Сравнительная характеристика клинических и лабораторных особенностей неразвивающихся беременностей с нормальным и аберрантным кариотипом эмбриона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Несяева, Елена Владимировна

• Несяева, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Несяева, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ, ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

1.2. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

1.3. АПОПТОЗ

1.4. ФОЛАТНЫЙ ЦИКЛ. ЗНАЧЕНИЕ МУТАЦИЙ MTHFR и MTRR

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

3.1. ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОК

3.2. РЕАБИЛИТАЦИОННАЯ, ПРЕГРАВИДАРНАЯ ТЕРАПИЯ И ИСХОДЫ

ПОСЛЕДУЮЩИХ БЕРЕМЕННОСТЕЙ

Глава 4. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТРОФОБЛАСТА ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

4.1. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВОРСИН ХОРИОНА ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ С НОРМАЛЬНЫМ И АБЕРРАНТНЫМ КАРИОТИПОМ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРОТЕКАЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ

4.2. ОЦЕНКА ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОФОБЛАСТА И АПОПТОЗА ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ И В ГРУШЕ КОНТРОЛЯ

4.3. СТРУКТУРА ХРОМОСОМНЫХ НАРУШЕНИЙ В ГРУППЕ

НЕРАЗВИВАЮЩИХСЯ БЕРЕМЕННОСТЕЙ С АБЕРРАНТНЫМ КАРИОТИПОМ

ЭМБРИОНА

Глава 5. РОЛЬ ГЕНОВ, ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИХ К

НЕРАСХОЖДЕНИЮ ХРОМОСОМ В МЕЙОЗЕ, В ФОРМИРОВАНИИ

ПАТОЛОГИЧЕСКОГО КАРИОТИПА ЗАРОДЫША

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика клинических и лабораторных особенностей неразвивающихся беременностей с нормальным и аберрантным кариотипом эмбриона»

Проблема невынашивания беременности остается чрезвычайно актуальной в современном акушерстве. Из-за неблагоприятной демографической ситуации в нашей стране эта проблема приобретает не только медицинскую, но и социальную значимость [55, 59, 61, 115].

В структуре невынашивания, особенно ранних потерь, одно из главных мест занимает неразвивающаяся беременность, частота которой остается стабильно высокой: от 2% в популяции до 15-55% в различных группах больных [32, 140].

Одна из ведущих причин невынашивания беременности ранних сроков генетический фактор. Большинство хромосомных нарушений наследственно не обусловлено, возникает de novo в гаметах родителей или на ранних стадиях деления зиготы. Вопрос о причинах, вызывающих хромосомные нарушения, до сих пор остается дискутабельным [3, 111].

Большинство зародышей с хромосомными аномалиями элиминируется на ранних сроках эмбрионального развития, что биологически целесообразно для предотвращения рождения потомства с тяжелыми пороками развития [26, 116, 159, 254]. Вероятно, существуют особые механизмы распознавания и отторжения зародыша с аберрантным кариотипом. К сожалению, патогенез этого процесса остается неясным.

Некоторые исследователи [29, 38, 112] считают, что морфологические изменения внезародышевых структур при хромосомной патологии специфичны: каждому типу хромосомной аномалии соответствует определенный срок остановки развития и характер строения ворсин. Другие [73, 75, 76] подвергают это сомнению за исключением случаев диандрогенной триплоидии, приводящих к частичному пузырному заносу. Они же считают, что снижение пролиферативной активности трофобласта не является ведущей причиной прерывания беременности при хромосомных аномалиях; имеется нарушение молекулярных механизмов взаимодействия между материнскими и фетальными тканями, приводящее к нарушению миграции и инвазии трофобласта.

Значительный интерес представляет изучение процессов апоптоза при беременности с аберрантным кариотипом, поскольку фундаментальная роль апоптоза в физиологических и патологических процессах только начинает интенсивно изучаться.

Открытым остается вопрос о роли «генов предрасположенности» в формировании генетически неполноценного эмбриона. [161]. Согласно данным Charlott A. Hobbs et all (2000), гомозиготное и гетерозиготное носительство полиморфизма генов MTHFR и MTRR увеличивает риск развития синдрома Дауна у плода в 2,37 — 4,08 раза. Однако в доступной литературе нет данных о связи носительства мутаций генов MTHFR и MTRR с возникновением других хромосомных аномалий у плода.

Цель настоящего исследования.

Сравнить клинические и лабораторные особенности неразвивающихся беременностей с нормальным и аберрантным кариотипом эмбриона для разработки алгоритма обследования и подготовки к предстоящей беременности пациенток с невынашиванием хромосомной и нехромосомной этиологии в анамнезе.

Для осуществления поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

1. Оценить влияние различных факторов в прегравидарном периоде на формирование патологического хромосомного набора зародыша.

2. Выявить частоту и структуру хромосомной патологии у супружеских пар с невынашиванием беременности ранних сроков.

3. Исследовать морфологические особенности ворсинчатого хориона при неразвивающейся беременности различной этиологии.

4. Оценить роль процессов пролиферации и апоптоза в элиминации генетически неполноценного плодного яйца.

5. Изучить особенности аллельного полиморфизма генов MTHFR и MTRR, предрасполагающих к нерасхождению хромосом в мейозе, у супружеских пар с неразвивающейся беременностью хромосомной этиологии.

6. Разработать алгоритм обследования супружеских пар с невынашиванием беременности ранних сроков и тактику их подготовки к предстоящей беременности.

Научная новизна.

На основании ретро- и проспективного анализа проанализированы основные причины, приводящие к формированию патологического хромосомного набора эмбриона, при этом выявлена роль стрессов и перенесенных острых инфекционных заболеваний в прегравидарном периоде и на ранних стадиях эмбриогенеза в формировании аберрантного кариотипа зародыша.

Доказана роль мутации генов MTHFR и MTRR, предрасполагающих к нерасхождению хромосом в мейозе, как фактора, приводящего к развитию генетически неполноценного зародыша.

В данной работе проведено сравнение интенсивности процессов апоптоза и пролиферации при неразвивающейся беременности с нормальным и аберрантным кариотипом эмбриона и дана оценка роли их дезинтеграции при распознавании и элиминации генетически неполноценного плодного яйца.

С учетом полученных данных уточнен алгоритм обследования и подготовки к предстоящей беременности супружеских пар с неразвивающейся беременностью хромосомной и нехромосомной этиологии в анамнезе.

Практическая значимость.

Уточнены факторы риска, позволяющие прогнозировать возможность гибели эмбриона в 1 триместре беременности. Подтверждена необходимость выделения супружеских пар с различными цитогенетическими вариантами кариотипа в группу риска по возникновению хромосомных аномалий у эмбриона. Разработан новый патогенетический подход к обследованию и ведению супружеских пар с невынашиванием беременности хромосомной этиологии в анамнезе.

Внедрение результатов в практику.

Разработанный алгоритм обследования женщин с невынашиванием беременности, а также предложенная схема прегравидарной подготовки используются в клинической работе акушерских и гинекологических отделений клиники акушерства и гинекологии ММА им.И.М.Сеченова, а также в работе кабинета генетики репродукции МОМГ ММА им.И.М.Сеченова. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова. По теме диссертации опубликована 1 научная работа.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 126 страницах машинописного текста. Список литературы включает 256 источников, из них 142 - труды отечественных авторов, 114 - зарубежных. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 3 рисунками, 2 схемами и 3 фотографиями.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Несяева, Елена Владимировна

выводы.

1. Наличие в родословной хромосомных и моногенных заболеваний, возраст женщины более 30 лет, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, астенозооспермия у половых партнеров, а также стрессовые ситуации и острые инфекционные заболевания у супругов в прегравидарном периоде увеличивают риск возникновения хромосомных аномалий у эмбриона.

2. Гибель эмбриона до 6 недель беременности, гипоплазия и деформация амниотической полости (по данным УЗИ) являются косвенными признаками наличия хромосомной патологии у эмбриона.

3. При клиническом обследовании во время беременности предположить наличие аберрантного кариотипа у эмбриона не представляется возможным, поэтому рекомендуется проводить цитогенетическое исследование хориона, полученного при инструментальном удалении неразвивающегося плодного яйца.

4. При цитогенетическом обследовании супружеских пар с невынашиванием беременности в 1 основной группе в 10,1% случаев выявлено наличие в кариотипе хромосомных вариантов, связанных с увеличением гетерохроматиновых районов хромосом.

5. При рутинном морфологическом исследовании ворсинчатого хориона при неразвивающейся беременности хромосомной и нехромосомной этиологии не удалось выявить диагностически значимых различий в структуре ворсин и стромы за исключением случаев диандрогенной триплоидии, для которой характерна картина пузырного заноса.

6. Высокие показатели апоптоза во всех популяциях цитотрофобласта наряду со снижением пролиферации ворсинчатого и вневорсинчатого трофобластов свидетельствуют об активном процессе ограничения развития трофобласта с патологическим кариотипом в материнском организме.

7. У супружеских пар с невынашиванием беременности и хромосомной патологией эмбриона частота выявляемых мутаций генов MTHFR и MTRR, предрасполагающих к нерасхождению хромосом в мейозе, выше популяционного уровня. Относительный риск формирования аберрантного кариотипа плода повышен в 1,58 — 2,44 раза по сравнению с общепопуляционным.

8. В алгоритм обследования супружеских пар с невынашиванием беременности и хромосомными нарушениями у эмбриона необходимо включать исследование обоих супругов на наличие генов, предрасполагающих к нерасхождению хромосом в мейозе, поскольку в построение кариотипа эмбриона вносят вклад как мужской, так и женский генетические факторы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При инструментальном удалении неразвивающегося плодного яйца необходимо проводить цитогенетическое исследование тканей хориона и эмбриона для выявления возможных причин невынашивания беременности и определения дальнейшей тактики обследования супружеской пары.

2. Рекомендуется цитогенетическое обследование супружеских пар с невынашиванием беременности хромосомной этиологии и/или привычным невынашиванием для выявления хромосомных вариантов.

3. С целью профилактики рождения детей с хромосомной патологией в группе беременных с хромосомными вариантами хотя бы у одного из супругов необходимо обсуждать возможность проведения инвазивной пренатальной диагностики кариотипа плода.

4. Рекомендуется обследование супружеских пар с невынашиванием беременности хромосомной этиологии на наличие генов, предрасполагающих к нерасхождению хромосом в мейозе. Полученные данные о генотипах супругов являются прогностически значимыми для вычисления риска формирования патологического кариотипа эмбриона и определения тактики ведения последующих беременностей.

5. При выявлении гетеро- или гомозиготного носительства генов MTHFR и MTRR у супругов следует рекомендовать в прегравидарном периоде проведение метаболической терапии обоим супругам за 2-3 месяца до планирования беременности и женщинам в течение 1 триместра беременности.

6. Необходимо тщательно планировать время зачатия, приурочивая его к периоду наименьших стрессовых и инфекционных воздействий.

Цитогенетическое исследование абортного материала при неразвивающейся беременности

Патологический кариотип абортуса

Нормальный кариотип абортуса

Цитогенетическое обследование супругов

Нормальный кариотип

Хромосомные варианты

Молекулярно-биологическое исследование аллелей генов, предрасполагают; их к нерасхождению хромосом в мейозе MTHFR и MTRR

Аномальный кариотип (транслокации, инверсии, делеции)

1

Пренатальная диагностика при последующих беременностях

Стандартный алгоритм обследования для исключения гормональной, инфекционной и аутоиммунной причин неразвивающей ся беременности

Отсутствие мутаций

Гомозиготное или гетерозиготное носительство мутаций Z

Риск хромосомного дисбаланса эмбриона повышен в 1,58-2,44 раз

Проведение метаболической терапии перед планируемой беременностью

Схема 2. Алгоритм обследования супружеских пар с неразвивающейся беременностью хромосомной этиологии в анамнезе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Несяева, Елена Владимировна, 2005 год

1. Адамян Л.В., Селезнева Н.Д., Стрижаков А.Н. и др. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза: методические рекомендации. -МЗ СССР.-1990. -с.36.

2. Актуальные проблемы невынашивания беременности: цикл клинических лекций /Под ред. Сидельниковой В.М. М.: Б.и., 2000. - 136 с.

3. Алипов В.И., Головачев Г.Д. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии // Акуш. и гин. 1983. - № 1. - С. 38-41.

4. Антипина Н.Н. Мультиорганная патология репродуктивной системы у девушек с дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК) и с хроническим тонзилитом (XT) // Мат. II Российского форума "Мать и Дитя".-М., 2000.-С. 183-184.

5. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике (под ред. А.Д. Макацария). М.: "Руссо". - 2000. - с. 109-252.

6. Аржанова О.Н., Шляхтенко Т.Н., Сельков С.А. и др. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе невынашивания беременности// Журнал акушерства и женских болезней. 2002, №2, с. 18-22.

7. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ. М.: Медицина, 1989.-655 с.

8. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". СПб,: Интермедика,2000.- С, 95-113.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В. Жить в гармонии со своими генами// Природа -2004, №12, с. 10-12.

10. Ю.Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Швед Н.Ю. и др. Генетические факторы предрасположенности и терапии эндометриоза // Генетика. 1998. - Т.34, №8, -С. 72-89.

11. И.Барцева О.Б., Пулина Г. А. и др. Цитогенетическое обследование супружеских пар в программе ЭКО // Проблемы репродукции. 1998.- № 41-С.37-39.

12. Башмакова М.А., Савичева A.M. Урогенитальная инфекция одна из причин невынашивания беременности // Невынашивание и недонашивание: Сб. науч. трудов / МОНИИАГ.- М.: Б.и., 1984. - С. 59-63.

13. Башмакова Н.В., Данькова И.В. Прогнозирование привычного невынашивания в супружеской паре // Мат. II Российского форума "Мать и Дитя". М, 2000. - С. 454-455.

14. Беккер С.М. Патология беременности. -JI.: Медицина, 1975 509 с.

15. Березов Т.Т., Коровкина Б.Ф. Биологическая химия.- М.: Медицина, 2004, 704с.

16. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в* привычном невынашивании беременности ранних сроков. Дис.кан.мед.наук, СПб, 2001, 150 с.

17. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным-невынашиванием беременности и хронической вирусной инфекцией, с учетом интерферонового статуса. Дис.канд.мед.наук. М., 1998, с.149.

18. Бочков Н.П. Клиническая генетика, М.: Гэотар-Мед, 2002.-447с.

19. Бочков Н.П., Козлова С.И., Улиев A.M. и др. Профилактика наследственных болезней. М.: Медицина, 1997.

20. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина, 1989. -287 с.

21. Бочков Н.П. Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика: Рук. Для врачей, М.: Медицина. 1984. - 366 с.

22. Булиенко С.Д., Степанковская Г.К., Фогель П.И. Недонашивание и перенашивание беременности. Киев: Здоровья, 1982. - 174 с.

23. Веролатвелян Н.П. Роль генетических факторов в происхождении репродуктивных нарушений недифференцированного генеза // II Всесоюзный съезд мед. генетиков: Тезисы докладов. Алма-Ата: Б.и., 1990. -С. 76.

24. Винницкий О.И. Эхографическая картина и гормональная функция плаценты у женщин с неразвивающейся беременностью //Акуш. и гин.- 1986.- № 10.-С.49-52.

25. Вихляева Е.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Справочник по акушерству и гинекологии / Под ред. Г.М Савельевой. М.: Медицина., 1992,-352 с.1.'<

26. Владимирова Н.Ю., Когут Е.П., Наговицина Е.Б. и др. Роль генитальной вирусной инфекции в привычном невынашивании беременности // Акуш. И гин.- 1997.-№6.-С. 23-25

27. Волощук И.Н., Горбачева Ю.В., Дышева Н.М. и др. Сравнительная характеристика ворсинчатого хориона при спонтанных абортах с нормальным и патологическим кариотипом// Мед.генет. -2002.- т.1.-№1.-с.38-41.

28. Волощук И.Н., Пальцев М.А., Горбачева Ю.В. и др. Морфология ворсинчатого хориона при спонтанных абортах с хромосомными аномалиями// Мед.генет.- 2002.- т.1.-№1.-С.38-40.

29. Воропаева С.В. Диагностика и лечение хламидийной инфекции половых путей у женщин // Акушерство и гинекология.- 1997, №5, с.60-63.

30. Гадаева И.В Клиническое значение маркеров апоптоза и пролиферации у больных с наружным генитальным эндометриозом: Дис.канд.мед.наук. М, 2001, с.120.

31. Газазян М.Г., Гуман Л.Д., Зуев В.В. Возможности улучшения репродуктивного здоровья супружеских пар, перенесших неразвивающуюся беременность // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М. 2003, с. 46-47.

32. Гены "внешней среды" и мулътифакториальные болезни // Исследования по генетике. Вып. 12./ Под ред. С.Г. Инге-Вечтомова. СПб.: Изд-во СПб. Унта,1999.-С. 117-123.

33. Гинзбург И.А., Лисиченко О.В. О некоторых изменениях в кариотипе у женщин со спонтанными выкидышами в I триместре беременности // II

34. Всесоюзный съезд мед. генетиков: Тезисы докладов. Алма-Ата: Б.и., 1990. -С. 98.

35. Гладкова Л.К., Герасимова Н.М. Клинико- иммунологические критерии развития нарушений репродуктивной функции у женщин с генитальной хламидийной инфекцией.// 31И И 1.-1997, №1, с. 18-20.

36. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. СПб.: ГРААЛЬ. 1999. - 96с.

37. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н.и др. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей.// Арх.патол.- 2001.-т.62.-№5.-с.31-36.

38. Горин B.C., Серов В.П., Жабин С.Г. и др. Новые методические подходы в пренатальной диагностике хромосомных заболеваний (обзор литературы) // Проблемы репродукции. -2000.- №2,- С. 11-19.

39. Городков В.П., Фетисова И.Н. Клинико-генетические параллели в супружеских парах с привычным невынашиванием беременности // II Всесоюзный съезд мед. генетиков: Тезисы докладов. Алма-Ата: Б.и., 1990. -С.110.

40. Граменицкий Е.Н., Котельников А.Р., Батанова A.M. и др. Экспериментальная и техническая петрология. М.: Научный Мир, 2000. -416 с.

41. Гузов И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности// Новости прикладной иммунологии и аллергологии.- 2003, №7, с. 3-6.

42. Демидова Е.М. Патогенез привычного выкидыша: Автореф. дис.д-ра мед. наук. М: Б.и., 1993. - 52 с.

43. Дзенис И.Г., Богданова Е.А. Клинико-генеалогический анализ -различных форм гипогонадизма у девушек // Акуш. и гин.-1985.- № 11.- С. 11-14.

44. Дуда И.В., Дуда В.И. Клиническое акушерство. Минск: Высшая школа, 1997.-604 с.

45. Исакова Э.В. Патогенез и диагностика недостаточности лютеиновой фазы цикла: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб.: Б.и. 1993.-19 с.I

46. Казачкова Э.А., Воропаева Е.В., Казачков E.JI. Роль неблагоприятных экологических факторов в генезе неразвивающейся беременности// Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М. 2003, с. 81-82.

47. Каретникова Н.А. Генетические факторы в этиологии привычного выкидыша и врожденных пороков развития неясного генеза: Автореф. дис. . канд. мед. наук- М: Б.и., 1980. -20 с.

48. Кира Е.Ф. Невынашивание беременности: Метод, реком. СПб.: Б.и., 1999.55 с.

49. Ковалевская Т.С., Вассерман Н.Н., Тверская С.М. и др. Генетические аспекты невынашивания беременности// Мед.генет. 2003, Т2, №11, с.480-484.

50. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. М.: Авиценна.-1995. с.5-7, 174-176.

51. Кошелева Н.Г. Профилактика перинатальной заболеваемости и смертности. -М.: Медицина, 1979. 109 с.

52. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактика невынашивания беременности с учетом, этиопатогенеза-// Вест. Российской ассоциации акуш.-гин. 1996. - №3. - С. 45-51.

53. Кошелева Н.Г. Современные представления о причинах недонашивания беременности //Вопросы охр. мат. и дет. 1979. -№ 1. - С. 65-68.

54. Кошелева Н.Г., Башмакова М.А., Плужникова Т.А. Урогенитальная инфекция и невынашивание беременности // Мир медицины. 1999. - № 3-4. -С. 44-47.

55. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. Невынашивание беременности // Мир медицины- 1998 -№ 11-12 -С.43-46.

56. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. Невынашивание беременности: нейроэндокринные причины// Мир медицины 1999. - № 9-10, С 19-22.

57. Кошелева Н.Г., Савченко О.Н., Плужникова Т.А. и др. Диагностика и лечение при гормональных причинах невынашивания беременности// Метод.реком. СПб.: Б.и., 1995. - 26 с.

58. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Волощук И.Н. и др. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности// Арх.патол. — 2002, Т.64, №1, с. 18-22.

59. Кулаженко В.П., Левченко Н.Н. и др. Генетически детерминированная патология фертильности в популяции супругов, имеющих спонтанные (привычные) выкидыши // Генетика, 1977, №5, С. 138-145.

60. Кулаков В:И., Серов В.Н., Барашнев Ю.И. и др. Руководство по безопасному материнству. М.: Триада-Х, 1998,- 568 с.

61. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний.// Акуш.и гинек.- 1999, №2, с. 15-26.

62. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соровский Образовательный журнал. 1999. -№1.- С. 8-12.

63. Курило Л.Ф., Шаронин В.О. и др. Уровень нерасхождения хромосом на разных стадиях развития мужских половых клеток человека // Проблемы репродукции.-1998.- № 6.- С. 50-56.

64. Лушников Е.П., Загребин В.М. Апоптоз клеток, морфология, биологическая роль, механизм развития//Арх.патол.- 1987.-т.49.-№1 .-с.84-89.

65. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Абаджиди и др. Апоптоз: начало будущего // Ж.микробиол.- 1997.- №2.-С.88-94.ч

66. Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика (пособие для врачей).М.: Медицина.-1974.-3 84С.

67. Метелица И.С. Иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови при патологии женской репродуктивной системы.// Автореф.дисс. канд.мед.наук. -М., 1996, 25с.

68. Мещерякова А.В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра. Дис.канд.мед.наук. М., 2000, 137с.

69. Милованов А.П. О рациональной морфологической классификации нарушений созревания плаценты // Арх. Патологии. 1991. - Т.53. - №12.-С.З-9.

70. Милованов А.П. Патология системы мать- плацента плод: руководство для врачей.-.М.: Медицина, 1999.-446с.

71. Милованов А.П., Кадыров М.К. Становление эпителиально-капиллярного промежутка ворсин в течение I триместра беременности // В сб. "Актуал. вопросы патологии". Харьков, 1990. - С. 143-146.

72. Милованов А.П., Фокин Е.И., Рогова Е.В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности // Арх.патологии. -1995.-№4.-С. 11-16.

73. Монастыренко А.Я., Пекер В.Е., Савичева A.M. Хламидийная инфекция гениталий и недонашивание беременности // Невынашивание и недонашивание беременности: Сб. науч. трудов. М.: Б.и., 1984. - С. -63- 67.

74. Мукова Б.Б. Оптимизация тактики ведения и восстановительного лечения женщин с неразвивающейся беременностью в первом триместре. Автореф.дис.канд.мед.наук. М.- 2003, -с.24.

75. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. М.: Высшая школа, .1997. -173 с.

76. Назаренко С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека. Томск.: Б.и., 1993.-200 с.

77. Назаренко С.А. Структурно-функциональный полиморфизм хромосом в пре-и постнатальиом развитии человека: Автореф. дис.д-ра биол. наук.-М.:Б.и. 1992.-41 с.

78. Наследственные болезни при беременности: Пер. с англ. / Под ред, Дж.Д. Шульмана, Дж-JI. Симпсона М.: Медицина. 1985. -.512 с.

79. Невынашивание беременности: Межвузовский сб. Петрозаводск: Б.и., 1989. -98с.

80. Недоношенность: Пер. с англ. / Под ред. Виктора В.Х., Вуда Э.К. -М. Медицина, 1991.-367 с.

81. Немцева Г.В. Комплексное лечение женщин с привычным невынашиванием: Авторф. дис. канд. мед. наук. Барнаул: Б.и., 1998.-22с.

82. Никишин В.В. Комплексная оценка эффективности медико-генетического консультирования: Автореф. дис.канд. мед. наук. М.: Б.и.,1981.-24 с.

83. Пайкачева Ю.М. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин после экстракорпорального оплодотворения: Автореф. дис.канд. мед. наук. СПб.: Б.и., 2000. - 22 с.

84. Пальцев М.А.( Патологическая анатомия молекулярная биология.// Актовая речь. М.: Издание ММА им.И.М.Сеченова, 1999, 35с.

85. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия.- М.: Медицина.-2001- Т.1.-207с.

86. Пестрикова Т.Ю. Невынашивание беременности: самопроизвольный аборт, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность //Ведение беременности и родов высокого риска.- М., 1994.- с.36-71.

87. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия. // Акуш. и гин. 2000. - Т. 3. - С. 5-8.

88. Побединский Н.М., Орлова В.Г., Зацепина Л.П. и др. О неразвивающейся беременности. // Акуш. и гинекол. 1983. - № 12. - С.22-25.

89. Подзолкова Н.М., Бархина Т.Г., Казачков А.Р. и др. Комплексное морфологическое изучение роли инфекционных процессов в этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности// Материалы V Российского форума «Мать и дитя».М. — 2003, с. 171.

90. Попов Г.Д. Морфофункциональные особенности децидуальной ткани при неразвивающейся беременности у женщин, включенных в программу ЭКО: Автореф.дисс.канд.мед.наук. М. 2004, 22с.

91. Попова Т.В. Клинико- иммунологические аспекты хронического эндометрита: Автореф.дисс.канд.мед.наук. М., 1990, - 35с.

92. ЮО.Посохова С.П., Иванов Ю.П., Королева Л.И. Особенности течениягпослеродовых эндометритов хламидийной этиологии.// Мат. III съезда акуш.-гин. Узбекистана.- 1990.- с. 195-197.

93. Преждевременные роды: Пер. с англ. / Под ред.Эльдер .Л.Г-, Хендрикс Ч.Х. М.: Медицина, 1984. - 303 с.

94. Проблемы медицинской генетики / Под ред. Эфроимсон В.П. М.'Медицина, 1970, 559 с.

95. Репродуктивная эндокринология: Пер. с англ. В 2-х т. Т.1 / Под. ред.С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. -М.: Медицина, 1998. Т.1.- 704 с.

96. Ю4.Ройт А. Основы иммунологии. Перевод с английского, М.: Медицина, 1991, - 502с.

97. Савичева A.M. Акушерские и микробиологические аспекты патогенеза и диагностики генитального хламидиоза: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Л.гБ.и., 1991.-35 с.

98. Юб.Салов М.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение): Автореф. дис. д-ра мед. наук. М.: Б.и., 1998. -37с.

99. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков //Успехи биологической химии. -1991. Т.32. - С. 146 -172.

100. Северин С.Е. Биохимия и медицина новые подходы и достижения. М.: Русский врач, 1998, 87с.

101. Сельков С. А. Иммунологические аспекты невынашивания беременности:Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб.: Б.и., 1996. - 42 с.

102. Ю.Семенов Б.Ф., Хозинский В.В. Аутоиммунитет при вирусных инфекциях. -Научный обзор, М., 1993.

103. Ш.Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: Изд-во МИА, 1997. - 440 с.

104. Серова О.Ф. Опыт применения Дюфастона для лечения женщин с угрожающим прерыванием беременности в I триместре // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 2000, №3, с. 1-2.

105. З.Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: Автореф. дисс. д.м.н. М., 2000. -43с.

106. Сидельникова В.М. Невынашивлние беременности. М.: Медицина, 1986.-175с.

107. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002, 304 с.

108. Пб.Сидельникова В.М. Профилактика невынашивания беременности в условиях женской консультации // Акуш. и гин. 1987. - №10. - С.67-71.

109. Сидельникова В.М., Слепцова С.И., Чаклин А.В. Роль инфекции в невынашивании беременности // Акуш. и гин. 1988. - №2, - С. 3-5.

110. Скуинь JT.M. Иммунологические взаимоотношения в системе «мать — плацента — плод»// Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003, №7, С.1-3.

111. Скурник А.Р. Цитомегаловирусная инфекция у женщин с привычным невынашиванием беременности: Автореф. Дис.канд. мед. наук,- М.:Б.и.1993.-22-23с.

112. Слепцова С.И. Факторы риска и причины невынашивания беременности// Акуш. и гин.-1991.-№ 4.-С.20-23.

113. Созанский О.А., Гулеюк H.JI. Роль цитогенетического исследования при нарушениях менструальной функции и преждевременном половом развитии// Акуш. и гин. 1987. - № 9. - С. 46-48.

114. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Анкирская А.С. и др. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности// Акуш.и гинекол. -2002, №5, с.59-61. 4

115. Степанковская Г.К., Венцковский Б.М. и др. Неотложное акушерство. -Киев: Здоровье, 1994. 377 с.

116. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. М.: НГМА. 1997. с.220.

117. Сухих Г.Т., Дементьева М.М, Серов В.Н. и др. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы.// Акуш.и гинекол.-1999.-№5.-с. 1214.

118. Сушанло Х.М. Сравнительный анализ полиморфизма гетерохроматических районов хромосом 1, 9, 16 и У в норме и при олигофрении: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: Б.и., 1982.- 18 с.

119. Тарасов В.Н., Новикова А.В. Вирильный синдром у женщин. Метод, пособие. Рязань.- 2000, с.68.

120. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности. Дис.канд.мед.наук, М, 2000, 123с.

121. Тишкевич O.JL, Жуковская С.В., Шелег СБ. и др. Невынашивание беременности после ЭКО и ЭКО/ИКСИ // Проблемы репродукции.-1998,-№6.-С.34-37.

122. Ткаченко В.Б. Профилактика и терапия невынашивания беременности при гиперандрогении: Автореф- дис.канд. мед. наук. Киев: Б.и., 1992.-20с.

123. Толмачев B.C. Генетические факторы риска невынашивания беременности: Автореф. дис. д-ра. биол. наук. М.: Б.и., 1986. - 31 с.

124. Трошин В.М., Густов А.В. и др. Медицинская генетика:- Учеб. Пособие для студентов и врачей. 2-е изд. перераб. и доп. - Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 1998.- 128 с.

125. Фролова О.Г., Николаева Е.И., Мурзабекова Г.С. Факторы риска перинатальной патологии // Перинатальная охрана плода: Сб. трудов.Алма- Ата: Б.и. 1989.-С. 19-22.

126. Хамадьянов У.Р., Мавзютов А.Р., Гараева JI.H. Несостоявшийся аборт: новые подходы к проблеме этиопатогенеза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т. 3, № 1, с.90-94.

127. Хамадьянов У.Р., Тайчинова С.Ф., Гараева JI.H. и др. Гормональный статус женщин с несостоявшимся выкидышем// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т. 3, № 3, с.26-30.

128. Харпер П.С. Практическое медико-генетическое консультирование -М. Медицина, 1984. 148 с.

129. Хламидиоз: клиника, диагностика и лечение: Методические рекомендации / Под ред. В.Н. Серова М.: Б.и., 1996. - 22 с.

130. Шаповалова Е.А. Привычное невынашивание беременности при наличии циркулирующих антифосфолипидных антител: Дисс.канд.мед.наук. — СПб., 2001.- 121с.

131. Шишкина О.Б. Патогенетические аспекты внутриматочной и системной иммуномодуляции в реабилитационной терапии женщин с невынашиванием беременности в анамнезе: Автореф. дис. канд. мед. наук. Самара: Б.и., 1998.22 с.

132. Янковский Н.К., Боринская С.А. Геном человека: научные и практические достижения и перспективы// Аналитический обзор/ Вестник РФФИ,- 2003, №2, с.3-7.

133. Ярославский В.К., Малярчук В.В., Макеев Е.Ю. и др. Состояние плода и функции плаценты у женщин с вирусно-микоплазменной инфекцией //Акуш. и гин. 1989. -No 9.- С. 50-52.

134. Ando N., Gorai I., Hirabuki Т. et al. Prolactin disorders in patients with habitual abortion // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 44. - P.650-656.

135. Ando Т., Suganuma N., Furuhashi M. et al. Successful glucocorticoid treatment for patients with abnormal autoimmunity on in vitro fertilization and embrio transfer // J. Assist. Reprod.Genet. 1996. - Vol. 13. - N10. - P. 776-781.

136. Bahraminejad R., Kadanali S., Erten O., Bahar H. Reproductive failure and antisperm-antibody production among prostitutes // Acta Obstet. Gynecol.Scand. -1991. Vol. 70. - N 6. - P. 483-485.

137. Balaghi M., Wagner C. DNA methylation in folate de-ficiency-use of CpG methylase.// Biochem Biophys Res Com-mun.- 1993.-Vol. 193, P.l 184-1190.

138. Bamberger A.M., Schulte H.M.,Thuneke I.et al. Expression of apoptosis -inducing Fas ligand in Human first and third trimester plasenta and choriocarcinoma cells.//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997.-Vol.82.-N9.-P.3173-3175.

139. Baranov V.S., Ivaschenko Т.Е., Shwed N.Y. et al. Genetic factors determining predisposition to endometriosis and response to its treatment // Russian J. Genet. -1999.-VoI. 35.-P. 243-248.

140. Baranova H., Bothonshvilh R., Canis M. et al. Glutathione S-transferase MIgene polymorphism and susceptibility to -enxionietriosis in a Prench population //Mol. Hum. Reprod. 1997. - Vol. 3, № 9. - P. 775-780.

141. Beer A.E., Kwak J. Y.H. Reproductive Medicine Program. Finch University of Health Science. Chicago Medical School, 1999. - 132 p.

142. Beer A.E., Kwak J. Y.H. Reproductive Medicine Program. Finch University of Health Science. Chicago Medical School, 2000. - 96 p.

143. Beer A.E., Kwak J.Y.H. Peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses // Clin. Immunol. 1996. -N 15. -P. 30-39.

144. Benirschke P., Kaufmann K. Pathology of the human placenta. -Berlin.-1990, 164p.

145. Black K.D., Ecker M., Librizzi R.J. Prevention of recurrent fetal loss caused by antiphospolipid syndrome // J. Perinatol. 1996. - Vol. 16. - N 3. - P. 181-185.

146. Boue J., Bone A. and Lazar P. The epidemiology of human spontaneous abortions with chromosomal anomalies. // Blandau R. J. Aging Gametes. BaselrKarger. 1975.-P. 330-348.

147. Boue J., Boue A. Les avortements spontanes humains. Etudes cytogenetiques et epidemiologiques // Rev. Fr. Gynec. 1973. - Vol. 68. - P. 625.

148. Brabin BJ. Epidemiology of infection in pregnancy // Rev. Inf. Dis. 1985. -Vol.7, N5.-P. 579-603.

149. Causio F., Fischetto R., Sarcina E. et al. Chromosomal analysis of spontaneous abortions after in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection// Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2002, Vol. 105, N 1, P. 44-48.

150. Christiansen O.B. A fresh look at the causes and treatments of recurrent miscarriage, especially its immunological aspects // Hum. Reprod.Update, 1996. Vol. 2, N4, P. 271.

151. Clark D.A., Vina G., Flanders K.C. et al. CD56+ lymphoid cells in human first trimester pregnancy decidua as a source of novel transforming growth factor- beta-2-related immunosuppressive factors // Hum. Reprod. 1995.-N. 10 (4).-P. 976.

152. Clarkson T.W. The pharmacology of mercury compounds // Ann. Rev. Pharmacol., 1972, N 12, P. 348.

153. Clifford K., Rai R., Watson H, et al. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases // Hum. Reprod. 1994. - Vol. 9. - P. 1328-1332.

154. Cohen J.J., Duke R.C., Fadok V.A.et al. Apoptosis and programmed cell death in immunity.//Ann. Rev. Immunol.-1992.-Vol. 10.-P.267-294.

155. Cohen P.E., Pollard J.W. Cytokines and growth factors in reproduction. Reprod. Immun. 1996. - Vol. 3 - P. 52-105.

156. Coulam C., Edwin S., Mitchell M.D. Actions of interleykin-2 on prostaglandin biosynthesis at the chorio- decidual interface // Procttdings of the 39th Annual Meeting of the Society for Gynecol. Investigation, San Antonio, TX, 1992, Abst.294.

157. Coulam C.B. and Stern JJ. Endocrine factors associated with spontaneous abortion // Clin. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 37. - P. 730-744.

158. Coulam C.B., Clark D.A., Beer A.E. et al. Current clinical options for diagnosis and treatment of recurrent spontaneous abortion // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. -Vol. 38. - P. 57-74.

159. Coulam C.B., Clark D.A., Collins J.A. Woredwide prospective collaborative observational study and meta-analysis on immunotherapy for recurrent spontaneous abortion //N. Engl. J. Med. 1994. - N 1. - P. 121-129.

160. Coulam C.B., Stephenson M-., Stern J.J., Clark D.A. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: analysis of results from clinical trials // Am. J. Reprod. Immunol. -1996. Vol. 35. - N 4. - P. 352-359.

161. Creasy M.R., Crolla J.A. and Albennan E.D. A cytogenetic study of human spontaneous abortions using banding techniques // Hum. Genet. 1976. - Vol. 31.-P. 117.

162. Daitch Т., Kamada M., Yamano S. et al. High implantation rate and consequently high pregnancy rate by in vitro fertilization-embryo transfer treatment in infertile women with antisperm antibody // Fertil. Steril. 1995. -Vol. 63.-N1.-P. 87-91.

163. Dayer J.M., Beutler В., Cerami A. Cachection/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts // J.of Exp. Med.-1985, N 162, P.2163-2168.

164. Dudly D., Collmer D. et al. Inflammatory cytokine mRNA in human gestational tissues: implication for term and preterm labor // J. Soc. Gynecol. Invest., 1996, N 3, P. 328-335.

165. Duthie S.J. Folic acid deficiency and cancer: mechanisms of DNA instability.// Br Med Bull.- 1999.-Vol. 55.-P.578-592.

166. Ecker J.L., Laufer M.R., Hill J.A. Measurement of embryotoxic factors is predictive of pregnancy outcome in women with a history of recurrent abortion // Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 81. - N 1. - P. 84-87.

167. Erguven S., Asag G., Gulmezoglu A.M., Yergok Y.Z. Antisperm and anticardiolipin antibodies in recurrent abortions // Mikrobiol. Bui. 1990. - Vol. 24.-N l.-P. 1-7.

168. Fowler B.M., Giuliano A.R., Piyathilake C.et al. Hypomethylation in cervical tissue: is there a cor-relation with folate status? // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1998.- Vol. 7, P.901-906.

169. Ginsburg K.A. Luteal phase defect etiology, diagnosis and management //Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1992. - Vol. 21. - P. 85-104.

170. Giordano C., Stassi G., De Maria R.et al. Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimoto's thiroiditis.// Science.-1997.-Vol.275.-P.960-963.

171. Goel N. Antiphospholipid antibody syndrome: current concepts // Hosp. Pract. (Off Ed). 1998. - Vol. 33. - N 2. - P. 129-130.

172. Hahne M., Rimoldi D., Schroter M.et al. Melanoma cell expression of Fas/Apo-l/CD95/ligand: implications for tumor immune escape.// Sciense.-1996.-Vol.-274.-P.1363-1366.

173. Harger J.H., Arcger D.F. Marchses S.D. et al. Etiology of recurrent pregnancy losses and outcome of subsequent pregnancies // Obstet. Gynecol. ~ 1983. Vol.62.-P. 574-581.

174. Hassold T.J., Jacobs P.A. Trisomy in man.// Ann. Rev. Genet.- 1984.-Vol. 18,P. 69-97.

175. НШ J.A., Melling G.C., Johnson P.M. Immunohistochemical studies of human utero-placental tissues from first trimester spontaneous abortion // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 73. - N 1. - P. 90-96.

176. НШ J.A., Polgar K., Anderson DJ. T-helper I-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion // JAMA. 1995. - Vol. 273. -N 24.-P. 1993-1936.

177. Holzgreve W., Tercalmi S., Scneiden H.P.G. Prenatal caryotiping: when, whom and how // Ultrasound Obstet.Gynec. 1982. - Vol. 33. - P.27-35.

178. Jobanputra V., Sobrino A., Kinney A. et al. Multiplex interphase FISH as a screen for common aneuploidies in spontaneous abortions// Hum. Reprod., 2002, Vol. 17,N5,P. 1166-1170.

179. Katsuragawa H., Kanzaki H., Inoue Т. et al. Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human trophoblast hormone production and invasion // Biol, of Reprod. 1997. -N 56. - P. 50-58.

180. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br. J. Cancer. 1972. - V.26. -P. 239-257.

181. Kira E.F. et al. Bacterial1 vaginosis, and genital chlamydiosis. Diagnosis and treatment // J. Obstet. Gynecol., 1994, Vol. 4, N2, P. 557.

182. Klodie L. Disseminated intravascular coagulation.' Etyology, physiopathology, diagnosis, principles for-treatment // Rev. Prat., 1989, Vol. 11-39, N 26, P. 2375.

183. Kodama Т., Нага Т., Okamoto E. et al. Characteristic changes of large granular lymphocytes that strongly express CD 56 in endometrium during the menstrual cycle and early pregnancy // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13; -N4, P. 1036-1043.

184. Kolesnick R. Fuks Z. Ceramide: a signal for apoptosis of mitogenesis?// J. Exp. Med.-1995 .-Vol. 181P. 1949-1952.

185. Krussel J.S., Huang H.Y., Hichehenhain J. et al. Is there a place for biochemical embryonic preimplantational screening ? // J. of Reprod. Fertil.Suppl. -2000.-N 55.-P. 147-159.

186. Lakasing L., Poston L. Adverse pregnancy outcome in antiphospholipid syndrome: focus for future research // Lupus. 1997. - Vol. 6. - N. 9. - P. 681-684.

187. Leclerc D., Wilson A., Dumas R. et al. Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998.-Vol. 95, P. 3059-3064.

188. Lewis D.P., Van Dyke D.C., Stumbo P.J. et al. Drug and environmental factors associated with adverse preg-nancy outcomes. Part II: Improvement with folic acid.// Ann. Pharmacother.- 1998.-Vol. 32, P.947-961.

189. Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis// Am.J.Pathol.-1995.-Vol. 146.-Nl.-P.3-15.

190. Malinowski A., Szpakowski M., Wilezynski J. et al. Occurrence of antinuclear antibodies in women with endometriosis and unexplained infertility // Ginekol. Pol. -1995. Vol. 66. - N7. - P. 420-424.

191. Martin S.J., Green D.R., Cotter T.G. Dicing with death: dissecting the components of the apoptosis machinery. // Trends Biochem. Sci. 1994. - V.19. -P.26-30.

192. Metcalf D., Lindeman G.J., Nicola N.A. Analysis of hematopoiesis in max 41 transgenic mice that exhibit sustained elevations of blood granulocytes and monocytes. // Blood. 1995. - V.85. - P.2364-2370.

193. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor// Scince.-1995.-Vol.267.-P.1949-1956.

194. Nayar R., Lage J.M. Placental changes in a first trimester missed abortion in maternal systemic lupus erythematosus with antiphospholipid syndrom: a case report and review of the literature // Hum. Pathol. 1996. - Vol. 27. -N2.-P. 201-206.

195. Nikolaeva M.A., Kulakov V.I., Goukasian LA. et al. Flow cytometry study on the effect of serum and peritoneal fluid of women on sperm-binding activity ofimmunoglobulin G antisperm antibodies // Fertil. Steril. 1997. -Vol. 67.-N 4.-P. 680686.

196. Pagidas K., Hemmings R., Falcone Т., Miron P. The effect of antisperm autoantibodies in male or female partners undergoing in vitro fertilization-embryo transfer // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 62. - N. 2. - P. 363-369.

197. Pan H., Yin C., Dyke T.V. Apoptosis and cancer mechanism.// Cancer Surveys .-1997.-Vol.29.-P.305-327.

198. Piccinni M.P., Maggi E., Romagnani S. Role of hormone-controlled T-cell cytokines in the maintenance of pregnancy // Biochem. Soc. Trans. 2000. -Vol. 28.-N2.-P. 212-215.

199. Piceini M.P., Romagnani S. Regulation of fetal allograft survival by a hormone -controlled Thl and Th2 type cytokines // Immunol. Res., 1996, Vol.15, N2, P. 141.

200. Pijnenbord R., Luyten C., Vercruysse L. et al. Cytotoxic effects of tumor necrosis factor (TNF) alpha and interferon-gamma on cultured human trophoblast and modulated by fibronectin // Mol. Hum. Reprod. - 2000. -Vol. 6.-N 7.-P. 635-641.

201. Piyathilake C.J., Macaluso M., Hine R.J. et al. Local and systemic effects of cigarette smoking on folate and vitamin B-12.// Am. J. Clin. Nutr.-1994.-Vol. 60; P.559-566.

202. Rote N.S., Vogt E., De Vere G., Obringer A.K. The role of placental trophoblast in the pathophysiology of the antiphospholipid antibody syndrome // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - V ol. 39. - N 2. - P. 125-136.

203. Rubio С., Simon С., Vidal F. et al. Chromosomal abnormalities and embrio development in recurrent miscarriage couples// Hum. Reprod., 2003, Vol 18. N 1, P.182-188.

204. Ruzicsra P., Czeizel A. Cytogenetic studies of mid trimester abortuses. //Humangenetik. 1970. - Vol. 10. - P. 273-297.

205. Simpson J.L., Carson S.A., Mills J.L. et al. Prospective study showing that antisperm antibodies are associated with pregnancy losses // Fertil. Steril. -1996. -Vol. 66. N 1 . - P. 36-42.

206. Sinha D., Chattopadhya S. Antisperm antibody mediated alterations in the cellular activity of human trophoblast culture // Immunol. Invest. - 1994. -Vol. 23.- N 3.-P. 231-241.

207. Stephenson M.D., Awartani K.A., Robinson W.P. Cytogenetic analyzis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case control study // Hum. Reprod., 2002, vol.17, N2, P. 446-451.

208. Sukcharoen N., Keith J. The effect of antisperm auto-antibody-bound sperm on in vitro fertilization outcome // Andrologia. 1995. - Vol. 27. - N 5, P. 281-289.

209. Surrat G.M. Recurrent miscarriage. II. Clinical associations, causes and management // Lancet 1990. - Vol. 336. - P. 728-733.

210. Tartakovsky В., Ben-Yair E. Cytokines modulate pre-implantation development and pregnancy // Dev. Biol. 1991. - P. 146-155.

211. Trochet-Royer G., Sele В et al. Avortements spontanes et anomalies chromosomiques parentales etude cytogenetique de 248 couples // Rew. Franc. Gynecol., 1981, Vol. 76, N 3, P. 195-199.

212. Warburton D., Strobino B. Recurrent spontaneous abortion. // Spontaneous and Recurrent Abortion / Eds. M.J. Bennett, O.K. Edmons. Oxford: Blaclwell Sci. Pub., 1987,-P. 193-212.

213. Wilson A., Piatt R., Wu R.K. et alA common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin В12) increases risk for spina bifida.// Mol. Genet. Metab.- 1999.- Vol. 67, P.317-323.

214. Wilkin S.S. Antisperm antibodies and recurrent abortion // Fertil. Steril. 1993,-Vol.60.-N2.-P.380-381.

215. Witkin S.S., Ledger W. Antibodies to Chlamidia trachomatis in sera of women with recurrent spontaneous abortion // Am. J. Obstet. Gynecol., 1992, N 167, P. 135.

216. Zhang H., Bracken M.B. Tree-based, two stage risk factor analysis for spontaneous abortion // Am. J. Epidemiol. 1996. - Vol. 144. - N 10. - P. 989-996.

217. Zinaman M J., Clegg E.D., Brown C.C. et al. Estimates of human fertility and pregnancy loss. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - N 3. - P. 503-509.