Цитогенетическая характеристика и эпигенетические механизмы формирования хромосомного мозаицизма при нарушении эмбрионального развития человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Кашеварова, Анна Александровна

• Кашеварова, Анна Александровна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кашеварова, Анна Александровна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Хромосомный мозаицизм: частота, распространение, типы, клиническое значение.

1.2. Мозаицизм в эмбриогенезе.

1.3. Механизмы формирования мозаицизма.

1.4. Молекулярные механизмы формирования числовых хромосомных нарушений в соматических клетках.

1.5. Эпигенетическая регуляция генома.

1.5.1. Эпигенетическое репрограммирование в онтогенезе.

1.5.2. Нарушение эпигенетической регуляции генов контроля клеточного цикла и ее связь с патологией.

1.6. Методы анализа метилирования ДНК.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Приготовление препаратов некультивированных клеток цитотро-фобласта хориона.

2.3. Приготовление препаратов некультивированных клеток экстраэмбриональной мезодермы.

2.4. Выделение ДНК.

2.4.1. Выделение плазмидной ДНК.

2.4.2. Выделение ДНК из экстраэмбриональных тканей.

2.4.3. Выделение ДИК из лимфоцитов периферической крови

2.5. Флюоресцентная in situ гибридизация (FISH).

2.5.1. Получение центромероспецифичных ДНК-зондов.

2.5.2. Постановка гибридизации.

2.5.3. Детекция гибридизационных сигналов.

2.5.4. Амплификация гибридизационных сигналов.

2.6. Методы анализа метилирования ДНК.

2.6.1. Метилспецифичная ПЦР.

2.6.2. Обработка ДНК CpG-метилазой.

2.6.3. Анализ метилирования ДНК с помощью метилочипа «Infmium HumanMethylation27 BeadChip».

2.7. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Молекулярно-цитогенетический анализ эмбрионов человека.

3.1.1. Определение частоты спонтанной тетраплоидии в нативных экстраэмбриональных тканях.

3.1.2. Молекулярно-цитогенетический анализ клеток экстраэмбриональных тканей спонтанных абортусов с диплоидно-тетраплоидным кариотипом, установленным при длительном культивировании in vitro.

3.1.3. Молекулярно-цитогенетический анализ экстраэмбриональных тканей спонтанных абортусов с диплоидно-анеуплоидным мозаицизмом.

3.2. Изучение статуса метилирования генов контроля клеточного цикла.

3.2.1. Оценка статуса метилирования генов контроля клеточного цикла P14ARF, RBI, MAD2, CHFR в плацентарных тканях зародышей человека.

3.2.2. Анализ эпигенетического статуса генов регуляции клеточного цикла в плаценте эмбрионов человека с помощью метилочипа «Infinium HumanMethylation27 BeadChip».

3.3. Модель возникновения мозаичных форм геномных мутаций и нарушений эпигенетической регуляции активности генов.

3.4. Определение роли эпимутаций генов клеточного цикла в возникновении хромосомного мозаицизма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитогенетическая характеристика и эпигенетические механизмы формирования хромосомного мозаицизма при нарушении эмбрионального развития человека»

Известно, что 15-20 % всех распознаваемых беременностей у человека сопровождаются гибелью эмбрионов в I триместре беременности (Кулешов, 1979; Norwitz et al., 2001). Важную роль в нарушении эмбриогенеза играют генетические факторы - около половины спонтанных абортусов имеют аномалии хромосомного набора (Назаренко, 1993; Griffin et al., 1997; Баранов, Кузнецова, 2007). Современные данные преимплантацион-ной генетической диагностики (ПГД) анеуплоидий, а также результаты применения молекулярно-цитогенетических технологий для анализа причин репродуктивных потерь указывают на то, что значительная часть регистрируемых числовых нарушений хромосом (анеуплоидии, полиплоидии) находится в мозаичном состоянии с нормальными клетками. С помощью интерфазного FISH-анализа и сравнительной геномной гибридизации показано, что в.среднем около 60 % бластоцист имеют мозаичный кариотип (Bielanska et al., 2002; Los et al., 2004; Keskintepe et al., 2007; Avo Santos et al., 2010). Вероятно, инактивированное состояние эмбрионального генома и отсутствие контроля клеточного цикла на ранних этапах онтогенеза могут благоприятствовать возникновению клеток с геномными мутациями. Однако, несмотря на активацию генов контроля клеточного цикла на более поздних этапах развития, частота хромосомных аномалий среди спонтанных абортусов остается высокой и составляет 50-70 % (Ohno et al., 1991; Jobanputra et al., 2002; Stephenson et al., 2002; Ворсанова и др., 2010). Наиболее частой причиной спонтанного прерывания беременности являются возникшие de novo трисомии аутосом 13, 14, 15, 16, 21 и 22, анеуплоидии половых хромосом и полиплоидия (Jobanputra et al., 2002; Stephenson et al., 2002).

Исследования последних лет прочно ассоциируют хромосомный мо-заицизм с нарушением внутриутробного, развития, старением, заболеваниями нервной и иммунной систем, онкогенезом (Iourov et al., 2008). Однако до сих пор остается не вполне понятным значение мозаицизма для нормального развития и патологии. Вопросы о механизмах его возникновения в раннем периоде эмбриогенеза остаются открытыми. Наиболее полно представлены данные о спектре числовых хромосомных нарушений и их мозаичном состоянии на ранних этапах развития при проведении ПГД, либо, напротив, гораздо позже — в ходе пренатальной диагностики. Период I триместра, когда происходит значительное количество спонтанных прерываний беременности, остается практически не изученным.

Известно, что ранние этапы онтогенеза характеризуются не только высокой частотой хромосомного мозаицизма, но и эпигенетическим ре-программированием генома, в ходе которого происходит стирание и установление метилирования (Dean et al., 2005). Вполне вероятно, аберрантное метилирования какого-либо гена контроля клеточного цикла, вызвавшее его инактивацию, может привести к нарушению работы соответствующей сверочной точки и возникновению аномальных клеток. Учитывая интенсивность процессов тотального деметилирования генома и метилирования de novo, можно ожидать возникновение ошибок репрограммирования на ранних этапах развития, вероятность которых может быть, как предполагается (Horsthemke, Ludwig, 2005), на один-два порядка выше, по сравнению с мутациями, возникающими в ходе репликации ДНК.

К настоящему времени описано несколько сверочных точек и множество компонентов, действующих в этих точках и образующих сложную систему контроля синтеза ДНК, сегрегации хромосом, а также систему регуляции клеточного цикла. К наиболее важным сверочным точкам, ответственным за поддержание целостности генома, относятся митотическая сверочная точка или сверочная точка сборки веретена деления, и свероч-ная точка Gl/S-перехода. В первой сверочной точке клетка проверяет наличие взаимодействия хромосом с микротрубочками веретена и напряжение, создаваемое биполярной ориентацией сестринских хроматид. Известно, что дефекты митотической сверочной точки могут приводить к нарушению сегрегации хромосом и ранней эмбриональной гибели (Dobles et al., 2000; Michel et al., 2001; Babu et al., 2003; Shi et al., 2010). После прохождения собственно митоза клетка подвергается следующей проверке уже на Gl/S-переходе. Компонентами сверочной точки на данном этапе являются белки, ингибирующие активность определенных циклин-зависимых киназ, регулирующих смену фаз клеточного цикла. При обнаружении аномалий происходит остановка клеточного деления и запуск апоптоза мутантной клетки (Kamijo et al., 1998). Метилирование промоторов генов контроля клеточного цикла установлено при различных типах рака, также характеризующихся- хромосомной нестабильностью (Залетаев и др., 2002; Землякова и др., 2004; Немцова, Залетаев, 2004; Киселёва, Киселёв, 2005; Ksiaa et al., 2009; Tomita et al., 2009; Shi et al., 2010).

Не исключено, что нарушение эпигенетической регуляции генов контроля клеточного цикла через гиперметилирование их промоторов может вносить свой вклад в возникновение высокой частоты хромосом- ' ного мозаицизма на ранних этапах онтогенеза »человека. На проверку этого предположения, и ориентирована настоящая работа.

Цель исследования:

Установить вклад цитогенетических и эпигенетических нарушений в этиологию хромосомного мозаицизма> при патологии раннего эмбрионального развития человека.

Задачи исследования:

1. С помощью флюоресцентной in situ гибридизации оценить долю зародышей с мозаичными кариотипами среди эмбрионов человека с числовыми хромосомными нарушениями.

2. Изучить статус метилирования генов контроля клеточного цикла P14ARF, RBI, MAD2, CHFR в экстраэмбриональных тканях эмбрионов с мозаичными анеуплоидными кариотипами.

3. Выявить дифференциально метилированные гены, имеющие отношение к клеточному циклу и его регуляции, в экстраэмбриональных тканях зародышей человека с мозаичными числовыми хромосомными нарушениями.

4. Определить онтогенетические этапы возникновения мозаицизма и нарушений метилирования генов контроля клеточного цикла и установить связь между этими процессами.

Научная новизна:

В ходе выполнения работы впервые с помощью флюоресцентной in situ гибридизации определена доля эмбрионов с мозаичным кариотипом среди зародышей с геномными мутациями. У абортусов с хромосомным мозаицизмом оценена распространенность эпимутаций генов контроля клеточного цикла. В экстраэмбриональных тканях эмбрионов с диплоид-но-анеуплоидным кариотипом впервые показано дифференциальное метилирование 10 генов, имеющих отношение к клеточному циклу (АРС, BRCA2, CCND2, G0S2, HMG20B, MYBL2, ТР73, TSPYL2, VHL, UHRF1). Разработана модель, объясняющая связь между возникновением мозаичных форм геномных мутаций и нарушений характера метилирования генов контроля клеточного цикла. Определены онтогенетические этапы и механизмы формирования диплоидно-анеуплоидного мозаицизма и ошибок метилирования ДНК и установлен вклад эпимутаций в возникновение анеуплоидии de novo в соматических клетках зародыша.

Теоретическая и практическая значимость результатов:

Оценка доли мозаичных кариотипов среди спонтанных абортусов человека с помощью FISH-метода акцентирует внимание на существовании случаев с низким уровнем аномальных клеток, не выявляемом в ходе классического цитогенетического исследования. Наличие межтканевого мозаицизма указывает на возможность занижения частоты числовых хромосомных аномалий и появление ложно отрицательных результатов из-за исследования только одной из тканей. Данные о спонтанном уровне тет-раплоидии в экстраэмбриональных тканях нормально развивающихся эмбрионов человека I триместра беременности имеют практическую значимость для интерпретации результатов цитогенетического анализа спонтанных абортусов в случае обнаружения диплоидно-тетраплоидного мо-заицизма. Дополнительно выявленные дифференциально метилированные гены, имеющие отношение к клеточному циклу, могут стать кандидатами для дальнейшего исследования вклада эпигенетических нарушений в возникновение числовых аномалий хромосом. Разработанная модель позволяет установить вклад эпимутаций в формирование хромосомного мозаи-цизма. Результаты данной работы могут быть использованы в курсах лекций для студентов биологических и медицинских специальностей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Более чем у половины внутриутробно погибших эмбрионов человека I триместра беременности с анеуплоидным кариотипом аномальные клетки присутствуют в мозаичном состоянии с нормальным клеточным клоном. В большинстве случаев возникновение диплоидно-анеуплоидного мозаицизма обусловлено коррекцией трисомии мейо-тического происхождения.

2. У спонтанных абортусов человека I триместра беременности с мозаичными анеуплоидными кариотипами выявлены эпимутации генов контроля клеточного цикла P14ARF и RB1.

3. Эпимутации генов контроля клеточного цикла могут являться одним из факторов, предрасполагающих к возникновению числовых хромосомных нарушений de novo.

Публикации:

По теме исследования опубликовано 27 работ, в том числе 3 статьи в журналах перечня ВАК, 3 статьи в сборниках, 21 тезис отечественных и международных конференций.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Кашеварова, Анна Александровна

выводы

1. Доля внутриутробно погибших эмбрионов человека I триместра беременности с диплоидно-анеуплоидным мозаичным кариотипом, установленным с помощью флюоресцентной in situ гибридизации, составляет 66 % от общего количества спонтанных абортусов с анеуплоид-ным кариотипом. У 88 % зародышей хромосомный мозаицизм возникает в результате коррекции трисомии мейотического происхождения.

2. Эпимутации генов контроля клеточного цикла P14ARF и RB1 впервые выявлены в плацентарных тканях 10 % и 42 % спонтанных абортусов с мозаичным кариотипом, соответственно. Частота эпимутаций генов P14ARF и RB1 составила 3,4x10"2 и 16,4x10"2 на аллель, соответственно. Для генов MAD2 и CHFR аберрантное метилирование не установлено.

3. В экстраэмбриональных тканях зародышей человека с мозаичным кариотипом показано гиперметилирование некоторых CpG-динуклеотидов генов BRCA2, ТР73, TSPYL2, VHL, CCND2, HMG20B, MYBL2, UHRF1 и гипометилирование ряда CpG-сайтов генов G0S2, АР С, ТР73, CCND2, имеющих отношение к клеточному циклу и его регуляции. Спектр дифференциально метилированных генов варьировал у разных абортусов.

4. Разработана модель определения вклада эпимутаций генов контроля клеточного цикла в формирование хромосомного мозаицизма, учитывающая механизмы и онтогенетические этапы происхождения аберрантного метилирования и мозаичных форм цитогенетических нарушений.

5. У 4,7 % зародышей с хромосомным мозаицизмом эпимутации генов P14ARF и RB1 первичны по отношению к мозаицизму.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает благодарность своему научному руководителю — заведующему лабораторией цитогенетики НИИ медицинской генетики СО РАМН, доктору биологических наук Игорю Николаевичу Лебедеву за всестороннюю помощь и поддержку на всех этапах выполнения диссертационной работы.

Автор искренне признателен научным сотрудникам лаборатории цитогенетики института к.б.н. Екатерине Николаевне Толмачёвой, к.б.н. Елене Александровне Саженовой, к.б.н. Татьяне Владимировне Никитиной, к.б.н. Владимиру Анатольевичу Тимошевскому, к.б.н. Станиславу Анатольевичу Васильеву, м.н.с. Александру Дмитриевичу Черемных, м.н.с. Николаю Алексеевичу Скрябину за помощь в проведении экспериментальной части работы, за участие в обсуждении результатов и за моральную поддержку. Автор благодарен врачам Генетической клиники института к.б.н. Наталье Нестеровне Сухановой за проведение стандартного цитоге-нетического анализа кариотипов внутриутробно погибших зародышей, к.м.н. Мирославе Орестовне Филипповой и Марии Павловне Корф за проведение ультразвуковой диагностики нарушений эмбрионального развития у беременных женщин, а также сотрудникам ООО «Геноаналитика» за помощь в проведении гибридизации на метилочипе «1пйпшт НитапМеШу1а^оп27 ВеасЮЫр» и статистическую обработку первичных результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа была направлена на цитогенетическое описание и оценку вклада эпигенетических нарушений в этиологию хромосомного мо-заицизма при патологии раннего эмбрионального развития человека. Выбор направления исследования был обусловлен, во-первых, высокой частотой мозаичных форм геномных мутаций среди внутриутробно погибших зародышей человека (Кулешов, 1979; Назаренко, 1993; Лебедев и др., 2003; Vorsanova et al., 2005; Ворсанова и др., 2010), в связи с чем актуальными являются вопросы о распространении и механизмах возникновения мозаичных форм нарушений кариотипа, об их значении в норме и при патологии. Во-вторых, ранние этапы онтогенеза характеризуются также интенсивными эпигенетическими изменениями в геноме, заключающимися в стирании метилирования и последующем его установлении de novo (Dean et al., 2005; Pendina et al., 2010). Возможно, что ошибки репрограммирова-ния потенциально могут выключать гены, в том числе контролирующие клеточный цикл, и, следовательно, являться одним из факторов, приводящих к нарушению сегрегации хромосом и возникновению мозаицизма.

Данную работу можно разделить на два этапа: цитогенетический и эпигенетический. В ходе первого этапа с помощью FISH-метода оценивали долю клеток с числовыми хромосомными нарушениями в экстраэмбриональных тканях спонтанных абортусов человека, исследовали межтканевое распределение аномальных клеток и определяли механизм возникновения геномных мутаций. Анализ проводился в группах зародышей с анеуплоид-ным и тетраплоидным кариотипами. В нашем исследовании полиплоидия всегда регистрировалась в мозаичном состоянии с нормальной клеточной линией. Ранее было показано, что плацентарные ткани особенно подвержены возникновению такого мозаицизма как in vitro, так и in vivo (Hunt, Jacobs, 1985).

Диплоидно-анеуплоидный мозаицизм также широко распространен среди спонтанных абортусов человека. В ранее выполненных работах с применением стандартного цитогенетического анализа уже был зафиксирован достаточно высокий уровень межтканевого мозаицизма у спонтанных абортусов, который достигал 15-20 % (Kalousek et al., 1992; Lombardi, Dev, 1992; Griffin et al., 1997). С помощью FISH-метода нами диплоидно-анеуплоидный мозаицизм зарегистрирован у 66 % эмбрионов с анеуплоид-ным кариотипом, а частота межтканевого мозаицизма составила 15%.

С целью определения механизмов происхождения мозаичных форм числовых хромосомных аномалий, мы исследовали долю анеуплоидных клеток в цитотрофобласте хориона и экстраэмбриональной мезодерме, являющихся производными различных зародышевых листков и обособляющихся после имплантации бластоцисты. Оказалось, что у подавляющего большинства зародышей (88 %) мозаичный кариотип возник в результате коррекции трисомии мейотического происхождения, что согласуется с данными о том, что наиболее частой причиной аномального кариотипа эмбриона является нарушение сегрегации хромосом в мейозе (Hassold, Hunt,

2001). Соответственно, значительно реже анеуплоидия формируется в ре зультате митотической ошибки. Однако именно эта группа представляет наибольший интерес для изучения факторов, обусловливающих возникновение числовых хромосомных нарушений в соматических клетках.

Для проверки гипотезы о влиянии инактивации генов контроля клеточного цикла на возникновение мозаицизма экстраэмбриональные ткани спонтанных абортусов с чистым и мозаичным анеуплоидными кариотипа-ми исследовали на наличие эпимутаций генов P14ARF, RBI, MAD2, CHFR. Эти гены принимают участие в регуляции сегрегации хромосом, G1/S- и 02/М-переходов. Аберратное метилирование их промоторов показано при различных типах рака, которые также характеризуются чрезвычайно высоким уровнем хромосомной нестабильности (Залетаев и др., 2002; Земляко-ва и др., 2004; Киселёва, Киселёв, 2005; Tomita et al., 2009; Shi et al., 2010). Эпимутации генов P14ARF и RBI нами впервые были обнаружены у 10 % и 42 % спонтанных абортусов с хромосомным мозаицизмом, соответственно. Однако в связи с возможностью возникновения эпимутаций в разных тканях одного и того же зародыша более достоверно частоту аберрантного метилирования будет отражать величина, рассчитанная как отношение числа метилированных аллелей к общему числу проанализированных аллелей. Таким образом, частота эпимутаций генов P14ARF и RB1 соствила

О 0

3,4x10' и 16,4x10" на аллель, соответственно. Аберрантное метилирование генов MAD2 и CHFR в экстраэмбриональных тканях зародышей человека показано не было.

Поиск других генов, эпигенетическая инактивация которых может быть ассоциирована с возникновением хромосомного мозаицизма у внутриутробно погибших зародышей человека, впервые был осуществлен с помощью метилочипа, включающего 27 578 CpG-сайтов 14 475 генов. Гиперметилирование некоторых CpG-динуклеотидов показано для генов он-косупрессоров BRCA2, ТР73, TSPYL2, VHL, гена, белковый продукт которого контролирует Gl/S-переход CCND2, а также для генов, участвующих в регуляции транскрипции HMG20B, MYBL2, UHRF1. Кроме того, гипоме-тилирование CpG-сайтов по сравнению с контролем показано для онкогена G0S2, генов онкосупрессоров АР С, TP 73 и гена, контролирующего Gl/S-переход CCND2. Таким образом, с помощью метилочипа установлено дифференциальное метилирование 10 дополнительных генов, кроме RB1 и P14ARF, имеющих отношение к клеточному циклу и его регуляции.

Для определения вклада эпимутаций в формирование хромосомного мозаицизма опираясь на теоретические знания о механизмах и этапах возникновения мозаичных форм геномных мутаций и нарушений эпигенетической регуляции активности генов, нами была разработана модель, объясняющая возникновение этих аномалий в раннем онтогенезе человека. Модель основана на представлении о том, что в норме гены неметилированы и активны в обеих экстраэмбриональных тканях. Она позволяет определить является ли аберрантное метилирование по отношению к мозаицизму первичным, вторичным или независимым событием. В некоторых случаях место эпимутации невозможно определить однозначно. Согласно модели, вклад эпимутаций в возникновение мозаичных форм числовых хромосомных аномалий составляет не менее 4,7 %. Еще для 25,5 % зародышей оказалось невозможным однозначно определить первичность или вторичность эпимутации. У 4,7 % абортусов ошибочное метилирование и мозаицизм являются независимыми событиями.

Итак, ранние этапы индивидуального развития человека характеризуются высокой частотой хромосомного мозаицизма и нарушениями эпигенетической регуляции генной активности. Аберрантному метилированию подвергаются гены, выполняющие различные функции в ходе клеточного цикла - регулирующие сегрегацию хромосом, смену фаз клеточного цикла, транскрипцию других генов. Эпимутации генов контроля клеточного цикла, способствуя повышению митотической нестабильности генома, могут вносить вклад в возникновение числовых хромосомных аномалий в соматических клетках зародышей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кашеварова, Анна Александровна, 2010 год

1. Баранов B.C., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека // СП: Издательство H-JI, 2007. 639 с.

2. Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика // Генетика. 2006. Т. 42. №9. С. 1186-1199.

3. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Колотий А.Д. и др. Хромосомный мо-заицизм в материале спонтанных абортов: интерфазный молекуляр-но-цитогенетический анализ 650 случаев // Генетика. 2010. Т. 46. № 10. С. 1356-1359.

4. Дьяченко О.В., Захарченко Н.С., Шевчук Т.В. и др. Гиперметилирование CCWGG последовательностей в ДНК растений Mesembryan-themum crystallinum при их адаптации к солевому стрессу // Биохимия. 2006. Т. 7Г. С. 570-575.

5. Дьяченко О.В., Шевчук Т.В., Бурьянов Я.И. Структурно-функциональные особенности распределения 5-метилцитозина в эу-кариотическом геноме // Молекулярная биология. 2010. Т. 44. № 2. С. 195-210.

6. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Бочков Н.П. Метилирование ДНК как этиологический фактор канцерогенеза // Вестник РАМН. 2002. № 4. С. 6-11.

7. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников В.В. и др. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов в процессах канцерогенеза // Молекулярная медицина. 2008. № 4. С. 46-51.

8. Зыбина Т.Г., Франк Х.-Г., Бистерфельд ILL, Кауфман П. Умножение генома клеток вневорсиночного трофобласта в плаценте человека в ходе дифференцировки и инвазии в эндометрий и миометрий // Цитология. 2004. Т. 46. № 7. С. 640-648.

9. Кекеева Т.В., Жевлова А.И., Подистов Ю.И. и др. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки // Молекулярная биология. 2006. Т. 40. № 2. С. 194-199.

10. Киселёва Н.П., Киселёв Ф.Л. Деметилирование ДНК и канцерогенез // Биохимия. 2005. Т. 70. № 7. С. 900-911.

11. Ковалёва Н.В. Проблемы мозаицизма по трисомии 21. Обзор литературы // Цитология. 2003. Т. 45. № 4. С. 434-440.

12. Кулешов Н.П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий у человека: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 1979. 45 с.

13. Лакин Г.Ф. Биометрия. Учебное пособие для студентов биологических специальностей высших учебных заведений // М.: Высшая школа, 1990. 352 с.

14. Лебедев И.Н., Назаренко С.А. Тканеспецифичный плацентарный мо-заицизм по аутосомным трисомиям у спонтанных абортусов человека: механизмы формирования и фенотипические эффекты // Генетика. 2001. Т. 37. № 11. С.1459-1474.

15. Лебедев И.Н., Назаренко С.А. Особенности фенотипической экспрессии аутосомных моносомий при патологии постимплантацион-ного развития человека// Онтогенез. 2004. Т. 35. № 1. С.53-60.

16. Москалёв Е.А., Епринцев А.Т., Hoheisel J.D. Методы определения картины метилирования геномной ДНК при канцерогенезе: от отдельных нуклеотидов к метилому // Молекулярная биология. 2007. Т. 41. №5. С. 793-807.

17. Назаренко С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека // Томск: Томский ун-т, 1993. 200 с.

18. Немцова М.В., Залетаев Д.В. Эпигенетические нарушения экспрессии гена и наследственная патология у человека // Введение в молекулярную медицину. М: Медицина, 2004. С. 94-146.

19. Островерхова Н.В. Молекулярно-цитогенетическая диагностика хромосомной патологии в Томском НИИ медицинской генетики // Медицинская генетика. 2002. Т. 1. № 3. С. 133-140.

20. Пальцев М.А., Залетаев Д.В. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний // М: Медицина, 2009. 384 с.

21. Пендина A.A., Гринквич В.В., Кузнецова Т.В., Баранов B.C. Метилирование ДНК универсальный механизм регуляции активности генов // Экологическая генетика. 2004. Т. 2. № 1. С. 27-37.

22. Суханова H.H., Лебедев И.Н., Никитина Т.В. и др. Структура хромосомных нарушений у 552 спонтанных абортусов Томской популяции // Медицинская генетика. 2002. Т. 1. № 6. С. 271-276.

23. Adegbola О., Pasternack G.R. Phosphorylated retinoblastoma protein complexes with pp32 and inhibits pp32-mediated apoptosis // J. Biol. Chem. 2005. V. 270. № 16. P. 15497-15502.

24. Ahlander J., Bosco G. The RB/E2F pathway and regulation of RNA processing // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. V. 384. № 3. P. 280-283.

25. Ammerpohl O., Martin-Subero J.I., Richter J. et al. Hunting for the 5th base: Techniques for analyzing DNA methylation // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1790. № 9. P. 847-862.

26. Amor D.J., Neo W.T., Waters E. et al. Health and developmental outcome of children following prenatal diagnosis of confined placental mosaicism // Prenat. Diagn. 2006. V. 26. P. 443-448.

27. Avo Santos M., Teklenburg G., Macklon N.S. et al. The fate of the mosaic embryo: chromosomal constitution and development of Day 4, 5 and 8 human embryos // Hum. Reprod. 2010. V. 25. № 8. P. 1916-1926.

28. Baart E.B., Martini E., van den Berg I. et al. Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of anouploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF // Hum. Reprod. 2006. V. 21. № l.P. 223-233.

29. Babu J.R., Jeganathan K.B., Baker D.J. et al. Rael is an essential mitotic checkpoint regulator that cooperates with Bub3 to prevent chromosome missegregation // J. Cell Biol. 2003. V. 160. № 3. P. 341-353.

30. Barreto G., Schäfer A., Marhold J. et al. Gadd45a promotes epigenetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation // Nature. 2007. V. 445. P. 671-675.

31. Belinsky S.A., Nikula K.J., Palmisano W.A. et al. Aberrant methylation of pl6(INK4a) is an early event in lung cancer and a potential biomarker for early diagnosis // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1998. V. 95. № 20. P. 11891-11896.

32. Belinsky S.A., Palmisano W.A., Gilliland F.D. et al. Aberrant promoter methylation in bronchial epithelium and sputum from current and former smokers // Cancer Res. 2002. V. 62. № 8. P. 2370-2377.

33. Benkhalifa M., Janny L., Vye P. et al. Assessment of polyploidy in human morulae and blastocysts using co-culture and fluorescent in-situ hybridization // Hum. Reprod. 1993. V. 8. P. 895-902.

34. Berkhout M., Nagtegaal I., Cornelissen S. et al. Chromosomal and methylation alterations in sporadic and familial adenomatous polyposis-related duodenal carcinomas // Modern Pathol. 2007. V. 20. P. 1253-1262.

35. Bhattacharya S.K., Ramchandani S., Cervoni N., Szyf M. A mammalian protein with specific demethylase activity for mCpG DNA // Nature. 1999. V. 397. P. 579-583.

36. Bibikova M., Le J., Barnes B. et al. Genome-wide DNA methylation profiling using Infinium assay // Epigenomics. 2009. V. 1. № 1. P. 177-200.

37. Bielanska M., Tan S.L., Ao A. Chromosomal mosaicism throughout human preimplantation development in vitro: incidence, type and relevance to embryo outcome // Hum. Reprod. 2002. V. 17. № 2. P. 413-419.

38. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory // Genes Dev. 2002. V. 16. № l.P. 6-21.

39. Bork S., Pfister S., Witt H. et al. DNA methylation pattern changes upon long-term culture and aging of human mesenchymal stromal cells // Aging Cell. 2010. V. 9. № l.P. 54-63.

40. Bothos J., Summers M.K., Venere M. et al. The Chfr mitotic checkpoint protein functions with Ubcl3-Mms2 to form Lys63-linked polyubiquitin chains // Oncogene. 2003. V. 22. P. 7101-7107.

41. Brandeis M., Frank D., Keshet I. et al. Spl elements protect a CpG island from de novo methylation // Nature. 1994. V. 371. P. 435-438.

42. Bremmer R., Zacksenhaus E. Cyclins, Cdks, E2f, Skp2, and more at the first international RB tumor suppressor meeting // Cancer Res. 2010. V. 70. № 15. P. 6114-6118.

43. Brock G.J., Charlton J., Bird A. Densely methylated sequences that are preferentially localized at telomere-proximal regions of human chromosomes // Gene. 1999. V. 240. № 2. P. 269-277.

44. Bu W., Su L. Regulation of microtubule assembly by human EB1 family proteins // Oncogene. 2001. V. 20. P. 3185-3192.

45. Calmon M.F., Colombo J., Carvalho F. et al. Methylation profile of genes CDKN2A (pl4 and pl6), DAPK1, CDH1, and ADAM23 in head and neck cancer // Cancer Genet. Cytogenet. 2007. V. 173. № 1. P. 31-37.

46. Chang D.L., Qiu W., Ying H. et al. ARF promotes accumulation of retinoblastoma protein through inhibition of MDM2 // Oncogene. 2007. V. 26. № 32. P. 4627-4634.

47. Cheng Z.-D., Hu S.-L., Sun Y.-B. et al. Promoter methylation of CHFR gene in gastric carcinoma tissues detected using two methods // Chin. J. Cancer. 2010. V. 29. № 2. P. 163-166.

48. Chim C.S., Wong K.Y., Loong F. et al. Frequent epigenetic inactivation of Rbl in addition to pi5 and pi6 in mantle cell and follicular lymphoma // Hum. Pathol. 2007. V. 38. № 12. P. 1849-1857.

49. Chin C.F., Yeong F.M. Safeguarding entry into mitosis: the antephase checkpoint//Mol. Cell Biol. 2010. V. 30. № 1. P. 22-32.

50. Christophorou M.A., Ringshausen I., Finch A.J. et al. The pathological response to DNA damage does not contribute to p53-mediated tumor suppression//Nature. 2006. V. 443. P. 214-217.

51. Clark S.J., Harrison J., Paul C.L., Frommer M. High sensitivity mapping of methylated cytosines // Nucleic Acids Res. 1994. V. 22. № 15. P.2990-2997.

52. Conte N., Delaval B., Ginestier C., et al. TACCl-chTOG-Aurora A protein complex in breast cancer // Oncogene. 2003. V. 22. P. 8102-8116.

53. Corn P.G., Summers M.K., Fogt F. et al. Frequent hypermethylation of the 5' CpG island of the mitotic stress checkpoint gene Chfr in colorectal and non-small cell lung cancer// Carcinogenesis. 2003. V. 24. № 1. P. 47-51.

54. Coschi C.H., Martens A.L., Ritchie K. et al. Mitotic chromosome condensation mediated by the retinoblastoma protein is tumor-suppressive // Genes Dev. 2010. V. 24. P. 1351-1363.

55. Costello J.F., Plass C. Methylation matters // J. Med. Genet. 2001. V. 38. № 5. P. 285-303.

56. Coulam C.B., Jeyendran R.S., Fiddler M., Pergament E. Discordance among blastomeres renders preimplantation genetic diagnosis for ane-uploidy ineffective // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. V. 24. № 1. P. 37-41.

57. Cross J.C. Factors affecting the developmental potential of cloned mammalian embryos // PNAS. 2001. V. 98. № 11. p. 5949-5951.

58. Dean W., Lucifero D., Santos F. DNA methylation in mammalian development and disease // Birth Defects Res. C Embryo Today. 2005. V. 75. №2. P. 98-111.

59. Deaven L.L., Kreizinger J.D. Cell fusion as a mechanism for the origin of polyploid cells in vitro // Experientia. 1971. V. 27. № 3. P. 311-313.

60. DeGregori J. The Rb network // J. Cell Sci. 2004. V. 117. P. 3411-3413.

61. De Marco V., Gillespie P.J., Li A., et al. Quaternary structure of the human Cdtl-Gemnin complex regulates DNA replication licensing // PNAS. 2009. V. 106. № 47. P. 19807-19812.

62. Derhaag J.G., Coonen E., Bras M. et al. Chromosomally abnormal cells are not selected for the extra-embryonic compartment of the human pre-implantation embryo at the blastocyst stage // Hum. Reprod. 2003. V. 18. № 12. P. 2565-2575.

63. De Smet C., Lurquin C., Lethe B. et al. DNA methylation is the primary silencing mechanism for a set of germ line- and tumor-specific genes with a CpG-rich promoter // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19. № 11. P. 7327-7335.

64. Dobles M., Liberal V., Scott M.L. et al. Chromosome missegregation and apoptosis in mice lacking the mitotic checkpoint protein Mad2 // Cell. 2000. V. 101. № 6. P. 635-645.

65. Drury K., Kovalinskaia R., Williams S. Polyploidy as a normal function of trophoblastic development in human preimplantation embryos observed by fluorescent in-situ hybridization analysis // Fertil. Steril. 1998. V. 70. P. 10-25.

66. Du W., Pogoriler J. Retinoblastoma family genes // Oncogene. 2006. V. 25. P. 5190-5200.

67. Du Y., Yin F., Liu C. et al. Depression of MAD2 inhibits apoptosis of gastric cancer cells by upregulating Bcl-2 and interfering mitochondrion pathway // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V. 345. № 3. P. 1092-1098.

68. Dudderidge T.J., Stoeber K., Loddo M., et al. Mcm2, geminin, and KI67 define proliferative state and are prognostic markers in renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. 2005. V. 11. P. 2510-2517.

69. Eads C.A., Danenberg K.D., Kawakami K. et al. MethyLight: a high-throughput assay to measure DNA methylation // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. № 8. e32-00.

70. Eckhardt F., Lewin J., Cortese R. et al. DNA methylation profiling of human chromosomes 6, 20 and 22 // Nat. Genet. 2006. V. 38. P. 1378-1385.

71. Edwards C.A., Ferguson-Smith A.C. Mechanisms regulating imprinted genes in clusters // Curr. Opin. Cell Biol. 2007. V. 19. № 3. P. 281-289.

72. Engel N., Tront J.S., Erinle T. et al. Conserved DNA methylation in Gadd45a(-/-) mice // Epigenetics. 2009. V. 4. № 2. P. 98-99.

73. Ermis A., Oberringer M., Wirbel R. et al.Tetraploidization is a physiological enhancer of wound healing // Eur. Surg. Res. 1998. V. 30. P. 385-392.

74. Erson A.E., Petty E.M. CHFR-associated early G2/M checkpoint defects in breast cancer cells // Mol. Carcinog. 2004. V. 39. № 1. P. 26-33.

75. Esteller M., Cordon-Cardo C., Corn P.G. et al. P14ARF Silencing by promoter hypermethylation mediates abnormal intracellular localization of MDM2 //CancerRes. 2001. V. 61. P. 2816-2821.

76. Everett C.A., West J.D. Evidence for selection against tetraploid cells in tetraploid diploid mouse chimaeras before the late blastocyst stage // Genet. Res., Camb. 1998. V. 72. P. 225-228.

77. Evsikov S., Verlinsky Y. Mosaicism in the inner cell mass of human blastocysts//Hum. Reprod. 1998. V. 13. № 11. P. 3151-3155.

78. Fouse S.D., Shen Y., Pellegrini M. et al. Promoter CpG methylation contributes to ES cell gene regulation in parallel with Oct4/Nanog, PcG complex, and histone H3 K4/K27 trimethylation // Cell Stem Cell. 2008. V. 2. № 2. P. 160-169.

79. Frank D., Keshet I., Shani M. et al. Demethylation of CpG islands in embryonic cells //Nature. 1991. V. 351. P. 239-241.

80. Frommer M., McDonald L.E., Millar D.S. et al. A genomic sequencing protocol that yields a positive display of 5-methylcytosine residues in individual DNA strands // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. № 5. P. 1827-1831.

81. Fukuda T., Kondo Y., Nakagama H. The anti-proliferative effects of the CHFR depend on the forkhead associated domain, but not E3 ligase activity mediated by ring finger domain // PLoS One. 2008. V. 3. № 3. el776.

82. Gao Y.J., Xin Y., Zhang J.J., Zhou J. Mechanism and pathobiologic implications of CHFR promoter methylation in gastric carcinoma // World J. Gastroenterol. 2008. V. 14. P. 5000-5007.

83. Geigl J.B., Langer S., Barwisch S. Et al. Analysis of gene expression patterns and chromosomal changes associated with aging // Cancer Res. 2004. V. 64. P. 8550-8557.

84. Gergely F., Karlsson C., Still I., et al. The TACC domain identifies a family of centrosomal proteins that can interact with microtubules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 14352-14357.

85. Gonzalez-Gomez P., Bello M.J., Alonso M.E. et al. CpG island methylation status and mutation analysis of the RBI gene essential promoter region and protein-binding pocket domain in nervous system tumours // Br. J. Cancer. 2003. V. 88. № 1. P. 109-114.

86. Gonzalo S., Blasco M.A. Role of Rb family in the epigenetic definition of chromatin // Cell Cycle. 2005. V. 4. № 6. P. 752-755.

87. Griffin D.K., Millie E.A., Redline R.W. Cytogenetic analysis of spontaneous abortions: Comparison of techniques and assessment of the incidence of confined placental mosaicism // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 72. P. 297-301.

88. Grunau C., Clark S.J., Rosenthal A. Bisulfite genomic sequencing: systematic investigation of critical experimental parameters // Nucl. Acids Res. 2001. V. 29. № 13. e65.

89. Hajkova P., Ancelin K., Waldmann T., et al. Chromatin dynamics during epigenetic reprogramming in the mouse germ line // Nature. 2008. V. 452. P. 877-881.

90. Han Y.M., Wang W.H., Abeydeera L.R. et al. Pronuclear location before the first cell division determines ploidy of polyspermic pig embryos // Biol. Reprod. 1999. V. 61. № 5. P. 1340-1346.

91. Harrison R.H., Kuo H.C., Scriven P.N. et al. Lack of cell cycle checkpoints in human cleavage stage embryos revealed by a clonal pattern of chromosomal mosaicism analysed by sequential multicolour FISH // Zygote. 2000. V. 8. № 3. P. 217-224.

92. Hassold T., Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy // Nat. Rev. Genet. 2001. V. 2. P. 280-291.

93. Herman J.G., Graff J.R., Myohanen S. et al. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. № 18. P. 9821-9826.

94. Hernandez L.D., Hoffman L.R., Wolfsberg T.G., White J.M. Virus-cell and cell-cell fusion // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1996. V. 12. P. 627-661.

95. Hernando E., Nahle Z., Juan G., et al. Rb inactivation promotes genomic instability by uncoupling cell cycle progression from mitotic control // Nature. 2004. V. 430. P. 797-802.

96. Homma N., Tamura G., Honda T. et al. Hypermethylation of Chfr and hMLHl in gastric noninvasive and early invasive neoplasias // Virchows Arch. 2005. V. 446. № 2. P. 120-126.

97. Honda R., Tanaka H., Yasuda H. Oncoprotein MDM2 is a ubiquitin ligase E3 for tumor suppressor p53 //FEBS Letters. 1997. V. 420. P. 25-27.

98. Horiuchi I., Hashimoto T., Tsuji Y. et al. Direct assessment of triploid cells in mosaic human fetuses by fluorescence in-situ hybridization // Mol. Hum. Reprod. 1997. V. 3. № 5. P.445-450.

99. Horsthemke B., Ludwig M. Assisted reproduction: the epigenetic perspective // Hum. Reprod. Upd. 2005. V. 11. № 5. P. 473-482.

100. Hu S.-L., Huang D.-B., Sun Y.-B. et al. Pathobiologic implications of me-thylation and expression status of Runx3 and CHFR genes in gastric cancer // Med. Oncol. 2010. V. P.

101. Huang A., Adusumalli J., Patel S. et al. Prevalence of chromosomal mosaicism in pregnancies from couples with infertility // Fertil. Streil. 2009. V. 91. №6. P. 2355-2360.

102. Hunt P.A., Jacobs P.A. In vitro growth and chromosome constitution of placental cells. I. Spontaneous and elective abortions // Cytogenet. Cell Genet. 1985. V. 39. № 1. P. 1-6.

103. Hut H.M., Kampinga H.H., Sibon O.C. Hsp70 protects mitotic cells against heat-induced centrosome damage and division abnormalities // Mol. Biol. Cell. 2005. V. 16. P. 3776-3785.

104. Illigworth R.S., Bird A.P. CpG islands "a rough guide"// FEBS Lett. 2009. V. 583. № 11. p. 1713-1720.

105. Illigworth R.? Kerr A., Desousa D. et al. A novel CpG island set identifies tissue-specific methylation at developmental gene loci // PloS Biol. 2008. V. 6. № 1. e22.

106. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Yu.B. Chromosomal variations in mammalian neuronal cells: known facts and attractive hypotheses // Int. Rev. Cytol. 2006. V. 249. P. 143-191.

107. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Yu.B. Chromosomal mosaicism goes global // Mol. Cytogenet. 2008. V. 1. P. 26-32.

108. Isaac C.E., Francis S.M., Martens A.L. et al. The retinoblastoma protein regulates pericentric heterochromatin // Mol. Cell Biol. 2006. V. 26. № 9. P. 3659-3671.

109. ISCN (2009): An International System for Human Cytogenetic Nomenclature, Shaffer L.G., Slovak M.L., Campbell L.J. (eds); S. Karger, Basel. 2009. 138p.

110. James R.S., Jacobs P.A. Molecular studies of the aetiology of trisomy 8 in spontaneous abortions and the liveborn population // Hum. Genet. 1996. V. 97. № 3. P. 283-286.

111. Jamieson M.E., Coutts J.R., Connor J.M. The chromosome constitution of human preimplantation embryos fertilized in vitro // Hum. Reprod. 1994. V. 9. №4. P. 709-715.

112. Jarmalaite S., Kannio A., Anttila S. et al. Aberrant pl6 promoter methyla-tion in smokers and former smokers with nonsmall cell lung cancer // Int. J. Cancer. 2003. V. 106. № 6. P. 913-918.

113. Jeffery J.M., Urquhart A.J., Subramaniam V.N. et al. Centrobin regulates the assembly of functional mitotic spindles // Oncogene. 2010. V. 29. P. 2649-2658.

114. Jeong S.-J., Shin H.-J., Kim S.-J. et al. Transcriptional abnormality of the hsMAD2 mitotic checkpoint gene is a potential link to hepatocellular carcinogenesis I I Cancer Res. 2004. V. 64. P. 8666-8673.

115. Jeong Y., Lee J., Kim K. et al. Characterization of NIP2/centrobin, a novel substrate of Nek2, and its potential role in microtubule stabilization // J. Cell Sci. 2007. V. 120. P. 2106-2116.

116. Jin S.G., Guo C., Pfeifer G.P. GADD45A does not promote DNA de-methylation // PloS Genet 2008. V. 4. el000013.

117. Joaquin M., Watson R. Cell cycle regulation by the B-Myb transcription factor // Cell. Mol. Life Sci. 2003. V. 50. P. 2389-2401.

118. Jobanputra V., Sobrino A., Kinney A. et al. Multiplex interphase FISH as a screen for common aneuploidies in spontaneous abortions // Hum. Re-prod. 2002. V. 17. P. 1166-1170.

119. Johnston J.A., Ward C.L., Kopito R.R. Aggresomes: a cellular response to misfolded proteins//J. Cell Biol. 1998. V. 143. P. 1883-1898.

120. Kaghad M., Bonnet H., Yang A. et al. Monoallelically expressed gene related to p53 at lp36, a region frequently deleted in neuroblastoma and other human cancers // Cell. 1997. V. 90. P. 809-819.

121. Kalousek D.K. Early spontaneous abortion: morphologic and karyotypic findings in 3912 cases // Birth Defects: Original Article Series. 1993.

122. Kalousek D.K. Pathogenesis of chromosomal mosaicism and its effect on early human development // Am. J. Med. Genet. 2000. V. 91. № 1. P. 39-45.

123. Kalousek D.K., Barrett I.J., Gartner A.B. Spontaneous abortions and confined placental mosaicism // Hum. Genet. 1992. V. 88. № 6. P. 642-646.

124. Kalousek D.K., Vekemans M: Confined placental mosaicism // J. Med. Genet 1996. V. 33. № 7. P. 529-533.

125. Kamijo T., Weber J.D., Zambetti G. et al. Functional and physical interactions of the ARF tumor suppressor with p53 and Mdm2 // Med. Sci. 1998. V. 95. P. 8292-8297.

126. Kandalaft L.E., Zudaire E., Portal-Nunez S. et al. Differentially expressed nucleolar transforming growth factor-pi target (DENTT) exhibits an inhibitory role on tumorigenesis // Carcinogenesis. 2008. V. 29. № 6. P. 1282-1289.

127. Kanduri M., Cahill N., Goransson H. et al. Differential genome-wide array-based methylation profiles in prognostic subsets of chronic lymphocytic leukemia // Blood. 2010. V. 115. № 2. P. 296-305.

128. Kang D., Chen J., Wong J., Fang G. The checkpoint protein Chfr is a ligase that ubiquitinates PLK1 and inhibits Cdc2 at the G2 to M transition // J. Cell Biol. 2002. V. 156. P. 249-259.

129. Kang H.C., Kim I.J., Park J.H. et al. Promoter hypermethylation and silencing of CHFR mitotic stress checkpoint gene in human gastric cancers // Oncol. Rep. 2004. V. 12. № 1. P. 129-133.

130. Kangaspeska S., Stride B., Metivier R., et al. Transient cyclical methylation of promoter DNA // Nature. 2008. V. 452. P. 112-115.

131. Kanwal R., Gupta S. Epigenetics and cancer // J. Appl. Physiol. 2010. V. 109. №2. P. 598-605.

132. Kawagishi H., Nakamura H., Maruyama M. et al. ARF suppresses tumor angiogenesis through translational control of VEGFA mRNA // Cancer Res. 2010. V. 70. № 11. P. 4749-4758.

133. Keskintepe L., Sher G., Keskintepe M. Reproductive oocyte/embryo genetic analysis: comparison between fluorescence in-situ hybridization and comparative genomic hybridization // Reprod. Biomed. Online. 2007. V. 15. P. 303-309.

134. Kim K., Friso S., Choi S.-W. DNA methylation, an epigenetic mechanism connecting folate to healthy embryonic development and aging // J. Nutr. Biochem. 2009. V. 20. P. 917-926.

135. Knudsen E.S., Knudsen K.E. Retinoblastoma tumor suppressor: where cancer meets the cell cycle // Exp. Biol. Med. 2006. V. 231. № 7. P. 1271-1281.

136. Koga Y., Kitajima Y., Miyoshi A. et al. The significance of aberrant CHFR methylation for clinical response to microtubule inhibitors in gastric cancer // J. Gastroenterol. 2006. V. 41. № 2. P. 133-139.

137. Kokalj-Yokac N., Zagorac A., Pristovnik M. et al. DNA methylation of the extraembryonic tissues: an in situ study on human metaphase chromosomes // Chromos. Res. 1998. V. 6. P. 161-166.

138. Kowalska E., Marcinowski T. The amount of DNA in cells of the granular layer of the cerebellum and their susceptibility to hypoxia // Med. Hypotheses. 1998. V. 51. P. 443-444.

139. Kriaucionis S., Heintz N. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain // Science. 2009. V. 324. P. 929-930.

140. Ksiaa F., Ziadi S., Amara K. et al. Biological significance of promoter hy-permethylation of tumor-related genes in patients with gastric carcinoma // Clin. Chim. Acta. 2009. V. 404. № 2. P. 128-133.

141. Lauffart B., Vaughan M.M., Eddy R,, et al. Aberrations of TACC1 and TACC3 are associated with ovarian cancer // BMC Women's Health: 2005. V. 5. P. 8-17.

142. Lebedev I.N., Ostroverkhova N.V., Nikitina T.V., et al. Features of chromosomal abnormalities in spontaneous abortion cell1 culture failures detected by interphase FISH analysis // Eur. J. Hum. Genet. 2004. V. 12. №7. P. 513-520.

143. Ledbetter D.H., Zachary J.M., Simpson J.L. et al. Cytogenetic results from the U.S. collaborative study on CVS // Prenat. Diagn. 1992. V. 12. № 5. P.317-345.

144. Leduc C., Claverie P., Eymin B. et al. pl4ARF promotes RB accumulation through inhibition of its Tip60-dependent acetylation // Oncogene. 2006: V. 25. № 30. P. 4147-4154.

145. Lee E.Y., Yuan T.L., Danielian P.S. et al. E2F4 cooperates with pRB in the development of extra-embryonic tissues // Dev. Biol. 2009. V. 332. № l.P. 104-115.

146. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. DNA methylation and genetic instability in colorectal cancer cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. № 6. P. 2545-2550.

147. Lestou V.S., Kalousek D.K. Confined placental mosaicism and intrauterine fetal growth // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1998. V. 79. P. 223-226.

148. Li E. Chromatin modification and epigenetic reprogramming in mammalian development // Nat. Rev. Genet. 2002. V. 8. № 9. P. 662-673.

149. Li Z., Xiao W., McCormick J J., Maher V.M. Identification of a protein essential for a major pathway used by human cells to avoid UV-induced DNA damage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 4459-4464.

150. Lister R., Ecker J.R. Finding the fifth base: Genome-wide sequencing of cytosine methylation // Genome Res. 2009. V. 19. P. 959-966.

151. Liu Y., Lan Q., Siegfried J.M. et al. Aberrant promoter methylation of pl6 and MGMT genes in lung tumors from smoking and never-smoking lung cancer patients // Neoplasia. 2006. V. 8. № 1. P. 46-51.

152. Lodygin D., Hermeking H. The role of epigenetic inactivation of 14-3-3(7 in human cancer // Cell Res. 2005. V. 15. № 4. P. 237-246.

153. Lomax B.L., Kalousek D.K., Kuchiuca B.D. et al. The utilization of interphase cytogenetic analysis for the detection of mosaicism // Hum. Genet. 1994. V. 93. P. 243-247.

154. Lombardi S.J., Dev V.G. Cytogenetic discrepancies in spontaneous abortions with direct and culture analysis of chorionic villi // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. V. 170. P. 264.

155. Los F.J., van Opstal D., van den Berg C. The development of cytogeneti-cally normal, abnormal and mosaic embryos: a theoretical model // Hum. Reprod. Upd. 2004. V. 10. P. 79-94.

156. Lu F., Lan R., Zhang H. et al. Geminin is partially localized to the centro-some and plays a role in proper centrosome duplication // Biol. Cell. 2009. V. 101. №5. P. 273-285.

157. Luetjens C.M.L., Rolf C., Gassner P. et al. Sperm aneuploidy rates in younger and older men // Hum. Reprod. 2001. V. 17. № 7. P. 1826-1832.

158. Macleod D., Charlton J., Mullins J., Bird A.P. Spl sites in the mouse aprt gene promoter are required to prevent methylation of the CpG island // Genes Dev. 1994. V. 8. № 19. P. 2282-2292.

159. Magli M.C., Jones G.M., Gras L. et al. Chromosome mosaicism in day 3 aneuploid embryos that develop to morphologically normal blastocysts in vitro II Hum. Reprod. 2000. V. 15. № 8. P. 1781-1786.

160. Malekzadeh K., Sobti R.C., Nikbakht M. et al. Methylation patterns of Rbl and Casp-8 promoters and their impact on their expression in bladder cancer // Cancer Invest. 2009. V. 27. № 1. P. 70-80.

161. Manning A.L., Longworth M.S., Dyson N.J. Loss of pRB causes centromere dysfunction and chromosomal instability // Genes Dev. 2010. V. 24. P. 1364-1376.

162. Margolis R.L., Lohez O.D., Andreassen P.R. Gl tetraploidy checkpoint and the suppression of tumorigenesis // J. Cell. Biochem. 2003. V. 88. P.673-683.

163. Marmoratein L.Y., Kinev A.V., Chan G.K. et al. A human BRCA2 complex containing a structural DNA binding component influences cell cycle progression// Cell. 2001. V. 104. № 2. P. 247-257.

164. Meissner A., Mikkelsen T.S., Gu H. et al. Genome-scale DNA methylation maps of pluripotent and differentiated cells // Nature. 2008. V. 454. P. 766-770.

165. Merlo A., Herman J.G., Mao L. et al. 5' CpG island methylation is associated with transcriptional silencing of the tumour suppressor p 16/CDKN2/MTS1 in human cancers // Nat. Med. 1995. V. 1. № 7. P. 686-692.

166. Mermelshtein A., Gerson A., Walfisch S., et al. Expression of D-type cy-clins in colon cancer and in cell lines from colon carcinomas // Br. J. Cancer. 2005. V. 93. P. 338-345

167. Metivier R., Gallais R., Tiffoche C. et al. Cyclical DNA methylation of a transcriptionally active promoter // Nature. 2008. V. 452. P. 45-50.

168. Meyyappan M., Wong H., Hull C., Riabowol K.T. Increased expression of cyclin D2 during multiple steps of growth arrest in primary and established cells // Mol. Cell. Biol. 1998. V. 18. P. 3163-3172.

169. Michel L.S., Liberal V., Chatterjee A. et al. MAD2 haplo-insufficiency causes premature anaphase and chromosome instability in mammalian cells // Nature. 2001. V. 409. P. 355-359.

170. Midgley C.A., Desterro J.M.P., Saville M.K. et al. An N-terminal pl4ARF peptide blocks Mdm2-dependent ubiquitination in vitro and can activate p53 in vivo II Oncogene. 2000. V. 19. P. 2312-2323.

171. Miura K., Yoshiura K., Miura S. et al. Clinical outcome of infants with confined placental mosaicism and intrauterine growth restriction of unknown cause // Am. J. Med. Genet. 2006. V. 140A. P. 1827-1833.

172. Morgan H.D., Santos F., Green K. et al. Epigenetic reprogramming in mammals //Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. R47-58.

173. Morioka Y., Hibi K., Sakai M. et al. Aberrant methylation of the CHFR gene in digestive tract cancer // Anticancer Res. 2006. V. 26. P. 1791-1795.

174. Moriyama T., Matsumoto T., Nakamura S. et al. Hypermethylation of pl4 (ARF) may be predictive of colitic cancer in patients with ulcerative colitis // Dis. Colon Rectum. 2007. V. 50. № 9. P. 1384-1392.

175. Munne S., Weier H.U.G., Grifo J., Cohen J. Chromosome mosaicism in human embryos // Biol. Reprod. 1994. V. 51. P. 373-379.

176. Munne S., Weier H.U. Simultaneous enumeration of chromosomes 13, 18, 21, X, and Y in interphase cells for preimplantation genetic diagnosis of aneuploidy // Cytogenet. Cell Genet. 1996. V. 75. № 4 . P. 263-270.

177. Munne S., Magli C., Adler A. et al. Treatment-related chromosome abnormalities in human embryos // Hum. Reprod. 1997. V. 12. P.780-784.

178. Murthy K.D.S., Farag T.I. Recurrent regular trisomy-21 in two bedouin families. Parental mosaicism versus genetic predisposition // Ann. Genet. 1995. V. 38. № 4. P. 217-224.

179. Musacchio A., Hardwick K.G. The spindle checkpoint: structural insights into dynamic signaling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. V. 3. № 10. P. 731-741.

180. Nalcamura M., Yonekawa Y., Kleihues P., Ohgaki H. Promoter hyper-methylation of the RBI gene in glioblastomas // Lab. Invest. 2001. V. 81. № l.P. 77-82.

181. Nath J., Tucker J.D., Hando J.C. Y chromosome aneuploidy, micronuclei, kinetochores and aging in men // Chromosoma. 1995. V. 103. № 10. P. 725-731.

182. Negrini S., Gorgoulis V.G., Halazonetis T.D. Genomic instability an evolving hallmark of cancer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010. V. 11. P. 220-228.

183. Norwitz E.R., Schust D.J., Fisher S.J. Implantation and the survival of early pregnancy // N. Engl. J. Med. 2001. V. 345. № 19. P. 1400-1408.

184. Oakes C.C., La Salle S., Smiraglia D.J. et al. Developmental acquisition of genome-wide DNA methylation occurs prior to meiosis in male germ cells // Dev. Biol. 2007. V. 307. № 2. P. 368-379.

185. O'Donovan P.J., Livingston D.M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair// Carcinogenesis. 2010. V. 31. № 6. P. 961-967.

186. Ohno M., Maeda T., Matsunobu A. A cytogenetic study of spontaneous abortions with direct analysis of chorionic villi // Obstet. Gynecol. 1991. V. 77. P.394-398.

187. Ohtani-Fujita N., Fujita T., Aoilce A. et al. CpG methylation inactivates the promoter activity of the human retinoblastoma tumor-suppressor gene // Oncogene. 1993. V. 8. № 4. P. 1063-1067.

188. Ooi S.K., Qiu C., Bernstein E. et al. DNMT3L connects unmethylated lysine 4 of histone H3 to de novo methylation of DNA // Nature. 2007. V. 448. P. 714-717.

189. Park S., Kim K.M., Kim J.J. et al. Methylation of pl6INK4A and mitotic arrest defective protein 2 (MAD2) genes in gastric marginal-zone B-cell lymphomas // Acta. Haematol. 2008. V. 120. № 4. P. 217-224.

190. Pellestof F., Andreo B., Anahory T., Hamamah S. The occurrence of ane-uploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes // Eur. J. Med. Genet. 2006. V. 42. № 2. P. 103-116.

191. Pendina A.A., Efimova O.A., Fedorova I.D. et al. DNA methylation patterns of metaphase chromosomes in human preimplantation embryos // Cytogenet. Genome Res. 2010. DOI: 10.1159/000318673.

192. Pera F., Rainer B. Studies of multipolar mitoses in euploid tissue cultures. I. Somatic reduction to exactly haploid and triploid chromosome sets // Chromosoma. 1973. V. 41. № 1. P. 71-86.

193. Plass C., Soloway P.D. DNA methylation, imprinting and cancer // Eur. J. Hum. Genet. 2002. V. 10. № 1. P. 6-16.

194. Pliushch G., Schneider E., Weise D. et al. Extreme methylation values of imprinted genes in human abortions and stillbirths // Am. J. Pathol. 2010. V. 176. №3. P. 1084-1090.

195. Pogribny I.P., Pogribna M., Chrristman J.K., James S.J. Single-site methylation within the p53 promoter region reduces gene expression in a reporter gene construct: possible in vivo relevance during tumorgenesis // Cancer Res. 2000. V. 60. P. 588-594.

196. Privette L.M., Gonzalez M.E., Ding L. et al. Altered expression of the early mitotic checkpoint protein, CHFR, in breast cancers: implications for tumor suppression // Cancer Res. 2007. V. 67. № 13. P. 6064-6074.

197. Privette L.M., Weier J.F., Nguyen H.N. et al. Loss of CHFR in human mammary epithelial cells causes genomic instability by disrupting the mitotic spindle assembly checkpoint // Neoplasia. 2008. V. 10. P. 643-652.

198. Quelle D.E., Zindy F., Ashmun R.A. et al. Alternative reading frames of the INK4a tumor suppressor gene encode two unrelated proteins capable of inducing cell cycle arrest // Cell. 1995. V. 83. P. 993-1000.

199. Rauch T.A., Wu X., Zhong X. et al. A human B cell methylome at 100base pair resolution // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 3. P. 671-678.

200. Ravid K., Lu J., Zimmet J.M., Jones M.R. Roads to polyploidy: the megakaryocyte example // J. Cell Physiol. 2002. V. 190. № 1. P. 7-20.

201. Reik W., Walter J. Genomic imprinting: parental influence on the genome // Nat. Rev. Genet. 2001. V. 2. № 1. P. 21-32.

202. Rooney D.E., Czepulkowski B.H. Human cytogenetics. A practical approach. New York.: Oxford University Press, 1992. V. 1. 274 p.

203. Rothbart K., Petzelt Ch., Lu X., et al. cDNA-derived molecular characteristics and antibodies to a new centrosome-associated and G2/M phase-prevalent protein // J. Cell Sci. 1993. V. 104. P. 19-30.

204. Rousseau E., Ruchoux M.M., Scaravilli F. et al. CDKN2A, CDKN2B and P14ARF are frequently and differentially methylated in ependymal tumours //Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2003. V. 19. P. 574-583.

205. Ruddy D.A., Gorbatcheva B., Yarbrough G. et al. No somatic mutations detected in the Mad2 gene in 658 human tumors // Mutat. Res. 2008. V. 641. P. 61-63.

206. Sakai T., Toguchiba J., Ohtani N. et al. Allele-specific hypermethylation of the retinoblastoma tumor-suppressor gene // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 48. P. 880-888.

207. Santos F., Hendrich B., Reik W., Dean W. Dynamic reprogramming of DNA methylation in the early mouse embryo // Dev. Biol. 2002. V. 241. № l.P. 172-182.

208. Schlegel B.P., Starita L.M., Parvin J.D. Overexpression of a protein fragment of RNA helicase A causes inhibition of endogenous BRCA1 function and defects in ploidy and cytokinesis in mammary epithelial cells // Oncogene. 2003. V. 22. № 7. P. 983-991.

209. Scolniclc D.M., Halazonetis T.D. Chfr defines a mitotic stress checkpoint that delays entry into metaphase // Nature. 2000. V. 406. P. 430-435.

210. Secchiero P., Bertolaso L., Casareto L. et al. Human herpesvirus 7 infection induces profound cell cycle perturbations coupled to disregulation of cdc2 and cyclin B and polyploidization of CD4(+) T cells // Blood. 1998. V. 92. №5. P. 1685-1696.

211. Shen L., Kondo Y., Guo Y. et al. Genome-wide profiling of DNA methylation reveals a class of normally methylated CpG island promoters // PloS Genet. 2007. V. 3. № 10. P. 2023-2036.

212. Shendure J., Ji H. Next-generation DNA sequencing // Nat. Biotechnol. 2008. V. 26. № 10. P. 1135-1145.

213. Shi L., Wu J. Epigenetic regulation in mammalian preimplantation embryo development // Reprod. Biol. Endocrinol. 2009. 7:59.

214. Shi Q., Hu M., Luo M. et al. Reduced expression of Mad2 and Bubl proteins is associated with spontaneous abortions // Mol. Hum. Reprod. 2010. DOI: 10.1093/molehr/gaq065.

215. Shibata Y., Haruki N., Kuwabara Y. et al. Chfr expression is downregu-lated by CpG island hypermethylation in esophageal cancer // Carcinogenesis. 2002. V. 23. № io. P. 1695-1699.

216. Shin H.J., Baek K.H., Jeon A.H. et al. Dual roles of human BubRl, a mitotic checkpoint kinase, in the monitoring of chromosomal instability // Cancer Cell. 2003. V. 4. № 6. P. 483-497.

217. Sifakis S., Staboulidou I., Maiz N. et al. Outcome of pregnancies with trisomy 2 cells in chorionic villi // Prenat. Diagn. 2010. V. 30. P. 329-332.

218. Simpson D.J., Hibberts N.A., McNicol A.M. et al. Loss of pRb expression in pituitary adenomas is associated with methylation of the RBI CpG island//Cancer Res. 2000. V. 60. P. 1211-1216.

219. Simpson L. J., Sale J. E. UBE2V2 (MMS2) is not required for effective immunoglobulin gene conversion or DNA damage tolerance in DT40 // DNA Repair. 2005. V. 4. P. 503-510.

220. Smidt-Jensen S., Lind A.M., Permin M. et al. Cytogenetic analysis of 2928 CVS samples and 1075 amniocenteses from randomized studies // Prenat. Diagn. 1993. V. 13. № 8. P. 723-740.

221. Sotillo R., Hernando E., Diaz-Rodriguez E., et al. Mad2 overexpression promotes aneuploidy and tumorigenesis in mice // Cancer Cell. 2007. V. 11. № l.P. 9-23.

222. Soutto M., Peng D., Razvi M. et al. Epigenetic and genetic silencing of CHFR in esophageal adenocarcinomas // Cancer. 2010. V. 116. № 17. P. 4033-4042.

223. Stephenson M.D., Awartani K.A., Robinson W.P. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case control study //Hum. Reprod. 2002. V. 17. P. 446-451.

224. Stirzaker C., Millar D.S., Paul C.L. et al. Extensive DNA methylation spanning the Rb promoter in retinoblastoma tumors // Cancer Res. 1997. V. 57. № 11. P. 2229-2237.

225. Storchova Z., Pellman D. From polyploidy to aneuploidy, genome instability and cancer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. V. 5. P. 45-54.

226. Su L., Qi Y. Characterization of human MAPRE genes and their proteins // Genomics. 2001. V. 71. P. 142-149.

227. Tahiliani M., Koh K.P., Shen Y. et al. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1 // Science. 2009. V. 324. P. 930-935.

228. Takahira T., Oda Y., Tamiya S. et al. Alterations of the RBI gene in dedifferentiated liposarcoma // Mod. Pathol. 2005. V. 18. № 11. P. 1461-1470.

229. Takeshita M., Koga T., Takayama K. et al. CHFR expression is preferentially impaired in smoking-related squamous cell carcinoma of the lung, and the diminished expression significantly harms outcomes // Int. J. Cancer. 2008. V. 123. № 7. P. 1623-1630.

230. Tanaka K., Nishioka J., Kato K. et al. Mitotic checkpoint protein hsMAD2 as a marker predicting liver metastasis of human gastric cancers // Jpn. J. Cancer Res. 2001. V. 92. № 9. P. 952-958.

231. Tang P.C., Ritchie W.A., Wilmut I. et al. The effects of the cell size and ploidy on cell allocation in mouse chimaeric blastocysts // Zygote. 2000. V. 8. P. 235-243.

232. Tao W., Levine A.J. P19(ARF) stabilizes p53 by blocking nucleo-cytoplasmic shuttling of Mdm2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. № 12. P. 6937-6941.

233. Taylor M.V. Muscle differentiation: how two cells become one // Curr. Biol. 2002. V. 12. № 6. P. 224-228.

234. Thoma C.R., Toso A., Gutbrodt K.L. et al. VHL loss causes spindle misorientation and chromosome instability // Nat. Cell Biol. 2009. V. 11. № 8. P. 994-1003.

235. Thompson S.L., Bakhoum S.F., Compton D.A. Mechanisms of chromosomal instability // Curr. Biol. 2010. V. 20. № 6. P. 285-295.

236. Tomita M., Toyota M., Ishikawa C. et al. Overexpression of Aurora A by loss of CHFR gene expression increases the growth and survival of HTLV-1-infected T cells through enhanced NF-kB activity // Int. J. Cancer. 2009. V. 124. P. 2607-2615.

237. Tost J., Gut I.G. DNA methylation analysis by pyrosequencing // Nat. Protoc. 2007. V. 2. № 9. P. 2265-2275.

238. Toth A., Arato G., Szepesi J. et al. Tetraploidy in human placenta. A dilemma in molar and non-molar pregnancies // Gynecol. Obstet. Invest. 1992. Y. 33. №3. P. 153-156.

239. Toyota M., Sasaki Y., Satoh A. et al. Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2003. V. 100. № 13. P. 7818-7823.

240. Trussler J.L., Pickering S.J., Mackie Ogilvie C. Investigation of chromosomal imbalance in human embryos using CGH // Reprod. Biomed. Online. 2004. V. 8. № 6. P. 701-711.

241. Tu Y., Wu. W., Wu T. et al. 2007. Antiproliferative autoantigen CDA1 transcriptionally up-regulates p21Wafl/Cipl by activating p53 and MEK/ERK1/2 MAPK pathways // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. № 16. P. 11722-11731.

242. Uetake Y., Loncarek J., Nordberg J.J. et al. Cell cycle progression and de novo centriole assembly after centrosomal removal in untransformed human cells //J. Cell Biol. 2007. V. 176. № 2. P. 173-182.

243. Unoki M., Brunei J., Mousli M. Drug discovery targeting epigenetic codes: The great potential of UHRF1, which links DNA methylation and histone modifications, as a drug target in cancers and toxoplasmosis // Biochem. Pharm. 2009. V. 78. P. 1279-1288.

244. Vignery A. Osteoclasts and giant cells: macrophage-macrophage fusion mechanism// Int. J. Exp. Pathol. 2000. V. 81. № 5. P. 291-304.

245. Vorsanova S.G., Kolotii A.D., Iourov I.Y. et al. Evedence for high frequency of chromosomal mosaicism in spontaneous abortions revealed by interphase FISH analysis // J. Histochem. Cytochem. 2005. V. 53. № 3. P. 375-380.

246. Voullaire L., Slater H., Williamson R., Wilton L. Chromosome analysis of blastomeres from human embryos by using comparative genomic hybridization // Hum. Genet. 2000. V. 106. P. 210-217.

247. Voullaire L., Wilton L., McBain J. et al. Chromosome abnormalities identified by comparative genomic hybridization in embryos from women with repeated implantation failure // Mol. Hum. Reprod. 2002. V. 8. P. 1035-1041.

248. Wagner M. Replicative senescence of human endothelial cells in vitro involves G1 arrest, polyploidization and senescence-associated apoptosis // Exp. Gerontol. 2001. V. 36. P. 1327-1347.

249. Walczak C.E., Cai S., Khodjakov A. Mechanisms of chromosome behaviour during mitosis // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010. V. 11. P. 91-102.

250. Wang X., Jin D.Y., Wong Y.C. et al. Correlation of defective mitotic checkpoint with aberrantly reduced expression of MAD2 protein in nasopharyngeal carcinoma cells // Carcinogenesis. 2000. V. 21. № 12. P. 2293-2297.

251. Wang X., Jin D.Y., Ng R.W. et al. Significance of MAD2 expression to mitotic checkpoint control in ovarian cancer cells // Cancer Res. 2002. V. 62. №6. P. 1662-1668.

252. Wang X., Willenbring H., Akkari Y. et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes // Nature. 2003. V. 422. P. 897-901.

253. Wang R.-H., Hongtao Y., Deng C.-X. A requirement for breast-cancer-associated gene 1 (BRCA1) in the spindle checkpoint // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. №49. P. 17108-17113.

254. Watanabe D., Suetake I., Tada T., Tajima S. Stage- and cell-specific expression of Dnmt3a and Dnmt3b during embryogenesis // Mech. Dev. 2002. V. 118. P. 187-190.

255. Weaver J.R., Susiarjo M., Bartolomei M.S. Imprinting and epigenetic changes in the early embryo // Mamm. Genome. 2009, V. 20. P. 532-543.

256. Weber J.D., Jeffers J.R., Rehg J.E. et al. p53-independent functions of the pl9ARF tumor suppressor// Genes Dev. 2000. V. 14. P. 2358-2365.

257. Weber M., Davies J.J., Witting D. et al. Chromosome-wide and promoter-specific analyses identify sites of differential DNA methylation in normal and transformed human cells // Nat. Genet. 2005. V. 37. № 8. P. 853-862.

258. Weber M., Hellmann I., Stadler M.B. et al. Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 4. P. 457-466.

259. Weier J.F., Weier H.-U., Jung C.J. et al. Human cytotrophoblasts acquire aneuploidies as they differentiate to an invasive phenotype // Dev. Biol. 2005. V. 279. P. 420-432.

260. Welch C., Santra M., Wissal E. et al. Identification of a protein, G0S2, that lacks Bcl-2 homology domains and interacts with and antagonizes Bcl-2 // Cancer Res. 2009. V. 69. № 17. P. 6782-6789.

261. Wells D., Delhanty D. Comprehensive chromosomal analysis of human preimplantation embryos using whole genome amplification and single cell comparative genomic hybridization // Mol. Hum. Reprod. 2000. V. 6. P. 1055-1062.

262. Wenzel P.L., Wu L., de Bruin A. et al. Rb is critical in a mammalian tissue stem cell population // Genes Dev. 2007. V. 21. № 1. P. 85-97.

263. Wicki R., Franz C., Scholl F.A. et al. Repression of the candidate tumor supressor gene S100A2 in breast cancer is mediated by site specific hy-permethylation // Cell Calcium. 1997. V. 22. P. 243-254.

264. Wilkens L., Flemming P., Gebel M. et al. Induction of aneuploidy by increasing chromosomal instability during dedifferentiation of hepatocellular carcinoma//Proc. Natl. Acad. Sei. 2004. V. 101. № 5. P. 1309-1314.

265. Wilker E.W., van Vugt M., Artim S.C. et al. 14-3-3a controls mitotic translation to facilitate cytokinesis // Nature. 2007. V. 446. P. 329-332.

266. Wilkins-Haug L., Quade B., Morton C.C. Confined placental mosaicism as a risk factor among newborns with fetal growth restriction // Prenat. Diagn. 2006. V. 26. № 5. P. 428-432.

267. Wolstenholme J. Confined placental mosaicism for trisomies 2, 3, 7, 8, 9, 16, and 22: their incidenece, likely origins, and mechanisms for cell lineage compartmentalization // Prenat. Diagn. 1996. Vol. 16. № 6. P. 511-524.

268. Wu L., de Bruin A., Saavedra H.I. et al. Extra-embryonic function of Rb is essential for embryonic development and viability // Nature. 2003. V. 42l.P. 942-947.

269. Xing E.P., Nie Y., Song Y. et al. Mechanisms of inactivation ofpl4ARF, pl5INK4b, and pl6INK4a genes in human esophageal squamous cell carcinoma // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. P. 2704-2713.

270. Xiong Z., Laird P.W. COBRA: a sensitive and quantitative DNA methyla-tion assay // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. № 12. P. 2532-2534.

271. Yamada Y., Watanabe H., Miura F. et al. A comprehensive analysis of allelic methylation status of CpG islands on human chromosome 21 q // Genome Res. 2004. V. 14. № 2. P. 247-266.

272. Yoshino A., ICatayama Y., Ogino A. et al. Promoter hypermethylation profile of cell cycle regulator genes in pituitary adenomas // J. Neuroon-col. 2007. V. 83. № 2. P. 153-162.

273. Yu X., Minter-Dykhouse K., Malureanu L. et al. Chfr is required for tumor suppression and Aurora A regulation // Nat. Genet. 2005. V. 37. № 4. P. 401-406.

274. Yu H. Structural activation of Mad2 in the mitotic spindle checkpoint: the two-state Mad2 model versus the Mad2 template model // J. Cell Biol.2006. V. 173. №2. P. 153-157.

275. Yurov Y.B., Iourov I.Y., Monakhov V.V. et al. The variation of ane-uploidy frequency in the developing and adult human brain revealed by an interphase FISH study // J. Histochem. Cytochem. 2005. V. 53. P. 358-390.

276. Yurov Y.B., Iourov I.Y., Vorsanova S.G. et al. Aneuploidy and confined chromosomal mosaicism in the developing human brain // Plos ONE.2007. V. 2. e558.

277. Zhang Y., Xiong Y., Yarbrough W.G. ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and h53 tumor suppression pathways // Cell. 1998. V. 92. P. 725-734.

278. Zhao Y.F., Zhang Y.G., Tian X.X. et al. Aberrant methylation of multiple genes in gastric carcinomas // Int. J. Surg. Pathol. 2007. V. 15. № 3. P. 242-251.

279. Zou Ch., Li J., Bai Y. et al. Centrobin: a novel daughter centriole-associated protein that is required for centriole duplication // J. Cell Biol. 2005. V. 171. № 3. P. 437-445.

280. Zybina T.G., Zybina E.V. Cell reproduction and genome multiplication in the proliferative and invasive trophoblast cell populations of mammalian placenta // Cell Biol. Inter. 2005. V. 29. P. 1071-1083.