Анализ генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Федорова, Юлия Юрьевна

• Федорова, Юлия Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Федорова, Юлия Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология бронхиальной астмы.

1.2. Этиология и классификация бронхиальной астмы.

1.3. Механизмы развития бронхиальной астмы.

1.4. Генетические факторы развития бронхиальной астмы.

1.4.1. Позиционно-клонированные гены бронхиальной астмы.

1.4.2. Гены цитокинов и их рецепторов.

1.5. Бронхиальная астма и окружающая среда.

1.6. Гены детоксикации ксенобиотиков.

1.6.1. Гены I фазы биотрансформации.

1.6.2. Гены II фазы биотрансформации.

1.6.3. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.3. Рестрикционный анализ.

2.4. Метод электрофореза.

2.5. Анализ полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с помощью биочипа.

2.5.1. Мультиплексная полимеразная цепная реакция.

2.5.2. Гибридизация, регистрация изображения и обработка полученных результатов.

2.6. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан.

3.1.1. Анализ полиморфного локуса -590С>Т гена IL4 у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.1.2. Анализ полиморфного локуса Ile50Val гена IL4RA у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.1.3. Анализ полиморфного локуса -308G>A гена TNFA у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.1.4. Анализ полиморфного локуса -627С>А гена IL10 у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.1.5. Исследование полиморфного локуса 3953С>Т гена IL1B у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.1.6. Исследование fWTT^-полиморфного локуса гена IL1RA у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан.

3.2.1. Анализ полиморфных вариантов генов I фазы системы биотрансформации (CYP1A1, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.2.2. Анализ полиморфных локусов генов II фазы системы биотрансформации (GSTT1, GSTM1, NAT2) у больных 135 бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.2.3. Анализ полиморфного варианта 677С>Т гена MTHFR у 155 больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.3. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена ADAM33 с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан.

3.3.1. Анализ полиморфного варианта ST+4 (11434С>А) гена ADAM33 у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.3.2. Анализ полиморфного варианта D-l (6716G>C) гена ADAM у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе.

3.3.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена ADAM33 с риском развития бронхиальной астмы.

3.4. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к бронхиальной астме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы в Республике Башкортостан»

Бронхиальная астма (БА) — это распространенное воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. По социально-экономическому ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов, бронхиальная астма входит в число первых трех патологий в структуре заболеваний человека. Хроническое рецидивирующее течение БА, часто проявляющееся в раннем детстве и продолжающееся в течение всей жизни, может быть причиной не только инвалидности, но и смертельных исходов, что определяет необходимость исследования сложных невыясненных механизмов развития данной патологии с целью разработки эффективных методов диагностики и профилактики. Эпидемиологические исследования указывают на значительный разброс в показателях заболеваемости среди населения различных стран (от 1% до 18%) [Геппе Н.А. и др., 2002; Под ред. Чучалина А.Г., 2005].

Бронхиальная . астма является классическим примером многофакторного заболевания, развивающейся при взаимодействии; многочисленных факторов окружающей среды и наследственной предрасположенности. Генетические механизмы БА в последние годы стали областью- активных международных исследований. На сегодняшний день более 15 исследовательских групп опубликовали результаты полногеномных анализов сцепления (genome-wide linkage analysis) при атопии, атопическом дерматите и астме в различных популяциях [Ober С. et al., 2006; Scirica C.V. et al., 2007; Weiss S.T., 2009]. Согласно; выводам этих работ, для 10 хромосомных- областей ■ (2р 16; 2q32-33, 5q31 -33, 6р21-24, 1 l'ql 2-13; 12ql4-24; 13q 14-22, 14q24, 16р12, 17q21, 20р13) показана-высокая степень сцеплениях астмой и сопутствующими с ней признаками [Daniels S.E. et al.,. 1996; CSGA, 1997;.Deichmann K.A. et al., 1998; Ober G. et al., 1998; Yokouchi Y. et al., 2000; Haagerup A. et al., 2002; Hakonarson H. et al., 2002; Van Eerdewegh P:. et al.,

2002; Huang S.K. et al., 2003; Evans D.M. et al., 2004; Nicolae D. et al., 2005; Postma D.S. et al., 2005; Brasch-Andersen C. et al., 2006; Pillai S.G. et al., 2006; Moffatt M.F. et al., 2007].

Многочисленные ассоциативные исследования показывают, что в патогенезе БА принимают участие множество функционально взаимосвязанных генов (генных сетей), в том числе главные, ключевые гены, и гены-модификаторы, фенотипический эффект которых зависит от факторов окружающей среды [Баранов B.C. и др., 2008]. Существенная часть исследований посвящена генам цитокиновой сети, которые играют решающую роль в развитии аллергического воспаления бронхов [Rosenwasser L.J. et al., 1995; Kruse S. et al., 1999; Kips J.C., 2001; Markova S. et al., 2007; Castro-Giner F. et al., 2008; Settin A. et al., 2008]. Большой опыт накоплен и в отношении генов системы детоксикации, отвечающих за деградацию и выведение из организма ксенобиотиков. Генетический полиморфизм генов системы биотрансформации, обуславливающий полное отсутствие соответствующего белка или появление ферментов с измененной активностью, служит причиной выраженной индивидуальной чувствительности организма к лекарственным препаратам, промышленным и химическим загрязнениям [Zielinska Е. et al., 1997; Баранов B.C. и др., 2000; Makarova S.I. et al., 2000; Ляхович B.B. и др., 2002; Niewinski P. et al., 2003; Фрейдин М.Б. и др., 2006; Polonikov A.V. et al., 2009]. Позиционно-клонированный ген ADAM33 (A Disintegrin and Metalloprotease 33) рассматривается в качестве одного из главных кандидатов тяжести течения и хронического развития БА [Van Eerdewegh P. et al., 2002; Howard T.D. et al., 2003; Cheng E. et al., 2004].

Взаимосвязь полиморфных вариантов как генов цитокиновой сети, так и генов системы биотрансформации, с бронхиальной астмой у жителей России изучена несколькими группами исследователей [Фрейдин М.Б. и др., 2002; Карунас А.С. и др., 2004; Баранов B.C. и др., 2008]. Полученные результаты, однако, весьма противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос об их патогенетической роли. Исследование гена ADAM33 у больных БА в отечественных работах ранее не проводилось. Это свидетельствует о необходимости комплексного исследования генетических механизмов развития данного заболевания для оценки факторов риска развития БА и последующей разработки профилактических мероприятий с учетом индивидуальных рекомендаций каждого больного.

На основании вышесказанного были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов, генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и гена дизинтегрина и металлопротеазы ADAM33 с развитием бронхиальной астмы в Республике Башкортостан.

Задачи исследования

1. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов IL4 (~590С>Т), IL4RA (IleSOVal), IL10 (-627С>A), TNFA (~308G>A), IblB (.39530Т') и IL1RA (VNTR) у больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов.

2. Провести исследование полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков' CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Т>С), CYP2C9 (430С>Т, 1075А>С), CYP2C19 (681G>A), CYP2D6 (1934G>A), GSTM1 (делеция), GSTT1 (делеция), NAT2 (481 ОТ, 590G>A, 857G>A), MTHFR (677ОТ) у больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов.

3. Провести генотипирование и гаплотипирование полиморфных вариантов гена дизинтегрина и металлопротеазы ADAM33 у больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов.

4. Провести анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов с развитием БА у детей и индивидов старше 18 лет. Проанализировать распределение частот аллелей и генотипов изученных полиморфных локусов с учетом этнической принадлежности индивидов, форм и степени тяжести БА.

5. Провести анализ роли межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов, гена ADAM33 и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитии бронхиальной астмы.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью биочипа, разработанного в лаборатории биологических микрочипов Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, в диссертационной работе определены частоты полиморфных вариантов генов системы биотрансформации CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 у больных БА и здоровых индивидов из РБ. Впервые проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов гена ADAM33 с бронхиальной астмой. Выявлены генетические маркеры риска развития заболевания у индивидов с учетом их этнической принадлежности, форм и степени тяжести БА. Впервые с помощью программы GMDR исследовано межгенное взаимодействие генов цитокинов, ферментов системы биотрансформации и гена дизинтегрина и металлопротеазы ADAM33, а также изучена их взаимосвязь с учетом возраста индивидов и клинических проявлений БА.

Научно-практическая значимость работы

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к бронхиальной астме. Данные диссертационной работы могут послужить, основой для последующих исследований по определению генетических факторов риска развития, БА и разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий. Результаты исследования также могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на- курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту

1. Достоверные отличия между контрольными выборками русских, татар и башкир по распределению частот аллелей и генотипов полиморфных локусов IL4 (-5900Т), IL10 (-627ОA), CYP2D6 (1934G>A), NAT2 (481 ОТ).

2. Маркеры повышенного риска развития аллергической формы БА у детей русской этнической принадлежности — генотипы 1L4*-590T/T\ ADAM33 * 7 i434А/А и аллели 1L4*-590T, NAT2*481C, маркеры пониженного риска - генотип ADAM33*! 1434А/С и аллель 1L4*-590C.

3. Маркер повышенного риска развития аллергической формы БА у татар в детском возрасте - аллель 1L4RA *50Val, маркеры пониженного риска - генотип IL4RA *50Ile/lle и аллель 1L4RA *5011е.

4. Ассоциация генотипа TNFA*-308G/A и аллеля TNFA*-308A с аллергической формой БА у детей, генотипа TNFA *-308А/А с тяжелым течением БА у детей.

5. Маркер повышенного риска развития неаллергической формы Б А у индивидов старше 18 лет русской этнической принадлежности — аллель ADAM33*11434А. У индивидов старше 18 лет татарской этнической принадлежности маркеры повышенного риска развития БА.— генотип MTHFR477C/C и аллель MTHFR*677С.

6. Межгенное взаимодействие полиморфных вариантов генов цитокинов TNFA, IL10, IL4, IL4RA\ IL1RA, IL1B в детерминации риска развития аллергической формы БА у детей русской этнической принадлежности. Комбинации полиморфных вариантов генов IL4, IL1RA, ADAM33 предрасполагающие к развитию неаллергической формы бронхиальной астмы у русских старше 18 лет. Сочетания* полиморфных вариантов генов, ассоциированные с развитием бронхиальной астмы у татар старше 18 лет - CYP1A1, GSTM1, MTHFR, NAT2.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Федорова, Юлия Юрьевна

ВЫВОДЫ

Обнаружены значимые отличия по распределению частот аллелей и генотипов полиморфных локусов IL4 (~590С>Т), ILI0 (-627С>А), CYP2D6 (1934G>A), NAT2 (481 С>Т) между контрольными выборками русских, татар и башкир.

Выявлено, что маркерами повышенного риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у детей русской этнической принадлежности являются генотипы 1L4*-590T/T, ADAM33*11434А/А и аллели 1L4*-590T, NAT2481C, маркерами пониженного риска - генотип ADAM33* 11434А/С и аллель 1L4*-590C. Установлено, что маркером повышенного риска развития аллергической формы БА у татар в детском возрасте является аллель IL4RA*50Vci1, маркерами пониженного риска — генотип IL4RA*50Пе/Пе и аллель IL4RA*50Ile.

Выявлено, что маркерами повышенного риска развития аллергической формы БА у детей являются генотип TNFA*-308G/A и аллель TNFA *-308А, маркерами пониженного риска - генотип TNFA *-308G/G и аллель TNFA*-308G. Генотип TNFA*-308A/A ассоциирован с тяжелым течением Б А у детей.

Обнаружено, что у индивидов старше 18 лет русской этнической принадлежности маркером повышенного риска развития неаллергической формы БА является аллель ADAM33*11434А. У индивидов старше 18 лет татарской этнической принадлежности маркерами повышенного риска развития БА являются генотип MTHFR 477С/С и аллель MTHFR 477С.

Выявлено межгенное взаимодействие полиморфных локусов генов цитокинов, детерминирующее развитие аллергической формы БА у детей русской этнической принадлежности - TNFA, IL10, 1L4, IL4RA, IL1RA, 1L1B. Определены комбинации полиморфных вариантов генов IL4, IL1RA, ADAM33, предрасполагающие к развитию неаллергической формы бронхиальной астмы у русских старше 18 лет. Обнаружены сочетания полиморфных вариантов генов, ассоциированные с развитием бронхиальной астмы у татар старше 18 лет — CYP1A1, GSTM1, MTHFR, NAT2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно ограничивать повседневную жизнь пациентов и даже приводить к смертельному исходу. В этиологии астмы существенную роль играют такие составляющие, как генетические факторы и окружающая среда. Основной задачей молекулярно-генетических исследований бронхиальной астмы, проводимых повсеместно, является поиск сети взаимосвязанных генов, предрасполагающих к данному заболеванию. Анализ ассоциаций заболевания с полиморфными вариантами "генов-кандидатов, белковые продукты которых, предположительно, могут быть вовлечены в патогенез заболевания, является составной частью молекулярно-генетических исследований.

В рамках настоящей работы проведено молекулярно-генетическое исследование факторов риска бронхиальной астмы в РБ. Изучены полиморфные локусы 6 генов цитокиновой сети (IL4, IL4Ra, IL10, TNFA, IL1B, ILIRA), которым принадлежит решающая роль в развитии аллергического воспаления бронхов. С помощью биочипа проведен анализ 13 полиморфных вариантов 8 генов системы биотрансформации (CYP1A1, ~lCYP2D6, GSTT1, GSTM1, NAT2, MTHFR, CYP2C9, CYP2C19), белковые продукты которых отвечают за метаболизм канцерогенов, аллергенов и токсинов, а также участвуют в метаболизме лекарственных препаратов, применяемых привлечении астмы. Исследованы полиморфные варианты гена дизинтегрина и металлопротеазы 33, вовлеченного в ремоделирование в тканях легких.

Учитывая этническую специфику генетических факторов риска развития заболеваний, в выборки больных БА и контроля включены представители трех наиболее распространенных этнических групп РБ: фусских, татар и башкир, а также индивиды смешанной этнической принадлежности. В соответствии с возрастными различиями в предрасположенности к БА, связанными с особенностями этиопатогенеза заболевания в детском и более позднем возрасте, изучено распределение частот аллелей и генотипов по полиморфным локусам у индивидов, больных БА, до 18 лет и старше 18 лет, а также в соответствующих контрольных группах. Кроме того, исследовано распределение частот аллелей и генотипов указанных полиморфных локусов в группе пациентов с учетом форм и степени тяжести БА.

Цитокины играют ключевую роль на всех стадиях реализации аллергических реакций. Как и при многих других воспалительных заболеваниях, при БА наблюдается дисбаланс противо- и провоспалительных цитокинов, что может приводить к нарушению адекватного течения воспалительного ответа. Проведен анализ полиморфных вариантов IL10 (-627С>A), IL1B (3953С>Т), IL1RA (VNTR), в результате которого показано отсутствие ассоциации данных ДНК-локусов с БА в РБ. Обнаружены I статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов между контрольными группами>русской и, башкирской этнической принадлежности по полиморфному локусу -627С>А гена IL10 (х2=7,24, р=0,007 и х2=6,55, р=0,04). Сравнение распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса -590С>Т гена IL4 в контрольных выборках выявило, что башкиры достоверно отличаются от русских (х =6,59, р=0,01 и х2=7,79, р=0,02). Обнаружено, что генотип IL4*-590T/T и аллель IL4*-590T являются маркерами повышенного риска развития аллергической формы БА у индивидов русской этнической принадлежности (OR=5,04, р=0,0009 и !OR=l,88, р =0,002, соответственно), в частности в детской группе (OR=13,68, р =0,004 и OR=2,01, р =0,009, соответственно). В выборках детей русской этнической принадлежности со среднетяжелым и тяжелым формами заболевания отмечается закономерность прогрессирования тяжести течения-БА у носителей аллеля IL4-590*T (OR=l,91, р=0,03). Следует отметить, что полиморфная замена С на Г в -590 положении ведет к образованию нового сайта связывания факторов транскрипции семейства NFAT и к повышенной транскрипции гена IL4 [Rosenwasser L.J. et al., 1997; Rockman M.V. et al., .2003], продукт которого является ключевым цитокином в развитии I аллергического воспаления.

Выявлено, что у татар в детском возрасте маркером повышенного риска развития аллергической формы Б А является аллель IL4RA*50Val полиморфного локуса Ile50Val гена IL4RA (OR=l,93, р=0,02), маркерами пониженного риска — генотип IL4RA*Ile50fle (OR=0,39, р=0,02) и аллель IL4RA*50Ile (OR=0,52, р=0,02). Согласно литературным данным, значимая ассоциация гаплотипа гена IL4RA, содержащего аллель IL4Ryi'¥50Val, с аллергической астмой была показана и у жителей Швеции [Hytonen A.M. et -al., 2004]. I

Исследование гетерогенности по частотам аллелей и генотипов полиморфного варианта -308G>A гена TNFA не обнаружило достоверных различий между контрольными группами исследуемых этнических групп (р>0,05). Учитывая отсутствие межэтнических различий по данному локусу и высокий уровень метисации населения РБ, изучено распределение частот аллелей и генотипов по полиморфному варианту -308G>A гена TNFA в объединенных группах больных и контроля. Исследование данного локуса показало достоверное повышение частоты генотипа TNFA-308*G/A и аллеля -TNFA-308*A у детей с аллергической формой БА (OR=l,64, р=0,04 и OR=l,72, р=0,008, соответственно). Установлена достоверно высокая частота встречаемости генотипа TNFA-308*A/A и аллеля TNFA-308*А в группе детей с тяжелым течением заболевания (OR=6,13, р=0,01 и OR=2,66, р=0,0007, соответственно). Согласно данным литературы, аллель TNFA-308*A характеризуется повышенной продукцией TNFa, в связи с чем можно предположить, что чрезмерно высокая концентрация данного цитокина ведет к развитию воспалительных реакций, а также к усилению тяжести течения и хронизации заболевания. Ферменты, первой фазы биотрансформации, а именно цитохромы семейства Р-450, участвуют в метаболизме множества липофильных, биологически активных ксенобиотиков, которые включают большое количество терапевтических лекарств и токсичные вещества окружающей среды [Downie D. et al., 2005]. В нашей работе проведено исследование полиморфных локусов генов CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Т>С), CYP2D6 (1934G>A), CYP2C9 (430С>Т, 1075С>Т), CYP2C19 (681G>A), в результате которого не установлено ассоциаций данных ДНК-локусов с бронхиальной астмой в РБ. Обнаружены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов между контрольными группами русской и татарской этнической принадлежности по полиморфному локусу CYP2D6 (1934G>A) tf=6,73, р=0,009 и %2=6,87, р=0,03, соответственно). Анализ полиморфных локусов генов GSTT1 и GSTM1, кодирующих ферменты И-ой фазы детоксикации, не выявил достоверных отличий между исследуемыми выборками больных БА и контроля.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта 481 С>Т гена NAT2 в контрольных выборках обнаружил достоверные отличия между русскими и татарами 12,72, ip=0,0004 и х2=13,29, р=0,001, соответственно). Исследование данного полиморфного варианта показало, что маркером пониженного риска развития бронхиальной астмы у русских является генотип NAT2*481T/T (OR=0,49, р=0,03). Выявлено, что риск развития тяжелого течения БА у индивидов русской этнической принадлежности повышен у носителей аллеля NAT2481C (OR=l,87, р=0,02). Обнаружена ассоциация аллеля NAT2*481C (OR=l,88, р=0,03) с риском развития аллергической формы. БА у детей русской этнической принадлежности. В группе татар, больных БА, напротив, отмечается достоверное повышение частоты генотипа NAT2*481T/T l(OR=3,29, р=0,008) по сравнению со здоровыми индивидами: Частота генотипа NAT2*481T/T (OR=5,26, р=0,001) и аллеля NAT2*481T (OR=2,41, р=0,004) заметно повышена и у татар с тяжелым течением БА.

Необходимо отметить, что соотношение быстрых и,медленных аллелей гена NAT2 значительно варьирует в популяциях с различным этническим и географическим происхождением (табл. 3.44). Индивидуальные и этнические различия в ацетилировании оказывают влияние на терапевтический эффект и наличие побочных действий некоторых используемых в клинике лекарств. Генетический полиморфизм ацетилирования может влиять и на патогенез 'различных многофакторных заболеваний, к которым относится бронхиальная астма [Lin H.J. et al., 1994; Голденкова-Павлова И.В. и др., 2001; Hamdy S.I. et al., 2003]. Таким образом, различные аллельные варианты гена NAT2 могут модулировать риск развития БА у лиц различной этнической принадлежности. В результате проведенного анализа полиморфных вариантов 590G>A и 857G>A гена NAT2 не выявлено ассоциаций данных ДНК-локусов с развитием бронхиальной астмы в РБ.

Проведенный анализ полиморфного варианта 677С>Т гена MTHFR позволил определить у лиц татарской этнической принадлежности 'ассоциацию аллеля MTHFR*677C (OR=l,69, р=0,03) с риском развития БА. Обнаружена ассоциация генотипа MTHFR*677C7C (OR=3,31, р=0,008) и аллеля MTHFR*677C (OR=3,13, р=0,001) с риском развития БА у индивидов старше 18 лет татарской этнической принадлежности.

Ген дизинтегрина и металлопротеазы ADAM33 принадлежит к семейству генов^ участвующих в межклеточных взаимодействиях и миграции клеток [Primakoff P. et al., 2000]. ADAM33 экспрессируется преимущественно в гладкой мускулатуре и фибробластах дыхательных путей, что, по всей -видимости, свидетельствует о важной роли,данного гена в ремоделировании дыхательных путей [Van Eerdewegh P. et al., 2002; Holgate S.T. et al., 2006].

Проведен анализ полиморфного варианта П434С>А (ST+4) гена ADAM33 у больных Б А и здоровых индивидов из РБ. Обнаружена ассоциация- генотипа ADAM33*11434A/A с риском развития аллергической формы- БА у индивидов русской этнической принадлежности (OR=2,41, р=0,002). Кроме того, генотип ADAM33*11434А/А (OR=3,14, р=0,001) и аллель ADAM33*! 1434А (OR=2,02, р=0,007) определяют повышенный риск тяжелого течения бронхиальной астмы у лиц русской' этнической

I 192 принадлежности. Выявленные ассоциации сохраняются и при анализе выборок с учетом возрастного фактора. В детской группе больных аллергической астмой русской этнической принадлежности было отмечено значительное увеличение частоты гомозиготного генотипа ADAM33*11434A/A по сравнению с русскими детьми без признаков атопических заболеваний (OR=2,67, р=0,009). Обнаружена ассоциация аллеля ADAM33*11434А с риском развития неаллергической формы БА у русских старше 18 лет (OR=l,85, р=0,03). Полиморфный вариант ST+4 (11434С>А) 'расположен в 19 интроне гена ADAM33. Структурные изменения этого участка, по-видимому, потенциально могут оказывать влияние на наличие и количество изоформ мРНК гена ADAM33 и участвовать в альтернативном сплайсинге [Van Eerdewegh P. et al., 2002]. Проведенный нами анализ полиморфного варианта 6716G>C гена ADAM33 показал отсутствие ассоциации данного ДНК-локуса с бронхиальной астмой в РБ.

Полиморфные локусы 11434С>А и 6716G>C гена ADAM33 находятся в о неравновесии по сцеплению-друг с другом (D-0,317, xj==151). Показано, что гаплотип ADAM33*! 1434С/6716С достоверно реже' встречался в группе 'пациентов русской этнической принадлежности - 9,69%, по сравнению с выборкой здоровых индивидов - 23,07% (LR=16,11, р=0,00006, (3—0,99). Кроме того, понижение частоты гаплотипа ADAM33*11434С/6716С отмечалось и у детей, больных БА, русской этнической принадлежности по сравнению с контролем (10,82% и 21,63%, соответственно, LR=4,86, р=0,03, (3—0,82). Частота гаплотипа ADAM33*11434C/6716G была снижена и в группе пациентов русской этнической принадлежности старше 18 лет по сравнению со- здоровыми индивидами (8,80% и 24,23%, соответственно, -LR=11,24, р=0;0008, Р^-1,13).

Помимо оценки влияния отдельных полиморфных вариантов на развитие многофакторных заболеваний, необходимо, учитывать воздействие, обуславливаемое другими генами и факторами окружающей среды. Непараметрическая программа GMDR (MDR) (Generalized Multifactor

Dimensionality Reduction), использующая подход редукции размерных величин, была разработана для поиска ген-генных и ген-средовых взаимодействий [Ritchie et al., 2001; Lou X.Y. et al., 2007]. С помощью программы GMDR была определена модель ген-генного взаимодействия ДНК-локусов, ассоциированная с развитием Б А в РБ: IL10 (-627О A), IL4 (-590С>Т) и ADAM33 (11434С>А). У детей русской этнической принадлежности в формирование наследственной предрасположенности к (аллергической БА основную роль вносят полиморфные варианты генов; TNFA (-308G>A), IL10 (-627О A), IL4 (-5900Т), IL4RA (IleSOVal), IL1RA (VNTR) и IL1B (3953С>Т). Предрасположенность к неаллергической БА у лиц старше 18 лет русской этнической принадлежности определяется взаимодействующими ДНК-локусами IL4 (-5900Т), IL1RA (VNTR) и ADAM33 (11434С>А). У индивидов татарской этнической принадлежности старше 18 лет были выявлены сочетания генотипов генов детоксикции ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1, MTHFR (677С>Т) и NAT2 (48ЮТ), предрасполагающие к развитию бронхиальной астмы. j В большинстве случаев БА связана с атопией и является, аллергическим заболеванием. Однако. по мере увеличения длительности заболевания, отмечается постепенное уменьшение или исчезновение признаков атопии и усиление инфекционно-зависимых симптомов. В данном случае идет смена патогенетических. процессов, с возрастом снижается способность, организма продуцировать IgE, а значит и уменьшается возможность возникновения аллергических проявлений. Выявленные «цитокиновые модели» риска БА у детей хорошо укладываются в IgE-зависимый» механизм развития: астмы в раннем возрасте, в то время : как, !взаимодействие; полиморфных вариантов генов- детоксикации может, обуславливать неаллергический механизм развития' заболевания в более позднем- возрасте: Структурная перестройкам бронхиального дерева (гипертрофия и гиперплазия гладких, мышечных клеток, и субэпителиальный фиброз) является важным компонентом:патогенеза заболевания как у детей;. так и в старшем возрасте. Присутствие в моделях межгенного взаимодействия гена ADAM33, участвующего в ремоделировании дыхательных путей, свидетельствует о несомненном вкладе этого гена в ^развитие БА у индивидов из РБ [Holgate S.T., 2008; Grammatikos А.Р., 2008; Weiss S.T., 2009].

Таким образом, проведенное нами исследование позволило установить значимость полиморфных вариантов генов IL4, IL4RA, ADAM33, NAT2 и MTHFR в развитии бронхиальной астмы у индивидов русской и татарской этнической принадлежности. Определены маркеры повышенного и пониженного риска развития БА, обнаружена ассоциация полиморфных локусов генов-кандидатов с аллергической и неаллергической формами Б А, а также с тяжестью течения заболевания. Кроме того, выявлены ключевые I межгенные взаимодействия, детерминирующие развитие бронхиальной астмы в РБ.

195

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Федорова, Юлия Юрьевна, 2009 год

1. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.П. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10. - № 1. - С. 189202.

2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) СПб.: Интермедика, 2000. - 263с.

3. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В., и др. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы // Медицинская генетика. — 2008. №10. - С. 3-13.

4. Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Тен И.А., и др. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМН. 2005. - №3 (117). - С. 121-125.

5. Геппе Н.А., Каганов С.Ю. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения- и профилактика» и ее реализация // Пульмонология. 2002. - №1. - С. 38-42.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. -459с.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2007. - 104с.

8. Глотов А.С., Наседкина Т.В., Иващенко Т.Э., и др. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации // Молекуляр. биология. 2005. - Т. 39. - С. 403-412.

9. Голденкова-Павлова И.В., Брускин С.А., Абдеев P.M., и др. Сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по полиморфизму N-ацетилирования у человека // Генетика. 2006. - Т. 42. - № 8. - С. 1-8.

10. Ю.Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. - 272 с.

11. П.Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Зайцева С.В., и др. Интерлейкин-1 альфа фактор некроза опухолей-альфа и интерферон-гамма в сыворотке крови детей больных бронхиальной астмой // Аллергология. — 2000. —1.№3.-С. 4-7.

12. Карунас А.С., Измайлова А.Р., Загидуллин Ш.З., и др. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной астмой в республике Башкортостан // Цитокины и Воспаление. 2007. -Т.6.-№4.-С. 22-28.

13. Ляхович В.В., Гавалов С.М., Вавилин В.А., и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. — 2002. Т. 12. - № 2. — С. 31-38.

14. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера,1 2008.- 108с.

15. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / Под ред. Чучалина А.Г. М.: НТЦ-КВАН, 2005. - 51с.

16. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., и др. Полиморфизм генов глутатионтрансфераз 0х и щ (GSTT1 и GSTM1) у больных атопической бронхиальной астмой в Западно-Сибирском регионе // Молекулярная биология. 2002. - Т. 36. — № 4. — С. 1-5.

17. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова JI.M., и др. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. — 2006. — Т. 10. — № 3. — С. 492-503.

18. Чучалин А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы // Пульмонология. 1999. - Vol.9, № 4. - С. 6-10.

19. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина, 1999. — 608с.

20. Abdel-Rahman S.Z., El-Zein R.A., Anwar W.A., et al. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies // Cancer Lett. 1996. - Vol. 107. - P. 229-233.

21. Adithan C., Gerard N., Vasu S., et al. Allele and genotype frequency of CYP2C19 in a Tamilian population // Br J Clin Pharmacol. 2003. - Vol. 56.-P. 331-333.

22. Allabi A.C., Gala J.-L., Desager J.-P., et al. Genetic polymorphisms of CYP2C9 and CYP2C19 in the Beninese and Belgian populations // J Clin Pharmacol. 2003. - Vol. 56. - P. 653-657.

23. Allen M., Heinzmann A., Noguchi E., et al. Positional cloning of a novel gene influencing asthma from chromosome 2ql4 // Nat Genet. 2003. — Vol. 35. -№ 3. - P. 258-263.

24. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. -2009.-Vol. 9:187.

25. Arend W. Interleukin 1 receptor antagonist: a new member of the interleukin 1 family // J Clin Invest. 1991. - Vol.5. - P. 1445-1451.

26. Arman A., Soylu O., Yildirim A. Interleukin-1 receptor antagonist gene VNTR Polymorphism is associated with coronary artery disease // Arq Bras Cardiol. -2008. Vol. 91. -№ 5. - P. 268-273.

27. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 Therapy Review of a New Approach // Pharmacol Rev. - 2003. - Vol.55. - P. 241-269.

28. Baldini M., Lohman I.С., Halonen M., et al. A Polymorphism in the 5' flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD 14 levels and with total serum immunoglobulin E // Am J Respir Cell Mol Biol. 1999. - Vol.20. - P. 976-983.

29. Barnes K.C. Atopy and asthma genes where do we stand? // Allergy. -2000. - Vol. 55. - P. 803-817.

30. Basehore M.J., Howard T.D., Lange L.A., et al. A comprehensive evaluation of IL4 variants in ethnically diverse populations: association of total serum IgE levels and asthma in white subjects // J Allergy Clin Immunol. 2004. -Vol. 114, № l.-P. 80-87.

31. Ваег A.N., McAllister C.B., Wilkinson G.R., et al. Altered distribution of debrisoquine oxidation phenotypes in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis & Rheumatism. 1986. - V. 29. - № 7. - P. 843850.

32. Begh В., Padoan M., Moss C.T., et al. Lack of association of HLA class I genes and TNFa-308 polymorphism in toluene diisocyanate-induced asthma // Allergy. 2004. - Vol. 59. - P. 61-64.

33. Beghe В., Barton S., Rorke S., et al. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor a chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population // Clin Exp Allergy. 2003. - Vol. 33. - P. 1111-1117.

34. Bell D.A., Taylor J.A., Butler M.A., et al. Genotype/phenotype discordance for human arylamine N-acetyltransferase (NAT2) reveals a new slow-acetylator allele common in African-Americans // Carcinogenesis. 1993. -Vol. 14.-P. 1689-1692.

35. Bergamaschi E., De Palma G., Mozzoni P., et al. Polymorphism of quinine-metabolizing enzymes and susceptibility to ozone-induced acute effects // Am J Respir Crit Care Med.-2001.-Vol. 163.-P. 1426-1431.

36. Berndt S.I., Chatterjee N., Huang W.Y., et al. Variant in sex hormone-binding globulin gene and the risk of prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. - Vol. 16. - P. 165-168.

37. Beyeler C., Armstrong M., Bird H.A., et al. Relationship between genotype for the cytochrome P450 CYP2D6 and susceptibility to ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. -1996.-Vol. 55.-P. 66-68.

38. Beyer K., Nickel R., Freidhoff L., et al. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13ql2-14 and 5q31-33 markers // J Invest Dermatol. 2000. - Vol. 115. - P. 906-908.

39. Bhandari V. Developmental differences in the role of interleukins in hyperoxic lungs injury in animal models // Front Bios. 2002. — Vol.7:dll624-33.

40. Black R.A., White J.M. ADAMs: focus on the protease domain // Curr Opin Cell Biol. 1998.-Vol. 10.-№5.-P. 654-659.

41. Blakemore A.I., Tarlow J.K., Cork M.J., et al. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism as a disease severity factor in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1994. - Vol.37. - P. 1380-1385.

42. Blakey J., Halapi E., Bjornsdottir U.S., et al. Contribution of ADAM33 polymorphisms to the population risk of asthma // Thorax. 2005. - Vol. 60.-P. 274-276.

43. Borger P., Kauffman H.F., Postma D.S., et al. Interleukin-4 gene expression in activated human T lymphocytes is regulated by the cyclic adenosine monophosphate-dependent signaling pathway // Blood. 1996. - Vol.87. -№2.-P. 691-698.

44. Bozina N., Bradamante V., Lovric M. Genetic polymorphism of metabolic enzymes P450 (CYP) as a susceptibility factor for drug response, toxicity, and cancer risk // Arh Hig Rada Toksikol. 2009. - Vol. 60. - № 2. - P. 217-242.

45. Bozina N., Graniae P., Lalise Z., et al. Genetic Polymorphisms of Cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CY P2D6 in Croatian Population // Croat Med J. 2003. - Vol. 44. - P. 425-428.

46. Bradding P., Walls A.F. and Holgate, S.T. The role of the mast cell in the pathophysiology of asthma // J Allergy Clin Immunol. 2006. - Vol.117. -P. 1277-1284.

47. Brasch-Andersen C., Tan Q., Borglum A.D., et al. Significant linkage to chromosome 12q24.32-q24.33 and identification of SFRS8 as a possible asthma susceptibility gene // Thorax. 2006. - Vol.61. - P. 874-879.

48. Braun-Fahrlander C. Environmental exposure to endotoxin and other microbial products and the decreased risk of childhood atopy: evaluating developments since April 2002 // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003. -Vol.3.-№5.-P. 325-329.

49. Broide D.H., Lotz M., Cuomo A.J., et al. Cytokines in symptomatic asthma airways // J Allergy Clin Immunol. 1992. - Vol. 89, № 5. - P. 958-967.

50. Brown M.A., Edwards S., Hoyle E., et al. Polymorphisms of the CYP2D6 gene increase susceptibility to ankylosing spondylitis // Human Molecular Genetics. -2000. Vol. 9.-№. 11.-P. 1563-1566.

51. Brusselle G.G., Kips J.C., Tavernier J.H., et al. Attenuation of allergic airway inflammation in IL-4 deficient- mice // Clin Exp Allergy. — 1994. — Vol.24.-№ l.-p. 73-80.

52. Burchard E.G., Silverman E.K., Rosenwasser L.J., et al. Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(l) in asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 919-922.

53. Burrows В., Martinez F.D., Halonen M., et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens // N Engl J Med. -1989. Vol. 320, №5. - P. 271-277.

54. Carroll W.D., Lenney W., Jones P.W., et al. Effects of glutathione S-transferase Ml, T1 and PI on lung function in asthmatic families // Clin Exp Allergy. 2005. - Vol. 35. - P. 1155-1161.

55. Cascorbi I., Brockmoller J., and Roots I. A C4887A polymorphism in exon 7 of human CYP1AJ: population frequency, mutation linkages, and impact on lung cancer susceptibility // Cancer Research. 1996. - Vol. 56. — P. 4965-4969.

56. Cascorbi I., Drakoulis N., Brockmoller J., et al. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic linkage in unrelated Caucasian, individuals: correlation with phenotypic activity // Am J Hum Genet. 1995. - Vol. 57. - P. 581-592.

57. Castro J., Telleria J.J., Linares P., et al. Increased TNFA*2, but not TNFB*1, allele frequency in Spanish atopic patients // J Invest Allergol Clin Immunol. 2000. - Vol: 10.-P. 149-154.

58. Castro-Giner F., Kogevinas M., Machler M., et al. TNFA -308G>A in two international population-based cohorts and risk of asthma // Eur Respir J. -2008. Vol.32. - № 2. - P. 350-361.

59. Castro-Giner F., Kogevinas M., Imboden M., et al. Joint effect of obesity and TNFA variability on asthma: two international cohort studies // Eur Respir J.- 2009. -Vol.33. -№ 5. P. 1003-1009.

60. Cembrzynska-Nowak M., Szklarz E., Inglot A.D., et al. Elevated release of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma by bronchoalveolar leukocytes from patients with bronchial asthma // Am Rev Respir Dis. — 1993. Vol. 147, № 2. - P. 291-295.

61. Chae S.C., Park Y.R., Oh G.J., et al. The suggestive association of eotaxin-2 and eotaxin-3 gene polymorphisms in Korean population with allergic rhinitis // Immunogenetics. 2005. - Vol. 56, № 10. - P. 760-764.

62. Chagani Т., Pare P.D., Zhu S., et al. Prevalence of tumor necrosis factor-alpha and angiotensin converting enzyme polymorphisms in mild/moderate and fatal/near-fatal asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - Vol.160. -№ 1.- P. 278-282.i

63. Chan I.H.S., Tang N.L.S., Leung T.F., et al. Study of gene-gene interactions for endophenotypic qauntitative traits in Chinese asthmatic children // Allergy.-2008.-Vol. 63.-P. 1031-1039.

64. Chan A.T., Tranah G.J., Giovannucci E.L., et al. A prospective study of genetic polymorphisms in the cytochrome Р-450 2C9 enzyme and the risk for distal colorectal adenoma // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004. - Vol. 2. - № 8. — P. 704-712.

65. Chan-Yeung M., Malo J.L. Table of the major inducers of occupational , asthma. In: Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I., eds.

66. Asthma in the workplace // New York: Marcel Dekker. 1999. - P. 683720.

67. Chang T.J., Chang H., Chen P., et al. Requirement of aryl hydrocarbon receptor overexpression for CYP1B1 up-regulation and cell growth in human lung adenocarcinomas // Clin Cancer Res. 2007. - Vol. 13. - P. 3845.

68. Chen J., Giovannucci E., Kelsey K., et al. A methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and the risk of colorectal cancer // Cancer Res. —i 1996.-Vol. 56.-№21.-P. 4862-4864.

69. Chen H., Wilkins L.M., Aziz N., et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-IB gene affect transcription according to haplotype context // Hum Mol Gen. 2006. - Vol.15. - № 4. - P. 519-529.

70. Chen W., Mempel M., Schober W., et al. Gender difference, sex hormones, and immediate type hypersensitivity reactions // Allergy. 2008. - Vol. 63, № 11.-P. 1418-27.

71. Cheng L., Enomoto Т., Hirota Т., et al. Polymorphisms in ADAM33 are associated with allergic rhinitis due to Japanese cedar pollen // Clin Exp Allergy.-2004.-Vol. 34.-P. 1192-1201.

72. Chiang C.H., Tang Y.C., Lin M.W., et al. Association between the IL-4 promoter polymorphisms and asthma or severity of hyperresponsiveness in Taiwanese//Respirology. — 2007. — Vol. 12. — № l.-P. 42-48.

73. Chung K.F. and Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999. — Vol.54.-P. 825-57.

74. Crofts F., Taioli E., Trachman J., et al. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. - Vol. 15. - P. 29612963.

75. CSGA. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nat Genet. 1997. - Vol.15. - P. 389-392.

76. Cui Т., Wu J., Pan S., et al. Polymorphisms in the IL-4 and IL-4R alpha. genes and allergic asthma // Clin Chem Lab Med. 2003. - Vol.41. - № 7. -P. 888-892.

77. Cullup H., Middleton P.G., Duggan G. Environmental factors and not genotype influence the plasma level of interleukin-1 receptor antagonist in normal individuals // Clin Exp Immunol. 2004. - Vol. 137. -P. 351-358.

78. D'amato M., Vitiani L.R., Petrelli G. et al. Association of persistent bronchial hyperresponsiveness with p2-adrenoceptor (ADRB2) haplotypes.

79. A population study // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - Vol. 158, № 6. -P. 1968-1973.

80. Dale Smith C.A., Moss J.E., Gough A.C., et al. Molecular genetic analysis of the cytochrome P450-debrisoquine hydroxylase locus and association with cancer susceptibility // Environmental Health Perspectives. — 1992. -Vol. 98.-P. 107-112.

81. Daniels S.E., Bhattacharrya S., James A., et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma // Nature. 1996. - Vol.383. - P. 247-250.

82. Dewar J.C., Wilkinson J., Wheatley A., et al. The glutamine 27 beta2-adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families // J Allergy Clin Immunol. 1997. - Vol. 100. - № 2. -P. 261-265.

83. DickmannL.J., Rettie A.E., Kneller M.B., et al. Identification and functional characterization of a new CYP2C9 variant (CYP2C9*5) expressed among African Americans // Mol Pharmacol. 2001. - Vol. 60. - P. 382-387.

84. Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases // Clin Exp Rheumatol. 2002. - Vol.20. - № 5. - Suppl 27. - P. SI-S13.

85. Djukanovic R., Homeyard S., Gratziou C., et al. (1997) The effect of treatment with oral corticosteroids on asthma symptoms and airwayinflammation // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.155. - P. 826832.

86. Downie D., McFadyen M.C.E., Rooney P.H. Profiling cytochrome P450 expression in ovarion cancer: identification of prognostic markers // Clin Cancer Res. 2005. - Vol. 11, № 20. - P. 7369-7375.

87. Dunham I., Sargent C.A., Trowsdale J., et al. Molecular mapping of the human major histocompatibility complex by pulsed-field gel electrophoresis // Proc Natl Acad Sci USA.- 1987. Vol.84. - № 20. - P. 7237-7241.

88. Eder W., Klimecki W., Yu L., et al. Opposite effects of CD14/-260 on serum IgE levels in children raised in different environments // J Allergy Clin Immunol. 2005. - Vol.116. - P. 601-607.

89. Erbek S.S., Yurtcu E., Erbek S., et al. Proinflammatory cytokine single nucleotide polymorphisms in nasal polyposis // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007. - Vol. 133. - № 7. - P. 705-709.

90. Eskdale J., Gallagher G., Verweij C.L., et al. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes // Proc Natl Acad Sci USA. -1998. Vol.95. - P. 9465-9470.

91. Evans D.M., Zhu G., Duffy D.L., et al. Major quantitative trait locus for eosinophil count is located on chromosome 2q // J Allergy Clin Immunol. -2004.-Vol.114.-P: 826-830.

92. Fabbri L.M., Caramori G., Maestrelli P. Etiology of occupational asthma. In: Roth RA, ed. Comprehensive toxicology: toxicology of the. respiratory system // Cambridge: Pergamon Press. 1997. - P. 425-435.

93. Flood-Page P.T., Menzies-Gow A.N., Kay A.B., et al. Eosinophil's role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers inasthmatic airway // Am J Respir Crit Care Med. 2003a. - Vol.167. - P. 199-204.

94. Franco R.F., Simoes B.P., Tone L.G., et al. The methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism decreases the risk of childhood acute lymphocytic leukaemia // Br J Haematol. 2001. - Vol. 115. - № 3. - P. 616-618.

95. Franlcel W.N., Schork N.J. Who's afraid of epistasis? // Nat Genet. 1996. -Vol. 14.-P. 371-373.

96. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M., et al. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol. 161.-P. 1437-1442.

97. Gao P.S., Huang S.K. Genetic aspects of asthma // Panminerva medica. -2004. Vol.46. - № 2. - P. 121-134.

98. Gao J., Shan G., Sun В., et al. Association between polymorphism of tumor necrosis factor a 308 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 466-471.

99. Garte S. The role of ethnicity in cancer susceptibility gene polymorphisms: the example of CYP1A1 // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19. - № 8. - P. 1329-1332.

100. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K., et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2001.-Vol. 10.-P. 1239-1248.

101. Gawronska-Szklars В., Pawlik A., Czaja-Bulsa G., et al. Genotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in children with immunoglobulin E-mediated food allergy // Clin Pharmacol Ther. 2001. - Vol. 69, № 5. P. 372-378.

102. Gerhard D.S., Nguyen L.T., Zhang Z.Y., et al. A relationship between methylenetetrahydrofolate reductase variants and the development of invasive cervical cancer // Gynecol Oncol. — 2003. — Vol. 90. № 3. - P. 560-565.

103. Grammatikos A.P. The genetic and environmental basis of atopic diseases // Ann Med. 2008. - Vol.40. - № 7. - P. 482-495.

104. Green S.A., Turki J., Bejarano P., et al. Influence of beta 2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airway smooth muscle cells//Am J Respir Cell Mol Biol. 1995. - Vol. 13.-№ l.-P. 25-33.

105. Grove J., Daly A.K., Bassendine M.F., et al. lnterleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease // Gut. 2000. - Vol.46. - P. 540-545.

106. Haag M., Leusink-Muis Т., Le Bouquin R., et al. Increased expression and decreased activity of cytochrome P450 1A1 in a murine model of toluene diisocyanate-induced asthma // Arch Toxicol. — 2002. Vol. 76. - № 11.— P. 621-627.

107. Hagg S., Spigset O., Dahlqvist R. Influence of gender and oral contraceptives on CYP2D6 and CYP2C19 activity in healthy volunteers // Br J Clin Pharmacol. 2001. - Vol. 51. - P. 169-173.

108. Haagerup A., Bjerke Т., Schiertz P.O., et al. Asthma and atopy a total genome scan for susceptibility genes // Allergy. — 2002. — Vol.57. — № 8. — P. 680-686.

109. Hahn L.W., Ritchie-M.D., and Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software , for detecting gene-gene and gene-environment interactions // Bionformatics. 2003. - V. 19. - №3. - P. 376-382.

110. Hakonarson H., Bjornsdottir U.S., Halapi E., et al. A major susceptibility gene for asthma maps to chromosome 14q24 // Am J Hum Genet. 2002. -Vol.71.-P. 483-491.

111. Hall S.K., Perregaux D.G., Gabel C.A., et al. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1 beta gene with secretion of interleukin-1 beta protein // Arthritis Rheumatism. 2004. - Vol.50. - P. 1976-1983.

112. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K., et al. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population // Br J Clin Pharmacol. 2003. - Vol. 55. - № 6. - P. 560-569.

113. Hanene C., Jihene L., Jamel A., et al. Association of GST genes polymorphisms with asthma in Tunisian children // Mediators of Inflamm. — 2007.-Vol. 2007.

114. Hansel N.N., Diette G.B. Gene expression profiling in human asthma // Proc Am Thorac Soc. 2007. - Vol 4. - P. 32-36.

115. He J.Q., Chan-Yeung M., Becker A.B., et al. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children // Genes Immun. — 2003. Vol.4. - № 5. - P. 385-389.

116. Hefler L.A., Tempfer C.B., Grimm C., et al. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of breast carcinoma risk and fibroadenoma risk in Caucasian women // Cancer. 2004. - Vol. 101. - № 2. - P. 264-269.

117. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A., et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor // N Engl J Med. 1997. - Vol.337. - № 24. - P. 1720-1725.

118. Hirvonen A. Genetic factors in individual responses to environmental exposures // J Occup Environ Med. 1995. - Vol. 37. - P. 37-43.

119. Hobbs C.A., Cleves M.A., Lauer R.M., et al. Preferential transmission of the MTHFR 677 T allele to infants with Down syndrome: implications for a survival advantage // Am J Med Genet. 2002. - Vol. 113. - № 1. - P. 9-14.

120. Hobbs K., Negri J., Klinnert M., et al. Interleukin 10 and transforming growth factor-(3 promoter polymorphisms in allergies and asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - Vol.158. - P. 1958-1962.

121. Hogaboam C.M., Carpenter K.J., Schuh J.M., et al. Aspergillus and asthma—any link? // Med Mycol. 2005. - Vol.43. - Suppl 1. - P. S197-S202.

122. Holgate S.T. Pathogenesis of asthma // Clin and Exp Allergy. 2008. -V.38.-P. 872-897.

123. Horwood L.J., Fergusson D.M., Shannon F.T. Social and familial factors in the development of early childhood asthma // Pediatrics. 1985. -Vol.75. -№ 5. - P. 859-868.

124. Holgate S.T., Yang Y., Haitchi H.M., et al. The genetics of asthma: ADAM33 as an example of a susceptibility gene // Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. - Vol. 3. - № 5. - P. 440-443.

125. Howard T.D., Postma D.S., Jongepier H., et al. Association of a disintegrin and metalloprotease 33 (ADAM33) gene with asthma in ethnically diverse populations // J Allergy Clin Immunol. 2003. - Vol. 112. - № 4. - P. 717722.

126. Huang S.K., Mathias R.A., Ehrlich E., et al. Evidence for asthma susceptibility genes on chromosome 11 in an African-American population // Hum Genet. 2003. - Vol.113. - P. 71-75.

127. Hung H.C., Chuang J., Chien Y.C., et al. Genetic polymorphisms of CYP2E1, GSTM1, and G57T7; environmental factors and risk of oral cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997. - Vol. 6. - P. 901-905.

128. Humrich J.Y., Humrich J.H., Averbeck M., et al. Mature monocyte-derived dendritic cells respond more strongly to CCL19 than to CXCL12: consequences for directional migration // Immunology. — 2006. Vol. 117.— P. 238-247.

129. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are coordinately regulated by both IL-IRa and IL-1 beta genes // Eur J Immunol. 1998. Vol.28. - № 8. - P. 2598-2602.

130. Husemoen L.L., Toft U., Fenger M., et al. The association between atopy and factors influencing folate metabolism: is low folate status causally related to the development of atopy? // Int J Epidemiol. 2006. - Vol. 35. — №4.-P. 954-961.

131. Hytonen A.M., Lowhagen O., Arvidsson M., et al. Haplotypes of the interleukin-4 receptor a chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma // Clin Exp Allergy. 2004. - Vol. 34. - P. 15701575.

132. Ishiguro Y. Mucosal proinflammatory cytokine production correlates with endoscopic activity of ulcerative colitis // J Gastroenterol. 1999. - Vol.34. - P. 66-74.

133. Ivaschenko Т.Е., Sideleva O.G., Baranov V.S. Glutathione-S-transferase j.i and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J Mol Med. 2002. - Vol. 80. - P. 39-43.

134. Jang N., Stewart G., Jones G. Polymorphisms within the PHF11 gene at chromosome 13ql4 are associated with childhood atopic dermatitis // Genes and Immunity. 2005. - Vol. 6. - P. 262-264.

135. Jahnke V., Matthias C., Fryer A., et al. Glutathione 5-transferase and cytochrome P450 polymorphism as risk factors for squamous cell carcinoma of the larynx // Am J Surg. 1996. - Vol. 172. - P. 671-673.

136. Jourenkova N., Reinikanen M., Bouchardy C., et al. Effects of glutathione 5-transferases GSTMI and GSTT1 genotypes on lung cancer risk in smokers //Pharmacogenetics. 1997. - Vol. 7.-P. 515-518.

137. Kamada F., Mashimo Y., Inoue H., et al. The GSTP1 gene is a susceptibility gene for childhood asthma and the GSTMI gene is a modifier1.of the GSTP1 gene // Int Arch Allergy Immunol. 2007. - Vol. 144, № 4. -P. 275-286.

138. Kamali-Sarvestani E., Ghayomi M.A., Nekoee A. Association of TNF-alpha -308 G/A and IL-4 -589 C/T gene promoter polymorphisms with asthma susceptibility in the south of Iran // J Investig Allergol Clin Immunol. 2007. - Vol.17. - № 6. - P. 361-366.

139. Kauppi P., Lindblad-Toh K., Sevon P., et al. A Second-Generation Association Study of the 5q31 Cytokine Gene Cluster and the Interleukin-4 Receptor in Asthma // Genomics. 2001. - Vol. 77. - № 1-2. - P. 35-42.

140. Kay A.B. Allergy and allergic diseases. Second of two parts // N Engl J I Med. 2001. - Vol.344. - P! 109-113.

141. Kay A.B. The role of eosinophils in the pathogenesis of asthma // Trends Mol Med.-2005.-Vol.11.-P.' 148r152.

142. Kay A.B. The role of T lymphocytes in asthma // Ghem Immunol Allergy.- 2006. Vol.91. - P. 59-75.

143. Kempkes M., Golka К., Reich S., et al. Glutathione 5-transferase GSTMI and GSTT1 null genotypes as potential risk factors for urothelial cancer of the bladder // Arch Toxicol. 1996. - Vol. 71. - P. 123-126.

144. Kimura R., Nishioka Т., Soemantri A., et al. Cis-acting effect of the IL1B C-31T polymorphism on IL-1 beta mRNA expression // Genes Immun. -2004.-Vol.5.-P. 572-575.

145. Kips J.C. Cytokines in asthma // Eur Respir J Suppl. 2001. - Vol.34. - P. 24s-33s.

146. Khedhaier A., Hassen E., Bouaouina N., et al. Implication of xenobiotic metabolizing enzyme gene (CYP2E1, CYP2C19, CYP2D6, mEH and NAT2) polymorphisms in breast carcinoma // BMC Cancer. 2008. - 8:109.

147. Kraft M., Martin R.J., Wilson, S., et al. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar tissue in nocturnal asthma // Am J Respir Crit Care Med. -1999.-Vol.159.-P. 228-234.

148. Laitinen T. Gene mapping in asthma-related'traits // Methods Mol Biol. — 2007.-Vol. 376.-P. 213-134.

149. Laitinen Т., Polvi A., Rydman P., et al. Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits // Science. 2004. — Vol. 304. — P. 300-304.

150. Laprise С., Sladek R., Ponton A., et al. Functional classes of bronchial mucosa genes that are differentially expressed in asthma // BMC Genomics. -2004. Vol.5:21.

151. Lee E.J., Wong J.Y., Yeoh P.N., et al. Glutathione S-transferase theta (GSTT1) genetic polymorphism among Chinese, Malays and Indians in Singapore // Pharmacogenetics. 1995. - Vol. 5. - P. 332-334.

152. Lee J.-Y., Park S.-W., Chang H.K., et al. A Disintegrin and Metalloproteinase 33 Protein in Patients with Asthma Relevance to Airflow Limitation // Am J Respir Crit Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 729-735.

153. Lee S.-G., Kim B.-S., Kim J.-H., et al. Gene-gene interaction between interleukin-4 and interleukin-4 receptor a in Korean children with asthma // Clin Exp Allergy. 2004. - Vol. 34. - P. 1202-1208.

154. Levine A.J., Siegmund K.D., Ervin C.M., et al. The methylenetetrahydrofolate reductase 677C~>T polymorphism and distal colorectal adenoma risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2000. — Vol. 9.-№7.-P. 657-663.

155. Lin H.J., Han C.Y., Lin B.K., et al. Ethnic distribution of slow-acetylator mutations in the polymorphic N-acetyltransferase (NAT2) gene // Pharmacogenetics. 1994. - Vol. 4. - P. 125-134.

156. Lind D.L., Choudhry S., Ung N., et al. ADAM33 is not associated with asthma in Puerto Rican or Mexican populations // Am J Respir Crit Care Med.-2003.-Vol. 168.-№ 11.-P. 1312-1316.

157. Litonjua A.A., Carey V.J., Burge H.A., et al. Parental history and the risk for childhood asthma. Does mother confer more risk than father? // Am J Respir Crit Care Med.- 1998.-Vol. 158, № l.-P. 176-181.

158. Louis R., Leyder E., Malaise M., et al. Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor a-308 polymorphism gene // Eur Respir J. 2000. - Vol. 16. - P. 604-608.

159. Loza M.J., Chang B.L. Association between Q551R IL4R genetic variants and atopic asthma risk demonstrated by meta-analysis // J Allergy Clin Immunol. 2007. - Vol. 120. - № 3. - P. 578-585.

160. Lyon H., Lange C., Lake S., et al. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children // Genetic Epidemiology. 2004. -Vol.26.-P. 155-165.

161. Makarova S.I., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V., et al. Allele NAT2*5 Determines Resistance to Bronchial Asthma in Children // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2000 - № 6. - P. 575-577.

162. Malerba G., Pignatti P.F. A review of asthma genetics: gene expression studies and recent candidates // J Appl Genet. 2005. - Vol.46. - № 1. - P. 93-104.

163. Malo J.L. Future advances in work-related asthma and the impact on occupational health // Occup Med. 2005. - Vol.55. - P. 606-611.

164. Mao X.Q., Kawai M., Yamashita Т., et al. Imbalance production between interleukin-1 beta (IL-1J3) and IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) in bronchial asthma // Biochem Biophys Res Commun. 2000. - Vol.276. - P. 607-612.

165. Markova S., Nakamura Т., Makimoto H. IL-lb Genotype-Related Effect of Prednisolone on IL-lb Production in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells under Acute Inflammation // Biol Pharm Bull. 2007. - Vol.30. - № 8.-P. 1481-1487.

166. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M., et al. Association between genetic polymorphisms of the p2-adrenoceptor and response to albuterol in childrenwith and without a history of wheezing // J Clin Invest. 1997. - Vol. 100, № 12.-P. 3184-3188.

167. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M., et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates // N Engl J Med. 1995. - Vol.332. -№ 3. - P. 133-138.

168. Masoli M., Fabian D., Holt S., et al. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report // Allergy. 2004. - Vol. 59, №5. - P. 469-478.

169. Masson L.F., Sharp L., Cotton S.C., et al. Cytochrome P-450 1A1 gene polymorphisms and risk of breast cancer: a HuGE review // Am J Epidemiol.-2005.-Vol. 161.-№ 10. P. 901-915.

170. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.; Haman press, 1984. -V.2. — P.31-34.

171. May D.G., Black C.M., Olsen N.J., et al. Sclerodenna is associated with differences in individual routes of drug metabolism: a study with dapsone, debrisoquine, and mephenytoin // Clin Pharmacol Ther. 1990. - Vol. 48. — P. 286-295.

172. McGlynn K.A., Rosvold E.A., Lustbader E.D., et al. Susceptibility to hepatocellular carcinoma is associated with genetic variation in the enzymatic detoxification of aflatoxin В // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. -Vol. 92.-P. 2384-2387.

173. Mei H., Cuccaro M.L., and Martin E.R. Multifactor dimensionality reduction-phenomics: A novel method to capture genetic heterogeneity with use of phenotypic variables // The Am J Hum Gen. -2007. V. 81. - P. 1251-1261.

174. Mitsuyasu H., Izuhara К., Mao X.Q., et al. Ile50Val variant of IL4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat Genet. -1998.-Vol. 19, №2.-P. 119-120.

175. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.Q., et al. Cutting edge: dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor alpha-chain in IgE synthesis // J Immunol. 1999. - V.162. - P. 1227-1231.

176. Moffatt M.F., James A., Ryan G, et al. Extended tumour necrosis factor/HLA-DR haplotypes and asthma in an Australian population sample // Thorax. 1999.-Vol.54.-P. 757-761.

177. Moffatt M.F., Kabesch M., Liang L., et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma // Nature. — 2007. Vol.448. - № 715. - P. 470-473.

178. Moos V., Rudwaleit M., Herzog V., et al. Association of genotypes affecting the expression of interleukin-lb or interleukin-1 receptor antagonist with osteoarthritis // Arthritis & Rheumatism. 2000. - Vol. 43. -№ 11.-P. 2417-2422.

179. Muntjewerff J.W., Kahn R.S., Blom H.J., et al. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a metaanalysis // Mol Psychiatry. 2006. - Vol. 11. - № 2. - P. 143-149.

180. Nacak M., Aynacioglu A.S., Filiz A. Association between the N-acetylation genetic polymorphism and bronchial asthma // Br J Clin Pharmacol.-2002.-Vol. 54.-P. 671-674.

181. Nakamura E., Megumi Y., Kobayashi Т., et al. Genetic Polymorphisms of the Interleukin-4 Receptor a Gene Are Associated with an Increasing Risk and a Poor Prognosis of Sporadic Renal Cell Carcinoma in a Japanese

182. Population // Clinical Cancer Research. 2002. - Vol. 8. - P. 2620-2625. 2002.

183. Nasu K., Kubota Т., Ishizaki T. Genetic analysis of CYP2C9 polymorphism in a Japanese population // Pharmacogenetics. — 1997. Vol. 7.-P. 405-409.

184. Nelson H.H., Wiencke J.K., Christiani D.C., et al. Ethnic differences in the prevalence of the homozygous deleted genotype of glutathione S-transferase theta // Carcinogenesis. 1995. - Vol. 16. - P. 1243-1245.

185. Nicolae D., Cox N.J., Lester L.A., et al. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21 // Am J Hum Genet. 2005. - Vol. 76. - № 2. -P. 349357.

186. Niewinski P., Orzechowska-Juzwenko K., Patkowski J., et al. Significance of CYP2D6 oxidation genotype as a risk factor in development of allergic diseases // Pol Arch Med Wevra. 2003. - Vol. 109. - № 2. - P. 137-142.

187. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami Т., et al. Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31-q33 in a Japanese population // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.156. - P. 13901393.

188. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami Т., et al. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese // Clin Exp Allergy. 1998. -Vol.28.-№4.-P. 449-453.

189. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami Т., et al. Lack of association of atopy/asthma and the interleukin-4 receptor alpha gene in Japanese // Clin Exp Allergy. 1999. - Vol. 29. - P. 228-233.

190. Ober C., Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery // Genes Immun. 2006. — Vol. 7, № 2. - P. 95-100.

191. Paine M.F., Hart H.L., Ludington S.S., et al. The human intestinal cytochrome P450 "pie" // Drug Metab Dispos. 2006. - Vol. 34. - P. 880886.

192. Panhuysen C.I.M., Xu J., Postma D.S., et al. Evidence for a major locus for bronchial hyperresponsiveness independent of the locus regulating total serum IgE levels // Am J Hum Genet. 1996. - 5:A231.

193. Pillay V., Gaillard M.C., Halkas A.A. Differences in the genotypes and plasma concentrations of the interleukin-1 receptor antagonist in black and white South African asthmatics and control subjects // Cytokine. 2000. -Vol.12.-P. 819-821.

194. Pociot F., Molving J., Wogensen L., et al. A TaqI polymorphism in the human interleukin-1 beta (IL-1 beta) gene correlates with IL-1 beta secretionin vitro // Eur J Clin Invest. 1992. - Vol.22. - P.396-402.

195. Postma D.S., Koppelman G.H. Confirmation of GPRA: a putative drug target for asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2005. - Vol. 171. - № 12. -P. 1323-1324.

196. Postma D.S., Koppelman G.H., Meyers D.A. The genetics of atopy and airway hyperresponsiveness // Am J Respir Crit Care Med. 2000. -Vol.162.-P. SI 18-S123.

197. Prescott S.L., Macaubas C., Holt В J., et al. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing ofIinitial T cell responses toward the Th2 cytokine profile // J Immunol. -1998. -Vol.160.-P. 4730-4737.

198. Primakoff P., Myles D.G. The ADAM gene family: surface proteins with adhesion and protease activity // Trends Genet. — 2000. Vol. 16. — № 2. — P. 83-87.

199. Reihsaus E., Innis M., Maclntyre N., et al. Mutations in the gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects // Am J Respir Cell Mol Biol. 1993. - Vol. 8, № 3. - P. 334-339.

200. Rigoli L., Di Bella C., Procopio V., et al. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor I beta gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families // Allergy. 2004. - Vol.59. - № 2. - P. 213-218.

201. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N., et al. Multifactor-dimensionality1.reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genesin sporadic breast cancer // Am J HumGenet. 2001. - Vol. 69. - P. 138147.

202. Rockman M.V., Hahn M.W., Soranzo N., et al. Positive selection on a human-specific transcription factor binding site regulating IL4 expression И Curr Biol. 2003. - Vol. 13. - № 23. - P. 2118-2123.

203. Roddam P.L., Rollinson S., Kane E., et al. Poor metabolizers at the cytochrome P450 2D6 and 2C19 loci are at increased risk of developing adult acute leukaemia // Pharmacogenetics. 2000. — Vol. 10. - № 7. - P. 605-615.

204. Rosenwasser L.J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.156. - P. SI 52-S155.

205. Rosenwasser L.J., Klemm D.J., Dresback J.K., et al. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy // Clin Exp Allergy. 1995. - Vol. 25, Suppl. 2. - P. 74-78.

206. Russo C. and Polosa R. TNF-a as a promising therapeutic target in chronic asthma: a lesson from rheumatoid arthritis // Clinical Science. 2005. -Vol.109.-P.135-142.

207. Qi S.Y., Riviere P.J., Trojnar J., et al. Cloning and characterization of dipeptidyl peptidase 10, a new member of an emerging subgroup of serine proteases //Biochem. J. -2003. Vol. 373. - P. 179-189.

208. Sachse C., Smith G., Wilkie M.J., et al. A pharmacogenetic study to investigate the role of dietary carcinogens in the etiology of colorectal cancer // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23. - P. 1839-1849.

209. Sandford A.J., Chagani Т., Zhu S., et al. Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and asthma severity // J Allergy Clin Immunol. -2000.-Vol. 106, № l,Pt. l.-P. 135-140.

210. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. et al. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL-1RN*2) is Associated, with enhanced IL-1(3 Production in vitro И Scand J Immunology. 1998. - Vol. 47. - P. 195-198.

211. Settin A., Zedan M., Farag M., et al. Gene polymorphisms of lL-6(-174) G/C and IL-IRa VNTR in asthmatic children // Indian J Pediatr. 2008. -Vol.75.-№ 10.-P. 1019-1023.

212. Scirica C.V., Celedon J.C. Genetics of asthma: potential implications for reducing asthma disparities // Chest. 2007. - Vol. 132. - P. 770-781.

213. Schedel M., Depner M., Schoen C., et al. The role of polymorphisms in ADAM33, a disintegrin and metal!oprotease 33, in childhood asthma and lung function in two German populations // Respiratory Research. 2006. -Vol. 7:91.

214. Schlesselman J. Case-control studies. Design, conduct, analysis // New York, Oxford: Oxford University Press. 1982. - P.58-96.

215. Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U., et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a Black African population // Br J Clin Pharmacol. 2001. - Vol. 52. - P. 447-450.

216. Shin H.D., Park B.L., Kim L.H., et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE // Hum Mol Gen. 2004. -Vol. 13. -№ 4. - P. 397-403.

217. Sibbald В., Rink E. Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis: clinical presentation and medical history // Thorax. 1991. - Vol. 46. - № 12.-P. 895-901.

218. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., et al. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol.161. - № 5. -P. 1501-1507.

219. Smit J.J., Lukacs N.W. A closer look at chemokines and their role in asthmatic responses // Eur J Pharmacol. 2006. - Vol.533. - P. 277-288.

220. Smith C.A.D., Wadelius M., Gough A.C., et al. A simplified assay for the arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism validated by phenotyping with isoniazid // J Med Genet. 1997. - Vol. 34. - P. 758-760.

221. Sousa A.R., Lane S.J., Nakhosteen J.A., et al. Expression of interleukin-1 beta (IL-1 beta) and interleukin-1 receptor antagonist (IL-lra) on asthmatic bronchial epithelium // Am J Respir Crit Care Med. 1996. - Vol.154. - p. 1061-1066.

222. Sporik R., Holgate S.T., Platts-Mills T.A., et al. Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study // N Engl J Med. 1990. - Vol.323. - № 8. - P. 502-507.

223. Steinke J.W., Barekzi E., Hagman J., et al. Functional Analysis of -571 IL-10 Promoter Polymorphism Reveals a Repressor Element Controlled by Spll // The Journal of Immunology. 2004. - Vol.173.-P. 3215-3222.

224. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size // BMJ. -1989. — Vol.299.-P. 1259-1260.

225. Suzuki I., Hizawa N., Yamaguchi E., et al. Association between a C+33T polymorphism in the IL-4 promoter region and total serum IgE levels // Clin Exp Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 1746-1749.

226. Taki F., Kondoh Y., Matsumoto K., et al. Tumor necrosis factor in sputa of patients with bronchial asthma on exacerbation // Arerugi. 1991. - Vol. 40. - № 6. - P. 643-646.

227. Tahan F., Patiroglu T. Plasma soluble human leukocyte antigen G levels in asthmatic children // Int Arch Allergy Immunol. 2006. - Vol. 141. - № 3. -P. 213-216.

228. Tamer L., Calikoglu M., Aras Ate§ N., et al. Relationship between N-acetyl transferase-2 gene polymorphism and risk of bronchial asthma // Tuberk Toraks.- 2006. -Vol. 54.-№2.-P. 137-143.

229. Tarlow J.K., Blakemore A.I., Lennard A., et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat // Hum Genet. 1993. - Vol.91. - P. 403-404.

230. Tarlow J.K., Clay F.E., Cork M.J., et al. Severity of alopecia areata is associated with a polymorphism in the interleukin-1 receptor antagonist gene // J Invest Dermatol. 1994. - Vol.103. - P. 387-390.

231. The European Community Respiratory Health Survey Group. Genes for asthma? An analysis of the European Community Respiratory Health Survey II Ami Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.156. - P. 1773-1780.

232. Thomsen S.F., Kyvik K.O., Backer V. Etiological relationships in atopy: a review of twin studies // Twin Res Hum Genet. — 2008. Vol.11. - № 2. — P. 112-120.

233. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk // J Appl Genet. 2008. - Vol. 49. - № 3. - P. 267-282.

234. Truyen E., Coteur L., Dilissen E. et al. (2006) Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 202-208.

235. Umland S.P., Garlisi C.G., Shah H., et al. Human ADAM33 messenger RNA expression profile and post-transcriptional regulation // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. - Vol. 29. - P. 571 -582.

236. Van Eerdewegh P., Little R.D., Dupuis J., et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature. — 2002.-Vol. 418.-P. 426-430.

237. Vercelli D. Genetics, epigenetics, and the environment: switching, buffering, releasing // J Allergy Clin Immunol. 2004. - Vol.113. - P. 381386.

238. Vijgen L., Van Gysel M., Rector A. Interleukin-1 receptor antagonist VNTR-polymorphism inflammatory bowel disease // Genes and Immunity. 2002. - Vol. 3. - P. 400-406.

239. Von Gamier С., Filgueira L., Wikstrom M., et al. Anatomical locationdetermines the distribution and function of dendritic cells and other APCs in the respiratory tract // J Immunol. 2005. - Vol. 175. - P. 1609-1618.

240. Wahn U., Lau S., Bergmann R., et al. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life 11 J Allergy Clin Immunol. 1997. - Vol.99. - (6 Pt 1). - P. 763-769.

241. Walley A.J., Cookson W.O. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy // J Med Genet. — 1996. -Vol.33. -№ 8.-P. 689-692.

242. Walraven J.M., Zang Y., Trent J.O. Structure/function evaluations of single nucleotide polymorphisms in human N-acetyltransferase 2 // Curr Drug Metab. 2008. - Vol. 9. - № 6. - P. 471-486.

243. Wang S.L., Huang J., Lai M.D., et al. Detection of CYP2C9 polymorphism based on the polymerase chain reaction in Chinese // Pharmacogenetics. -1995.-Vol. 5.-P. 37-42.

244. Wei' Q., Gu J., Cheng L., et al. Benzoa.pyrene diol epoxide-induced chromosomal aberrations and risk of lung cancer // Cancer Res. 1996. -Vol. 56.-P. 3975-3979.

245. Weidinger S., Gieger C., Rodriguez E., et al. Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus // PLoS Genet. 2008. - Vol.4. - № 8:el000166.

246. Weiss S.T., Raby B.A., Rogers A. Asthma genetics and genomics 2009 // Curr Opin Genet Dev. 2009. - Vol.19. - № 3. - P. 279-282.

247. Wen A., Wang J., Feng K., et al. Effects of haplotypes in the interleukin lbeta promoter on lipopolysaccharide-induced interleukin lbeta expression // Shock. 2006. - Vol.26. - P. 25-30.

248. Werner M., Herbon N., Gohlke H., et al. Asthma is associated with single-I nucleotide polymorphisms in ADAM33 // Clin Exp Allergy. 2004. - Vol.34.-P. 26-31.

249. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor a promoter on transcriptional activation // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3199.

250. Witte J.S., Palmer L.J., O'Connor R.D., et al. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNFa-308 and risk of asthma // European

251. Journal of Human Genetics. 2002. - Vol. 10. - P. 82-85.

252. Wolf C.R., Smith C.A., Gough A.C., et al. Relationship between the debrisoquine hydroxylase polymorphism and cancer susceptibility // Carcinogenesis. 1992.-Vol. 13.- №6. -P. 1035-1038.

253. Ying S., Zhang G., Gu S., et al. How much do we know about atopicasthma: where are we now? // Cell Mol Immunol. — 2006. Vol.3. - № 5. Pr/ч 321-332.

254. Yokouchi Y., Nukaga Y., Shibasaki M., et al. Significant evidence for linkage of mite-sensitive childhood asthma to chromosome 5q31—q33 near the interleukin 12 В locus by agenome-wide search in Japanese families // Genomics. -2000.-Vol.66. P. 152-160.

255. Yoshinaka Т., Nishii K., Yamada K., et al. Identification and characterization of novel mouse and human ADAM33s with potential metalloprotease activity // Gene. 2002. - Vol. 282. -P. 227-236.

256. Yu J., Chen В., Zhang G., et al. The 677 C-->T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in five Chinese ethnic groups // Hum Hered. 2000. - Vol. 50. - № 4. - P. 268-270.

257. Zagha E., Ozaita A., Chang S.Y., et al. DPP10 modulates Kv4-mediated A-type potassium channels // J Biol Chem. 2005. - Vol. 280. - № 19. - P. 18853-18861.

258. Zambelli-Weiner A., Ehrlich E., Stockton M.L., et al. Evaluation of the CD14/-260 polymorphism and house dust endotoxin exposure in the Barbados Asthma Genetics Study // J Allergy Clin Immunol. — 2005. — Vol.115.-P. 1203-1209.

259. Zhang Z.Y., Fasco M.J., Huang L., et al. Characterization of purified human recombinant cytochrome P4501A1-Ile462 and -Val462: assessment of a role for the rare allele in carcinogenesis // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - № 17. - P. 3926-3933.

260. Zhang Y., Leaves N.I., Anderson G.G., et al. Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13ql4 that influences immunoglobulin E levels and asthma // Nat Genet. — 2003. — Vol. 34. — № 2. -P. 181-186.