Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Сеитова, Гульнара Наримановна

• Сеитова, Гульнара Наримановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сеитова, Гульнара Наримановна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы:

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология и факторы риска.

1.1.1. Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких.

1.1.2. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких.

1.2. Современное представление о патогенезе хронической обструктивной болезни легких.

1.3. Роль наследственных факторов в возникновении и развитии хронической обструктивной болезни легких.

1.4. Характеристика аллельных вариантов отдельных генов-кандидатов подверженности к бронхо-легочной патологии у человека.

1.4.1. Ген фактора некроза опухолей-альфа (TNF).

1.4.2. Ген интерлейкина-8 (IL8).

1.4.3. Гены синтаз оксида азота (NOS).

1.4.4. Ген макрофагального белка 1, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1).

Глава 2. Материал и методы:

2.1. Общая структура исследования.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.2.1. Клинико-лабораторные методы.

2.2.2. Молекулярно-генетические методы.

2.2.3. Статистические методы.

Глава 3. Результаты и обсуждение.

3.1. Клинико-генеалогический анализ у больных хронической обструктив-ной болезни легких.

3.2. Результаты исследования частот аллелей генов TNF, NOSJ, NOS3, IL8 и NRAMP1 в двух этнических группах Томской области — сибирских татар и русских.

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов TNF, NOS1, NOS3, IL-8 и NRAMP1 с развитием хронической обструктивной болезни легких.

3.4.Результаты изучения взаимосвязи аллельных вариантов генов-кандидатов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 с качественными и количественными признаками, патогенетически значимыми для хронической обструктивной болезни легких.1.

3.4.1. Ассоциации генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими особенностями заболевания.

3.4.2. Ассоциации генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с количественными признаками, патогенетически значимыми для развития заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири»

Актуальность

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - широко распространенное заболевание бронхо-легочной системы, которое приводит к существенному снижению качества жизни, обуславливает раннюю инвалидизацию и высокую смертность больных [16, 37, 79]. Данные ВОЗ свидетельствуют о повсеместном росте заболеваемости ХОБЛ, утяжелении течения болезни. Несмотря на S значимость проблемы, до сих пор нет адекватных методов диагностики ХОБЛ, в результате чего активная терапия начинается на поздней стадии развития заболевания, когда имеющиеся в арсенале средства лечения уже не могут остановить прогрессирование болезни [79, 80, 84]. Поэтому разработка современных доступных и достоверных методов, позволяющих диагностировать заболевание на раннем этапе развития, формировать группы риска с целью проведения первичной профилактики развития ХОБЛ, а также прогнозировать особенности течения заболевания является одной из актуальных проблем современной пульмонологии.

До начала 90-х годов 20 века ХОБЛ не вызывала должного интереса у пульмонологов, что было связано с отсутствием точных сведений об эпидемиологии заболевания и, соответственно, о наносимом экономическом ущербе. Сегодня одним из основных направлений исследования ХОБЛ является изучение наследственной компоненты заболевания [16, 84, 261]. Это связано с повышением «генетической грамотности» практических врачей, осознанием того, что наука о наследственности применительно к человеку является реальной теоретической базой клинической медицины. Доказано, что до 60% пациентов, находящихся на лечении в специализированных пульмонологических стационарах, составляют больные с наследственно детерминированными заболеваниями [25, 72, 195]. Известно около 2000 генов, вовлеченных в I развитие и функционирование бронхо-легочной системы. Роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе пульмонологических заболеваний очевидна, но на сегодняшний день лишь для немногих нозологических форм установлены конкретные гены, лежащие в основе их возникновения и механизмов развития заболевания [56, 61, 95, 125, 186, 274].

Исследование генетической компоненты ХОБЛ наиболее интенсивно I стало проводиться с начала 21 века [8, 24, 186, 218, 261, 273, 274]. Однако, до сих пор единственным доказанным генетическим фактором риска развития болезни является тяжелая врожденная al-антитрипсиновая недостаточность

ААТН) - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в 1 гене PI, распространенность которой невелика и составляет 1-2% от общего числа больных ХОБЛ [13, 62, 97, 121]. Исследования других генов-кандидатов ХОБЛ на сегодняшний день только начаты, немногочисленны, а их результаты противоречивы.

Известно, что ключевым моментом формирования ХОБЛ является хроническое воспаление, в развитии которого, существенную роль играют такие медиаторы как интерлейкин-8 (ИЛ8), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), являющиеся мощными факторами адгезии и хемотаксиса нейтрофилов [12, 59, 272], а также эндогенный оксид азота (NO), участвующий в регуляции тонуса бронхиального дерева [(48, 199, 250]. Изучение ассоциации генов, обуславливающих синтез данных белковых продуктов, с развитием ХОБЛ представляет обоснованный интерес. Кроме того, учитывая, что одним из этиологических факторов развития и обострения ХОБЛ является инфекция, обоснованным представляется изучение гена макрофагального протеина 1, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1), который участвует в определении чувствительности или невосприимчивости к некоторым инфекционным агентам [152].

Существует несколько работ, подтверждающих ассоциацию между геном фактора некроза опухолей-альфа (TNF) и развитием ХОБЛ [174, 197, 198, 258]. Хотя имеются исследования, где подобные наблюдения не подтверждаются [138, 167, 183, 243,287]. Таким образом, ген TNF требует дальнейшего изучения и уточнения его роли в предрасположенности к ХОБЛ. В отношении связи генов синтаз оксида азота (NOS) с ХОБЛ имеются лишь единичные исследования [236], результаты которых также не позволяют делать однозначные заключения о значимости полиморфных вариантов генов NOS для развития ХОБЛ. Информации об исследовании связи генов интерлейкина-8 (IL8') и NRAMP1 с ХОБЛ в доступной литературе не обнаружено.

Цель исследования: Оценить популяционную распространенность и взаимосвязь аллельных вариантов генов-кандидатов подверженности к брон-хо-легочной патологии (TNFIL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1) с клиническими проявлениями хронической обструктивной болезни легких у сибирских татар и русских, проживающих на территории Томской области.

Задачи исследования:

1. Изучить изменчивость генов фактора некроза опухолей-альфа (TNF), интерлейкина-8 (IL8), гена макрофагального протеина 1, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1) и группы генов конститутивных синтаз оксида азота (NOS1 и NOS3)\

2. Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов, включенных в исследование генов, с хронической обструктивной болезнью легких и ее клиническими проявлениями.

3. Оценить взаимосвязь аллельных вариантов генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 с количественными признаками, патогенетически значимыми для хронической обструктивной болезни легких.

Научная новизна. Впервые проведено исследование генетической йзI менчивости генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 у сибирских татар и гена IL8 у русских; изучена вовлеченность полиморфизмов генов NOS1, IL8 и NRAMP1 в формирование предрасположенности к ХОБЛ; проведено исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 с качественными и количественными признаками, патогенетически значимыми в развитии заболевания. Установлены межэтнические различия в предрасположенности к ХОБЛ и клинических особенностях течения заболевания. Показана связь генов TNF (полиморфизм -308G/A), NOS1 (С/Т полиморфизм) и NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774С/Т, -691 С/Т и 894G/T) с уровнем активности системы протеаз; генов NRAMP1 (полиморфизмы D543N и 469+14G/C) и NOS3 (полиморфизмы VNTR и 894G/T) - с активностью ингибиторов протеаз; гена TNF (полиморфизм -308G/A) - с уровнем ФНО-а.

Практическая значимость работы. Сведения о вкладе наследственности в формирование ХОБЛ и описание структуры наследственной компоненты в терминах конкретных генов, обнаруженные взаимосвязи аллельных вариантов генов, участвующих в регуляции систем протеаз, их ингибиторов и провоспалительных цитокинов, могут быть использованы в создании исследовательских и диагностических панелей маркеров (биочипов). Полученные молекулярно-генетические данные! могут быть учтены при разработке различных профилактических программ не только на популяционном уровне, но и стать основой индивидуализированной профилактики и лечения ХОБЛ. Результаты исследования широко используются в педагогическом процессе у студентов-медиков ГОУВПО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ и в последипломном образовании врачей для иллюстрации достижений геномной медицины в понимании роли наследственности в возникновении и развитии широко распространенных заболеваний человека. I

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В семьях пробандов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, как русской, так и татарской национальностей, по сравнению с семьями контрольных выборок имеет место накопление случаев хронического бронхита.

2. Сибирские татары и русские, проживающие на территории Томской области, отличаются по частотам гшлельных вариантов генов синтаз оксида азота (NOS1), интерлейкинов (IL8) и макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1) от других изученных популяций мирового народонаселения.

3. В структуре генетической компоненты предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких и клинических особенностей течения заболевания имеется ряд межэтнических особенностей. У русских развитие хронической обструктивной болезни легких ассоциируется с геном NOS3 (полиморфизм 894G/T), у сибирских татар - с генами TNF (полиморфизм -308G/A) и NOS3 (VNTR полиморфизм). Возраст начала заболевания и степень обструкции дыхательных путей связаны с аллельными вариантами гена NRAMP1 (полиморфизмы 1465-85G/A и D543N соответственно) у представителей обеих национальностей; С/Т полиморфизм гена NOS1 связан с возрастом начала болезни только у татар.

4. Связь изученных полиморфных вариантов генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с уровнем активности некоторых биохимических и иммунологических показателей, патогенетически значимых в формировании заболевания, отличается у русских и татар. У русских уровень ФНО-а ассоциируется с одноименным геном TNF (полиморфизм -308G/A); активность протеаз связана с генами NOS1 (С/Т полиморфизм), NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774С/Т, -691С/Т),и TNF (полиморфизм -308G/A); антипро-теазная активность — с генами NRAMP1 (полиморфизмы D543N, 469+14G/C) и NOS3 (полиморфизмы VNTR, 894G/T). У татар ген NRAMP1 (полиморфизм D543N) ассоциируется с активностью протеаз, а ген NOS3 (полиморфизм 894G/T) связан с активностью, как протеаз, так и их ингибиторов.

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 4-ом Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003); 13-ом Национальном конконгрессе по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2003); 5-ом Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004); Межлабораторном научном семинаре в ГУ НИИ медицинской генетике ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004); 14-ом ежегодном Европейском респираторном конгрессе (Глазго, Шотландия, 2004). Результаты работы отмечены дипломом 1-ой степени и именной стипендией на 13-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 4 - в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Сеитова, Гульнара Наримановна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование посвящено изучению роли наследственной компоненты патогенеза хронической обструктивной болезни легких. Установлена более частая заболеваемость хроническим бронхитом родственников пробандов, страдающих ХОБЛ, у представителей обеих этнических групп, что подтверждает семейное накопление заболевания, согласуясь с данными предыдущих исследований [41, 42, 103, 200, 241, 273, 276].

В обеих этнических группах выявлены различия по частотам аллелей изученных полиморфных вариантов генов NOS1, IL8 и NRAMP1 в сравнении с другими ранее изученными популяциями (по данным литературы). Это может быть обусловлено многими факторами, в том числе, особенностями этногенеза популяций, что, в конечном итоге, может объяснять формирование межэтнических различий в предрасположенности к некоторым заболеваниям и, в частности, к ХОБЛ.

Имеют место различия значимости исследованных генов-кандидатов в формировании ХОБЛ у русских и татар. У русских на развитие заболевания влияет полиморфизм 894G/T гена NOS3, в то время как у татар - полиморфизм -308G/A гена TNF и VNTR полиморфизм гена NOS3. Связь гена TNF с ХОБЛ была показана ранее в исследованиях, проведенных на других популяциях [174, 198,257, 258].

В настоящем исследовании установлена связь изученных генов-кандидатов ХОБЛ с некоторыми качественными и количественными признаками заболевания. Показано влияние аллельных вариантов полиморфизма 1465-85G/A гена NRAMP1 на сроки начала ХОБЛ как у русских, так и у татар, и полиморфизма С/Т гена NOS1 - только у татар. Выявлена достоверная ассоциация степени обструкции дыхательных путей (по данным спирографии) с полиморфизмом D543N гена NRAMP1 у представителей обеих национальностей.

При анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов с биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты установлено наличие межэтнических особенностей в регуляции уровня провоспалительных и защитных механизмов, патогенетически значимых в формировании хронического воспаления при ХОБЛ. Полученные данные уже сейчас позволяют сделать первые выводы о генетических основах регуляции активности протеиназной и антипротеиназной систем организма, а также эндогенных регуляторах уровня провоспалительных цитокинов. Можно предположить, что изначальный (врожденный?) дисбаланс в системе про-теиназы/антипротеиназы связан со следующими аллельными вариантами исследованных генов-кандидатов ХОБЛ: полиморфизмом -308G/A гена TNF; полиморфизмом С/Т гена NOS1; VNTR, -691 С/Т, 774С/Т и 894G/T полиморфизмами гена NOS3, а также аллельными вариантами D543N и 469+14G/C гена NRAMP1. Уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а) ассоциируется только с полиморфизмом одноименного гена TNF.

Таким образом, показана вовлеченность большого числа изученных аллельных вариантов генов-кандидатов ХОБЛ в регуляцию активности биохимических и иммунологических показателей, играющих роль в патогенезе заболевания. При этом, более лабильными являются биохимические показатели (а именно, протеазы), в регуляции которых принимают участие несколько генов: один ген может оказывать влияние на несколько показателей и один показатель детерминируется несколькими генами, что является более благоприятной ситуацией. Поскольку изученные полиморфизмы в популяции встречаются с высокой частотой, при различном сочетании генотипов у больного может наблюдаться «нивелирование» неблагоприятных эффектов отдельных аллельных вариантов или генотипов. Уровень же провоспали-телыюго цитокина ФНО-а связан только с геном TNF, что с большей вероятностью может привести к развитию дисбаланса между провоспалительными и защитными механизмами, хронизации течения воспалительного процесса в бронхиальном дереве и формированию ХОБЛ при носительстве неблагоприятного аллеля или генотипа.

Результаты настоящей работы, проведенной на ранее неисследованных в отношении ХОБЛ этнических группах, вносят определенный вклад в общую картину понимания наследственной компоненты ХОБЛ и предопределяют направления будущих исследований, которые позволят полностью понять эндогенные механизмы формирования заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сеитова, Гульнара Наримановна, 2004 год

1. Авдеев Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия // Рус. мед. журн. - 2003. - № 22. - 1205-1211.

2. Айсанов 3. Р., Кокосов А. Н., Овчаренко И. и др. Хронические об- структивные болезни легких. Федеральная программа Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://www.tavanic.ru/patients.php?id=3

3. Арзамасцев А. П., Северина И. С , Григорьев Н. Б., Граник В. Г. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтаз (химический аспект) // Вестн. РАМН. - 2003. - № 12. - 88-95.

4. Вейр Б. Анализ генетических данных. - М.: Мир, 1995. - 400 с.

5. Вельтищев Ю. Е. Генетические аспекты бронхолегочных заболеваний у детей // Врожденные и наследственные заболевания легких у детей / Под ред. Ю. Е. Вельтищева, Ю. Каганова, В. Таля. - М.: Медицина, 1986. -С. 22-58.

6. Веремеенко К. Н. Альфа 1-ингибитор протеиназ и его исследование в клинике // Клинич. медицина. - 1985. - № 12. - 21-27.

8. Викторова Т. В., Корытина Г. Ф., Янбаева Д. Г. Взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов в процессе развития хронической обструктивной болезни легких // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2, № 2. - 50-59.

9. Виноградов Н. А. Монооксид азота (NO) в организме человека. Обзор литературы // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. - 2003. - № 16/17.-С. 11-13.

10. Вознесенский Н. А. Окись азота и легкие // Пульмонология. - 1998. - № 2. - С . 6-10.

11. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В. В. Серова, В. Пау- кова. - М.: Медицина, 1995. - 640 с.

12. Гельцер Б. И., Маркелова Е. В., Просекова Е. В., Кочеткова Е. А. Система цитокинов и болезни органов дыхания // Тер. архив. - 2002. - № 1 1 . -С. 94-99.

13. Гембицкая Т. Е. Генетические аспекты в проблемах пульмонологии // Клинич. медицина. - 1983. - № 3. - 9-13.

14. Гинтер Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мульти- факториальных заболеваний // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2, № 4. - С . 146-156.

15. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких: Пер. с англ. / Под. Ред. А. Г. Чуча-лина. - М.: Изд-во «Атмосфера», 2003. - 96 с.

16. Горбатовский Я. А. Генетические маркеры в клинике внутренних болезней: Автореф. дис... д-ра мед. наук. - Новосибирск, 1998. - 46 с.

17. Гусейнов X. Ю. Курение как фактор риска хронического бронхита (обзор литературы). - Пробл. туберкулеза. - 1999. - № 4. - 42-44.

18. Гучев И. А., Сидоренко В. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких (обзор литературы) // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. - № 5/6. - 135-142.

19. Дементьева Е. А. Цито- биохимические маркеры воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких на фоне противовоспалительной терапии: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - 2004. - 17 с.

20. Животовский Л. А. Интеграция полигенных систем в популяции. Проблемы анализа комплекса признаков. - М.: Наука, 1984. - 183 с.

21. Иващенко Т. Э., Сиделева О. Г., Петрова М. А. и др. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. - 2001. -Т. 37, № 1.-С. 107-111.

22. Ивчик Т. В., Кокосов А. Н., Разоренов Г. И. и др. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов // Тер. архив. — 2001. - № 3. - 33-37.

23. Ивчик Т. В., Кокосов А. Н., Янчина Е. Д. и др. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. - 2003. - № 3. -С. 6-15.

24. Каганов Ю., Гембицкая Т. Е., Розикова Н. Н. Наследственная патология человека // Наследственная патология человека. - М., 1992. - 162-231.

25. Кальченко Е.И. Системный подход в изучении факторов риска развития хронического бронхита // Ранняя диагностика и профилактика неспецифических заболеваний легких. - Л., 1987. - 61-63.

26. Кетлинский А., Калинина Н. М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. -1995-№3.-С. 30-44.

27. Клинические рекомендации по ХОБЛ: факторы риска Электронный ресурс.. - http:// www.medlife.ru/pulmo/recomcopd/factor.HTM

28. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2003. - 168 с.

29. Коршунова Т. Ю., Ахметова В. Л., Кутуев И. А. и др. Изучение VNTR- полиморфизма гена РАН, eNOS и делении CCR5 у народов Северного Кавказа // Генетика. - 2004. - Т. 40, № 3. - 409-414.

30. Корытина Г. Ф., Янбаева Д. Г., Викторова Т. В. Полиморфизм генов глу- татион-8-трансфераз Ml и PI у больных с муковисцидозом и хроническими заболеваниями дыхательной системы // Генетика. - 2004. - Т. 40, № 3 . - С . 401-408.

31. Косянкова Т. В. Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в Сибирских популяциях и их функциональное значение: Автореф. дис... канд. биол. наук. - Томск, 2002. - 22 с.

32. Косянкова Т. В., Пузырев К. В., Ковалев И. А., Цымбалюк И. В. Синтазы оксида азота: полиморфизм генов и сердечно-сосудистая патология // Мед. генетика. - 2003. - № 2. - 73-77.

33. Кузьмишин Л.Е., Баньковская М. П., Замятина О. В. Характеристика показателей инвалидности вследствие болезней органов дыхания в Российской Федерации // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2001. - № 3. - 42-44.

34. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестн. РАМН.-2000. - № 1 2 . - С . 36-41.

35. Макарова И., Вавилин В. А., Ляхович В. В., Гавалов М. Аллель NAT2*5 - фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2000. - Т. 129, № 6. -С. 677-679.

36. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. — М.: Мир, 1984. — 480 с.

37. Мостовой 10. М. Клинико-генеалогические исследования при хроническом бронхите // Тер. архив. - 1988. - Т. 60, № 3. - 52-55.

38. Мостовой Ю. М., Богова А. В., Пухлик Б. М. Клинико-генеалогический анализ больных хроническим бронхитом // Генетически обусловленные формы хронических неспецифических заболеваний легких: Сб. науч. тр. - Л., 1987.-С. 65-68.

40. Мягкова И. В. Роль гена нейрональной NO-синтазы в норме и при патологии // Всероссийская 61-ая итоговая научная студенческая конференция им. Н. И. Пирогова, 22-24 апреля 2002 г.: Сб. статей. - Томск, 2002. -С. 283-284.

41. Назаров П. Г. Новые функции цитокинов // Иммунология. - 1998. - № 6. -С.19.

42. Нартикова В. Ф., Пасхина Т. Унифицированный метод определения активности ai-антитрипсина и аг-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопр. мед. химии. -1979. - Т.25, № 4. - 494-499.

43. Невзорова В. А., Елисеева Е. В., Зуга М. В. и др. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы // Тер. архив. - 1998. - Т. 70, № 3. - 13-18.

44. Недоспасов А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция и физиологическая роль // Генетика. - 2003. -Т. 39, № 2 . - С . 207-214.

45. Овчаренко И. ХОБЛ у женщин // 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - СПб., 2003.

47. Оглоблина О. Г. Кислотостабильные белки - ингибиторы протеиназ млекопитающих. Структура, свойства, биологическая роль // Биохимия. - 1982. - Т . 47,№10.-С. 1587-1598.

48. Огородова Л. М., Кобякова О. С, Фрейдин М. Б. и др. Клинико- генетический анализ изменчивости уровня интерлейкина-5 у больных бронхиальной астмой //Сб. науч. тр. Томского науч. центра Сибирского отделения РАМН. - Томск, 2001. - 66-68.

49. Огородова Л. М., Пузырев В. П., Кобякова О. и др. Полиморфизм С- 703Т-гена интерлейкина-5 и маркеры эозинофильного воспаления у больных бронхиальной астмой и их родственников // Пульмонология. - 2003. -№ 5 . - С . 31-34.

50. Пальцев М. А. Молекулярная медицина // Вести. Молодых ученых. - 2002. -№ 4 . - С . 64-84.

51. Патологическая физиология: Учебник для медицинских вузов / Под ред. А. Д. Адо, М. А. Адо, В. И. Пыцкого и др. - М.: Триада-Х, 2001. - 574 с.

52. Проскуряков Я., Бикетов И., Иваиников А. И., Скворцов В. Г. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций // Иммунология. - 2000.-№ 4. - 9-20.

53. Потапнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потапнев // Иммунология. - 1995. - № 4. - 34-40.

54. Пузырев В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. - 2003. - № 12. - 498-508.

55. Пузырев В. П., Огородова Л. М. Геномная медицина в решении проблем пульмонологии // Вестн. РАМН. - 2000. - № 2. - 45-48.

56. Пузырев В. П., Савюк В. Я. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности альфа 1-антитрипсина // Пульмонология. - 2003. -№ 1 . - С . 105-115.

57. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме // Сб. науч. тр. к 20-летию ТНЦ СО РАМН. - М., 1999. - 3-6.

58. Пузырев В. П., Огородова Л. М., Салюкова О. А. Генетические основы этиопатогенеза бронхиальной астмы // Сиб. мед. журн. - 1998. - № 3. -С. 82-85.

59. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б., Огородова Л. М., Кобякова О. Взаимосвязь полиморфных вариантов гена интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой // Мед. генетика. - 2002. - Т. 1, № 2. -С. 86-92.

61. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б., Рудко А.А. и др. Полиморфизм кандидат- ных генов генетической предрасположенности к туберкулезу в славянской популяции Сибири: пилотное исследование // Мол. биология. - 2002. -Т.36,№5.-С. 788-791.

62. Симбирцев А. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. - 1999.-№ 4 . - С . 9-14.

63. Синопальников А. И., Гучев И. А. Обострение хронической обструк- тивной болезни легких: современные подходы к антибактериальной терапии // Клин, медицина. - 2002. - Т. 80, № 6. - 57-62.

64. Таточенко В. К., Рачинский В., Алимова М. М., Кокс В. Я. Гомозиготный дефицит а 1-антитрипсина у детей // Пороки развития и генетически обусловленные формы хронических неспецифических заболеваний легких.-Л., 1976.-С. 138-139.

65. Фаллер Д., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей: Пер. с англ. - М.: БИНОМ-Пресс, 2003. - 206-207.

66. Федосеев Г. Б., Петрова М. А., Тотолян А. А. и др. Значение иммунологических особенностей организма в формировании и развитии бронхиальной астмы // Тер. архив. - 1991. - № 10. - 14-18.

67. Фрейдин М. Б., Пузырев В. П., Огородова Л. М., Кобякова О. Связь полиморфного маркера G717C, расположенного в З'-нетранслируемый области гена IL4, со степенью тяжести атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика. - 2002. - Т. 1, № 2. - 93-95.

68. Фрейдин М. Б., Пузырев В. П., Огородова Л. М. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с анотомической бронхиальной астмой // Генетика. - 2002. - Т. 8, №12.-С. 1710-1718.

69. Фрейдлин И. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции // Иммунология. - 1998. - № 6. - 23-25.

70. Фрейдлин И. С , Назаров П. Г. Регуляторные функции провоспалитель- ных цитокинов и острофазных белков // Вестн. РАМН. - 1999. - № 5. — 28-32.

71. Хоменко А. Г., Поспелов Л. Е., Мостовой Ю. М., Литвинов В. И. Роль наследственных факторов при обструктивном бронхите и бронхиальной астме // Проблемы наследственности при болезнях легких / Под. ред. А.Г. Хоменко. - М.: Медицина, 1990. - 194-228.

72. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. - М., 1999.-40 с.

73. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / Под ред. А. Н. Кокосова. - СПб.: Лань, 2002. - 288 с.

74. Хуснутдинова Э. К., Викторова Т. В., Ахметова В. Л. и др. Популяцион- но-генетическая структура чувашей (по данным о восьми ДНК-локусах ядерного генома) // Генетика. - 2003. - Т . 39, № 11. - 1550-1563.

75. Чижиков В. В., Чикина Ю., Татосян А. Г. и др. Развитие хронических обструктивных болезней легких коррелирует с нестабильностью мини- и микросателлитных локусов // Генетика. - 2003. - Т. 39, № 5. - 694-701.

76. Чучалин А. Г. Болезни легких курящего человека // Тер. архив. — 1998. - № 3 . - С . 5-13.

77. Чучалин А. Г. Хронические обструктивные болезни легких. - М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», 2000. - 510 с.

78. Чучалин А.Г. Хронический обструктивный бронхит (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) // Тер. архив. - 1997.-№ 3. - 5-9.

79. Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Терапевтический архив. - 1999. - № 12. - 74-78.

80. Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких. - М., 2003. — 112 с.

81. Лнбаева Д. Г., Корытина Д. Ф., Викторова Т. В. Аллельные варианты генов суперсемейства TNF как маркеры тяжести течения хронической об-структивной болезни легких и бронхоэктатической болезни // Генетика. -2004. - Т. 40, № 4. - 545-551.

82. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - № 5. - 7-14.

83. Abe Т., Iinuma Y., Ando М. et al. NRAMPl polymorphisms, susceptibility and clinical features of tuberculosis // J. Infect. - 2003. - Vol. 46, № 4. -P. 215-220.

84. Abel L., Sanchez F. O., Oberti J. et al. Susceptibility to leprosy is linked to the human NRAMPl gene// J. Infect. Dis. - 1998. -Vol. 177, № l . - P . 133-145.

85. Akahoshi M., Ishihara M., Remus N. et al. Association between IFNA genotype and the risk of sarcoidosis // Hum. Genet. - 2004. - Vol. 114, № 5. -P. 503-509.

86. Albelda S. M. Pulmonary genetics, genomics, and gene therapy // Chest. - 2002.-Vol. 121.- 105S-110S.

87. AH M., Khoo S. K., Turner S. et al. NOSl polymorphism is associated with atopy but not exhaled nitric oxide levels in healthy children // Pediatr. Allergy Immunol. - 2003. - Vol. 14, № 4. - P. 261-265.

88. Alpha 1-Antitrypsin deficiency: Memorandum from a WHO meeting // Bulletin of the World Health Organization. - 1997. - Vol. 75, № 5. - P. 397-415.

89. Amoli M. M, Thomson W., Hajeer A.H. et al. Interleukin 8 gene polymorphism is associated with increased risk of nephritis in cutaneous vasculitis // J. Rheumatol. - 2002. - Vol. 29, № 11. - P. 2367-2370.

90. Anderson G. P., Bozinovski S. Acquired somatic mutations in the molecular pathogenesis of COPD // Trends Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 24, № 2. -P. 71-76.

91. Anto J. ML, Vermeire P., Sunyer J. Chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. Monograph: Respir. Epidemiology in Europe. - 2000. - Vol. 5, № 15.-P. 1-22.

92. Awomoyi A. A., Marchant A., Howson J. M. et al. Interleukin-10, polymorphism in SLC11A1 (formerly NRAMPl), and susceptibility to tuberculosis // J. Infect. Dis.-2002.-Vol. 186, № 1 2 . - P . 1808-1814.

93. Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 4. - P. 269-280.

94. Barnes P. J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 1999. - Vol. 54. - P. 245-252.

95. Barton A., Piatt H., Salway F. et al. Polymorphisms in the tumour necrosis factor gene are not associated with severity of inflammatory polyarthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 280-284.

96. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. Genetic Polymorphism of CYP Genes, Alone or in Combination, as a Risk Modifier of Tobacco-related Cancers // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2000. - Vol. 9. - P. 3-28.

97. Bellamy R. Hill A. V. S. Genetic susceptibility to mycobacteria and other infections patogens in human // Current Opinion in Immunol. - 1998. - № 10. -P. 483-487.

98. Bellamy R., Ruwende C, Corrah T. et al. Variations in the NRAMPl gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, № 1 0 . - P . 640-644.

99. Benetazzo M. G., Gile L. S., Bombieri C. et al. Alpha 1-antitrypsin TAQI polymorphism and alpha 1-antichymotrypsin mutations in patients with obstructive pulmonary disease // Respir. Med. - 1999. - Vol. 93, № 9. - P. 648-654. I l l

100. Bidwell J., Keen L., Gallagher G. et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes and Imuunity. - 1999. - № 1. - P. 3-19.

101. Bjorkander J., Bake В., Oxelius V. A., Hanson L. A. Impaired lung function in patients with IgA deficiency and low levels of IgG2 or IgG3 // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 313. - P. 720-724.

102. Bucheton В., Abel L., Kheir M. M. et al. Genetic control of visceral leishmaniasis in a Sudanese population: candidate gene testing indicates a linkage to the NRAMP1 region // Genes Immun. - 2003. - Vol. 4, № 2. - P. 104-109.

103. Budhi A., Hiyama K., Isobe T. et al. Genetic susceptibility for emphysematous changes of the lung in Japanese // Int. J. Mol. Med. - 2003. - Vol. 11, № 3 . - P . 321-329.

104. Burgner D., Rockett K., Kwiatkowski D. Nitric oxide and infectious diseases //Arch. Dis. Child.-1999.-Vol. 81 .-P. 185-188.

105. Buttenschon H. N., Mors O., Ewald H. et al. No association between a neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene polymorphism on chromosome 12q24 and bipolar disorder // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 124, № 1. -P. 73-75.

106. Camarena A., Juarez A., Mejia M. et al. Major Histocompatibility Complex and Tumor Necrosis Factor-a Polymorphisms in Pigeon Breeder's Disease // Am. J .Respir. Crit. Care Med. - 2001.-Vol. 163. P. 1528-1533.

107. Campa D., Zienolddiny S., Maggini V. et al. Association of a common polymorphism in the cyclooxygenase 2 gene with risk of non-small cell lung cancer// Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25, № 2. - P. 229-235.

108. Cantlay A. M., Lamb D., Gillooly M. et al. Association between the CYP1 Al gene polymorphism and susceptibility to emphysema and lung cancer // J. Clin. Pathol. Mol. Pathol. - 1995. - Vol. 48. - P. 210-214.

109. Carrell R. W., Lomas D. A., Sidhar S., Foreman R. Alphal-Antitrypsin deficiency - a conformational disease // Chest. - 1996. - Vol. 110. - P. 243S-247S.

110. Carrozzo M., Uboldi de Capei M., Dametto E. et al. Tumor Necrosis Factor-a and Interferon-y Polymorphisms Contribute to Susceptibility to Oral Lichen Planus // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 122. - P. 87-94.

111. Chung E., Curtis D., Chen G. et al. Genetic evidence for the neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1) as a susceptibility locus for infantile pyloric stenosis // Am. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 58, № 2. - P. 363-370.

112. Colombo M. J., Paradossi U., Andreassi M. G. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49. - P. 389-395.

113. Cookson W. О. M. The genetics of asthma // Genetic approaches to non- communicable diseases / Ed. by K. Berg, V. Boulyjenkov, Y. Christen. - Berlin: Springer-Verlag, 1996. - P. 79-96.

114. Cookson W. О. M. The alliance of genes and environment in asthma and allergy // Nature. - 1999. - Vol. 402, Supll. - B. 5-11.

115. Cox D. W. Alphal-antitrypsin deficiency. In: The metabolic basis of inherited disease // Ed by С R. Scriver, A. L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. - 6th ed. -New York: McGraw-Hill, 1989. - 130 p.

116. Delgado J. C, Baena A., Thim S., Goldfeld A. E. Ethnic-specific genetic associations with pulmonary tuberculosis // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 186, № 10.-P. 1463-1468.

117. DeMeo D. L., Silverman E. K. Alpha 1-Antitrypsin deficiency. 2: Genetic aspects of ctj-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 259-264.

118. Donninger H., Cashmore T. J., Scriba T. et al. Functional analysis of novel SLC11A1 (NRAMP1) promoter variants in susceptibility to HIV-1 // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. - P. 49.

119. Duan H. F., Zhou X. H., Ma Y. et al. A study on the association of 3'UTR polymorphisms of NRAMP1 gene with susceptibility to tuberculosis in Hans // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2003. - Vol. 26, № 5. - P. 286-289.

120. Eddahibi S., Chaouat A., Morrell N. et al. Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease//Circulation.-2003.-Vol. 108, № 15.-P. 1839-1844.

121. El Baghdadi J., Remus N., Benslimane A. et al. Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Morocco // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2003. - Vol. 7, № 6. - P. 599-602.

122. Elbaz A., Poirier O., Moulin T. et al. Association Between the Glu298Asp Polymorphism in the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene and Brain Infarction // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 1634-1639.

123. Emi M., Keicho N., Tokunaga K. et al. Association of diffuse panbronchiolitis with microsatellite polymorphism of the human interleukin 8 (IL-8) gene // J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 44, № 3. - P. 169-172.

124. Ferrarotti I., Zorzetto M., Beccaria M. et al. Tumour necrosis factor family genes in a phenotype of COPD associated with emphysema // Eur. Respir. J. - 2003. -Vol. 21, № 3 . - P. 444-449.

125. F6rstermann U., Boissel J-P., Kleinert H. Expressional control of the 'constitutive' isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) // FASEB J. -1998. Vol. 12, № 10. - P. 773-790.

126. Freedman B. I., Yu H., Anderson P. J. et al. Genetic analysis of nitric oxide and endothelin in end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. -Vol. 15.-P. 1794-1800.

127. Furuta I., Kobayashi N., Fujino T. et al. Bone Mineral Density of the Lumbar Spine is Associated with TNF Gene Polymorphisms in Early Postmenopausal Japanese Women // Calcif. Tissue Int. - 2004. - № 2.

128. Gallagher P. M., Lowe G., Fitzgerald T. et al. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia // Thorax. -2003.-Vol. 5 8 . - P . 154-156.

129. Gao P. S., Kawada H., Kasamatsu T. et al. Variants of NOS 1, NOS2, and NOS3 genes in asthmatics // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 267, № 3 . - P. 761-763.

130. Gasparini P., Savoia A., Luisetti M. et al. The cystic fibrosis gene is not likely to be involved in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1990. - № 3. - P. 297-299.

131. GeneCard for gene IL8 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?IL8&snpcount=28#snp.

132. GeneCard for gene NOS1 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7NOSl

133. GeneCard for gene NOS3 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7NOS3

134. GeneCard for gene SLC11A1 GC02P219450 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7SLC 11А1

135. GeneCard for gene TNF Электронный ресурс.. - Режим доступа: http.7/bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?TNF

136. Govoni G., Gros P. Macrophage NRAMPl and its role in resistance to microbial infections // Inflamm Res. - 1998. - Vol. 47, № 7. - P. 277-84.

137. Grasemann H. Genetics of the neuronal NO synthase (NOSl) in the etiology of bronchial asthma // Pneumologie. - 2001. - Vol. 55, № 8. - P. 390-395.

138. Grasemann H., Yandava C. N., Drazen J. M. Neuronal NO synthase (NOSl) is a major candidate gene for asthma // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29, Suppl.4.-P. 39-41.

139. Grasemann H., Knauer N., Buscher R. et al. Airway Nitric Oxide Levels in Cystic Fibrosis Patients Are Related to a Polymorphism in the Neuronal Nitric Oxide Synthase Gene // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. -P. 2172-2176.

140. Grasemann H., van's Gravesande S. K., Buscher R. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Variants in Cystic Fibrosis Lung Disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 167. - P. 390 - 394.

141. Grasemann H., Yandava C. N., Storm van's Gravesande K. et al. A neuronal NO synthase (NOSl) gene polymorphism is associated with asthma // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 272, № 2. - P. 391-394.

142. Guo X., Lin H. M., Lin Z. et al. Polymorphisms of surfactant protein gene A, B, D, and of SP-B-linked microsatellite markers in COPD of a Mexican population // Chest. - 2000. - Vol. 117, № 5, Suppl. 1. - P. 249S-250S.

143. Guo X., Lin H. M., Lin Z. et al. Surfactant protein gene A, B, and D marker alleles in chronic obstructive pulmonary disease of a Mexican population // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 18, № 3. - P. 482-490.

144. Harrison D. J., Cantlay A. M., Rae F. et al. Frequency of glutathione S- transferase Ml deletion in smokers with emphysema and lung cancer // Hum. Exp. Toxicol. - 1997. - Vol. 16, № 7. - P. 356-360.

145. Hart С M. Nitric oxide in adult lung disease // Chest. - 1999. -Vol. 115, № 5. - P . 1407-1417.

146. He J.-Q., Ruan J., Connett J. E. et al. Antioxidant Gene Polymorphisms and Susceptibility to a Rapid Decline in Lung Function in Smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Medicine. - 2002. - Vol. 166. - P. 323-328.

147. He J.-Q., Connett J. E., Anthonisen N. R., Sandford A. J. Polymorphisms in the IL13, IL13RA1, and IL4RA Genes and Rate of Decline in Lung Function in Smokers // Am. J. Respir. Cell Molecular Biology. - 2003. - Vol. 28. -P. 379-385.

148. Hegab A. E., Sakamoto Т., Uchida Y. et al. CLCA1 gene polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. -P. 27.

149. Higham M. A., Pride N. В., Alikhan A., Morrell N. W. Tumour necrosis factor- alpha gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. - 2000. - Vol. 15, № 2. - P. 281-284.

150. Hippo Y., Taniguchi PL, Tsutsumi S. et al. Global gene expression analysis of gastric cancer by oligonucleotide microarrays // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, № 1 . - P . 233-240.

151. Plirano K., Sakamoto Т., Uchida Y. et al. Tissue inhibitor of metallopro- teinases-2 gene polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. // 2001. - Vol. 18, № 5. - P. 748-752.

152. Ho L. I., Harn H. J., Chen С J., Tsai N. M. Polymorphism of the beta(2)- adrenoceptor in COPD in Chinese subjects // Chest. - 2001. - Vol. 120, № 5. - P . 1493-1499.

153. H6hler Т., Grossmann S., Stradmann-Bellinghausen B. et al. Differential association of polymorphisms in the TNF-a region with psoriatic arthritis but not psoriasis// Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61. - P. 213-218.

154. Huang J. H., Oefner P. J., Adi V. et al. Analyses of the NRAMP1 and IFN- gammaRl genes in women with Mycobacterium avium-intracellulare pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157, № 2. -P. 377-381.

155. Huang S. L., Su С H., Chang S. С Tumor necrosis factor alpha gene polymorphism in chronic bronchitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. -Vol. 156, № 5 . - P . 1436-1439.

156. Hull J., Thomson A., Kwiatkowski D. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families // Thorax. -2000.-Vol. 5 5 . - P . 1023-1027.

158. Immervoll Т., Loesgen S., Dutsch G. et al. Fine mapping and single nucleotide polymorphism association results of candidate genes for asthma and related phenotypes // Hum. Mutat. - 2001. - № 4. - P. 327-336.

159. Ishii Т., Fujishiro M., Masuda M. et al. Depletion of glutathione S-transferase PI induces apoptosis in human lung fibroblasts // Exp. Lung Res. - 2003. -Vol. 29, № 7 . - P . 523-536.

160. Ishii Т., Keicho N., Teramoto S. et al. Association of Gc-globulin variation with susceptibility to COPD and diffuse panbronchiolitis // Eur. Respir. J. -2001.-Vol. 18, № 5 . - P . 753-757.

161. Ishii Т., Matsuse Т., Teramoto S. et al. Association between alpha-1- antichymotrypsin polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease // Eur. J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 30, № 6. - P. 543-548.

162. Ishii Т., Matsuse Т., Teramoto S. et al. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 1999. - Vol. 54, № 8. - P. 693-696.

163. Ishii Т., Matsuse Т., Teramoto S. et al. Neither IL-lbeta, IL-1 receptor antagonist, no TNF-alpha polymorphisms are associated with susceptibility to COPD // Respir. Med. - 2000. - Vol. 94, № 9. - P. 847-851.

164. Ito I., Nagai S., Hoshino Y. et al. Risk and severity of COPD is associated with the group-specific component of serum globulin IF allele // Chest. -2004.-Vol. 125, № 1.-P. 63-70.

165. John S., Marlow A., Hajeer A. et al. Linkage and association studies of the natural resistance associated macrophage protein 1 (NRAMP1) locus in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 24, № 3. - P. 452-457.

166. Joos L., Pare P. D., Sandford A. J. Genetic risk factors of chronic obstructive pulmonary disease // Swiss Med. Wkly. - 2002. - Vol. 132, № 3-4. - P. 27-37.

167. Joos L., He J. Q., Shepherdson M. B. et al. The role of matrix metallopro- teinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11, № 5. - P. 569-576.

168. Joos L., Mclntyre L., Ruan J. et al. Association of IL-1 p and IL-1 receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - P. 863-866.

169. Joos L., Weir T. D., Connett J. E. et al. Polymorphisms in the B2 adrenergic receptor and bronchodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung function in smokers // Thorax. - 2003. - Vol. 58. - P. 703-707.

170. Kanazawa H., Hirata K., Yoshikawa J. Effects of captopril administration on pulmonary haemodynamics and tissue oxygenation during exercise in ACE gene subtypes in patients with COPD: a preliminary study // Thorax. - 2003. -Vol. 58, №7. - P . 629-631.

171. Kanazawa H., Otsuka Т., Hirata K., Yoshikawa J. Association between the angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms and tissue oxygenation during exercise in patients with COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121, № 3. -P. 697-701.

172. Karjalainen J., Hulkkonen J., Hurme M. IL-1 haplotypes and lung function decline // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 561-562.

174. Kauffman F. Genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Bull. Eur. Physiopath. Respir. - 1984. - Vol. 20. - P. 163-210.

175. Kauffmann F., Kleisbauer J. P., Cambon-De-Mouzon A. et al. Genetic markers in chronic air-flow limitation. A genetic epidemiologic study // Am. Rev. Respir. Dis. - 1983. - Vol. 127, № 3. _ p. 263-269.

176. Keatings V. M., Cave S. J., Henry M. J. et al. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD // Chest. - 2000. - Vol. 118, № 4. - P. 971 -975.

177. Keicho N., Emi M., Nakata K. et al. Promoter variation of tumour necrosis factor-alpha gene: possible high riskfor chronic bronchitis but not diffuse panbronchiolitis // Respir Med. - 1999. - Vol. 93, № 10. - P. 752-753.

178. Kharitonov S. A., Barnes P. J. Exhaled Markers of pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 163.-P. 1693-1722.

179. Kim J. H, Lee S. Y., Lee S. H. et al. NRAMPl genetic polymorphisms as a risk factor of tuberculous pleurisy // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2003. - Vol. 7, № 4 . - P . 370-375.

180. Kim S. D., Park J. M., Kim I. S. et al. Association of IL-lbeta, IL-IRA, and TNF-alpha gene polymorphisms in childhood nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. - 2004. - № 3. - P. 295-259.

181. Kim Y. J., Lee H-S., Yoon J-H. et al. Association of TNF-u? promoter polymorphisms with the clearance of hepatitis В virus infection // Hum. Mol. Gen. - 2003. - Vol. 12, № 19. - P. 2541-2546.

182. Klein W., Rohde G., Arinir U. et al. A promotor polymorphism in the Inter- leukin 11 gene is associated with chronic obstructive pulmonary disease // Electrophoresis. - 2004. - Vol. 25, № 6. - P. 804-808.

183. Koyama H., Geddes D. M. Genes, oxidative stress, and the risk of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 1998. - Vol 53. - S10-S14.

184. Kucukaycan M., Van bCrugten M., Pennings H. J. et al. Tumor Necrosis Factor- alpha +489G/A gene polymorphism is associated with chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res. - 2002. - Vol. 29, № 1. - P. 29.

185. Lahiri D. K., Bye S., Nunberg J. I. et al. A non-organic and non-enzymatic method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used / // J. Biochem. Biophis. Methods. - 1992. - Vol. 25.-P. 193-205.

186. Laufs J., Andrason H., Sigvaldason A. et al. Association of vitamin D binding protein variants with chronic mucus hypersecretion in Iceland // Am. J. Phar-macogenomics. - 2004. - Vol. 4, № 1. - P. 63-68.

187. Lee H., Clark В., Gooi H. et al. Influence of recipient and donor IL-lur, IL- 4, and TNFa genotypes on the incidence of acute renal allograft rejection // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 101-103.

188. Lee Y. C , Cheon К. Т., Lee H. B. et al. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme in patients with asthma // Allergy. - 2000. - Vol. 55. - P. 959-963.

189. Levecque C, Elbaz A., Clavel J. et al. Association between Parkinson's disease and polymorphisms in the nNOS and iNOS genes in a community-based case-control study // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12, № 1. - P. 79-86.

190. Liou Y. J., Hong C. J., Liu H. С et al. No association between the neuronal nitric oxide synthase gene polymorphism and Alzheimer Disease // Am. J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 114, № 6. - P. 687-688.

192. Lo H. S., Hogan E. L., Soong B. W. 5'-flanking region polymorphism of the neuronal nitric oxide synthase gene with Parkinson's disease in Taiwan // J. Neurol. Sci.-2002.-Vol. 194, № 1 . - P . 11-13.

193. Lomas D. A., Silverman E. K. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Respir Res. - 2001. - Vol. 2, № 1. - P. 20-26.

194. Maasho K., Sanchez F., Schurr E. et al. Indications of the protective role of natural killer cells in human cutaneous leishmaniasis in an area of endemicity // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66, № 6. - P. 2698-2704.

195. Makela S., Hurme M., Ala-Houhala I. et al. Polymorphism of the cytokine genes in hospitalized patients with Puumala hantavirus infection // Nephrol. Dial. Transplant.-2001.-Vol. 16.-P. 1368-1373.

196. Maliarik M. J., Chen K. M., Sheffer R. G. et al. The natural resistance-associated macrophage protein gene in African Americans with sarcoidosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2000. - Vol. 22. - P. 672-675.

197. Martinez A., Rubio A., Urcelay E. et al. TNF-376A marks susceptibility to MS in the Spanish population. A replication study // Neurology. - 2004. - Vol. 62. -P. 809-810.

198. Matsushita I., Hasegawa K., Nakata K. et al. Genetic variants of human beta- defensin-1 and chronic obstructive pulmonary disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 291, № 1. - P. 17-22.

199. McCloskey S. C, Patel B. D., Hinchliffe S. J. et al. Siblings of Patients With Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease Have a Significant Risk of Airflow Obstruction // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164, № 8. -P. 1419-1424.

200. McNamara D. M., Holubkov R., Postava L. et al. Effect of the Asp298 Variant of Endothelial Nitric Oxide Synthase on Survival for Patients With Congestive Heart Failure // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1598.

201. Meijer G.G., Koppelman G. H., Postma D. S. Genetic factors // Eur. Respir. Monograph: Respir. Epidemiology in Europe. - 2000. - Vol. 5, № 15. -P. 247-270.

202. Miki M., Satoh K. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Nippon Rinsho. - 1999. - Vol. 57, № 9. - P. 1954-1958.

203. Minematsu N., Nakamura H., Iwata M. et al. Association of CYP2A6 deletion polymorphism with smoking habit and development of pulmonary emphysema // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 7. - P. 623-628.

204. Minematsu N., Nakamura H., Tateno H. et al. Genetic polymorphism in matrix metalloproteinase-9 and pulmonary emphysema // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2001.-Vol. 289, № l . - P . 116-119.

205. Miterski В., Drynda S., Boschovv G. et al. Complex genetic predisposition in adult and juvenile rheumatoid arthritis // BMC Genet. - 2004. - Vol. 5, № 1. -P. 2.

206. Mohamed H. S., Ibrahim M. E., Miller E. N. et al. SLC11A1 (formerly NRAMP1) and susceptibility to visceral leishmaniasis in The Sudan // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12, № 1. - P. 66-74.

207. Montano M., Beccerril C , Ruiz V. et al. Matrix Metalloproteinases Activity in COPD Associated With Wood Smoke // Chest. - 2004. - Vol. 125. - P. 466-472.

208. NOS1 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://www.dsi.univ- paris5.fr/genatlas/fiche.php?symbol=NOSl

209. Padyukov L., Hytonen A. M., Smolnikova M. et al. Polymorphism in promoter region of IL10 gene is associated with rheumatoid arthritis in women // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, № 3. - P. 422-425.

210. Patel R., Lim D. S., Reddy D. et al. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32, № 12. - P. 2369-2377.

211. Patuzzo C, Gile L. S., Zorzetto M. et al. Tumor necrosis factor gene complex in COPD and disseminated bronchoectasis // Chest. - 2000. - Vol. 117, № 5. -P. 1353-1358.

212. Pennings H. J., Kramer K., Bast A. et al. Tumor necrosis factor-a induces hyperreactivity in tracheal smooth muscle of the guinea-pig in vitro // Eur. Respir. J. -1998.-№12.-P. 45-49.

213. Poller W., Barth J., Voss B. Detection of an alteration of the alpha2- macroglobulin gene in a patient with chronic lung disease and serum alpha2-macroglobulin deficiency // Hum. Genet. - 1989. - Vol. 83, № 1. - P. 93-96.

214. Poller W., Meisen C, Olek K. DNA polymorphisms of the alpha 1-antitrypsin gene region in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur. J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 20, № 1. - P. 1-7.

215. Poller W., Faber J. P., Scholz S. et al. Mis-sense mutation of alpha 1- antichymotrypsin gene associated with chronic lung disease // Lancet. - 1992. -Vol. 339.-P. 1538.

216. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13. - P. 1109-1114.

217. Recalde H., Cuccia M., Oggionni T. et al. Lymphocyte expression of human leukocyte antigen class II molecules in patients with chronic obstructive pul-monary disease // Monaldi Arch. Chest Dis. - 1999. - Vol. 54, № 5. - P. 384-389.

218. Ricciardolo F. L. M. Multiple roles of nitric oxide in the airways // Thorax. - 2003.-Vol. 5 8 . - P . 175-182.

219. Romero-Gomez M., Montes-Cano M. A., Otero-Fernandez M. A. et al. SLC11A1 promoter gene polymorphisms and fibrosis progression in chronic hepatitis С // Gut. - 2004. - № 53. - P. 446-450.

220. Rovin B. H., Lu L., Zhang X. A novel interleukin-8 polymorphism is associated with severe systemic lupus erythematosus nephritis // Kidney Int. - 2002. - Vol. 62,№l.-P.261-265.

221. Sabroe I., Whyte M. К. В., Wilson A. G. et al. Toll-like receptor (TLR) 4 polymorphisms and COPD // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 81.

222. Sakao S., Tatsumi K., Hashimoto T. et al. Vascular endothelial growth factor and the risk of smoking-related COPD // Chest. - 2003. - Vol. 124, № i. - p. 323-327.

223. Sakao S., Tatsumi K., Igari H. et al. Association of tumor necrosis factor- alpha gene promoter polymorphism with low attenuation areas on high-resolution CT in patients with COPD // Chest. - 2002. - Vol. 122, № 2. -P. 416-420.

224. Sakao S., Tatsumi K., Igari H. et al. Association of tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163, № 2. - P. 420-422.

225. Samilchuk E., D'Souza В., Voevodin A. et al. TaqI polymorphism in the 3' flanking region of the PI gene among Kuwaiti Arabs and Russians // Dis. Markers. - 1997. - Vol. 13, № 2. - P. 87-92.

226. Sanchez-Guerra M., Combarros O., Alvarez-Arcaya A. et al. The Glu298Asp polymorphism in the NOS3 gene is not associated with sporadic Alzheimer's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2001. - Vol. 70. - P. 566-567.

227. Sanford A. J., Silverman E. K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 736-741.

228. Sandford A. J., Chagani Т., Weir T. D., Pare P. D. Alpha l-antichymo trypsin mutations in patients with chronic obstructive pulmonary disease / // Dis. Markers. - 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 257-260.

229. Sandford A. J., Chagani Т., Weir T. D. et al. Susceptibility Genes for Rapid Decline of Lung Function in the Lung Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. - Vol.163, № 2. - P. 469-473.

230. Schellenberg D., Pare P. D., Weir T. D. et al. Vitamin D Binding Protein Variants and the Risk of COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol.157, № 3 . - P . 957-961.

231. Schwartz J., Weiss S. T. Relationship between dietary vitamin С intake and pulmonary function in the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) // Am. J. Clinical Nutrition. - 1994. - Vol. 59. - P. 110-114.

233. Shaw M. A., Clayton D., Atkinson S. E. et al. Linkage of rheumatoid arthritis to the candidate gene NRAMP1 on 2q35 // J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 33, № 8 . - P . 672-677.

234. Shiau M. Y., Wu Y., Huang C. N. et al. TNF-alpha polymorphisms and type 2 diabetes mellitus in Taiwanese patients // Tissue Antigens. - 2003. - Vol. 61, № 5.-P. 393-397.

235. Shin H. D., Park B. L., Kim L. H. et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE // Human Molecular Genetics. - 2004. - Vol. 13, № 4. - P. 397-403.

236. Shinkai Т., Ohmori O., Hori H., Nakamura J. Allelic association of the neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene with schizophrenia // Mol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 7, № 6. - P. 560-563.

237. Siafakas N. M., Vermeire P., Pride N. B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Eur. Respir. J. -1995.-№8.-P. 1398-1420.

238. Sibille Y, Marchandise F-X. Pulmonary immune cells in health and disease: Polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. - 1993. - № 6. - P. 1529-1543.

239. Silverman E. K. Genetic epidemiology of COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121. - 1S-6S.

240. Silverman E. K., Palmer L. J. Case-Control Association Studies for the Genetics of Complex Respiratory Diseases // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2000. - Vol. 22, № 6 . - P . 645-648.

241. Silverman E. K., Palmer L. J., Mosley J. D. et al. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70, № 5. -P. 1229-1239.

242. Silverman E. K., Speizer F. E., Weiss S. T. et al. Familial Aggregation of Severe, Early-Onset COPD. Candidate Gene Approaches // Chest. - 2000. - Vol. 117.-273S-274S.

243. Singh S., Evans T. W. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact ore fiction? // Eur. Respir. J. - 1997. - Vol. 10. - P. 699-707.

244. Smit H. A., Grievink L., Tabak C. Dietary influences on chronic obstructive pulmonary disease and asthma: a review of the epidemiological evidence // Proc. Nutr. Soc. - 1999. - Vol. 58, № 2. - P. 309-319.

245. Smit H. A., Ocke M. C , Heederik D. et al. Diet and chronic obstructive pulmonary disease: independent beneficial effects of fruits, whole grains, and alcohol (the MORGEN study) // Clin. Exp. Allergy. - 2001. - Vol. 31, № 5. -P. 747-755.

246. Smith C. A., Harrison D. J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. -1997. - Vol. 350, № 9078. - P. 630-633.

247. Stockley R. A. New Approaches to the Management of COPD // Chest. - 2000.-Vol. 117.-58S-62S.

248. Sullivan K. J., Kissoon N., Duckworth L. J. et al. Low Exhaled Nitric Oxide and a Polymorphism in the NOS I Gene Is Associated with Acute Chest Syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164, № 12. - P. 2186-2190.

249. Tager I. В., Segai M. R., Speizer F. E., Weiss S. T. The natural history of forced expiratory volumes. Effect of cigarette smoking and respiratory symptoms // Am. Rev. Respir. Dis. - 1988. - Vol. 138. - P. 837-849.

250. Tajouri L., Ferreira L., Ovcaric M. et al. Investigation of a neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1) polymorphism in a multiple sclerosis population // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 218, № 1-2. - P. 25-28.

251. Takahashi K., Satoh J., Kojima Y. et al. Promoter polymorphism of SLC11A1 (formerly NRAMP1) confers susceptibility to autoimmune type 1 diabetes mellitus in Japanese // Tissue Antigens. - 2004. - Vol. 63, № 3. - P. 231-236.

252. Teramoto S., Ishii Т., Luisetti M., Pignatti P. F. No Association of Tumor Necrosis Factor-a Gene Polymorphism and COPD in Caucasian Smokers and Japanese Smokers//Chest.-2001.-Vol. 119, № 1.-P. 315-316.

253. Texereau J., Marullo S., Hubert D. et al. Nitric oxide synthase 1 as a potential modifier gene of decline in lung function in patients with cystic fibrosis // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 156-158.

254. Wallace A. M. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases: functional importance in the development of chronic obstructive pulmonary disease? / A. M. Wallace, A. J. Sandford // Am. J. Pharmacogenomics. - 2002. - Vol. 2, № 3. - P . 167-75.

255. Wang X. L., Mahaney M. C, Sim A. S. et al. Genetic Contribution of the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene to Plasma Nitric Oxide 1.evels//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol. 17.-P. 3147-3153.

256. Warzocha K., Ribeiro P., Bienvenu J. et al. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-Hodgkin's lymphoma outcome // Blood.-1998.-Vol. 91.-P. 3574-3581.

257. Webb D. R. Selective immunoglobulin A deficiency and chronic obstructive lung disease. A family study // Ann. Intern. Med. - 1974. - Vol. 80. - P. 618-621.

258. Wechsler M. E., Grasemann H., Deykin A. et al. Exhaled Nitric Oxide in Patients with Asthma. Association with NOS1 Genotype // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162, № 6. - P. 2043-2047.

259. Wu L., Chau J., Young R. P. et al. Transforming growth factor-betal genotype and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 2004. -Vol. 59,№2.-P. 126-129.

260. Xiao D., Wang C , Du M. J. et al. Association between polymorphisms in the gene coding for glutathione S-transferase PI and chronic obstructive pulmonary disease // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2003. - Vol. 26, № 9. -P. 555-558.

261. Xiao D., Wang C , Du M. J. et al. Association between polymorphisms in the microsomal epoxide hydrolase (mEH) gene and chronic obstructive pulmonary disease // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2003. - Vol. 83, № 20. - P. 1782-1786.

262. Yamada N., Yamaya M., Okinaga S. et al. Microsatellite polymorphism in the heme oxygenase-1 gene promoter is associated with susceptibility to emphysema // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66, № 1. - P. 187-195.

263. Yang I. A., Seeney S. L., Wolter J. M. et al. Mannose-binding lectin gene polymorphism predicts hospital admissions for COPD infections // Genes Immun. - 2003. - Vol. 4, № 4. - P. 269-274.

264. Yang Y. S., Kim S. J., Kim J. W., Koh E-M. NRAMPl gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis in Koreans // J. Korean. Med. Sci. - 2000. -Vol. 15.-P. 83-87.

265. Yildiz P., Oflaz H., Cine N. et al. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase enzyme associated with pulmonary hypertension in patients with COPD // Respir. Med. - 2003. - Vol. 97, № 12. - P. 1282-1288.

266. Yim J. J., Yoo C. G., Lee T. et al. Lack of association between glutathione S-transferase PI polymorphism and COPD in Koreans // Lung. - 2002. - Vol. 180, № 2 . - P . 119-125.

267. Yip S. P., Leung K. H., Lin К. Extent and distribution of linkage diseuilib- rium around the SLC11A1 locus // Gen. Immun. - 2003. - № 4. - P. 212-221.

268. Yoshikawa M., Hiyama K., Ishioka S. et al. Microsomal epoxide hydrolase genotypes and chronic obstructive pulmonary disease in Japanese // Int. J. Mol. Med. - 2000. - Vol. 5, № 1. - P. 49-53.

269. Yu Y. W., Chen T. J., Wang Y. С et al. Association analysis for neuronal nitric oxide synthase gene polymorphism with major depression and fluoxetine response // Neuropsychobiology. - 2003. - Vol. 47, № 3. - P. 137-140.

270. Zhang R., Zhang A., He Q., Lu B. Microsomal epoxide hydrolase gene polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Han nationality of North China // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2002. - Vol. 41, № 1. - P . 11-14.