Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности гипертрофии миокарда у человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Макеева, Оксана Алексеевна

• Макеева, Оксана Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Макеева, Оксана Алексеевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Концепция сердечно-сосудистого континуума.

1.2. Генетические факторы в формировании гипертрофии миокарда.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико-инструментальные методы исследования.

2.2. Характеристика обследованных групп пациентов.

2.3. Молекулярно-генетические методы исследования.

2.4. Генетико-статистические методы анализа данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика полиморфизма изученных генов: анализ контрольной выборки

3.1.1. Полиморфизмы А-240Т и A2350G гена ангиотензин 1-превращающего фермента (АСЕ).

3.1.2. Полиморфизм All66С гсиа AGTR1.

3.1.3. Полиморфизм G-308A гена фактора некроза опухолей a (TNF).

3.1.4. Полиморфизмы гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3).

3.1.5. Полиморфизм С825Т гена рз субъединицы G-белка (GNB3).

3.1.6. Полиморфизмы генов сократительных белков миокарда (MYH7, MYBPC3).

3.1.7. Полиморфизмы генов сигнального пути кальцинеурина' (GATA4 и РРРЗСА).

3.2. Анализ ассоциаций полиморфизма исследованных генов с сердечнососудистыми заболеваниями: исследование «случай - контроль».

3.2.1. Изучение ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с эссенциаль-ной гипертонией и артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа.

3.2.2. Изучение ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с ГКМП .101 3.2.3 Изучение ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с ГЛЖ при эс-сенциальной гипертонии.

3.2.4. Изучение ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с ГЛЖ при сочетании артериальной гипертонии с сахарным диабетом 2-го типа.

3.2.5. Анализ частот гаплотипов генов АСЕ, NOS3, GATA4 и MYBPC3.

3.3. Взаимосвязь полиморфизма генов-кандидатов гипертрофии миокарда с эхокардиографическими параметрами.

3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфизмов с параметрами сердца у больных с эссенциальной гипертонией.

3.3.2 Анализ ассоциаций полиморфизмов с параметрами сердца у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2-го типа.

3.3.3. Анализ ассоциаций полиморфизмов с параметрами сердца у больных с ГКМП.

3.4. Генетический «профиль» разных форм ремоделирования сердца.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности гипертрофии миокарда у человека»

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) находятся в фокусе внимания ученых многих специальностей, что обусловлено их высокой распространенностью. Сердечная недостаточность, являющаяся общим финалом развития всех ССЗ, остается ведущей причиной смертности в большинстве стран мира [Ога-нов Р.Г., 1994.]. Значительные успехи достигнуты в понимании генетических причин и механизмов развития моногенных форм сердечно-сосудистой патологии, таких как гипертрофическая, дилатационная и желудочковая аритмогенная кардиомиопатии. Гипертрофическая кардиомиопатия интенсивно изучается как генетическая модель сердечной гипертрофии и внезапной смерти. На настоящий момент описано более 180 мутаций в двенадцати генах (http://cardiogenomics.med.harvard.edu). Однако наиболее распространенные болезни человека, возникающие как результат взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов, оставляют больше вопросов, чем ответов. До настоящего времени нет согласия даже относительно наиболее принципиальных вопросов: какие генетические варианты - частые (популяционная частота которых составляет >5%) и, следовательно, более древние или редкие и более новые - являются причиной самых распространенных и социально значимых заболеваний [Pritchard J.K., Сох N.J., 2002; Pritchard J.K., 2001; Harrap S.B., 2004]. Обе существующие на сегодняшний день концепции: «распространенные заболевания - распространенные генетические варианты» и «распространенные заболевания - редкие генетические варианты» имеют свидетельства как за, так и против. Тем не менее, очерчен спектр генов-кандидатов в отношении сердечнососудистых заболеваний, определены многие функционально-значимые варианты генов. Осуществление проекта «Геном человека» дало мощный потенциал для дальнейшего развития этого направления науки [Lander ES. et al., 2001; Venter J. С. et al., 2001]. Концепция вариабельности генома - наиболее важный итог проекта «Геном человека» с точки зрения разработки теории возникновения мультифакториальных заболеваний (МФЗ). Эта изменчивость (чаще всего в форме однонуклеотидных полиморфизмов) и определяет множество различий между людьми, в том числе и подверженность к заболеваниям. В ходе секвени-рования генома человека были описаны более 3 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов, которые могут быть использованы для поиска основных генов J 1 подверженности к распространенным болезням с помощью полногеномного ] I скрининга и методов, основанных на кандидатном подходе. | I

Процессы ремоделирование миокарда исследуется на разных уровнях биологической организации, начиная от биохимического и генетического и за1 канчивая проспективным анализом клинических последствий разных форм ре-моделирования для прогнозирования тяжести патологического процесса. Интерес к этому феномену связан с представлением о развитии сердечнососудистых заболеваний как единого континуума с необходимой стадией в цепи событий — ремоделированием сердца [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Знание генетики ремоделирования сердца может иметь важные последствия для | понимания патогенеза, терапии и профилактики большинства ССЗ. Гипертрофия миокарда, как один из механизмов ремоделирования, является важным не- j специфическим адаптивным ответом сердца на действие многих факторов, , приводящих к увеличению пре- или постнагрузки: артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, эндокринные заболевания, болезни клапанов сердца, повторяющиеся физические нагрузки, а также мутации в генах сократительных бел- | ков.

Ремоделирование миокарда - новый широко используемый термин, описывающий перестройку всех структур сердца, которые возникают в процессе биологической адаптации. Посредством этих изменений орган или организм экспрессирует новую генетическую программу в ответ на изменяющиеся условия окружающей среды. Гипертрофия миокарда, в свою очередь, является наи- j более ранним предвестником развития клинической картины сердечной недосi таточности и важным фактором риска последующих заболеваний сердца и I смерти по этой причине [Levy D. et al., 1991].

Представление о континууме, или непрерывности в развитии заболеваний, близко к более общим представлениям, объединенным концепцией син- ! тропий — тенденции нескольких болезней к совместному развитию [Lange H.-J.,

1965; Пузырев В.П., 2000]. Артериальная гипертония, ГЛЖ, сахарный диабет 2-го типа, ожирение и дислипидемия - каждый из этих факторов в отдельности является самостоятельным фактором риска ССЗ, однако чаще всего наблюдается сочетание (синтропность) всех этих патологических состояний у одного человека, а нередко и у ближайших родственников больных.

Генно-инженерные технологии, опыты in vitro с направленным изменением экспрессии позволили определить функции многих генов и эффекты мутаций в них. Хотя такие экспериментальные работы являются чрезвычайно полезными для первичной идентификации и функционального анализа, конечное доказательство вовлечения этих генов в заболевание должно последовать из обширных молекулярно-генетических и эпидемиологических исследований, предпочтительно выполненных на разных популяциях. В настоящее время имеются многочисленные данные об ассоциации определенных функциональных вариантов генов, однако мета-анализ исследований последних лет показывает их противоречивость (в одних исследованиях есть ассоциация, в других -нет) и требует дальнейшего накопления данных.

Клинические последствия ремоделирования сердца к настоящему моменту являются скрупулезно описанными, прояснение же молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе этого феномена, является центральной проблемой биологии сердечно-сосудистых заболеваний и в значительной степени определяет разработку новых стратегий профилактики и лечения сердечно-сосудистой недостаточности.

Цель исследования: Изучить структурно-функциональную организацию генетической компоненты ремоделирования сердца при разных патологических состояниях (эссенциальной гипертонии; артериальной гипертонии, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа; наследственной гипертрофической кар-диомиопатии).

Задачи исследования: 1. Изучить популяционную изменчивость полиморфизма девяти генов-кандидатов, влияющих на структуру и функцию сердца (ангиотензин Iпревращающего фермента (АСЕ): А-240Т, A2350G; рецептора к ангиотензи-ну II 1-го типа (AGTR1): А1166С; эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3): С774Т, G894T, VNTR4a/b; фактора некроза опухолей альфа (TNF): G-308A; (33-субъединицы G-белка (GNB3): С825Т; тяжелой цепи Р миозина (MYH7): Т15753С; миозинсвязывающего белка С (MYBPC3): A5190G, G7360A, G20353A; GATA-связывающего белка 4 (GATA4): A-131/4inG, Т-128/in4C; кальцинурина А альфа (.РРРЗСА): -83rpt).

2. Оценить взаимосвязь полиморфизма данных генов с гипертрофией левого желудочка при эссенциальной гипертонии, а также артериальной гипертонии, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа.

3. Изучить влияние аллельных вариантов данной группы генов на степень выраженности гипертрофии у больных с наследственной гипертрофической кардиомиопатией.

4. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов данных генов с эхо-кардиографическими характеристиками и оценить их вклад в общую фено-типическую изменчивость параметров миокарда левого желудочка.

5. Оценить общность и специфику структуры генетической компоненты подверженности к разным по этиологии формам гипертрофии миокарда.

Научная новизна исследования: Впервые получены характеристики полиморфизма генов АСЕ (А-240Т, A2350G), GATA4, РРРЗСА, MYH7, MYBPC3 в российских популяциях. Проведено исследование структуры генетической компоненты разных по этиологии форм ремоделирования сердца. Впервые изучено влияние полиморфных вариантов генов сократительных белков (MYH7 и MYBPC3) на ЭхоКГ параметры у больных с ГКМП, эссенциальной гипертонией и артериальной гипертонией, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа. Показан вклад полиморфизма генов MYH7 и MYBPC3 в варьирование ЭхоКГ параметров при ГКМП, гипертрофии миокарда левого желудочка вследствие эссенциальной гипертонии и артериальной гипертонии, сочетающейся с СД2. Впервые изучена роль полиморфных вариантов генов сигнального пути каль-цинеурина (GATA4 и РРРЗСА) в формировании предрасположенности к гипертрофии миокарда. Установлено, что имеются общие генетические варианты, определяющие наследственную подверженность к ГЛЖ при эссенциальной гипертонии, с одной стороны, и артериальной гипертонии, сочетающейся с СД2, - с другой.

Научно-практическая значимость исследования: Установлена значимость ряда молекулярно-генетических маркеров как факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Полиморфизмы генов, для которых показан вклад в определение вариабельности параметров миокарда, могут быть положены в основу панели генетических маркеров для изучения молекулярно-биологической основы и диагностики наследственной предрасположенности к развитию гипертрофии миокарда. Получены новые данные, которые развивают концепцию синтропных болезней, углубляя ее в генетических аспектах. Выявленные особенности в структуре генетической компоненты подверженности к ГЛЖ при разных патологических условиях (эссенциальной гипертонии и сочетании гипертонии и СД2) могут стать ориентирами в индивидуализированной лекарственной терапии и профилактических мероприятиях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Большинство из изученных генов, влияющих на эхокардиографические параметры миокарда, являются общими для этиологически разных форм ремоделирования - эссенциальной гипертонии; синтропии - артериальной гипертонии и сахарном диабете 2-го типа; наследственной гипертрофической кар-диомиопатии.

2. Вклад изученных аллельных вариантов генов-кандидатов (АСЕ, AGTR1, GNB3, TNF, NOS3, MYBPC3, MYH7, GATA4, РРРЗСА) в варьирование степени выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (величину индекса массы миокарда левого желудочка) меняется в широких пределах и объясняет до 14% межиндивидуальной изменчивости.

3. Существуют различия в структуре наследственной компоненты подверженности к формированию гипертрофии миокарда при разных пусковых механизмах. Обнаружены аллельные варианты генов, влияющие на параметры миокарда, специфичные отдельно для каждой исследованной патологической группы. Кроме того, одни и те же аллельные варианты отдельных генов разнонаправлено влияют на фенотип.

Апробация работы: Основные результаты диссертационной работы доложены на VI научной конференции "Генетика человека и патология" (Томск, 2002); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003); научно-практическом семинаре «Геномная медицина: тестирование геномной предрасположенности к широко распространенным заболеваниям человека» (Томск, 2003); Европейских конгрессах по генетике человека (Страсбург, 2002; Бирмингем, 2003; Мюнхен, 2004); межрегиональной научно-практической конференции «Молекулярная генетика семейной гиперхолестеринемии и предрасположенности к сердечнососудистым заболеваниям» (Новосибирск, 2004); межлабораторном семинаре ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (2004).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Макеева, Оксана Алексеевна

выводы

1. Показано, что томская популяция русских по частотам аллелей исследованных генов АСЕ, AGTR1, NOS3, TNF, GNB3, GATA4, РРРЗСА, гаплотипов (ген АСЕ), а также величине показателей неравновесия по сцеплению (АСЕ, NOS3) не отличается от других изученных европейских популяций. Показаны межэтнические (тувинцы, буряты, русские) различия в частоте полиморфизмов гена MYBPC3.

2. При эссенциальной гипертонии со степенью выраженности ГЛЖ (величиной ИММЛЖ) ассоциированы аллельные варианты генов АСЕ (А-240Т и A2350G), AGTR1 (Al 166С) и NOS3 (VNTR4a/b). Доля общей фенотипической вариабельности значений ИММЛЖ, объясненная генотипическими различиями по этим генетическим вариантам, составляет от 6,0 до 8,6% (р<0,02). Индекс ремоделирования определяется аллельными вариантами А-240Т (АСЕ), А1166С (AGTR1) и VNTR4a/b (NOS3).

3. При сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета 2-го типа степень ГЛЖ (величина ИММЛЖ) детерминировалась двумя вариантами гена NOS3 (С774Т и G894T); доля общей фенотипической вариабельности, объясненная генотипом, была соответственно 7,2 и 8,0% (р<0,033). Величина индекса ремоделирования зависела от генотипического состава по полиморфизму G-308А гена TNF (р=0,013); доля общей фенотипической вариабельности, объясненная генотипом, составила 9,05%.

4. Установлено, что при ГКМП степень выраженности гипертрофии левого желудочка зависит от аллельного состава по полиморфизму Т15753С в 24 экзоне гена MYH7. Эхокардиографические параметры определяются также вариантами генов MYBPC3, GATA4 и GNB3.

5. Полиморфизмы генов сократительных белков Т15753С (MYH7) и G20353A (MYBPC3) влияют на величину ИММЛЖ и ММЛЖ у больных, имеющих ГЛЖ при эссенциальной гипертонии. Доля фенотипической вариабельности, зависящая от генотипа, составляет от 7,8 до 15,9%.

6. Показано, что существенная доля генов (5 из 8), функциональные варианты которых определяют эхокардиографические параметры, является общей при этиологически разных формах ремоделирования (MYH7, MYBPC3, NOS3, GNB3, GATA4), хотя их вклад и эффекты значительно варьируют.

7. Выявлены различия в структуре наследственной компоненты подверженности к развитию гипертрофии миокарда при эссенциальной гипертонии и артериальной гипертонии, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа: с наличием ГЛЖ при эссенциальной гипертонии ассоциированы полиморфные варианты генов ренин-ангиотензиновой системы (А-240Т гена АСЕ и А1166С гена AGTR1), а при артериальной гипертонии, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа - варианты гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) (VNTR4a/b, С774Т и G894T). Показано, что развитие ГЛЖ при эссенциальной гипертонии, с одной стороны, и артериальной гипертонии, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа, с другой, связано с разными гаплотипами гена NOS3 (р=0,034).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предметом изучения настоящего исследования являлся феномен ремоделирования сердца, которому отводится ключевая роль в сердечно-сосудистом континууме. Гипертрофия миокарда и ремоделирование сердца относятся к состояниям полигенной природы, являющимся результатом взаимодействия большого числа генов, что затрудняет как идентификацию основных генов, так и прояснение механизмов реализации их функций. Тем не менее, достигнутый в последнее время уровень знаний в области молекулярной генетики сердечнососудистых заболеваний позволяет очертить круг генов, участвующих в инициации и регуляции гипертрофии миокарда. Перечень этих генов достаточно широк, поскольку он включает гены множественных гипертрофических стимулов, внутриклеточных передатчиков сигналов, специфических для сердца факторов транскрипции и генов, экспрессия которых репрограммируется в ответ на действие гипертрофических сигналов. Особенностью настоящей работы являлся комплексный подход к анализу генетической предрасположенности к гипертрофии сердца. С одной стороны, исследованы гены нескольких уровней регуляции гипертрофического ответа (гены-триггеры и гены-эффекторы). С другой стороны - разные с этиологической точки зрения формы: гипертрофия миокарда вследствие мутаций сократительных белков (ГКМП), ГЛЖ при эссенциальной гипертонии, ГЛЖ при сочетании гипертонии с эндокринной патологией — сахарным диабетом 2-го типа.

Выявлены полиморфные варианты генов, связанные как с наличием, так и со степенью выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ в каждой патологической группе. Показано, что при эссенциальной гипертонии полиморфные варианты генов ренин-ангиотензиновой системы (А-240Т и A2350G гена АСЕ и А1166С гена AGTR1) детерминируют около 6 - 8,5% межиндивидуальной вариабельности индекса массы миокарда ЛЖ.

При сочетании артериальной гипертонии с сахарным диабетом наибольший вклад в генетическую предрасположенность к ГЛЖ вносят функциональные варианты гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3); генотипы по полиморфизмам С774Т и G894T определяют около 6 - 8% фенотипической вариабельности ИММЛЖ.

При ГКМП существенная роль в определении тяжести фенотипа принадлежит генам сократительных белков (до 14% межиндивидуальных колебаний ИММЛЖ определяется генотипом по частому полиморфизму в 24 экзоне гена тяжелой цепи Р миозина). Таким образом, выявлено, что не только мутации, но и полиморфные варианты последовательности MYH7 и MYBPC3 влияют на степень гипертрофии ЛЖ при ГКМП.

Показано, что вклад генов сократительных белков не ограничивается только ГКМП: при эссенциальной гипертонии, сопровождающейся развитием ГЛЖ, полиморфизм в 24 экзоне MYH7 (Т15753С) отвечал за 11,4% варьирования ИММЛЖ, a G20353A в 30 экзоне MYBPC3 - за 12,7%. Предполагаемый механизм может быть связан с участием гена MYH7 в качестве эффектора гипертрофического ответа: показано, что экспрессия MYH7 многократно увеличивается при любом типе стимуляции. Ген миозинсвязывающего С-белка может играть важнейшую роль в генерации нарушения сократимости миокарда и систолической дисфункции сердца.

Показано, что одни и те же гены часто определяют и развитие ГЛЖ, и уровни АД (АСЕ при ЭГ и NOS3 при СД2 и гипертонии).

Выявлены некоторые отличия по частотам гаплотипов гена АСЕ между больными с ЭГ и АГ, сочетающейся с СД2. Разные аллели и гаплотипы гена NOS3 связаны с наличием ГЛЖ при эссенциальной гипертонии и при АГ в сочетании с СД2. Настоящее исследование, в частности показало, что при наличии сахарного диабета может значительно изменяться не только спектр генов-кандидатов, определяющих предрасположенность к ГЛЖ, но и «направление» ассоциации (ген NOS3).

Показано, что большая часть генов, включенных в исследование, составляет группу синтропных генов. Результаты настоящего исследования доказывают целесообразность поиска синтропных генов и при других нозологиях. Комплексный подход к анализу фенотипа (например, ремоделирования сердца при разных патологиях) выявляет дополнительные черты и особенности, которые могут оставаться за рамками исследований, ограниченных одной патологической группой.

Настоящее исследование впервые получило характеристику полиморфизма целого ряда генов в российской популяции, а для некоторых аллельных вариантов частоты охарактеризованы впервые в мире.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Макеева, Оксана Алексеевна, 2004 год

1. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая недостаточность // Сердечная недостаточность. 2000. Т. 2. С. 40 — 44.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3. № 1. С. 7 11.

3. Бондаренко О.Н., Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. и др. Биологическая роль оксида азота при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2002. № 2. С. 56 — 62.

4. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 2. С. 107-110.

5. Вейр Б. Анализ генетических данных. М: Мир. 1995. 400 с.

6. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакто-риальных заболеваний // Медицинская генетика. Т. 2. №4. 2003. С. 146-156.

7. Джашания П.Х., Круглов В.А., Назаренко В.А., Николенко С.А. Кардиомиопатии и миокардиты. Учебное пособие. М.: РГМУ. 2000. 112 с.

8. Иванов В.П., Денисюк В.И., Коновалова Н.В., Гаврилова Е.В. Структурно-геометрическое ремоделирование левого желудочка сердца при гипертонической болезни // Укр. кардюл. журн. 2001. № 6. С. 90-93.

9. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Павлюкова Е.Н. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка // Кардиология. 2001. № 6. С. 25-30.

10. Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48. № 2. С. 33-37.

11. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Наука. 1990. 300 с.

12. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введение в современную фар-макогенетику. М.: Медицина. 1984. 160 с.

13. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М: Мир. 1984. -480с.

14. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время Р-адреноблокаторов//Кардиология. 1998. Т. 12. С. 6-14.

15. Мареев В.Ю. Новый век эра применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в кардиологии // Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. №4. С.

16. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гиепртонией // Кардиология. 2002. №3. С. 30-34.

17. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность. 2000. Т. 1.№4. С.

18. Овчинникова О.А., Конради А.О. Кальцинеурин как регулятор миокарди-альной гипертрофии: «за» и «против» // Артериальная гипертензия. 2002. Т.8. №2. С. 50-54.

19. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиология. 1994. № 3-4. С. 80-89.

20. Перепеч Н.Б. Полная нейрогуморальная блокада, что дальше? // Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 2. С. 74-81.

21. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии // Вестник РАМН. 2000. Т. 7. С. 28-33.

22. Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика: Актовая лекция. Томск: Печатная мануфактура. 2001. 44 с.

23. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертонии (современные исследовательские парадигмы) // Клин, медицина. 2003. №1. С. 12-18.

24. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003а. Т. 2. № 12. С. 498-508.

25. Пузырев В.П., Макеева О.А., Пузырев К.В. Синтропные гены и сердечно-сосудитсый континуум // Кардиоваскул. терапия и профил. 2003. Т. 2. № 3. С. 266-267.

26. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. 1997. 224 с.

27. Пузырев К.В. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической гипертрофической кардиомиопатии: Дисс. . канд. мед. наук. ТНЦ СО РАМН. 1999. 159 с.

28. Рябов Г.С., Казеннова Е.В., Бобков А.Ф. Аллель гена субъединицы РЗ G-белка (GNB3), ассоциированный с гипертонией, нарушениями липидного обмена и диабетом второго типа: частота встречаемости в России // Медицинская генетика. Т.1. № 2. 2002. С. 95-96.

29. Сеитова Г. Н. Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструк-тивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2004. 22 с.

30. Серебровский А.С. Некоторые проблемы органической эволюции. М.: Наука. 1973. 168 с.

31. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П., Карпов Р.С. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу // Генетика. 2002. Т. 38. №3. С. 383-392.

32. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения // Кардиология. 1997. № 5. С. 63-70.

33. Чистяков Д.А., Кобалова Ж.Д., Терещенко С.Н., Моисеев С.В., Носиков В.В. 2000. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечнососудистые заболевания // Терапевтический архив. Т. 4. С. 27-30.

34. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль // Проф. заболевания и укрепление здоровья. 2001. № 2. С. 3-7.

35. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. 2002. Т. 4. № 3. С. 107-114.

36. Шляхто Е.В., Шварц Е.И., Соколова JI.A. и др. Изучение ассоциации полиморфного маркера С825Т гена (33-субъединицы G-белка с гипертрофией миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 2003. № 1. С. 44-46.

37. Abchee A., Marian A.J. Prognostic significance of beta-myosin heavy chain mutations is reflective of their hypertrophic expressivity in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Invest. Med. 1997. V. 45. P. 191-196.

38. Adachi Т., Wang X.L. Association of extracellular-superoxide dismutase phenotype with the endothelial constitutive nitric oxide synthase polymorphism // FEBS Lett. 1998. V. 433. P. 166-168.

39. Aji W., Ravalli S., Szabolcs M. et al. L-Arginine prevents xanthoma development and inhibits atherosclerosis in LDL receptor knockout mice // Circulation. 1997. V. 95. P. 430-437.

40. Akar N., Akar E., Cin S. et al. Endothelial nitric oxide intron 4, 27-bp repeat polymorphism in Turkish patients with deep vein thrombosis and cerebrovascular accidence // Trombosis Res. 1999. V. 94. P. 63-64.

41. Allermann Y., Aeschbacher В., Zwysing P. et al. Left ventricular structure and determinants in normotensive offspring of essential hypertensive patients // J. Hypertens. 1992. V. 10. P. 1257-64.

42. Amant C., Hamon M., Bauters C. et al. The angiotensin II typel receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. V. 29. P. 486-490.

43. Angerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Tybjasrg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analyses of small and large studies in whites // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. V. 20. P. 484-492.49