Shear stress insensitivity of endothelial nitric oxide synthase expression as a genetic risk factor for coronary heart disease // Circ. Res. 2004. - V.95. - P.841-847.

75. Chakraborty R., Stivers D., Deka R. et al. Segregation distortion of the CTG repeats at the myotonic dystrophy locus // Am. J. Hum. Genet. 1996. - V.59.-P. 109-118.

76. Chen H.W., Jiang W.S., Tzeng C.R. Nitric oxide as a regulator in preimplantation embryo development and apoptosis // Fertil. Steril. 2001a. -V.75. - P.1163-1171.

77. Chen J., Stampfer M. J., Ma J. et al. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and relation to risk of myocardial infarction // Atherosclerosis. 2001. - V.l54. -P.667-672.

78. Choi B.M., Рае H.O., Jang S.I. et al. Nitric oxide as a pro-apoptotic as well as anti-apoptotic modulator // J. Biochem. Mol. Biol. 2002. - V.35. - P.116-126.

79. Choi S.W., Kim Y.I., Weitzel J.M. bt al. Folate depletion impairs DNA excision repair in the colon of the rat // Gut. 1998. - V.43. - P.93-99.

80. Christensen В., Arbour L., Tran P. et al. Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects // Am. J. Med. Genet.- 1999. -V.84. -P.151-157.

81. Chrysohoou C., Panagiotakos D.B., Pitsavos C. et al. Evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (G894T) and inflammatory markers: the ATTICA study // Am. Heart J. 2004. - V.l48. -P.733-738.

82. Chung I.B., Yelian F.D., Zaher F.M. et al. Expression and regulation of vascular endothelial growth factor in a first trimester trophoblast cell line //

83. Placenta. -2000. V.21. - P.320-324.

84. Clancy D.J., Gems D., Harshman L.G. et al. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein // Science. 2001. -V.292. - P.104-106.

85. Colombo M.G., Paradossi U., Andreassi M.G. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease // Clin. Chem. -2003. V.49. - P.389-395.

86. Common J.E.A., Di W.L., Davies D. et al. Further evidence for heterozygote advantage of GJB2 deafness mutations: a link with cell survival // J. Med. Genet. -2004. V.41. - P.573-575.

87. Corbo R.M., Scacchi R. Apolipoprotein E (.APOE) allele distribution in the world. Is APOE*4 a 'thrifty' allele? // Ann. Hum. Genet. 1999. - V.63. -P.301-310.

88. Cordell H.J. Epistasis: what it means, what it doesn't mean, and statistical methods to detect it in humans // Hum. Mol. Genet. 2002. - V.l 1. - P.2463-2468.

89. Cox A., Gonzalez A.M., Wilson A.G. et al. Comparative analysis of the genetic associations of HLA-DR3 and tumour necrosis factor alpha with human IDDM // Diabetologia. 1994. - V.37. - P.500-503.

90. Croteau S., Charron M.C., Latham K.E. et al. Alternative splicing and imprinting control of the Meg3/Gtl2-Dlkl locus in mouse embryos // Mamm. Genome. 2003. - V.14. - P.231-241.

91. Cui X., Zhang J., Ma P. et al. cGMP-independent nitric oxide signaling andregulation of the cell cycle // BMC Genomics. 2005. - V.6. - P.151.

92. Cummings A.M., Kavlock R.J. Gene-Environment interactions: a review of effects on reproduction and development // Crit. Rev. Toxicol. 2004. - V.34. -P. 461-485.

93. Danishpajooh I.O., Gudi Т., Chen Y. et al. Nitric oxide inhibits methionine synthase activity in vivo and disrupts carbon flow through the folate pathway //J. Biol. Chem. 2001. - V.276. - P.27296-27303.

94. De Benedictis G., Rose G., Carried G. et al. Mitochondrial DNA inherited variants are associated with successful ageing and longevity in humans // Faseb. J. 1999. - V.13. - P.1532-1536.

95. De Marco P., Calevo M.G., Moroni A. et al. Study of MTHFR and MS polymorphisms as risk factors for NTD in the Italian population I I J. Hum. Genet. 2002. - V.47. - P.319-324.

96. Dean N.L., Loredo-Osti J.C., Fujiwara T.M. et al. Transmission ratio distortion in the myotonic dystrophy locus in human preimplantation embryos // Eur. J. Hum. Genet. 2006. - V.14. - P.299-306.

97. Dejam A., Hunter C.J., Schechter A.N. et al. Emerging role of nitrite in human biology // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2004. - V.32. -P.423-429.

98. Dekou V., Gudnason V., Hawe E. et al. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men // Thromb. Haemost. 2001. - V.85. - P.67-74.

99. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk ofvenous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J. Thromb. Haemost. 2005. - V.3. - P.292-299.

100. Denninger J.W., Marietta M.A. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway//Biochim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1411. - P.334-350.

101. Di Rienzo A., Hudson R.R. An evolutionary framework for common diseases: the ancestral-susceptibility model // Trends Genet. 2005. - V.21. - P.596-601.

102. Doblhammer G., Oeppen J. Reproduction and longevity among the British peerage: the effect of frailty and health selection // Proc. R. Soc. Lond. B. -2003. V.270. - P.1541-1547.

103. Dobzhansky Th. A review of some fundamental concepts and problems of population genetics // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1955. - V.20. - P.l-15.

104. Dorak M.T, Burnett A.K. Major histocompatibility complex, t-complex, and leukemia // Cancer Causes Control. 1992. - V.3. - P.273-282.

105. Dosenko V.E., Zagoriy V.Y., Haytovich N.V. et al. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations // Acta Biochimica Polonica. 2006. - V.53. - P.299-302.

106. Dosenko V.E., Lutay Y.M., Parkhomenko O.M. et al. Endothelial NO-synthase allelic polymorphism frequency in patient with acute coronary syndrome in Ukrainian population // Tsitol. Genet. 2005b. - V.39. - P.49-54.

107. Dosenko V.E., Zahorii V.Y., Lutai Y.M. et al. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase (T(-786)—>C) promoter gene as risk factor of acute coronary syndrome // Fiziol. Zh. 2005a. - V.51. - P.72-76.

108. Drasinover V., Ehrlich S., Magal N. et al. Increased transmission of intermediate alleles of the FMR1 gene compared with normal alleles among female heterozygotes I I Am. J. Med. Genet. 2000. - V.93. - P. 155-157.

109. Duthie S.J., Hawdon A. DNA instability (strand breakage, uracil misincorporation, and defective repair) is increased by folic acid depletion in human lymphocytes in vitro // FASEB J. 1998. - V.12. - P.1491-1497.

110. Eaves I.A., Bennett S.T., Forster P. et al. Transmission ratio distortion at the INS-IGF2 VNTR //Nat. Genet. 1999. - V.22. - P.324-325.

111. Eskes Т.К. Abnormal folate metabolism in mothers with Down syndrome offspring: review of the literature // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2006. V.124. - P.130-133.

112. Estrada C., Murillo-Carretero M. Nitric oxide and adult neurogenesis in health and disease //Neuroscientist. 2005. - V.l 1. - P.294-307.

113. Evans K., Fryer A., Inglehearn C. et al. Genetic linkage of cone-rod retinal dystrophy to chromosome 19q and evidence for segregation distortion // Nat. Genet. 1994. - V.6. - P.210-213.

114. Fajardy I., Vambergue A., Stuckens C. et al. CTLA-4 49 A/G dimorphism and type 1 diabetes susceptibility: a French case-control study and segregation analysis. Evidence of a maternal effect // Eur. J. Immunogenet. 2002. - V.29. -P.251-257.

115. Feinberg A.P., Cui H., Ohlsson R. DNA methylation and genomic imprinting: insights from cancer into epigenetic mechanisms // Semin. Cancer Biol. -2002. -V.12. -P.389-398.

116. Feng Q., Song W., Lu X. et al. Development of heart failure and congenital septal defects in mice lacking endothelial nitric oxide synthase // Circulation. -2002. -V.106. P.873-879.

117. Fernandez-Real J.M., Gutierrez C., Ricart W. et al. The JTVF-alpha gene Nco I polymorphism influences the relationship among insulin resistance, percent body fat, and increased serum leptin levels // Diabetes. 1997. - V.46. -P.1468-1472.

118. Fisher R.A. The genetical theory of natural selection. Oxford: Clarendon Press, 1930.

119. Fodinger M., Buchmayer H., Heinz G. et al. Association of two MTHFR polymorphisms with total homocysteine plasma levels in dialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 2001. - V.38. - P.77-84.

120. Fodinger M., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. Molecular biology of 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase // J. Nephrol. 2000. - V.l3. - P.20-33.

121. Forstermann U., Boissel J.P., Kleinert H. Expressional control of the "constitutive" isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) II FASEB J. 1998. - V.12. - P.773-790.

122. Fridlyand L.E., Philipson L.H. Cold climate genes and the prevalence of type 2 diabetes mellitus // Med. Hypotheses. 2006. - V.67. - P. 1034-1041.

123. Friedrichs F., Brescianini S., Annese V. et al. Evidence of transmission ratio distortion of DLG5 R30Q variant in general and implication of an association with Crohn disease in men // Hum. Genet. 2006. - V. 119. - P.305-311.

124. Friso S., Choi S.W., Girelli D. et al. A common mutation in the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. -V.99. - P.5606-5611.

125. Friso S, Choi S.W. Gene-nutrient interactions and DNA methylation // J. Nutr. 2002. - V.132. - P.2382-2387.

126. Friso S., Girelli D., Trabetti E. et al. The MTHFR 1298A>C polymorphism and genomic DNA methylation in human lymphocytes // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - V.14. - P.938-943.

127. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase letter. //Nat. Genet. 1995. - V.10. - P.lll-113.

128. Fullerton S.M., Clark A.G., Weiss K.M. et al. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67. - P.881-900.

129. Furchogott R.F. Studies on endothelium-dependent vasodilatation and the endothelium-derived relaxing factor. //Acta Physiol. Scand. 1990. - V.139. -P.257-270.

130. Gabriel S.E., Brigman K.N., Koller B.H. et al. Cystic fibrosis heterozygote resistance to cholera toxin in the cystic fibrosis mouse model // Science. -1994.-V. 266.-P.107-109.

131. Gao J., Shan G., Sun B. et al. Association between polymorphism of tumour necrosis factor alpha-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Thorax. -2006. V.61. - P.466-471.

132. Garrigan D., Hedrick P.W. Detecting adaptive molecular polymorphism: Lessons from the MHC // Evolution. 2003. - V.57. - P. 1707-1722.

133. Garrote J.A., Arranz E., Gomez-Gonzalez E. et al. IL6, IL10 and TGFB1 gene polymorphisms in coeliac disease: differences between DQ2 positive and negative patients // Allergol. Immunopathol. (Madr.). 2005. - V.33. - P.245-249.

134. Gasparovic J., Raslova K., Basistova Z. et al. Effect of C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism on plasma homocysteine levels in ethnic groups // Physiol. Res. 2004. - V.53. - P.215-218.

135. Gaughan D.J., Kluijtmans L.A., Barbaux S. et al. The methionine synthase reductase {MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations 11 Atherosclerosis. 2001. - V.157. -P.451-456.

136. Geisel J., Zimbelmann I., Schorr H. et al. Genetic defects as important factors for moderate hyperhomocysteinemia // Clin. Chem. Lab. Med. 2001. - V.39. - P.698-704.

137. Gennarelli M., Dallapiccola В., Baiget M. et al. Meiotic drive at the myotonic dystrophy locus // J. Med. Genet. 1994. - V.31. - P.980-982.

138. Ghafourifar P., Cadenas E. Mitochondrial nitric oxide synthase // Trends Pharmacol. Sci. 2005. - V.26. - P. 190-195.

139. Ghilardi G., Biondi M.L., DeMonti M. et al. Independent risk factor for moderate to severe internal carotid artery stenosis: T786C mutation of the endothelial nitric oxide synthase gene // Clin. Chem. 2002. - V.48. - P.989

140. Girardet A., McPeek M.S., Leeflang E.P. et al. Meiotic segregation analysis of RBI alleles in retinoblastoma pedigrees by use of single-sperm typing // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.66. - P. 167-175.

141. Gleibermann L. Blood pressure and dietary salt in human populations // Ecol. Food Nutr. 1973. - V.2. - P. 143-156.

142. Gos M., Sliwerska E., Szpecht-Potocka A. Mutation incidence in folate metabolism genes and regulatory genes in Polish families with neural tube defects // J. Appl. Genet. 2004. - V.45. - P.363-368.

143. Gouge R.C., Marshburn P., Gordon B.E. et al. Nitric oxide as a regulator of embryonic development//Biol. Reprod. 1998. - V.58. - P.875-879.

144. Govan V.A., Constant D., Hoffman M. et al. The allelic distribution of -308 Tumor Necrosis Factor-alpha gene polymorphism in South African women with cervical cancer and control women // BMC Cancer. 2006. - V.6. - P.24.

145. Govers R., Rabelink T.J. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase //Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. - V.280. - P. 193-206.

146. Goyette P., Pai A., Milos R. et al. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) И Mamm. Genome. 1998. -V.9. - P.652-656.

147. Goyette P., Summer J.S., Milos R. et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nat. Genet. -1994. V.7. - P. 195-200.

148. Graham R.R., Ortmann W.A., Langefeld C.D. et al. Visualizing humanleukocyte antigen class II risk haplotypes in human systemic lupus erythematosus // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V.71. - P.543-553.

149. Gu L., Wu J., Qiu L. et al. Involvement of DNA mismatch repair in folate deficiency-induced apoptosis // J. Nutr. Biochem. 2002. - V.13. - P.355-363.

150. Guisinger S. Adapted to flee famine: adding an evolutionary perspective on anorexia nervosa // Psychol. Rev. 2003. - V.l 10. - P.745-761.

151. Hajeer A.H., Hutchinson I.V. Influence of 7WFalpha gene polymorphisms on TNFalpha production and disease // Hum. Immunol. 2001. - V.62. - P.l 1911199.

152. Haldane J.B.S. Disease and evolution // Ric. Sci. Suppl. A. 1949. - V.19. -P.68-76.

153. Hall D., Dhilla A., Charalambous A. et al. Sequence variants of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene are strongly associated with obsessive-compulsive disorder // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V.73. - P.370-376.

154. Hamilton J.B., Mestler G.E. Mortality and survival: comparison of eunuchs with intact men and women in a mentally retarded population // J. Gerontol. -1969. V.24.-P.395-411.

155. Hanchard N., Rockett K., Udalova I. et al. An investigation of transmission ratio distortion in the central region of the human MHC // Genes Immun.2006. -V. 7. Р.51-58.

156. Harpending Н., Cochran G. Genetic diversity and genetic burden in humans // Infect. Genet. Evol. 2006. - V.6. - P. 154-162.

157. Hassan A., Gormley К., O'Sullivan M. et al. Endothelial nitric oxide gene haplotypes and risk of cerebral small-vessel disease // Stroke. 2004. - V.35. -P.654-659.

158. Hassold Т., Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy//Nat. Rev. Gen. 2001. - V.2. - P.280-291.

159. Hastings I. Germline selection: population genetic aspects of the sexual/asexual life cycle // Genetics. 1991. - V. 129. - P. 1167-1176.

160. Hedrick P.W. Antagonistic pleiotropy and genetic polymorphism: a perspective//Heredity. 1999a. - V.82. - P. 126-133.

161. Heep A., Schueller A.C., Kattner E. et al. Association of two tumour necrosis factor gene polymorphisms with the incidence of severe intraventricular haemorrhage in preterm infants // J. Med. Genet. 2005. - V.42. - P.604-608.

162. Hefler L.A., Grimm C., Lantzsch T. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2006. - V.98. -P.151-155.

163. Hefler L.A., Reyes C.A., O'Brien W.E. et al. Perinatal development of endothelial nitric oxide synthase-deficient mice // Biol. Reprod. 2001. -V.64. - P.666-673.

164. Hehlgans Т., Pfeffer K. The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games // Immunology. 2005. - V. 115. - P. 1-20.

165. Hennah W., Varilo Т., Kestila M. et al. Haplotype transmission analysis provides evidence of association for DISCI to schizophrenia and suggests sex-dependent effects // Hum. Mol. Genet. 2003. - V. 12. - P.3151 -3159.

166. Herrmann S.M., Ricard S., Nicaud V. et al. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - V.28. - P.59-66.

167. Heward J.M., Allahabadia A., Armitage M. et al. The development of Graves'disease and the CTLA-4 gene on chromosome 2q33 // J. Clin. Endocr. Metab. 1999. - V.84. - P.2398-2401.

168. Hillermann R., Carelse K., Gebhardt G.S. The Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with an increased risk for abruptio placentae in pre-eclampsia // J. Hum. Genet. 2005. - V.50. - P.415-419.

169. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1999. - V.100. - P.1515-1520.

170. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr. Hypertens Rep. 2003. - V.5. - P.19-25.

171. Hobbs C.A., Cleves M.A., Lauer R.M. et al. Preferential transmission of the MTHFR 677T allele to infants with Down syndrome: implications for a survival advantage // Am. J. Med. Genet. 2002. - V.l 13. - P.9-14.

172. Hobbs C.A., James S.J., Parsian A. et al. Congenital heart defects and genetic variants in the methylenetetrahydroflate reductase gene // J. Med. Genet.2006. V.43. -Р.162-166.

173. Holla L.I., Stejskalova A., Znojil V. et al. Association study of promoter polymorphisms within the NOS3 gene and allergic diseases // Int. Arch. Allergy Immunol. 2006. - V. 141. - P. 103-109.

174. Hsin H., Kenyon C. Signals from the reproductive system regulate the lifespan of C. elegans // Nature. 1999. - V.399. - P.362-366.

175. Huber A.V., Saleh L., Bauer S. et al. TNFalpha-mediated induction of PAI-1 restricts invasion of HTR-8/SVneo trophoblast cells // Placenta. 2006. -V.27. - P.127-136.

176. Hughes A.L., Nei M. Nucleotide substitution at major histocompatibility complex class II loci: evidence for overdominant selection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. V.86. - P.958-962.

177. Hughes A.L., Nei M. Pattern of nucleotide substitution at major histocompatibility complex class I loci reveals overdominant selection // Nature. 1998. - V.335. -P.167-170.

178. Hyman B.T., Smith C., Buldyrev I. et al. Autoantibodies to amyloid-beta and Alzheimer's disease//Ann. Neurol. 2001. - V.49. - P.808-810.

179. Hyndman M.E., Parsons H.G., Verma S. et al. The T-786—mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension // Hypertension. -2002. V.39. - P.919-922.

180. Ikeuchi Т., Igarashi S., Takiyama Y. et al. Non-Mendelian transmission in dentatorubral-pallidoluysian atrophy and Machado-Joseph disease: the mutant allele is preferentially transmitted in male meiosis // Am. J. Hum. Genet.1996. -V.58. Р.730-733.

181. Infante-Rivard С., Levy Е., Rivard G.E. et al. Small babies receive the cardiovascular protective apolipoprotein 2 allele less frequently than expected // J. Med. Genet. 2003. - V.40. - P.626-629.

182. Infante-Rivard C., Weinberg C.R. Parent-of-origin transmission of thrombophilic alleles to intrauterine growth-restricted newborns and transmission-ratio distortion in unaffected newborns // Am. J. Epidemiol. -2005.-V.162.-P.891-897.

183. Ioculano M., Altavilla D., Squadrito F. et al. Tumour necrosis factor mediates E-selectin production and leukocyte accumulation in myocardial ischaemia-reperfusion injury // Pharmacol. Res. 1995. - V.31. - P.281-288.

184. Ishikawa H., Ishikawa Т., Miyatsu Y. et al. A polymorphism of the methionine synthase reductase gene increases chromosomal damage in peripheral lymphocytes in smokers // Mutat. Res. 2006. - V.599. - P. 135143.

185. Isotalo P.A., Wells G.A., Donnelly J.G. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67. -P.986-990.

186. Iughetti P., Otto P.A., Zatz M. et al. Different behavior in the paternally vs maternally inherited mutated allele in Brazilian Machado Joseph (MJD1) families // Am. J. Med. Genet. - 1998. - V.77. - P.246-248.

187. Jablonski N.G., Chaplin G.J. The evolution of human skin coloration // Hum. Evol. 2000. - V.39. - P.57-106.

188. Jacques P.F., Bostom A.G., Williams R.R. et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations // Circulation. 1996. - V.93. - P.7-9.

189. Jacques P.F., Bostom A.G., Selhub J. et al. Effects of polymorphisms of methionine synthase and methionine synthase reductase on total plasma homocysteine in the NHLBI Family Heart Study // Atherosclerosis. 2003. -V.166. -P.49-55.

190. Jang W.H., Yang Y.I., Yea S.S. et al. The -238 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism is associated with decreased susceptibility to cancers //CancerLett. 2001. - V.66. - P.41-46.

191. Jang Y., Park H.Y., Lee J.H. et al. A polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase gene in CAD patients: association with plasma folate, vitamin В12 and homocysteine // Nutr. Res. 2002. - V.22. - P.965-976.

192. Janosikova В., Zavadakova P., Kozich V. Single-nucleotide polymorphisms in genes relating to homocysteine metabolism: how applicable are public SNP databases to a typical European population? // Eur. J. Hum. Genet. 2005. -V.13. - P.86-95.

193. Jarvik G.P., Patton M.A., Homfray T. et al. Non-Mendelian transmission in a human developmental disorder: split hand/split foot // Am. J. Hum. Genet. -1994. V.55.-P.710-713.

194. Jeerooburkhan N., Jones L.C., Bujac S. et al. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease // Hypertension. 2001. - V.38. - P. 1054-1061.

195. Jin K., Speed T.P., Klitz W. et al. Testing for segregation distortion in the HLA complex // Biometrics. 1994. - V.50. - P. 1189-1198.

196. Johanning G.L, Wenstrom K.D., Tamura T. Changes in frequencies of heterozygous thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene in fetuses with neural tube defects // J. Med. Genet. 2002. - V.39. - P.366-367.

197. Juckett M.B., Weber M., Balla J. et al. Nitric oxide donors modulate ferritin and protect endothelium from oxidative injury // Free Radic. Biol. Med.1996. -V.20. -Р.63-73.

198. Junker R., Kotthoff S., Vielhaber H. et al. Infant methylenetetrahydrofolate reductase 677TT genotype is a risk factor for congenital heart disease // Cardiovasc. Res. 2001. - V.51. - P.251-254.

199. Kadowaki Т., Нага К., Yamauchi Т. et al. Molecular mechanism of insulin resistance and obesity // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2003. - V.228. -P.l 111-1117.

200. Kalousek D.K. Clinical significance of morphologic and genetic examination of spontaneously aborted embryos // Am. J. Rep. Imm. 1998. - V.39. -P.108-119.

201. Keso Т., Perola M., Laippala P. et al. Polymorphisms within the tumor necrosis factor locus and prevalence of coronary artery disease in middle-aged men // Atherosclerosis. 2001. - V.l54. - P.691-697.

202. Kim Y.I. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and pharmacogenetics: a new role of single nucleotide polymorphisms in the folate metabolic pathway in human health and disease // Nutr. Rev. 2005. -V.63. - P.398-407.

203. Kimura F., Franke K.H., Steinhoff C. et al. Methyl group metabolism gene polymorphisms and susceptibility to prostatic carcinoma // Prostate. 2000. -V.45. - P.225-231.

204. Kimura M., Crow J.F. The number of alleles that can be maintained in a finite population// Genetics. 1964. - V.49. - P.725-738.

205. Kimura M., Umegaki K., Higuchi M. et al. Methylenetetrahydrofolatereductase C677T polymorphism, folic acid and riboflavin are important determinants of genome stability in cultured human lymphocytes // J. Nutr. -2004.-V.134. -P.48-56.

206. Kimura Т., Yokoyama Т., Matsumura Y. et al. NOS3 genotype-dependent correlation between blood pressure and physical activity // Hypertension. -2003. -V.41. P.355-360.

207. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR 677C->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. 2002. - V.288. -P.2023-2031.

208. Knight J.C., Kwiatkowski D. Inherited variability of tumor necrosis factor production and susceptibility to infectious disease // Proc. Assoc. Am. Phys. -1999.-V.111.-P.290-298.

209. Knofler M., Mosl В., Bauer S. et al. TNF-alpha/TNFRI in primary and immortalized first trimester cytotrophoblasts // Placenta. 2000. - V.21. -P.525-535.

210. Kohchi C., Noguchi K., Tanabe Y. et al. Constitutive expression of TNF-alpha and -beta genes in mouse embryo: roles of cytokines as regulator and effector on development // Int. J. Biochem. 1994. - V.26. - P.l 11-119.

211. Kramer H., Wu X., Kan D. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms and obesity: an examination of three black populations // Obes. Res. 2005. - V.13. - P.823-828.

212. Kremeyer В., Herzberg I., Garcia J. et al. Transmission distortion of BDNF variants to bipolar disorder type I patients from a South American population isolate // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2006. - V.141. -P.435-439.

213. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription // Mol. Immunol. 1997. -V.34. -P.391-399.

214. Kumar J., Das S.K., Sharma P. et al. Homocysteine levels are associated with MTHFR A1298C polymorphism in Indian population // J. Hum. Genet. -2005.-V.50.-P.655-663.

215. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J.D. et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho // Science. 2005. - V.309. - P.1829-1833.

216. Kustanovich V., Merriman В., McGough J. et al. Biased paternal transmission of SNAP-25 risk alleles in attention-deficit hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry. 2003. - V.8. - P.309-315.

217. Kwiatkowski D.P. How malaria has affected the human genome and what human genetics can teach us about malaria // Am. J. Hum. Genet. 2005. -V.77. - P.171-192.

218. Larsen P.L., Clarke C.F. Extension of life-span in Caenorhabditis elegans by a diet lacking coenzyme // Q. Science. 2002. - V.295. - P. 120-123.

219. Le Stunff C., Fallin D., Bougneres P. Paternal transmission of the very common class I INS VNTR alleles predisposes to childhood obesity // Nature Genetics. 2001. V.29. - P.96-99.

220. Leclerc D., Campeau E., Goyette P. et al. Human methionine synthase: cDNA cloning and identification of mutations in patients of the cbIG complementation group of folate/cobalamin disorders // Hum. Mol. Genet. -1996. V.5. - P.1867-1874.

221. Lee H.C., Jeong Y.M., Lee S.H. et al. Association study of four polymorphisms in three folate-related enzyme genes with non-obstructive male infertility // Hum. Reprod. 2006.

222. Leek R.D., Landers R., Fox S.B. et al. Association of tumour necrosis factor alpha and its receptors with thymidine phosphorylase expression in invasive breast carcinoma //Br. J. Cancer. 1998. - V.77. - P.2246-2251.

223. Lerner I.M. Genetic Homeostasis. Edinburgh: Oliver and Boyd, 1954.

224. Leroi A.M., Bartke A., De Benedictis G. et al. What evidence is there for the existence of individual genes with antagonistic pleiotropic effects? // Mech. Ageing Dev. 2005. - V.126. - P.421-429.

225. Leroi A.M. Molecular signals versus the Loi de Balancement // Trends Ecol. E. 2001.-V.16.-P.24-29.

226. Levy H., Raby B.A., Lake S. et al. Association of defensin beta-1 gene polymorphisms with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - V.115. -P.252-258.

227. Lewontin R.C. The interaction of selection and linkage. I. General considerations; heterotic models // Genetics. 1964. - V.49. - P.49-67.

228. Li D.K., Odouli R., Liu L. et al. Transmission of parentally shared human leukocyte antigen alleles and the risk of preterm delivery // Obstet. Gynecol. -2004. V.104. - P.594-600.

229. Lio D., Scola L., Crivello A. et al. Inflammation, genetics, and Longevity: further studies on the protective effects in men of IL-1082 promoter SNP and its interaction with 7Мчх-308 promoter SNP // J. Med. Genet. 2003. - V.40. - P.296-299.

230. Lio D., Candore G., Colombo A. et al. A genetically determined high setting of TNF-a influences immunologic parameters of HLA-B8, DR3 positive subjects: implications for autoimmunity I I Hum. Immunol. 2001. - V.62.1. P.705-713.

231. Lio D., Candore G., Colonna Romano et al. Modification of cytokine patterns in subjects bearing the HLAB8, DR3 phenotype: implications for autoimmunity // Cytokines Cell. Mol. Ther. 1997. - V.3. - P.217-224.

232. Liou Y.J., Lai I.C., Lin M.W. et al. Haplotype analysis of endothelial nitric oxide synthase (NOS3) genetic variants and tardive dyskinesia in patients with schizophrenia//Pharmacogenet. Genomics. 2006. - V.16. - P.151-157.

233. Lithgow G.L., Gill M.S. Physiology: cost-free longevity in mice? // Nature. -2003. V.421. - P.125-126.

234. Liu Y.P., Lin H.I., Tzeng S.F. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-18 modulate neuronal cell fate in embryonic neural progenitor culture // Brain Res.-2005. V.1054. - P.152-158.

235. Lovricevic I., Franjic B.D., Tomicic M. et al. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677 C—>T genetic polymorphism in 228 Croatian volunteers // Coll. Antropol. 2004. - V.28. - P.647-654.

236. Lowenstein C.J., Snyder S.H. Nitric-oxide, a novel biologic messenger // Cell. -1992.-V.70.-P.705-707.

237. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger// Ann. Intern. Med. 1994. - V.120. - P.227-237.

238. Lu W., Pan K., Zhang L. et al. Genetic polymorphisms of interleukin (IL)-IB, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor (alpha) and risk of gastric cancer in a Chinese population // Carcinogenesis. 2005. - V.26. - P.631-636.

239. Lucock M., Daskalakis I., Hinkins M. et al. An examination of polymorphic genes and folate metabolism in mothers affected by a spina bifida pregnancy //Mol. Genet. Metab. 2001. - V.73. - P.322-332.

240. Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes //Mol. Genet. Metab. 2000. - V.71. - P. 121-138.

241. Lucock M., Yates Z. Folic acid vitamin and panacea or genetic time bomb?

242. Nat. Rev. Gen. 2005. - V.6. - P.23 5-240.

243. Lyon M.F. Transmission ratio distortion in mice // Annu. Rev. Genet. 2003. -V.37. - P.393-408.

244. Lyttle T. Cheaters sometimes prosper: distortion of mendelian segregation by meiotic drive // Trends Genet. 1993. - V.9. - P.205-210.

245. Ma J., Stampfer M.J., Christiansen B. et al. A polymorphism of the methionine synthase gene: association with plasma folate, vitamin В12, homocysteine, and colorectal cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999. - V.8. -P.825-829.

246. Ma J., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, dietary interactions and risk of colorectal cancer // Cancer Res. -1997. V.57. - P. 1098-1102.

247. Macklon N.S., Geraedts J.P., Fauser B.C. Conception to ongoing pregnancy: the "black box" of early pregnancy loss // Hum. Reprod. Update. 2002. -V.8. -P.333-343.

248. Magee A.C., Hughes A.E. Segregation distortion in myotonic dystrophy // J. Med. Genet. 1998. - V.35. - P.1045-1046.

249. Malinow M.R, Nieto F.J., Kruger W.D. et al. The effects of folic acid supplementation on plasma total homocysteine are modulated by multivitamin use and methylenetetrahydrofolate reductase genotypes // Arterioscler.

250. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V.l7. - P.l 157-1162.

251. Marron M.P., Raffel L.J., Garchon H.J. et al. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups // Hum. Molec. Genet. 1997. - V.6. - P.1275-1282.

252. Marroni A.S., Metzger I.F., Souza-Costa D.C. et al. Consistent interethnic differences in the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide synthase genetic polymorphisms // Nitric Oxide. 2005. - V.12. - P. 177-182.

253. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W. et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - P.17478-17488.

254. Matsuo K., Suzuki R., Hamajima N. et al. Association between polymorphisms of folate- and methionine-metabolizing enzymes and susceptibility to malignant lymphoma // Blood. 2001. - V.97. - P.3205-3209.

255. Matthews R.G., Ludwig M.L. Microbial modeling of human disease: homocysteine metabolism. Cambridge: Cambridge University Press, 2001. P.100-112.

256. McDonald D.M., Alp N.J., Channon K.M. Functional comparison of the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphic variants in human endothelial cells // Pharmacogenetics. 2004. - V.14. - P.831-839.

257. McNulty H., McKinley M.C., Wilson B. et al. Impaired functioning of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase is dependent on riboflavin status: implications for riboflavin requirements // Am. J. Clin. Nutr. 2002. -V.76. - P.436-441.

258. Medina M.A., Urdiales J.L., Amores-Sanchez M.I. Roles of homocysteine in cell metabolism // Eur. J. Biochem. 2001. - V.268. - P.3871-3882.

259. Metzger I.F., Souza-Costa D.C., Marroni A.S. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene haplotypes associated with circulating concentrations of nitric oxide products in healthy men // Pharmacogenet. Genomics. 2005. - V.15. -P.565-570.

260. Millstein J., Conti D.V., Gilliland F.D. et al. A testing framework for identifying susceptibility genes in the presence of epistasis // Am. J. Hum. Genet. 2006. -V.78. - P. 15-27.

261. Milutinovic A., Hruskovicova H. The eNOS gene polymorphism does not have a major impact on lipid parameters and premature coronary artery disease in Slovene men (Caucasians) // Folia Biol. (Praha). 2005. - V.51. -P.47-49.

262. Miyahara K., Kawamoto Т., Sase K. et al. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide-synthase gene // Eur. J. Biochem. 1994. -V.223. - P.719-726.

263. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. -1998. V.3.-P.23-28.

264. Miyamoto Y., Saito Y., Nakayama M. et al. Replication protein Al reduces transcription of the endothelial nitric oxide synthase gene containing a -786T-C mutation associated with coronary spastic angina // Hum. Mol. Genet. -2000. -V.9. P.2629-2637.

265. Moalem S., Percy M.E., Kruck T.P. et al. Epidemic pathogenic selection: an explanation for hereditary hemochromatosis? // Med. Hypotheses. 2002. -V.59. -P.325-329.

266. Mobley J.L. Is rheumatoid arthritis a consequence of natural selection for enhanced tuberculosis resistance? // Med. Hypotheses. 2004. - V.62. - P.839-843.

267. Mohindru K., Changotra H., Sehajpal P.K. Lack of association between TNF a -308 polymorphism and end stage renal disease in North Indian population // Int. J. Hum. Genet. 2004. - V.4. - P.61-64.

268. Monckton D.G., Cayuela M.L., Gould F.K. et al. Very large (CAG)(n) DNA repeat expansions in the sperm of two spinocerebellar ataxia type 7 males // Hum. Mol. Genet. 1999. - V.8. - P.2473-2478.

269. Morison I.M., Ramsay J.P., Spencer H.G. A census of mammalian imprinting // Trends Genet. 2005. - V.21. - P.457-465.

270. Naber Ch.K., Frey U.H., Oldenburg O. et al. Relevance of the NOS3 T-786C and G894T variants for cholinergic and adrenergic coronary vasomotor responses in man // Basic Res. Cardiol. 2005. - V.100. - P.453-460.

271. Nachman M.W., Crowell S.L. Estimate of the mutation rate per nucleotide in humans // Genetics. 2000. - V.156. - P.297-304.

272. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. T-786C mutation in the 5-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation. 1999. - V.99. - P.2864-2870.

273. Naumova A., Sapienza С. The genetics of retinoblastoma, revisited // Am. J. Hum. Genet. 1994. - V.54. - P.264-273.

274. Naumova A.K., Greenwood C.M., Morgan K. Imprinting and deviation from Mendelian transmission ratios // Genome. 2001. - V.44. - P.311-320.

275. Naumova A.K., Leppert M., Barker D.F. et al. Parental origin-dependent, male offspring-specific transmission-ratio distortion at loci on the human X chromosome // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. - P. 1493-1499.

276. Nebert D.W., Dieter M.Z. The evolution of drug metabolism // Pharmacology. -2000.-V.61.-P.124-135.

277. Neel J.V. Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? //Am. J. Hum. Genet. 1962. - V.14. - P.353-362.

278. Nelen W.L., Steegers E.A., Eskes Т.К. et al. Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss // Lancet. 1997. - V.350. - P.861.

279. Nesse R.M., Berridge K.C. Psychoactive drug use in evolutionary perspective // Science. 1997. - V.3. - P.63-66.

280. Nesse RM. Maladaptation and natural selection // Q. Rev. Biol. 2005. -V.80. - P.62-70.

281. Nesse R.M., Williams G.C. Evolution and healing. The new science of Darwinian medicine. UK: Weidenfeld andNicolson, 1995.

282. Nesse R.M., Williams G.C. Why we get sick: the new science of Darwinian medicine. New York: Times Books, Random House, 1994.

283. Nishikimi A., Matsukawa Т., Hoshino K. et al. Localization of nitric oxide synthase activity in unfertilized oocytes and fertilized embryos during preimplantation development in mice // Reproduction. 2001. - V.122. -P.957-963.

284. Novoradovsky A., Brantly M.L., Waclawiw M.A. et al. Endothelial nitric oxide synthase as a potential susceptibility gene in the pathogenesis of emphysema in alphal-antitrypsin deficiency // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1999. - V.20. - P.441-447.

285. Ntais C., Polycarpou A. Association of the endothelial nitric oxide synthase (NOS3) Glu298Asp gene polymorphism with the risk of Alzheimer's disease-a meta-analysis // J. Neurol. 2005. - V.252. - P.1276-1278.

286. Ober C., Hyslop Т., Elias S. et al. Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results of a 10 year prospective study // Hum. Reprod. 1998. -V.13. - P.33-38.

287. Ober C. Current topic: HLA and reproduction: lessons from studies in the Hutterites //Placenta. 1995. - V.16. - P.569-577.

288. Ogino S., Wilson R.B. Genotype and haplotype distributions of MTHFR 677C>T and 1298A>C single nucleotide polymorphisms: a meta-analysis // J. Hum. Genet. 2003. - V.48. - P. 1-7.

289. O'Leary V.B., Parle-McDermott A., Molloy A.M. et al. MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome? // Am. J. Med. Genet. 2002. -V.107. - P.151-155.

290. Olson M.V. When less is more: gene loss as an engine of evolutionary change // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V.64. - P. 18-23.

291. Orioli I. Segregation distortion in the offspring of Afro-American fathers with postaxial Polydactyly //Am. J. Hum. Genet. 1995. - V.56. - P.1207-1211.

292. Ota H., Igarashi S., Oyama N. et al. Optimal levels of nitric oxide are crucial for implantation in mice // Reprod. Fertil. Dev. 1999. - V.l 1. - P. 183-188.

293. Ozen S., Alikasifoglu M., Bakkaloglu A. et al. Tumour necrosis factor alpha G—>A. -238 and G—>A -308 polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis // Rheumatology (Oxford). 2002. - V.41. - P.223-227.

294. Ozen R.S., Baysal B.E., Devlin B. et al. Fine mapping of the split-hand/split-foot locus (.SHFM3) at 10q24: evidence for anticipation and segregation distortion //Am. J. Hum. Genet. 1999. - V.64. - P. 1646-1654.

295. Pardo-Manuel de Villena F., de la Casa-Esperon E., Sapienza C. Natural selection and the function of genome imprinting: beyond the silenced minority // Trends Genet. 2000. - V.16. - P.573-579.

296. Pardo-Manuel de Villena F., Sapienza C. Nonrandom segregation during meiosis: the unfairness of females // Mamm. Genome. 2001. - V.l2. - P.331-339.

297. Park K.W., You K.H., Oh S. et al. Association of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene polymorphism with acute coronary syndrome in Koreans // Heart. 2004. - V.90. - P.282-285.

298. Paterson A.D., Naimark D.M., Petronis A. The analysis of parental origin of alleles may detect susceptibility loci for complex disorders // Hum. Hered. -1999.- V.49.-P. 197-204.

299. Pauling L. Evolution and the need for ascorbic acid // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1970. - V.67. - P.1643-1648.

300. Pennisi E. Evolution of developmental diversity. Evo-devo devotees eye ocular origins and more // Science. 2002. - V.296. - P.1010-1011.

301. Pepe G., Camacho Vanegas O., Giusti B. et al. Heterogeneity in world distribution of the thermolabile C677T mutation in 5, 10methylenetetrahydrofolate reductase // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.63. -P.917-920.

302. Perri F., Piepoli A., Bonvicini C. et al. Cytokine gene polymorphisms in gastric cancer patients from two Italian areas at high and low cancer prevalence // Cytokine. 2005. - V.30. - P.293-302.

303. Petronis A. The origin of schizophrenia: genetic thesis, epigenetic antithesis, and resolving synthesis // Biol. Psychiatry. 2004. - V.55. - P.965-970.

304. Petronzelli F., Bonamico M., Ferrante P. et al. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of celiac disease // Ann. Hum. Genet. -1997. V.61. - P.307-317.

305. Pfeilschifter J., Eberhardt W., Beck K.F. Regulation of gene expression by nitric oxide // Pflugers Arch. 2001. - V.442. - P.479-486.

306. Pier G.B., Grout M., Zaidi T. et al. Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells //Nature. 1998. - V.393. - P.79-82.

307. Poirier О., Mao C., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene: no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - V.29. - P.284-290.

308. Polanski A., Chakraborty R., Kimmel M. et al. Dynamic balance of segregation distortion and selection maintains normal allele sizes at the myotonic dystrophy locus // Math. Biosci. 1998. - V.147. - P.93-112.

309. Poli F., Boschiero L., Giannoni F. et al. Tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism: implications in kidney transplantation // Cytokine. 2000. -V.12.-P.1778-1783.

310. Prast H., Philippu A. Nitric oxide as modulator of neuronal function // Prog. Neurobiol. 2001. - V.64. - P.51-68.

311. Pritchard J.K. Are rare variants responsible for susceptibility to complex diseases?//Am. J. Hum. Genet. 2001. - V.69. - P.124-137.

312. Quasney M.W., Bronstein D.E., Cantor R.M. et al. Increased frequency of alleles associated with elevated tumor necrosis factor-alpha levels in children with Kawasaki disease // Pediatr. Res. 2001. - V.49. - P.686-690.

313. Reich D.A., Lander E.S. On the allelic spectrum of human disease // Trends Genet. 2001. - V.17. - P.502-510.

314. Reid J.G., Simpson N.A., Walker R.G. et al. The carriage of proinflammatory cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - V.45. - P.35-40.

315. Reiss O., Epplen J.T., Amoiridis G. et al. Transmission distortion of the mutant alleles in spinocerebellar ataxia // Hum. Genet. 1997. - V.99. - P.282

316. Relton C.L., Wilding C.S., Pearce M.S. et al. Gene-gene interaction in folate-related genes and risk of neural tube defects in a UK population // J. Med. Genet. 2004. - V.41. - P.256-260.

317. Reyes-Engel A., Munoz E., Gaitan M.J. et al. Implications on human fertility of the 677C->T and 1298A->C polymorphisms of the MTHFR gene: consequences of a possible genetic selection // Mol. Hum. Reprod. 2002. -V.8. - P.952-957.

318. Robien K., Ulrich C.M. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and leukemia risk: a HuGE minireview // Am. J. Epidemiol. -2003.-V.157.-P.571-582.

319. Rodenhiser D., Mann M. Epigenetics and human disease: translating basic biology into clinical applications // CMAJ. 2006. - V.l74. - P.341-348.

320. Rose M.R. Life history evolution with antagonistic pleiotropy and overlapping generations // Theor. Pop. Biol. 1985. - V.28. - P.342-358.

321. Rose M.R. Evolutionary biology of aging. London: Oxford University Press, 1991.

322. Rosenberg N., Murata M., Ikeda Y. et al.The frequent 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with a common haplotype in whites, Japanese, and Africans // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V.70. - P.758-762.

323. Ross J.S., Stagliano N.E., Donovan M.J. et al. Atherosclerosis and cancer: common molecular pathways of disease development and progression // Ann.

324. N. Y. Acad. Sci. 2001. - V.947. - P.271-293.

325. Rosselli M. Nitric oxide and reproduction // Mol. Hum. Reprod. 1997. - V.3. - P.639-641.

326. Rossi G.P., Cesari M., Zanchetta M. et al. The T-786C endothelial nitric oxide synthase genotype is a novel risk factor for coronary artery disease in Caucasian patients of the GENICA study // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. -V.41. - P.930-937.

327. Rotter J.I., Diamond J.M. What maintains the frequencies of human genetic diseases?//Nature. 1987. - V.329. - P.289-290.

328. Rubini M., Brusati R., Garattini G. et al. Cystathionine beta-synthase c.844ins68 gene variant and non-syndromic cleft lip and palate // Am. J. Med. Genet. A. 2005. - V.136. - P.368-372.

329. Ruis-Pesini E., Mishmar D., Brandon M. et al. Effects of purifying and adaptive selection on regional variation in human mtDNA // Science. 2004. -V.303. - P.223-226.

330. Ruiz-Pesini E., Lapena A.C., Diez-Sanchez C. et al. Human mtDNA haplogroups associated with high or reduced spermatozoa motility // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67. - P.682-696.

331. Sandrim V.C., Coelho E.B., Nobre F. et al. Susceptible and protective eNOS haplotypes in hypertensive black and white subjects // Atherosclerosis. -2006b.-V.186. -P.428-432.

332. Sandrim V.C., de Syllos R.W., Lisboa H.R. et al. Endothelial nitric oxide synthase haplotypes affect the susceptibility to hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus // Atherosclerosis. 2006a.

333. Scala I., Granese В., Sellitto M. et al. Analysis of seven maternal polymorphisms of genes involved in homocysteine/folate metabolism and risk of Down syndrome offspring // Genet. Med. 2006. - V.8. - P.409-416.

334. Schacter В., Weitkamp L.R., Johnson W.E. Parental HLA compatibility, fetal wastage and neural tube defects: evidence for a T/t-like locus in humans // Am. J. Hum. Genet. 1984. - V.36. - P.1082-1091.

335. Schork N.J., Cardon L.R., Xu X. The future of genetic epidemiology // Trends Genet. 1998. - V.14. - P.266-272.

336. Schwahn В., Rozen R. Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences // Am. J. Pharmacogenomics. 2001. -V.l. - P.189-201.

337. Sengoku K., Takuma N., Horikawa M. et al. Requirement of nitric oxide for murine oocyte maturation, embryo development, and trophoblast outgrowth in vitro // Mol. Reprod. Dev. 2001. - V.58. - P.262-268.

338. Senthil D., Raveendran M., Shen Y.H. et al. Genotype-dependent expression of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and its regulatory proteins in cultured endothelial cells // DNA Cell Biol. 2005. - V.24. - P.218-224.

339. Serrano N.C., Casas J.P., Diaz L.A, et al. Endothelial NO synthase genotype and risk of preeclampsia: a multicenter case-control study // Hypertension. -2004. V.44. - P.702-707.

340. Sharp L., Little J. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism and colorectal neoplasia: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2004. - V.l59. -P.423-443.

341. Shaul P.W. Regulation of endothelial nitric oxide synthase: location, location, location // Ann. Rev. Physiol. 2002. - V.64. - P.749-774.

342. Shay J.W., Wright W.E. Ageing and cancer: the telomere and telomerase connection//Novartis Found. Symp. 2001. - V.235. - P. 116-125.

343. Shen H., Xu Y., Zheng Y. et al. Polymorphisms of 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase and risk of gastric cancer in a Chinese population: a case-control study // Int. J. Cancer. 2001. - V.95. - P.332-336.

344. Silaste M.L., Rantala M., Sampi M. et al. Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism affect diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women // J. Nutr. 2001. - V. 131. - P.2643-2647.

345. Silbermann R., Tatar M. Reproductive costs of heat shock protein in transgenic Drosophila melanogaster // Evolution. 2000. - V.54. - P.2045-2083.

346. Simon A.F., Shih C., Mack A. et al. Steroid control of longevity in Drosophila melanogaster// Science. 2003. - V.299. - P.1407-1410.

347. Skibola C.F., Smith M.T., Kane E. et al. Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V.96. -P.12810-12815.

348. Song J., Yoon Y., Park K.U. et al. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentrations, and enzyme activity in cultured human endothelial cells // Clin. Chem. 2003. - V.49. - P.847-852.

349. Spence M.S., McGlinchey P.G., Patterson C.C. et al. Family-based investigation of the C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in ischaemic heart disease // Atherosclerosis. 2002. - V.165. -P.293-299.

350. Spielman R.S., McGinnis R.E., Ewens W.J. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) // Am. J. Hum. Genet. 1993. - V.52. - P.506-516.

351. Steele W., Allegrucci C., Singh R. et al. Human embryonic stem cell methyl cycle enzyme expression: modelling epigenetic programming in assisted reproduction? // Reprod. Biomed. Online. 2005. - V.10. - P.755-766.

352. Stegmann K., Ziegler A., Ngo E.T. et al. Linkage disequilibrium of MTHFR genotypes 677C/T-1298A/C in the German population and association studies in probands with neural tube defects (NTD) // Am. J. Med. Genet. -1999. V.87. -P.23-29.

353. Stephens M., Donnelly P. A comparison of bayesian methods for haplotype reconstruction//Am. J. Hum. Genet. 2003. - V.73. - P.l 162-1169.

354. Stephens M., Smith N.J., Donnelly P. A new statistical method for haplotype reconstruction from population date // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V.68. -P.978-989.

355. Strittmatter W.J., Saunders A.M., Schmechel D. et al. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -V.90. - P.1977-1981.

356. Stuehr D. Mammalian nitric oxide synthases // Biochim. Biophys. Acta. -1999. V.1411. - P.217-230.

357. Sunyaev S., Ramensky V., Koch I. et al. Prediction of deleterious human alleles // Hum. Mol. Genet. 2001. - V. 10. - P.591-597.

358. Suppiah V., Alloza I., Heggarty S. et al. The CTLA4 +49 A/G*G-CT60*G haplotype is associated with susceptibility to multiple sclerosis in Flanders // J. Neuroimmunol. 2005. - V.l64. - P.148-153.

359. Takagi S., Goto Y., Nonogi H. et al. Genetic polymorphisms of angiotensin converting enzyme (I/D) and endothelial nitric oxide synthase (T(-786)C) genes in Japanese patients with myocardial infarction // Thromb. Haemost. -2001. V.86. - P.1339-1340.

360. Tamura Т., Picciano M.F. Folate and human reproduction // Am. J. Clin. Nutr. -2006. V.83.-P.993-1016.

361. Tanus-Santos J.E., Desai M., Flockhart D.A. Effects of ethnicity on the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide variants // Pharmacogenetics. 2001. - V.l 1. - P.719-725.

362. Tartaglia M., Cordeddu V., Chang H. et al. Paternal germline origin and sex-ratio distortion in transmission of PTPN11 mutations in Noonan syndrome // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V.75. - P.492-497.

363. Tatar M., Bartke A., Antebi A. The endocrine regulation of aging by insulinlike signals // Science. 2003. - V.299. - P.1346-1351.

364. Tempfer C., Unfried G., Zeillinger R. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage // Hum. Reprod. 2001. - V.l6. - P. 1644-1647.

365. Tessier М.С., Qu H.Q., Frechette R. et al. Type 1 diabetes and the OAS gene cluster: association with splicing polymorphism or haplotype? // J. Med. Genet. 2006. - V.43. - P.129-132.

366. Thippeswamy Т., McKay J.S., Quinn J.P. et al. Nitric oxide, a biological double-faced janus is this good or bad? // Histol. Histopathol. - 2006. -V.21. - P.445-458.

367. Tiboni G.M., Clementini E. Teratological consequences of nitric oxide synthesis inhibition // Curr. Pharm. Des. 2004. - V.l0. - P.2759-2767.

368. Tombor В., Rundell K., Oltvai Z.N. Bcl-2 promotes premature senescence induced by oncogenic // Ras. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -V.303. - P.800-807.

369. Torchinsky A., Gongadze M., Zaslavsky Z. et al. Maternal immunopotentiation affects caspase activation and NF-kappaB DNA-binding activity in embryos responding to an embryopathic stress // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - V.55. - P.36-44.

370. Torchinsky A., Shepshelovich J., Orenstein H. et al. TNF-alpha protects embryos exposed to developmental toxicants // Am. J. Reprod. Immunol. -2003.-V.49.-P.159-168.

371. Tower C., Chappell S., Acharya M. et al. Altered transmission of maternal angiotensin II receptor haplotypes in fetal growth restriction // Hum. Mutat. -2006. V.27. - P.138-144.

372. Tran Van Nhieu G., Clair C., Bruzzone R. et al. Connexin-dependent intercellular communication increases invasion and dissemination of Shigella in epithelial cells //Nat. Cell. Biol. 2003. - V.5. - P.720-726.

373. Tranguch S., Steuerwald N., Huet-Hudson Y.M. Nitric oxide synthase production and nitric oxide regulation of preimplantation embryodevelopment // Biol. Reprod. 2003. - V.68. - P. 1538-1544.

374. Tsujita Y., Baba S., Yamauchi R. et al. Association analyses between genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension in Japanese: The Suita Study//J. Hypertens. 2001. - V.19. - P.1941-1948.

375. Tyner S.D., Venkatachalam S., Choi J. et al. p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes // Nature. 2002. - V.415. - P.45-53.

376. Ueland P.M., Hustad S., Schneede J. et al. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism // Trends Pharmacol. Sci. 2001. -V.22. - P.195-201.

377. Vadheim C.M., Rotter J.I., Maclaren N.K. et al. Preferential transmission of diabetic alleles within the HLA gene complex // N. Engl. J. Med. 1986. -V.315. - P.1314-1318.

378. Van der Put N.M.J., Gabreels F., Stevens E.M.B. et al. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. - P.1044-1051.

379. Van der Put N.M.J., van der Molen E.F., Kluijtmans L.A.J, et al. Sequence analysis of the coding region of human methionine synthase: relevance to hyperhomocysteinaemia in neural-tube defects and vascular disease // Q.J.M. 1997. -V.90.-P.511-517.

380. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors // Annu. Rev. Immunol. 1992. - V. 10.-P.411-452.

381. Veldman B.A., Spiering W., Doevendans P.A. et al. The Glu298Asp polymorphism of the NOS3 gene as a determinant of the baseline production of nitric oxide // J. Hypertens. 2002. - V.20. - P.2023-2027.

382. Vesela K., Pavlikova M., Janosikova B. et al. Genetic determinants of folate status in Central Bohemia // Physiol. Res. 2005. - V.54. - P.295-303.

383. Villalobo A. Nitric oxide and cell proliferation // FEBS. J. 2006. - V.273. -P.2329-2344.

384. Visvikis-Siest S., Marteau J.B. Genetic variants predisposing to cardiovascular disease // Curr. Opin. Lipidol. 2006. - V.17. - P.139-151.

385. Volcik K.A., Blanton S.H., Northrup H. Examinations of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C mutations-and in utero viability//Am. J. Hum. Genet. -2001. V.69. - P.l 150-1153.

386. Wang C.L., Hsu L.A., Ко Y.S. et al. Lack of association between the Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene and the risk of coronary artery disease among Taiwanese // J. Formos. Med. Assoc. -2001.-V.100.-P.736-740.

387. Wang J., Dudley D., Wang X.L. Haplotype-specific effects on endothelial NO synthase promoter efficiency modifiable by cigarette smoking // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - V.22. - P. 1-4.

388. Wang W.Y., Pike N. The allelic spectra of common diseases may resemble the allelic spectrum of the full genome // Med. Hypotheses. 2004. - V.63. -P.748-751.

389. Wang X.L., Oosterhof J. Tumour necrosis factor a G-308—>A polymorphism and risk for coronary artery disease // Clin. Sci. (Lond). 2000. - V.98. -P.435-437.

390. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide level //Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V.17. - P.3147-3153.

391. Wang X.L., Sim A.S., Wang M.X. et al. Genotype dependent and cigarette specific effects on endothelial nitric oxide synthase gene expression and enzyme activity // FEBS Lett. 2000. - V.471. - P.45-50.

392. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease // Mol. Genet. Metab. 2000. - V.70. - P.241-251.

393. Wang E. Senescent human fibroblasts resist programmed cell death, and failure to suppress bcl2 is involved // Cancer Res. 1995. - V.55. - P.2284-2292.

394. Watkins D., Ru M., Hwang H.Y. et al. Hyperhomocysteinemia due to methionine synthase deficiency, cblG: structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of a common mutation, P1173L // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V.71. - P.143-153.

395. Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity // Mol. Genet. Metab. 1998. - V.64. - P.169-172.

396. Westendorp R.G., Kirkwood T.B. Human longevity at the cost of reproductive success //Nature. 1998. - V.396. - P.743-746.

397. Westendorp R.G., Langermans J.A., Huizinga T.W. et al. Genetic influence on cytokine production and fatal meningococcal disease // Lancet. 1997. -V.349. - P.170-173.

398. Westendorp R.G., van Dunne F.M., Kirkwood T.B. et al. Optimizing human fertility and survival // Nature Med. 2001. - V.7. - P.873.

399. Westendorp R.G. Are we becoming less disposable? // EMBO Rep. 2004. -V.5. - P.2-6.

400. Whiteside E.J., Boucaut K.J., Teh A. et al. Elevated concentration of TNF-alpha induces trophoblast differentiation in mouse blastocyst outgrowths // Cell Tissue Res. 2003. - V.314. - P.275-280.

401. Wick G., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of aging // Vaccine. 2000. - V.18. -P.1567-1583.

402. Wick G., Perschinka Ii., Millonig G. Atherosclerosis as an autoimmune disease: an update // Trends Immunol. 2001. - V.22. - P.665-669.

403. Wiemels J.L., Smith R.N., Taylor G.M. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms and risk of molecularly defined subtypes of childhood acute leukemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V.98. -P.4004-4009.

404. Wilcken В., Bamforth F., Li Z. et al. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide I I J. Med. Genet. -2003. V.40.-P.619-625.

405. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence // Evolution. 1957. - V.ll. -P.398-411.

406. Wilson A., Piatt R., Wu Q. et al. A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin В12) increases risk for spina bifida // Mol. Genet. Metab. 1999b. - V.67. - P.317-323.

407. Wilson A.G., De Vries N,, Pociot F. et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles // J. Exp. Med. 1993. - V.177. - P.557-560.

408. Wilson A.G., di Giovine F.S., Blakemore A.I.F. et al. Single base polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha (TNFa) gene detectable by Ncol restriction of PCR product // Hum. Mol. Genet. 1992. -V.l. - P.353.

409. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V.94. - P.3195-3199.

410. Wingrove J.A., O'Farrell P.H. Nitric oxide contributes to behavioral, cellular, and developmental responses to low oxygen in Drosophila // Cell. 1999. -V.98. - P.105-114.

411. Wiuf C., Zhao K., Innan H. et al. The probability and chromosomal extent of trans-specific polymorphism // Genetics. 2004. - V.168. - P.2363-2372.

412. Woolhouse M.E., Webster J.P., Domingo E. et al. Biological and biomedical implications of the co-evolution of pathogens and their hosts // Nat. Genet. -2002. V.32.-P.569-577.

413. Wright A.F., Hastie N.D. Complex genetic diseases: controversy over the Croesus code // Genome Biol. 2001. - V.2. - P. 1-8.

414. Wright A.F. et al. Population choice in mapping genes for complex diseases // Nat. Genet. 1999. - V.23. - P.397-404.

415. Wright S. Evolution and the genetics of populations. The theory of gene frequencies. Chicago: University of Chicago Press, 1969. P.469.

416. Wright A.F., Charlesworth В., Rudan I. et al. A polygenic basis for late-onset disease // Trends in Genet. 2003. - V.19. - P.97-106.

417. Xu D.X., Chen Y.H., Wang H. et al. Tumor necrosis factor alpha partially contributes to lipopolysaccharide-induced intra-uterine fetal growth restriction and skeletal development retardation in mice // Toxicol. Lett. -2006. V.163. -P.20-29.

418. Yamada K., Gravel R.A., Toraya T. et al. Human methionine synthase reductase is a molecular chaperone for human methionine synthase // Proc. Nat. Acad. Sci. 2006. - V.l03. - P.9476-9481.

419. Yang C.X., Matsuo K., Ito H. et al. Gene-environment interactions between alcohol drinking and the MTHFR C677T polymorphism impact on esophageal cancer risk: results of a case-control study in Japan // Carcinogenesis. -2005a. V.26. - P.1285-1290.

420. Yang Z., Ming X.F. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis // Clin. Med. Res. 2006. - V.4. - P.53-65.

421. Yi P., Melnyk S., Pogribna M. et al. Increase in plasma homocysteine associated with parallel increases in plasma S-adenosylhomocysteine and lymphocyte DNA hypomethylation // J. Biol. Chem. 2000. - V.275. -P.29318-29323.

422. Yoon S., Shin C., Park H.Y. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is associated with vessel stenosis in Korean population // Clin. Chim. Acta. -2005.-V.353.-P.177-185.

423. Yoshimura M., Yasue H., Nakayama M. et al. Genetic risk factors for coronary artery spasm: significance of endothelial nitric oxide synthase gene T-786—>C and missense Glu298Asp variants // J. Investig. Med. 2000. -V.48. - P.367-374.

424. Yoshimura M., Yasue H., Nakayama M. et al. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese //Hum. Genet. 1998. - V.103. - P.65-69.

425. Zarlingo T.J., Eis A.L., Brockman D.E. et al. Comparative localization of endothelial and inducible nitric oxide synthase isoforms in haemochorial and epitheliochorial placentae // Placenta. 1997. - V.18. - P.511-520.

426. Zatz M., Cerqueira A., Vainzof M. et al. Segregation distortion of the CTG repeats at the myotonic dystrophy (DM) locus: new data from Brazilian DM families //J. Med. Genet. 1997. - V.34. - P.790-791.

427. Zavadakova P., Fowler В., Zeman J. et al. CblE type of homocystinuria due to methionine synthase reductase deficiency: clinical and molecular studies and prenatal diagnosis in 2 families // J. Inherit. Metab. Dis. 2002. - V.25. -P.461-476.

428. Zetterberg H., Palmer M., Ricksten A. et al. Influence of the apolipoprotein E epsilon4 allele on human embryonic development // Neurosci. Lett. 2002b. -V.324. - P.189-192.

429. Zetterberg H., Zafiropoulos A., Spandidos D.A. et al. Gene-gene interaction between fetal MTHFR 677C>T and transcobalamin 776C>G polymorphisms in human spontaneous abortion I I Hum. Reprod. 2003. - V.18. - P. 19481950.

430. Zetterberg H. Methylenetetrahydrofolate reductase and transcobalamin genetic polymorphisms in human spontaneous abortion: biological and clinical implications // Reprod. Biol. Endocrinol. 2004. - V.2. - P. 1-7.

431. Zetterberg H., Regland В., Palmer M. et al. Increased frequency of combined methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C mutated alleles in spontaneously aborted embryos // Eur. J. Hum. Genet. 2002a. - V.10. -P.l 13-118.

432. Zhang G., Dai C. Gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related enzymes in Chinese patients with occlusive coronary artery or cerebral vascular diseases //Thromb. Res. 2001. - V.104. - P.187-195.

433. Zhang Z., Shi Q., Liu Z. et al. Polymorphisms of methionine synthase and methionine synthase reductase and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck: a case-control analysis // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2005. -V.14.-P.1188-1193.

434. Zhao Q., Su S.Y., Chen S.F. et al. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in northern Han Chinese // Chin. Med. J. (Engl). 2006. - V.l 19. - P.1065-1071.

435. Zhou J., Brune B. NO and transcriptional regulation: from signaling to death // Toxicology. 2005. - V.208. - P.223-233.

436. Zijno A., Andreoli C., Leopardi P. et al. Folate status, metabolic genotype, and biomarkers of genotoxicity in healthy subjects // Carcinogenesis. 2003. -V.24. - P.1097-1103.

437. Zintzaras E., Chatzoulis D.Z., Karabatsas C.H. et al. The relationship between C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and retinopathy in type 2 diabetes: a meta-analysis // J. Hum. Genet. 2005. -V.50. - P.267-275.

438. Zintzaras E. Association of methylenetetrahydrofolate reductase {MTHFR) polymorphisms with genetic susceptibility to gastric cancer: a meta-analysis // J. Hum. Genet. 2006c. - V.51. - P.618-624.

439. Zintzaras E. C677T and A1298C methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in schizophrenia, bipolar disorder and depression: a metaanalysis of genetic association studies // Psychiatr. Genet. 2006b. - V.16. -P.105-115.

440. Zintzaras E. Methylenetetrahydrofolate reductase gene and susceptibility to breast cancer: a meta-analysis // Clin. Genet. 2006a. - V.69. - P.327-336.

441. Zollner S., Wen X., Hanchard N.A. et al. Evidence for extensive transmission distortion in the human genome // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V.74. - P.62-72.

442. Zolti M., Ben-Rafael Z., MekonrR. et al. Cytokine involvement in oocytes and early embryos //Fertil. Steril. 1991. - V.56. - P.265-272.