Анализ генетических изменений у человека в норме и при различных заболеваниях с использованием биологических микрочипов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, доктор биологических наук Наседкина, Татьяна Васильевна

• Наседкина, Татьяна Васильевна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Наседкина, Татьяна Васильевна

Список сокращений.

Введение.

Цель и задачи исследования.

1 Обзор литературы.

1.1 Генетическая изменчивость.

1.1.1 Классификация мутаций. Мутации и генетический полиморфизм.

1.1.2 Основные методы выявления мутаций.

1.1.3. Идентификация новых мутаций.

1.1.4 Идентификация известных мутаций.

1.2 Биологические микрочипы как метод анализа генома.

1.2.1 История создания биологических микрочипов.

1.2.2 Различные технологические платформы.

1.2.3 Микрочипы высокой плотности в исследованиях генома человека.

1.2.4 Диагностические микрочипы низкой плотности.

1.2.5 Биологические микрочипы на основе трехмерных ячеек геля.

1.3 Генетические изменения при онкологических заболеваниях.

1.3.1 Хромосомные аберрации при лейкозах.

1.3.1.1 Классификация лейкозов.

1.3.1.2 Хромосомные перестройки в бластных клетках больных лейкозами.

1.3.1.3 Методы генодиагностики лейкозов.

1.3.1.3.1 Цитогенетический метод

1.3.1.3.2 FISH (флуоресцентная гибридизация in situ).

1.3.1.3.3 Обратная транскрипция с полимеразной цепной реакцией.

1.3.2 Структурные перестройки генов Т-клеточных рецепторов и определение Т- клональности.

1.3.2.1 Строение генов Т-клеточных рецепторов.

1.3.2.2 Основные методы диагностики Т-клеточной клональности.

1.3.3 Мутации в генах BRCA1/2 и СНЕК2 и наследственные формы РМЖ и РЯ.

1.3.3.1 Факторы риска развития РМЖ и РЯ.

1.3.3.2 Наследственные синдромы предрасположенности к РМЖ и РЯ.

1.3.3.3 Гены предрасположенности к РМЖ и РЯ.

1.3.3.3.1 Гены BRCA1 и BRCA2, их структура и функция.

1.3.3.3.2 Ген СНЕК2, его структура и функция.

1.3.3.4 Основные типы мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и СНЕК2, ассоциированные с риском развития РМЖ и РЯ.5 В

1.3.3.4.1 Спектр мутаций генов BRCA1, BRCA2 и СНЕК2 в различных популяциях.

1.3.3.4.2 Риск развития рака для носителей BRCA1, BRCA2 и СНЕК2 мутаций.

1.3.3.5 Диагностика мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2.

1.4 Генетические маркеры многофакторных заболеваний.

1.4.1 Гены ферментов системы биотрансформации.

1.4.1.1 Генетический полиморфизм тиопурин-8-метилтрансферазы (ТРМТ).

1.4.1.1.1 Метаболизм тиопуриновых препаратов в организме человека.

1. 4.1.1.2 Фермент ТРМТ, его основные свойства и функции в клетке.

1.4.1.1.3 Полиморфизм гена ТРМТ.

1.4.1.2 Полиморфизм генов ферментов 1 и 2 фазы биотрансформации.

1.4.1.2.1 Гены цитохромов Р450.

1.4.1.2.1.1 Цитохром Р450 CYP1A1.

1.4.1.2.1.2 Подсемейство цитохромов CYPIIC.

1.4.1.2.1.3 Цитохром Р450 CYP2D6.

1.4.1.2.2 Гены, кодирующие ферменты фазы 2 биотрансформации.

1.4.1.2.2.1 Суперсемейство GST.

1. 4.1.2.2.2 Ариламин-Т^-ацетилтрансферазы (NAT).

1.4.1.2.3 Гены системы фолатного метаболизма.

1.4.1.2.3.1 Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR).

1.4.1.2.3.2 Метионинсинтазаредуктаза (MTRR).

1. 4.1.2.4 Гены системы биотрансформации и онкологические заболевания.

1.4.2 Генетическая предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям.

1.4.2.1 Генетические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

1.4.2.1.1 Артериальная гипертензия.

1.4.2.1.2 Ренин-ангиотензиновая и кинин-брадикининовая системы.

1.4.2.2.3 Характеристика генов.

1.5 Генетический полиморфизм как основа идентификации личности на молекулярном уровне.

1.5.1 Молекулярно-генетический анализ в судебно-медицинской экспертизе.

1.5.2 SNP как мишень для идентификации личности.

1. 5.2.1 Локус HLA-DOA1.

1.5.2.2 Локус ABO.

1.5.2.3 Локус AMELXY.

2 Материалы и методы.

2.1 Клинический материал.

2.2 Анализ последовательностей, дизайн и синтез праймеров и зондов.

2.3 Технология производства биочипов.

2.4 Выделение РНК.

2.5 Выделение ДНК.

2.6 Цитогенетическое исследование.

2.7 Обратная транскрипция.

2.8 Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.10 Флуоресцентное мечение ПЦР-продукта.

2.9 Гибридизация на биочипе.

2.10 Анализ изображения.

2.11 Другие методы определения мутаций.

2.12 Статистические методы.

3 Результаты и обсуждение.

3.1 Анализ генетических изменений при онкологических заболеваниях с использованием биочипов.

3.1.1 Выявление и идентификация хромосомных транслокаций.

3.1.1.1 Выбор транслокаций для анализа на биочипе.

3.1.1.2 Выбор последовательностей праймеров и зондов.

3.1.1.3 Разработка процедуры анализа транслокаций.

3.1.1.4 Скрининг клинических образцов.

3.1.1.5 Новое место перестройки t( 11; 19) MLL/ELL.

3.1.1.6 Сравнение с цитогенетическим методом.

3.1.1.7 Клиническое значение транслокаций.

3.1.1.8 Развитие подходов к анализу хромосомных транслокаций.

3.1.2 Определение Т-клеточной клональности.

3.1.2.1 Разработка биочипа для анализа перестроенных генов гамма-локуса Т-клеточного рецептора.

3.1.2.2 Разработка процедуры анализа.

3.1.2.3 Определение аналитической чувствительности метода.

3.1.2.4 Апробация метода определения Т-клональности с использованием биочипа.

3.1.3 Анализ мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и СНЕК2, ассоциированных с наследственной формой РМЖ и РЯ.

3.1.3.1 Разработка биочипа и процедуры генотипирования для анализа мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2.

3.1.3.2. Анализ частоты мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 в группах больных

РМЖ,РЯиПМЗН.

3.1.3.3 Клиническое значение мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2.

3.2 Анализ многофакторных заболеваний и фармакогенетические исследования с использованием биочипов.

3.2.1 Анализ полиморфизма генов системы биотрансформации.

3.2.1.1 Анализ полиморфизма гена ТРМТ.

3.2.1.2 Анализ полиморфизма других генов системы биотрансформации.

3.2.1.2.1 Создание биочипа для анализа полиморфизма генов

1 и 2 фазы биотрансформации.

3.2.1.2.2 Полиморфизм генов системы биотрансформации и риск развития лейкозов и лимфом у жителей европейской части России.

3.2.1.2.2.1 Распределение генотипов у взрослых пациентов с HXJI, B-XJIJI и здоровых доноров.

3.2.1.2.2.2 Распределение генотипов у детей, больных лейкозом, и здоровых доноров.

3.2.1.2.3 Распределение генотипов генов системы биотрансформации у здоровых жителей европейской части России.

3.2.1.2.4 Полиморфизм генов системы биотрансформации и риск развития рецидива острого лейкоза у детей.

3.2.1.2.4.1 Распределение генотипов у первичных больных и у больных в рецидиве заболевания.

3.2.1.2.4.2 Роль полиморфизма генов системы биотрансформации в развитии рецидива при лейкозах.

3.2.1.3 Анализ полиморфизма гена NAT2.

3.2.2 Анализ полиморфизма генов ренин-ангнотензиновой системы.

3.2.2.1 Разработка биочипа для анализа полиморфизма генов' ренин-ангиотензиновой системы.

3.3 Генетическая идентификация личности на основе анализа полиморфных локусов HLADQAl,ABOW.AMEL.

3.3.1 Разработка биочипа для анализа локусов HLADQA1, АВО И AMEL.

3.3.2 Генотипирование с использованием ИЛ-биочипа.

3.3.3 Возможность применения ИЛ-биочипа в идентификационных исследованиях.

3.4 Сравнение метода гибридизации на гидрогелевых биочипах с другими методами анализа мутаций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ генетических изменений у человека в норме и при различных заболеваниях с использованием биологических микрочипов»

Секвенирование генома человека и пост-геномный анализ открыли новую эру в биомедицинских исследованиях; Все чаще в различных областях медицины используются данные о геноме конкретного человека. Это диагностика наследственных заболеваний, анализ генетических изменений в опухолевых клетках при уточнении диагноза и выборе терапии в онкологии. Получила развитие персонализированная медицина, которая изучает генетические особенности человека, его предрасположенность к различным заболеваниям и разрабатывает профилактические меры для их предупреждения. При лечении заболеваний с помощью современных лекарственных средств остро встает вопрос о переносимости лекарственных препаратов и предупреждении развития побочных реакций, что также может определяться генетическими характеристиками пациента. Этими проблемами занимается фармакогенетика, как одно из направлений персонализированной медицины. Также все чаще приходится прибегать к генетическому анализу при решении задач в области криминалистики и судебной медицины. Широкое использование молекулярно-генетических методов в практике невозможно без создания новых технологий, позволяющих проводить одновременный анализ множества генетических изменений. Одним из наиболее перспективных подходов являются биологические микрочипы.

Биологические микрочипы (microarrays) широко используют в самых разных областях молекулярной биологии, генетики, биомедицины, онкологии. При создании биологических микрочипов используются различные технологические платформы. Одной из наиболее известных является технология Affymetrix GeneChip (Santa Clara, CA, США). Микрочипы Affymetrix содержат до 10б индивидуальных элементов (зондов) и используются для параллельного анализа более 200 ООО полиморфных ДНК маркеров. Особенностью этого типа микрочипов является синтез олигонуклеотидных зондов прямо на поверхности кварцевых стекол методом фотолитографии. Также используют микрочипы, в которых на твердой подложке иммобилизованы предварительно синтезированные или выделенные фрагменты ДНК. Микрочипы, содержащие большое количество элементов, относятся к так называемым «микрочипам высокой плотности» и применяются в исследовательских целях. Выявление ограниченного набора генетических маркеров, используемого в диагностических целях, делает обоснованным переход к «микрочипам низкой плотности», содержащим десятки или одну - две сотни элементов. Как правило, в этих случаях используют микроскопические стекла с нанесенными и ковалентно пришитыми зондами. Особенностью технологии гидрогелевых биочипов является трехмерная структура ячеек геля, в которых иммобилизованы зонды (фрагменты ДНК или белки). Технология гидрогелевых биочипов развивается в Институте молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта РАН с 1989 г. и является одной из наиболее востребованных платформ для разработки биочипов диагностической направленности.

В настоящем исследовании разработаны и апробированы следующие биочипы: JIK-биочип для выявления и идентификации хромосомных транслокаций; TJI-биочип для определения Т-клеточной клональности; РМЖ-биочип для определения мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2, ассоциированных с наследственной формой рака молочной железы; ПФ-биочип для определения полиморфизма в генах системы биотрансформации; ПФ-биочип (Кардио) для определения полиморфизма в генах ренин-ангиотензиновой системы и ИЛ-биочип для генетической идентификации личности на основе анализа однонуклеотидного полиморфизма генома человека.

Необходимость анализа транслокаций при лейкозах связана с тем, что это заболевание занимает ведущее место среди онкологических заболеваний у детей. Всего лишь 20 лет назад выживаемость при детских лейкозах составляла 5-10%, тогда как в настоящее время она составляет 60-80% (по данным 5-летней оценки). Такой успех в лечении достигнут благодаря использованию наиболее эффективных комбинаций различных цитостатических препаратов, а также рационализации терапии, основанной на углубленной диагностике заболевания, в том числе и с использованием молекулярно-генетических методов. В настоящей работе при создании биочипа были выбраны 13 наиболее клинически значимых и часто встречающихся при лейкозах транслокаций: t(9;22) BCR/ABL р190 и р210, t(12;21 )TEL/AML, t(l;19) Е2А/РВХ, t(15;17) PML/RARA, t(8;21) AML/ETO, invl6 CBFB/MYH, t(4;ll) MLL/AF4 и другие транслокации с участием гена MLL. Каждая из этих транслокаций определяет вариант лейкоза с определенными клиническими характеристиками, характером течения заболевания и прогнозом и важна для выбора стратегии лечения.

Определение Т-клеточной клональности имеет значение при диагностике Т-клеточных лимфом. Традиционные методы диагностики: цитология, гистология, иммунофенотипирование и иммуногистохимия во многих случаях не позволяют провести дифференциальный диагноз между опухолевой и реактивной Т-клеточной пролиферацией. Методы молекулярной диагностики Т-клеточной клональности основаны на наличии одинаково перестроенных генов вариабельного региона Т-клеточных рецепторов (TCR) в опухолевых Т-лимфоцитах. Появление клона Т-лимфоцитов при опухоли сопровождается появлением и развитием популяции клеток с одинаковой перестройкой генов TCR, что может быть зарегистрировано по гибридизации с соответствующими зондами на биочипе.

Наличие мутаций в высоко пенентрантных генах-супрессорах BRCA1 и BRCA2 ассоциируется с повышенным риском развития рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ) у женщин. Эта модель уже является объектом генетического тестирования в странах Западной Европы и Америке. Исследования, выполненные на российских пациентах, показали, что в России распространен ряд терминальных мутаций (germ-line founder mutations), анализ которых позволяет эффективно выявлять лиц с высокой предрасположенностью к развитию заболевания. Также представляет интерес анализ больших выборок пациентов для получения более полной картины о частоте различных мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 у российских пациентов с диагнозом РМЖ и РЯ в смешанной по возрасту и семейной истории заболевания выборке и для выявления доли наследственных форм в общей структуре заболеваемости.

За последнее время накоплено большое число данных о том, что генетический полиморфизм лежит в основе индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам, а также определяет наследственную предрасположенность к многофакторным заболеваниям. Именно поэтому анализ генетического полиморфизма является чрезвычайно актуальной задачей. Одними их наиболее часто исследуемых генов являются гены системы биотрансформации, белковые продукты которых принимают участие в метаболизме всех ксенобиотиков, поступающих в организм. Выявление ассоциаций различных аллелей генов с конкретным заболеванием и ответом на лекарственную терапию позволяет не только выявлять механизмы заболевания и исследовать его природу, но и разрабатывать подходы к персонализированной медицине, т.е. лечению, учитывающему биохимическую индивидуальность каждого пациента. Так, наследственная недостаточность фермента тиопурин-8-метилтрансферазы (ТРМТ), обусловленная инактивирующими однонуклеотидными заменами в гене ТРМТ, приводит к плохой переносимости лекарственных препаратов тиопуриновой группы (6-меркаптопурин, б-тиогуанин и азатиоприн). Стандартные дозы этих лекарств высоко токсичны для больных с недостаточностью этого фермента, причем токсический эффект может быть фатальным. В состав биочипа для определения индивидуальной переносимости лекарств также включены гены основных ферментов биотрансформации CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2, участвующих в метаболизме широкого спектра лекарственных препаратов. Имеются данные, что полиморфизм в генах системы биотраисформации вносит вклад в формирование некоторых онкологических заболеваний, например, таких как лимфомы и "лейкозы, а также влияет на частоту и особенности развития рецидивов. Исследование частоты аллелей указанных генов в российской популяции у больных и здоровых доноров позволяет выявить генетические факторы риска развития этих заболеваний.

Дальнейшее развитие этот подход к оценке полиморфизма генома при многофакторных заболеваниях получил при создании ПФ-биочипа (Кардио), предназначенного для анализа полиморфизма некоторых генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем, участвующих в регуляции кровяного давления. Показано, что такие заболевания, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и др. могут возникать вследствие неблагоприятного сочетанного эффекта многих (нескольких) аллелей полиморфных генов. Именно поэтому, разработка подхода для одновременного анализа полиморфизма многих генов имеет большое значение также и в изучении сердечно-сосудистой патологии.

Биочип для идентификации личности разработан для другой области современной медицины - судебно-генетической экспертизы. Задачи идентификации личности встают не только при поиске преступника, оставившего следы на месте преступления, но и при опознании тел погибших при природных или техногенных катастрофах, при террористических актах. В настоящее время основными методами анализа при идентификации личности остаются серологический анализ крови, и молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов генома, известных как тандемные повторы с изменяющимся числом копий, в частности микросателлитов или STR (shot tandem repeats). Однако серологический анализ часто не эффективен при исследовании малых количеств биологических следов, а также деградированных образцов. STR-анализ требует пока еще достаточно дорогого импортного оборудования. Поэтому актуальна разработка новых подходов, обеспечивающих скрининг большого количества образцов, но в тоже время обладающих высокой специфичностью и чувствительностью.

Таким образом, биочипы могут служить удобным инструментом при анализе различных генетических изменений, включая как точечные мутации, так и некоторые хромосомные перестройки. Изучение генетических изменений человека в норме и при различных заболеваниях и разработка биочипов различной диагностической направленности для наиболее актуальных областей медицины позволяют поднять на более высокотехнологичный уровень, как современную клиническую диагностику, так и биомедицинские исследования в целом.

Цель исследования:

Целью диссертационной работы является разработка метода многопараметрического анализа различных генетических изменений у человека на основе технологии гидрогелевых биочипов для проведения эффективных молекулярно-биологических и биомедицинских исследований, а также решения задач медицинской диагностики. Задачи работы:

1. Выбрать наиболее клинически значимые хромосомные перестройки при лейкозах у детей и разработать биочип для их выявления и идентификации. Определить частоту встречаемости хромосомных перестроек у детей, жителей России, больных различными формами лейкозов, и создать на основе биочипа диагностическую тест-систему.

2. Разработать метод анализа структурных перестроек локуса гамма-цепи Т-клеточного рецептора с использованием биочипа и апробировать его для определения Т-клеточной клональности при диагностике Т-клеточных лимфом.

3. Разработать метод диагностики точечных мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2, ассоциированных с наследственными формами РМЖ и РЯ, и определить частоты данных мутаций у пациентов с РМЖ и/или РЯ, жителей европейской части России.

4. Разработать методические подходы к определению генетической предрасположенности к многофакторным заболеваниям на примере биочипа для определения полиморфизма в генах системы биотрапсформации и биочипа для анализа полиморфизма в генах ренин-ангиотензиновой системы.

5. Определить частоты аллелей/генотипов генов системы биотрансформации у здоровых жителей европейской части России и у больных лейкозами и лимфомами. Создать на основе биочипа диагностическую тест-систему.

6. Определить частоты аллелей, приводящих к дефициту ферментной активности ТРМТ, у жителей европейской части России. Изучить значение полиморфизма гена ТРМТ при лечении детей, больных лейкозами, препаратами тиопуринового ряда (6-меркаптопурин).

7. Разработать методические подходы к генетической идентификации личности по анализу однонуклеотидного полиморфизма на примере локусов HLA-DOA1, АВО и AMEL. Определить частоты аллелей генов HLA-DQA1 и АВО и оценить возможности практического применения метода.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Наседкина, Татьяна Васильевна

5 ВЫВОДЫ

1. Разработаны методические подходы к многопараметрическому анализу различных генетических изменений в геноме человека, включая хромосомные перестройки и точечные мутации, на основе технологии гидрогелевых биологических микрочипов.

2. Разработаны методы выявления и идентификации хромосомных транслокаций при лейкозах и структурных перестроек локуса гамма-цепи Т-клеточного рецептора с помощью гибридизации на олигонуклеотидном биочипе. Показана эффективность метода анализа транслокаций в диагностике лейкозов и определены частоты транслокаций у детей, жителей России, больных различными формами этого заболевания. Создана тест-система JIK-биочип и зарегистрирована в Росздравнадзоре. Создан прототип тест-системы для определения Т-клеточной клональности при диагностике Т-клеточных лимфом.

3. Разработан метод диагностики точечных мутаций в BRCA1/2 и СНЕК2 генах человека (185delAG, 300T>G, 4153delA, и 5382insC в гене BRCA1, 695incT и 6174delT в гене BRCA2, и варианта llOOdelC в гене СНЕК2). Определены частоты этих мутаций у пациентов с диагнозами РМЖ, РЯ и ПМЗН с поражением МЖ и яичников, жителей европейской части России.

4. Разработаны биочипы для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации, участвующих в метаболизме ксенобиотиков (лекарственные препараты, канцерогены, продукты питания и т.п.), гене NAT2 и генах ренин-ангиотензиновой системы, участвующих в регуляции кровяного давления. Тест-система ПФ-биочип зарегистрирована в Росздравнадзоре.

5. Определены частоты аллелей/генотипов генов системы биотрансформации CYP1A1, CYP2D6, GSTTI, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 у здоровых жителей европейской части России и у больных лимфомами и лейкозами. Показано, что определенные генотипы генов GSTM1 и CYP1A1, а также их сочетания являются факторами риска развития НХЛ и В-ХЛЛ во взрослом возрасте. Генотипы генов GSTT1 и GSTM1 («нулевые» генотипы) и гена NAT2 (генотип *4/*4), а также их сочетания являются факторами риска развития острого лейкоза у детей. Генотипы генов GSTTI, GSTM1 («ненулевые генотипы») и генотип гена CYP1A1*1/*2A, а также их сочетания являются факторами риска развития рецидива при лейкозах у детей.

6. Определены частоты аллельных вариантов, приводящих к дефициту ферментной активности ТРМТ, у жителей европейской части России. Общая частота таких аллелей составляет 5,9%, наиболее частым является аллель ТРМТ*ЗА, также как в других европейских популяциях. Показано клиническое значение полиморфизма гена ТРМТ при лечении детей, больных лейкозами, препаратами тиопуринового ряда (6-меркаптопурин).

7. Разработаны методические подходы к генетической идентификации личности по анализу однонуклеотидного полиморфизма на примере локусов HLA-DQA1, АВО и AMEL, создана тест-система ИЛ-Биочип. Определены частоты аллелей генов HLA-DQA1 и АВО у жителей европейской части России. Показана целесообразность использования этого метода для скрининга образцов на первичном этапе судебно-генетических экспертиз.

4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение генетической предрасположенности к многофакторным и инфекционным заболеваниям, фармакогенетика, создание "генетического паспорта", все это немыслимо без разработки новых методов исследования. На сегодняшний день наиболее подходящим методом для этих развивающихся направлений медицины и биологии является анализ, основанный на диагностике с помощью биочипов. Биочипы, в отличие от многих других методов анализа мутаций, позволяют анализировать множество мутаций у одного человека одновременно, что абсолютно необходимо для решения задач персонализированной медицины.

В настоящей работе разработаны методические подходы к выявлению различных изменений в геноме человека (хромосомных перестроек и точечных мутаций) на основе технологии гидрогелевых биочипов. Создан метод диагностики 13 транслокаций при острых и хронических лейкозах с использованием гибридизации на олигонуклеотидном биочипе. Впервые в России определены частоты этих транслокаций у детей, больных лейкозом. Диагностическая тест-система ЛК-биочип для анализа хромосомных транслокаций при лейкозах зарегистрирована Федеральной службой Росздравнадзора (регистрационное удостоверение № ФС 01262006/4756-06 от 28 декабря 2006 г.) и разрешена к применению в клинической диагностике. ЛК-Биочип используется в гематологических клиниках для уточнения диагноза, определения прогноза заболевания и выбора терапии. Разработан метод определения Т-клеточной клональности на основе гибридизации на биочипе. Показана возможность применения этого подхода в клинической диагностике Т-клеточных лимфом.

Разработан метод диагностики семи наиболее распространенных точечных мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 (185delAG, 300T>G, 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, 695insT и 6174delT в гене BRCA2, и llOOdeIC в гене СНЕК2). Определены частоты наиболее распространенных мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 у пациентов с РМЖ, РЯ и первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМЗН), что представляет интерес для клинической онкологии. РМЖ-биочип позволяет быстро и с высокой степенью достоверности диагностировать мутации в генах BRCA1/2 и СНЕК2 и может быть использован в онкологической практике. Выявление носителей мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 помогает разработать наиболее эффективную стратегию лечения уже имеющегося онкозаболевания и профилактику других злокачественных новообразований. У здоровых носителей это позволяет выбрать тактику проведения клинического мониторинга за состоянием здоровья и профилактику онкозаболеваний.

Разработан биочип для определения полиморфизма в генах системы биотрансформации. Определены частоты полиморфных вариантов генов CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Г>С), CYP2D6 (1934G>A, 2637delA), GSTT1 (делеция), GSTM1 (делеция), MTHFR (677С>Т, 1298А>С), MTRR (66A>G), NQOl (609C>T), CYP2C9 (4300T, 1075C>T), CYP2C19 (681G>A) и NAT2 (341T>C, 4810T, 590G>A, 857G>A) у взрослых, больных HXJl или B-XJIJI, жителей европейской части России, и проведено сравнение с группой здоровых лиц. Показано, что полиморфные варианты гена CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Т>С) и «нулевой» GSTM1 генотип чаще встречаются у больных НХЛ и В-ХЛЛ, чем у здоровых индивидов.

Проведен сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, N001, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 у детей, больных острыми лейкозами, и здоровых индивидов. Впервые показано, что генотип NAT2 341T/T,481C/C,590G/G, а также сочетание данного генотипа с «нулевым» GSTT1 генотипом, «нулевым» GSTM1 генотипом и двойным «нулевым» GSTT1/GSTM1 генотипом встречается чаще у больных, чем у здоровых доноров и, таким образом, может рассматриваться, как фактор риска развития лейкозов у детей. Также обнаружено, что генотип MTRR 66G/G встречается реже у девочек, больных острыми лейкозами, по сравнению с группой здоровых доноров женского пола и, таким образом, может рассматриваться как фактор, предотвращающий развитие лейкозов у девочек.

Определены частоты полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, N001, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 у детей с первично диагностированным острым лейкозом и в рецидиве заболевания. Показана ассоциация генотипа CYP1A1*1/*2A и «ненулевого» GSTT1 генотипа с развитием рецидива ОЛЛ. При анализе частот аллелей гена NAT2 впервые обнаружено, что у пациентов с рецидивом ОЛЛ чаще встречается генотип NAT2 541 С/-, 481T/-,590G/G,857G/G, тогда как у пациентов с рецидивом ОНЛЛ - генотип 341Т/Т,481С/С,590АУ- (по сравнению с пациентами с первично диагностированным ОЛЛ и ОНЛЛ, соответственно). Эти данные могут быть использованы при разработке методов предиктивной диагностики лимфопролиферативных заболеваний и при оценке риска развития рецидива лейкоза у детей.

Впервые на большой выборке определены частоты аллелей и генотипов гена ТРМТ у детей с онкогематологическими заболеваниями и здоровых доноров в российской популяции. Проведено сравнение этих данных с частотами аллелей и генотипов, полученными для других популяций. Показано, что самым частым полиморфным аллелем является ТРМТ*ЗА (85,7% от всех исследованных аллелей), а более редкими аллелями ТРМТ*ЗС (9,5%) и ТРМТ*2 (4,8%). Это согласуется с ранее полученными данными для популяций Европы и Америки.

Диагностическая тест-система ПФ-биочип для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации зарегистрирована Федеральной службой Росздравнадзора и разрешена к применению в клинической диагностике (регистрационное удостоверение № ФС 01262006/5317-06 от 28 декабря 2006 г.). ПФ-биочип используется в ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН и ГУ Научный центр здоровья детей РАМН для определения индивидуальной чувствительности к некоторым лекарственным препаратам, в том числе тиопуринам, а также риска развития некоторых многофакторных заболеваний и составления генетического паспорта.

Разработан биочип для определения полиморфизма в генах ренин-ангиотензиновой системы - ПФ-биочип (Кардио), который используется в ГУ НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН и для анализа предрасположенности к развитию осложнений при беременности у женщин.

Разработан биочип для идентификации личности (ИЛ-биочип), позволяющий анализировать 9 аллелей гена HLA-DOA1, 5 аллей АВО и 2 аллеля гена AMEL. Проведено исследование основных параметров информативности локусов HLA-DOA1 и АВО и показано, что средняя вероятность идентификации личности с помощью разработанного биочипа составляет 99,6%. При такой вероятности идентификации ИЛ-биочип может быть использован в судебно-медицинской практике при экспертизах, позволяющих сузить круг подозреваемых или при опознании тел погибших. При этом ИЛ-биочип позволяет определять группу крови АВО (заменяет серологический анализ крови) и пол индивида, что является важной информацией для следователя при поиске преступника.

Таким образом, биочипы могут быть использованы и используются для решения широкого круга задач. Биочипы являются удобным инструментом в популяционных исследованиях, повышая произодительность скрининга больших групп населения на наличие множества полиморфных маркеров. Также, в некоторых случаях, биочипы могут уже сегодня служить в качестве надежного диагностического метода в клинической медицине.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Наседкина, Татьяна Васильевна, 2009 год

1. Под редакцией Иванова В.И., Киселева JI.JI. Геномика — медицине. ИКЦ «Академкнига». Москва. 2005.

2. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. Специальная литература. СПб. 1997.

3. Хедрик Ф. Генетика популяций. Техносфера. Москва. 2003.

4. Van Ошшеп G.R.B., Bakker Е., den Dunnen J.T. The Human Genome Project and the future of diagnostics, treatment and prevention. Lancet. 1999. 354 (suppl.l). 5-10.

5. Estivill X., Bancells C., Ramos C. Et al. The Biomed CF mutation analysis consortium geographic distribution and regional origin of 272 cysric fibrosis mutations in European populations. Hum. Mutat. 1997. 10: 135-154.

6. Schildkraut CL, Marmur J, Doty P. The formation of hybrid DNA molecules and their use in studies of DNA homologies. J Mol Biol. 1961. 3: 595-617.

7. Hoyer B, McCartny B, Bolton E. Complementary RNA in nucleus and cytoplasm of mouse liver cells. Science. 1963. 140: 1408-1412.

8. Pardue ML, Gall JG. Molecular hybridization of radioactive DNA to the DNA of cytological preparations. PNAS. 1969. 64(2): 600-604.

9. Southern E.M. Detection of specific sequences among DNA fragments separated by gel electrophoresis. J Mol Biol. 1975. 98(3): 503-517.

10. Haralambidis J, Chai M, Tregear GW. Preparation of base-modified nucleosides suitable for non-radioactive label attachment and their incorporation into synthetic oligodeoxyribonucleotides. Nucleic Acids Res. 1987 15(12): 4857-4876.

11. Pachmann K, Reinecke K, Emmerich B, Thiel E. Highly fluorochrome labeled gene probes for quantitative tracing of RNA in individual cells by in situ hybridization. Bioconjug Chem. 1991 2(l):19-25

12. Mullis K, Faloona F, Scharf S, Saiki R, Horn G, Erlich H. Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1986;51 Pt 1:263-73

13. Под ред. Херрингтона С., Магги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. Мир. Москва. 1999.

14. Orita M., Iwahana H., Kanazawa H., Sekya Т. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism. Proc. Natl. Acad. Sci. 1989. 86:2766-2770.

15. Glavac D., Dean M. Optimization of the single-strand conformation polymorphism (SSCP) technique for detection of point mutations. Hum. Mutat. 1993. 2(5): P.404-414.

16. Майерс P., Шеффилд В., Кокс Д. Обнаружение единичных нуклеотидных замен в ДНК: расщепление РНКазой и денатурирующий гель-электрофорез.

17. Edwards S.M., Kote-Jarai Z., Hamoudi R., Eeles R.A. An improved high throughput heteroduplex mutation detection (FMD). Ibid. 2001. 17: 220-232.

18. Cotton R.G.H. Detection of mutations in DNA and RNA by chemical cleavage. Methods in Molecular Biology. 1990. 7: 3-12.

19. Watson P, Lieberman R, Snyder C, Clark VJ, Lynch HT, Holt JT. Detecting BRCA2 protein truncation in tissue biopsies to identify breast cancers that arise in BRCA2 gene mutation carriers. J Clin Oncol. 2009. 27(24):3894-900.

20. Иващенко Т.Э., Асеев M.B., Баранов B.C. Методы молекулярной диагностики генных болезней. В кн.: Медицинские лабораторные технологии. Справочник. СПб.: Интермедика, 1999. Т.2. С. 603-617.

21. Allele-specific PCR in SNP genotyping. Gaudet M, Fara AG, Beritognolo I, Sabatti M. Methods Mol Biol. 2009. 578:415-424.

22. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семенов П.А., Савилова A.M., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. ПЦР в реальном времени. Бином, Москва. 2009.

23. Skobeltsyna LM, Pyshnyi DV, Ivanova EM, Stepanov VA, Puzyrev VP, Dymshits GM, Kharkov VN, Zarytova VF Short Oligonucleotide Tandem Ligation Assay for Genotyping of Single-Nucleotide Polymorphisms in Y Chromosome. Mol Biotechnol. 2009 Sep 1.

24. Hashimoto M, Barany F, Soper SA. Polymerase chain reaction/ligase detection reaction/hybridization assays using flow-through microfluidic devices for the detection of low-abundant DNA point mutations. Biosens Bioelectron. 2006. 21(10):1915-1923.

25. Poulsen L, Petersen J, Dufva M. Genotyping of mutations in the beta-globin gene using allele specific hybridization. Methods Mol Biol. 2009. 529:157-170.

26. Blievernicht JK, Schaeffeler E, Klein K, Eichelbaum M, Schwab M, Zanger UM. MALDI-TOF mass spectrometry for multiplex genotyping of CYP2B6 single-nucleotide polymorphisms. Clin Chem. 2007. 53(l):24-33.

27. Лысов Ю., Флорентьев В., Хорлин А., Храпко К., Шик В., Мирзабеков А. Определение нуклеотидной последовательности ДНК гибридизацией с олигонуклеотидами. Новый метод. Докл. Акад. Наук СССР. 1988. 303: 1508-1511.

28. Southern Е.М. DNA microarrays. History and overview. Methods Mol Biol. 2001. 170: 1-15.

29. Колчинский A.M., Грядунов Д.А., Лысов Ю.П., Михайлович B.M., Наседкина Т.В., Турыгин А.Ю., Рубина А.Ю., Барский В.Е., Заседателев А.С. Микрочипы на основе трехмерных ячеек геля: история и перспективы. Мол. Биол. 2004. 38: 5-16.

30. Stoughton R.B. Applications of DNA Microarrays in biology. Ann. Rev. Biochem. 2005. 74: 53-82.

31. Lee NH, Saeed AI. Microarrays: an overview; Methods Mol Biol. 2007. 353: 265-300.

32. Pritchard C., Underhill P., Greenfield A. Using DNA microarrays. Methods Mol Biol. 2008.461:605-29.

33. Patil N, Nouri N, McAllister L, Matsukaki H, Ryder T. Single-nucleotide polymorphism genotyping using microarrays. Curr Protoc Hum Genet. 2001 Chapter 2:Unit 2.9

34. Dalma-Weiszhausz DD, Warrington J, Tanimoto EY, Miyada CG. The affymetrix GeneChip platform: an overview. Methods Enzymol. 2006;410:3-28.

35. Gunderson KL. Whole-genome genotyping on bead arrays. Methods Mol Biol. 2009; 529:197-213.

36. Tebbutt SJ. Genotyping of single nucleotide polymorphisms by arrayed primer extension. Methods Mol Biol. 2007. 382: 149-161.

37. Pullat J, Metspalu A. Arrayed primer extension reaction for genotyping on oligonucleotide microarray. Methods Mol Biol. 2008; 444:161-7.

38. Sears C, Armstrong SA. Microarrays to identify new therapeutic strategies for cancer. Adv Cancer Res 2007. 96: 51-74

39. Kallioniemi A, Kallioniemi OP, Sudar D, Rutovitz D, Gray JW, Waldman F, Pinkel D. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science 1992. 258: 818-21.

40. Mrozek К. Cytogenetic, molecular genetic, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2008.35(4):365-77.

41. Bodmer W, Bonilla C. Common and rare variants in multifactorial susceptibility to common diseases. Nat Genet. 2008. 40(6):695-701.

42. Tuma RS. Genome-wide association studies provoke debate and a new look at strategy. J Natl Cancer Inst. 2009. 101(15): 1041-1043.

43. Primdahl H, Wikman FP, von der Maase H, Zhou XG, Wolf H, Orntoft TF Allelic imbalances in human bladder cancer: genome-wide detection with high-density singlenucleotide polymorphism arrays. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 216-23

44. Nielaender I, Martin-Subero JI, Wagner F, Martinez-Climent JA, Siebert R. Partial uniparental disomy: a recurrent genetic mechanism alternative to chromosomal deletion in malignant lymphoma. Leukemia 2006; 20: 904-5

45. Heller Т., Kirchheiner J, Armstrong VW, Luthe H, Tzvetkov M, Brockmoller J, Oellerich M. AmpliChip CYP450 GeneChip: a new gene chip that allows rapid and accurate CYP2D6 genotyping. Ther Drug Monit. 2006; 28 (5): 673-7.

46. Marchionni L, Wilson RF, Wolff AC, Marinopoulos S, Parmigiani G, Bass EB, Goodman SN. Systematic review: gene expression profiling assays in early-stage breast cancer. Ann Intern Med. 2008; 148 (5): 358-69

47. Mikhailovich V, Gryadunov D, Kolchinsky A, Makarov AA, Zasedatelev A. DNA microarrays in the clinic: infectious diseases. Bioessays. 2008; 30 (7): 673-82

48. Rubina AY, Kolchinsky A, Makarov AA, Zasedatelev AS. Why 3-D? Gel-based microarrays in proteomics. Proteomics. 2008; 8 (4): 817-31

49. Rubina AY, Dementieva EI, Stomakhin AA, Darii EL, Pan'kov SV, Barsky VE, Ivanov , SM, Konovalova EV, Mirzabekov AD. Hydrogel-based protein microchips: manufacturing, properties, and applications. Biotechniques. 2003; 34 (5): 1008-14, 101620, 1022

50. Bavykin SG, Akowski JP, Zakhariev VM, Barsky VE, Perov AN, Mirzabekov AD. Portable system for microbial sample preparation and oligonucleotide microarray analysis. Appl Environ Microbiol. 2001; 67 (2): 922-8

51. Fotin, A., Drobyshev A., Proudnikov D., Perov A., Mirzabekov A. Parallel thermodynamic analysis of duplexes on oligodeoxyribonucleotide microchips Nucleic Acids Res. 1998. 26. P: 1515-1521.

52. Fesenko EE, Kireyev DE, Gryadunov DA, Mikhailovich VM, Grebennikova TV, L'vov DK, Zasedatelev AS. Oligonucleotide microchip for subtyping of influenza A virus. Influenza Other Respi Viruses. 2007 May; 1(3): 121-9.

53. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. Москва. Бином. 1997.

54. Алейникова О.В., Сыцкевич О.Н., Потапнев М.П. Современные методы диагностики острых лейкозов у детей и взрослых (методические рекомендации). Минск. 2000.

55. Под редакцией Волковой М. А. Клиническая онкогематология. М., Медицина, 2007.

56. Алейникова О.В., Потапнев М.П., Углова Т.А. Стратификация групп риска у детей с острым лимфобластным лейкозом. (Методические рекомендации). Минск. 2001.

57. Kosmider О, Moreau-Gachelin F. From mice to human: the "two-hit model" of leukemogenesis. Cell Cycle. 2006 5(6): 569-570.

58. Rabbits TH. Chromosomal translocations in human cancer. Nature 1994; 372: 143-149.

59. Look AT. Oncogenic transcription factors in the human acute leukemias. Science 1997; 278: 1059-64

60. Greaves M. Childhood leukaemia. BMJ. 2002. V. 324(7332). P. 283-287.

61. Pui CH, Campana D, Evans WE. Childhood acute lymphoblastic leukaemia: current status and future perspectives. Lancet Oncol 2001; 2: 597-607

62. Aspland S., Bendall H., Murre C. The role of E2A-PBX1 in leukemogenesis. Oncogene 2001; 20, 5708-5717.

63. Saglio G, Pane F, Martinelli G, Guerrasio A. BCR/ABL transcripts and leukemia phenotype: an unsolved puzzle. Leuk Lymphoma. 1997. 26(3-4):281-6.

64. Melo JV. BCR-ABL gene variants. Baillieres Clin Haematol. 1997 Jun;10(2):203-22.

65. Roskoski R Jr. STI-571: an anticancer protein-tyrosine kinase inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2003 . 3;309(4):709-17.

66. Lo Coco F, Diverio D, Pandoffi PP, Biondi A, Rossi V, Awisati G, Rambaldi A, Arcese W, Petti MC, Meloni G, et al. Molecular evaluation of residual disease as a predictor of relapse in acute promielocytic leukemia. Lancet 1992; 340: 1437-1448

67. Grimwade D, Lo Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2002 Oct; 16(10): 1959-73.

68. Gu Y., Nakamura Т., Alder H. Prasad R, Canaani O, Cimino G, Croce CM, Canaani E. The t(4;ll) Chromosome Translocation of Human Acute Leukemias Fuses the ALL-1 Gene, Related to Drosophila trithorax, to the AF-4 Gene. Cell. 1992. 71. 701-708.

69. Auton PM. and Cleary ML. Molecular mechanisms of leukemogenesis mediated by MLL fusion proteins. Oncogene. 2001. 20: 5695-5707.

70. An Atlas on Chromosomes in Hematological Malignancies. Example: 1 lq23 and MLL partners. Leukemia. 2001. V. 15. P. 987-999.

71. Biondi A, Cimino G, Pieters R, Ching-Hon Pui. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood. 2000. V. 96(1). P. 24-33.

72. Jolkowska J, Derwich K, Dawidowska M. Methods of minimal residual disease (MRD) detection in childhood haematological malignancies. J Appl Genet. 2007;48(l):77-83.

73. Haferlach T, Kern W, Schnittger S, Schoch C. Modern diagnostics in acute leukemias. Crit Rev Oncol Hematol. 2005; 56 (2): 223-34

74. Сергеев А.Г., Иванов P.A. Генодиагностика лейкозов. Пособие для врачей. Екатеринбург. 1998.

75. Mrozek К, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev. 2004 18(2): 115-36.

76. Chen CC, Yang CF, Lee KD, You JY, Yu YB, Ho CH, Tzeng CH, Chau WK, Hsu HC, Gau JP. Complex karyotypes confer a poor survival in adult acute myeloid leukemia with unfavorable cytogenetic abnormalities. Cancer Genet Cytogenet. 2007; 174(2): 138-46.

77. Konn ZJ, Wright SL, Barber KE, Harrison С J. Fluorescence In situ hybridization (FISH) as a tool for the detection of significant chromosomal abnormalities in childhood leukaemia. Methods Mol Biol. 2009;538:29-55.

78. Rayeroux КС, Campbell LJ. Gene amplification in myeloid leukemias elucidated by fluorescence in situ hybridization. Cancer Genet Cytogenet. 2009;193(1): 44-53.

79. Betts DR, Stanchescu R, Niggli FK, Cohen N, Rechavi G, Amariglio N, Trakhtenbrot L. SKY reveals a high frequency of unbalanced translocations involving chromosome 6 in t(12;21)-positive acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. 2008. 32(l):39-43.

80. Soszynska K, Mucha B, Debski R, Skonieczka K, Duszenko E, Koltan A, Wysocki M, Haus O. The application of conventional cytogenetics, FISH, and RT-PCR to detect genetic changes in 70 children with ALL. Ann Hematol. 2008 Dec;87(12):991-1002.

81. Pallisgaard N., Hokland P., Riishoj D.C., Pedersen В., Jorgensen P. Multiplex reverse transcription-polymerase chain reaction for simultaneous screening of 29 translocations and chromosomal aberrations in acute leukemia. Blood. 1998. V. 92. P. 574-588.

82. Lefranc M-P and Lefranc G. The T cell receptor Facts Book. London; Academic Press; 2001

83. Thompson SD, Manzo AR, Pelkonen J, Larche M, Hurwitz JL.Developmental T cell receptor gene rearrangements: relatedness of the alpha/beta and gamma/delta T cell precursor. Eur J Immunol. 1991. 21(8): 1939-1950

84. Theodorou I, Raphael M, Bigorgne C, Fourcade C, Lahet C, Cochet G, Lefranc MP, Gaulard P, Farcet JP. Recombination pattern of the TCR gamma locus in human peripheral T-cell lymphomas. J Pathol. 1994. 174(4):233-242.

85. Rezuke WN, Abernathy EC, Tsongalis GJ. Molecular diagnosis of B- and T-cell lymphomas: fundamental principles and clinical applications. Clinical Chemistry 1997; 43 (10): 1814-1823

86. Arber DA. Molecular diagnostic approach to non-Hodgkin's lymphoma. J Mol Diagn 2000; 2 (4): 178-190

87. Никитин EA, Левина EA, Судариков АБ. Роль молекулярных методов в диагностике и мониторинге лимфопролиферативных заболеваний. Гематология и трансфузиология 2001; 3: 19-26

88. Breit ТМ, Wolvers-Tettero LM, Beishuizen A, Verhoeven MA, van Wering ER, van Dongen JJ. Southern Blot Patterns, Frequencies, and Junctional Diversity of T-cell

89. Receptor-8 Gene Rearrangements in Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 1993. 82(10): 3063-3074

90. Yu RC, Alaibac M. A Rapid Polymerase Chain Reaction-based Technique for Detecting Clonal T-cell Receptor Gene Rearrangements in Cutaneus T-cell Lymphomas of both ap and y5 Varieties. Diagn Mol Pathol 1996. 5(2): 121-126

91. Lynas C, Howe D. Simple, reliable detection of T cell clones by PCR-LIS-SSCP analysis of TCR rearrangement. Molecular and Cellular Probes 1998; 12: 41-48

92. Theodorou I, Delfau Larue MH, Bigorgne C, et al. Cutaneous T-cell infiltrates: analysis of T-cell receptor gamma gene rearrangement by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis. Blood 1995; 86: 305-310

93. Wickham CL, Lynas C, Ellard S. Detection of clonal T cell populations by high resolution PCR using fluorescently labelled nucleotides, evaluation using conventional LIS-SSCP. J Clin Mol Pathol 2000; 53: 150-154

94. Meier VS, Rufle A, Gudat F. Simutaneous Evaluation of T-and B-cell clonality, t(l 1;14) and t(14;18) by a Four-Color Multiplex PCR assay and Automated High-resolution Fragment Analysis. Am J Pathol 2001; 159 (6): 2031-2043

95. Трапезников H.H., Аксель E.M. 2000. В кн.: Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998. М.: ОНЦ РАМН, 270с.

96. Parkin DM. Epidemiology of cancer: global patterns and trends. Toxicol Lett. 1998 28;102-103:227-34.

97. Cannistra S.A. 2004. Cancer of the ovary. N. Engl. J. Med. 351,2519-2529.

98. Memarzadch S., Berek J.S. 2001. Advances in the management of epithelial ovarian cancer. J. Reprod. Med. 46, 621-630.

99. Сельчук В. Ю., Попова Т. Н., Аверьянова С. В.2001. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования репродуктивной системы у женщин Российский онкологический журнал. 3,

100. Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other risk factors. Maturitas. 2001 28;38(1):103-13.

101. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer. 1999. 80(6):827-41.

102. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer-epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ. 2000 321(7261):624-8.

103. Enger SM, Ross RK, Paganini-Hill A, Carpenter CL, Bernstein L. Body size, physical activity, and breast cancer hormone receptor status: results from two case-control studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000 9(7):681-7.

104. Amos CI, Struewing JP. Genetic epidemiology of epithelial ovarian cancer. Cancer. 1993 Jan 15;71(2 SuppI):566-72.

105. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, Kjaer SK, Mallin K, Mosgaard BJ, Purdie DM, Risch HA, Vergona R, Wu AH. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol. 2002 Feb l;155(3):217-24.

106. Albano WA, Recabaren JA, Lynch HT, Campbell AS, Mailliard JA, Organ CH, Lynch JF, Kimberling WJ. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer. 1982 Jul 15;50(2):360-3.

107. Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994 343 (8899):692-5.

108. Easton DF, Narod SA, Ford D, Steel M. The genetic epidemiology of BRCA1. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994; 344 (8924):761.

109. Lynch HT, Schuelke GS, Kimberling WJ, Albano WA, Lynch JF, Biscone KA, Lipkin ML, Deschner EE, Mikol YB, Sandberg AA. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II). II. Biomarker studies. Cancer. 1985 Aug 15;56(4):939-51.

110. Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969; 71(4):747-52.

111. Thull DL, Vogel VG. Recognition and management of hereditary breast cancer syndromes. Oncologist. 2004;9(1): 13-24.

112. Williams WR, Anderson DE. Genetic epidemiology of breast cancer: segregation analysis of 200 Danish pedigrees. Genet Epidemiol. 1984;l(l):7-20.

113. Carlson KJ, Skates SJ, Singer DE. Screening for ovarian cancer. Ann Intern Med. 1994. 121(2): 124-32.

114. Ragge NK, Salt A, Collin JR, Michalski A, Farndon PA. Gorlin syndrome: the PTCH gene links ocular developmental defects and tumour formation. Br J Ophthalmol. 2005 Aug;89(8):988-91.

115. Thompson D, Easton DF; Breast Cancer Linkage Consortium Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2002 Sep 18;94(18):1358-65.

116. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D, Collins N, Nguyen K, Seal S, Tran T, Averill D. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13ql2-13. Science. 1994. 265(5181):2088-2090

117. Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990 250(4988): 1684-1689.

118. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994. 266(5182): 66-71.

119. Chen CF, Li S, Chen Y, Chen PL, Sharp ZD, Lee WH. The nuclear localization sequences of the BRCA1 protein interact with the importin-alpha subunit of the nuclear transport signal receptor. J Biol Chem. 1996. 271(51):32863-8.

120. Scully R, Chen J, Ochs RL, Keegan K, Hoekstra M, Feunteun J, Livingston DM. Dynamic changes of BRCA1 subnuclear location and phosphorylation state are initiated by DNA damage. Cell. 1997. 90(3):425-35.

121. Cortez D, Wang Y, Qin J, Elledge SJ. Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brcal in the DNA damage response to double-strand breaks. Science. 1999 86(5442): 1162-1166.

122. Bartek J, Lukas J. Mammalian Gl- and S-phase checkpoints in response to DNA damage. Curr Opin Cell Biol. 2001. 13(6):738-47.

123. Kastan MB, Bartek J. Cell-cycle checkpoints and cancer. Nature. 2004. 432(7015):316-323.

124. Sung P. Catalysis of ATP-dependent homologous DNA pairing and strand exchange by yeast RAD51 protein. Science. 1994 265(5176):1241-3.

125. Zhong Q, Chen CF, Li S, Chen Y, Wang CC, Xiao J, Chen PL, Sharp ZD, Lee WH. Association of BRCA1 with the hRad50-hMrel l-p95 complex and the DNA damage response. Science. 1999. 285(5428):747-50.

126. Wang Q, Zhang H, Fishel R, Greene MI. BRCA1 and cell signaling. Oncogene. 2000 19(53): 6152-8

127. Razandi M, Pedram A, Rosen EM, Levin ER. BRCA1 inhibits membrane estrogen and growth factor receptor signaling to cell proliferation in breast cancer. Mol Cell Biol. 2004 24(13): 5900-13.

128. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklem G. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature. 1995. 378(6559):789-92

129. Bertwistle D, Swift S, Marston NJ, Jackson LE, Crossland S, Crompton MR, Marshall CJ, Ashworth A. Nuclear location and cell cycle regulation of the BRCA2 protein. Cancer Res. 1997. 57(24):5485-8.

130. Milner J, Ponder B, Hughes-Davies L, Seltmann M, Kouzarides T. Transcriptional activation functions in BRCA2. Nature. 1997. 386(6627): 772-773

131. Fuks F, Milner J, Kouzarides T. BRCA2 associates with acetyltransferase activity when bound to P/CAF. Oncogene. 1998. 17(19):2531-2534.

132. Davies AA, Masson JY, Mcllwraith MJ, Stasiak AZ, Stasiak A, Venkitaraman AR, West SC. Role of BRCA2 in control of the RAD51 recombination and DNA repair protein. Mol Cell. 2001. 7(2):273-82.

133. Yano K, Morotomi K, Saito H, Kato M, Matsuo F, Miki Y. Nuclear localization signals of the BRCA2 protein. Biochem Biophys Res Commun. 2000. 270(1): 171-175.

134. Daniels MJ, Wang Y, Lee M, Venkitaraman AR. Abnormal cytokinesis in cells deficient in the breast cancer susceptibility protein BRCA2. Science. 2004 306(5697):876-879.

135. Matsuoka S, Huang M, Elledge SJ. Linkage of ATM to cell cycle regulation by the Chk2 protein kinase. Science. 1998. 282(5395): 1893-7.

136. Bartek J, Lukas J. Chkl and Chk2 kinases in checkpoint control and cancer. Cancer Cell. 2003. 3(5):421-9.

137. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, Timmerman MM, Brody LC, Tucker MA. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med. 1997.336(20):1401-1408.

138. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet. 1996. 14(2):185-7.

139. M0ller P, Hagen AI, Apold J, Maehle L, Clark N, Fiane B, L0vslett K, Hovig E, Vab0 A. Genetic epidemiology of BRCA mutations—family history detects less than 50% of the mutation carriers. Eur J Cancer. 2007. 43(11): 1713-7.

140. Heimdal K, Maehle L, Apold J, Pedersen JC, M0ller P. The Norwegian founder mutations in BRCA1: high penetrance confirmed in an incident cancer series and differences observed in the risk of ovarian cancer. Eur J Cancer. 2003. 39(15):2205-13.

141. Pal T, Permuth-Wey J, Holtje T, Sutphen R. BRCA1 and BRCA2 mutations in a study of African American breast cancer patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 13(11 Ptl):1794-9.

142. Tang NL, Pang CP, Yeo W, Choy KW, Lam PK, Suen M, Law LK, King WW, Johnson P, Hjelm M. Prevalence of mutations in the BRCA1 gene among Chinese patients with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999. 91(10): 882-885.

143. Inoue R, Fukutomi T, Ushijima T, Matsumoto Y, Sugimura T, Nagao M. Germline mutation of BRCA1 in Japanese breast cancer families. Cancer Res. 1995. 55(16):3521-3524.

144. Gayther SA, Harrington P, Russell P, Kharkevich G, Garkavtseva RF, Ponder В A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. Am J Hum Genet. 1997. 60(5): 1239-42

145. BRGA1 gene predisposing to breast and ovarian cancers in Upper Silesia population. Acta Biochim Pol. 2002. 49(2):351-356.

146. Gronwald J,.Elsakov P, Gorski B, Lubinski J. High incidence of 4153delA BRCA1 gene mutations in Lithuanian breast- and breast-ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat. 2005. 94(2): 111-113.

147. Szabo CI, King MC. Population genetics of BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet. 1997 60(5):1013-1020.

148. Struewing JP, Abeliovich D, Peretz T, Avishai N, Kaback MM- Collins FS, Brody LC. The carrier frequency of the BRCA1 185delAG mutation- is approximately 1 percent in , Ashkenazi Jewish individuals. Nat Genet. 1995. 11(2): 198-200:

149. Ciernikova S, Tomka M, Kovac M, Stevurkova- V, Zajac V. Ashkenazi founder BRCA1/BRCA2 mutations in Slovak hereditary breast and/or ovarian cancer families. Neoplasma. 2006 53(2): 97-102;

150. Van Der Looij M, Szabo C, Besznyak I, Liszka G, Csokay B, Pulay T, Toth J, Devilee P, King MC, Olah E. Prevalence of founder BRCA1 and BRGA2 mutations among breast and ovarian,cancer patients in Hungary. Int J Canccr. 2000 86(5):737-40,

151. Papp J, Raicevic L, Milasin J, Dimitrijevic B, Radulovic S, Olah E. Germline mutation' analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Yugoslav breast/ovarian cancer families. Oncol Rep. 1999 6(6): 1435-8.

152. Gorski B, Cybulski C, Huzarski T, Byrski T, Gronwald J, Jakubowska A, Stawicka M, Gozdecka-Grodecka S, Szwiec M, Urbanski K, Mitus J, Marczyk E, Dziuba J, Wandzel

153. P, Surdyka D, Haus О, Janiszewska H, Debniak T, Toloczko-Grabarek A, Medrek K, Masojc B, Mierzejewski M, Kowalska E, Narod SA, Lubinski J. Breast cancer predisposing alleles in Poland. Breast Cancer Res Treat. 2005. 92(1): 19-24.

154. Feki A, Jefford CE, Berardi P, Wu JY, Carrier L, Krause KH, Irminger-Finger I. BARD1 induces apoptosis by catalysing phosphorylation of p53 by DNA-damage response kinase. Oncogene. 2005. 24(23):3726-36.

155. The CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium, 2004

156. Eccles DM. Hereditary cancer: guidelines in clinical practice. Breast and ovarian cancer genetics. Ann Oncol. 2004;15 Suppl 4:ivl33-138.

157. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, Stopfer JE, Nathanson KL, Weber BL. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst. 2002 94(18): 1365-1372.

158. Kadouri L, Hubert A, Rotenberg Y, Hamburger T, Sagi M, Nechushtan C, Abeliovich D, Peretz T. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations. J Med Genet. 2007 44(7):467-71.

159. Goggins M, Schutte M, Lu J, Moskaluk CA, Weinstein CL, Petersen GM, Yeo CJ, Jackson CE, Lynch HT, Hruban RH, Kern SE. Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic carcinomas. Cancer Res. 1996. 56(23):5360-5364.

160. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2007. 99(23): 1811-4.

161. Baysal BE, DeLoia JA, Willett-Brozick JE, Goodman MT, Brady MF, Modugno F, Lynch HT, Conley YP, Watson P, Gallion HH. Analysis of CIIEK2 gene for ovarian cancer susceptibility. Gynecol Oncol. 2004. 95(l):62-69.

162. Hamann U. Hereditary breast cancer: high risk genes, genetic testing and clinical implications. Clin Lab. 2000. 46(9-10): 447-461

163. O.Phillips KA, Andrulis IL, Goodwin PJ. Breast carcinomas arising in carriers of mutations in BRCA1 or BRCA2: are they prognostically different? J Clin Oncol. 1999 17(11): 3653-63.

164. Kennedy RD, Quinn JE, Mullan PB, Johnston PG, Harkin DP. The role of BRCAI in the cellular response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2004. 96(22): 1659-1668.

165. Calderon-Margalit R, Paltiel O. Prevention of breast cancer in women who carry BRCAI or BRCA2 mutations: a critical review of the literature. Int J Cancer. 2004. 112(3): 35764.

166. Kirk J, Brennan M, Houssami N, Ung O. An approach to the patient with a family history of breast cancer. Aust Fam Physician. 2006 35(l-2):43-7.

167. Cuzick J. Chemoprevention of breast cancer. Breast Cancer. 2008 15(l):10-6.

168. Zakaria S, Degnim AC. Prophylactic mastectomy. Surg Clin North Am. 2007 87(2):317-331.

169. Moscucci O, Clarke A. Prophylactic oophorectomy: a historical perspective. J Epidemiol Community Health. 2007 61(3): 182-184.

170. Баранов B.C. Баранова E.B. Иващенко Т.Э. Асеев M.B. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). СПб. Интермедика. 2000. 263с.

171. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Научные основы предиктивной медицины. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск. Альта Виста. 2003; 3-19.

172. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы). Клиническая медицина. 2003. Н. 1; 12-18.

173. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М., Реафарм, 2004.

174. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. М., ГЭОТАР-Медиа, 2007.

175. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М., МИА, 2004.

176. Mancinelli L, Cronin М, Sadee W. Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine. AAPS PharmSci. 2000 2(1):E4.

177. Nebert DW, Carvan MJ 3rd. Ecogenetics: from ecology to health. Toxicol Ind Health. 1997 13(2-3): 163-92

178. McGovern DP, Travis SP. Thiopurine therapy: when to start and when to stop. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003 15(3):219-23.

179. Sherer DW, Lebwohl MG. 6-thioguanine in the treatment of psoriasis: a case report and literature review. J Cutan Med Surg. 2002. 6(6):546-550.

180. Seidman EG, Furst DE. Pharmacogenetics for the individualization of treatment of rheumatic disorders using azathioprine. J Rheumatol. 2002. 29(12):2484-7.

181. Kozuch PL, Hanauer SB. Treatment of inflammatory bowel disease: a review of medical therapy. World J Gastroenterol. 2008 14(3):354-77.

182. Taylor AL.The African American Heart Failure Trial: a clinical trial update. Am J Cardiol. 2005. 96(7B):44-8.

183. Plunkett W, Gandhi V. Pharmacology of purine nucleoside analogues. Hematol Cell Ther. 1996. 38 Suppl 2:S67-74.

184. Lennard L.The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol. 1992 43(4) :329-39.

185. Bostrom B, Erdmann G. Cellular pharmacology of 6-mercaptopurine in acute lymphoblastic leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993. 15(l):80-86

186. Tidd DM, Paterson AR. A biochemical mechanism for the delayed cytotoxic reaction of 6-mercaptopurine. Cancer Res. 1974 34(4):738-46.

187. Крынецкая Н.Ф., Крынецкий Е.Ю. Мишени антилейкемических агентов: молекулярные механизмы действия меркаптопурина. Мол.биол. 2000. 34(2): 10461053

188. Woodson LC, Ames MM, Selassie CD, Hansch C, Weinshilboum RM. Thiopurine methyltransferase. Aromatic thiol substrates and inhibition by benzoic acid derivatives. Mol Pharmacol. 1983 24(3):471-8.

189. Krynetski EY, Krynetskaia NF, Yanishevski Y, Evans WE. Methylation of mercaptopurine, thioguanine, and their nucleotide metabolites by heterologously expressed human thiopurine S-methyltransferase. Mol Pharmacol. 1995. 47(6):1141-7.

190. Kroplin T, Iven H. Methylation of 6-mercaptopurine and 6-thioguanine by thiopurine S-methyltransferase. A comparison of activity in red blood cell samples of 199 blood donors. Eur J Clin Pharmacol. 2000 56(4):343-5

191. Tay BS, Lilley RM, Murray AW, Atkinson MR. Inhibition of phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase from Ehrlich ascites-tumour cells by thiopurine nucleotides. Biochem Pharmacol. 1969. 18(4):936-8

192. Evans WE, Horner M, Chu YQ, Kalwinsky D, Roberts WM. Altered mercaptopurine metabolism, toxic effects, and dosage requirement in a thiopurine methyltransferase-deficient child with acute lymphocytic leukemia. J Pediatr. 1991. 119(6):985-9.

193. Lennard L, Van Loon JA, Lilleyman JS, Weinshilboum RM. Thiopurine pharmacogenetics in leukemia: correlation of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity and 6-thioguanine nucleotide concentrations. Clin Pharmacol Ther. 1987 41(l):18-25.

194. McLeod HL. Commentary on interactions between 6-mercaptopurine therapy and thiopurine-methyl-transferase (TPMT) activity. Eur J Clin Pharmacol. 1995 48(l):85-8.

195. Coulthard SA, Hogarth LA, Little M, Matheson EC, Redfern CP, Minto L, Hall AG. The effect of thiopurine methyltransferase expression on sensitivity to thiopurine drugs. Mol Pharmacol. 2002 62(1): 102-9.

196. Decaux G, Horsmans Y, Houssiau F, Desager JP. High 6-thioguanine nucleotide levels and low thiopurine methyltransferase activity in patients with lupus erythematosus treated with azathioprine. Am J Ther. 2001 8(3): 147-50.

197. Weinshilboum R. Thiopurine pharmacogenetics: clinical and molecular studies of thiopurine methyltransferase. Drug Metab Dispos. 2001 29(4 Pt 2):601-5.

198. Krynetski EY, Evans WE. Pharmacogenetics as a molecular basis for individualized drug therapy: the thiopurine S-methyltransferase paradigm. Pharm Res. 1999. 16(3):342-349.

199. McLeod HL, Krynetski EY, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2000. 14(4):567-572.

200. Krynetski EY, Tai HL, Yates CR, Fessing MY, Loennechen T, Schuetz JD, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine S-methyltransferase: clinical importance and molecular mechanisms. Pharmacogenetics. 1996 6(4):279-290.

201. Seki T, Tanaka T, Nakamura Y. Genomic structure and multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of the thiopurine S-methyltransferase (TPMT) gene. J Hum Genet. 2000. 45(5):299-302.

202. Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am J Hum Genet. 1980. 32(5): 651-62.

203. Schaeffeler E, Eichelbaum M, Reinisch W, Zanger UM, Schwab M. Three novel thiopurine S-methyltransferase allelic variants (TPMT*20, *21, *22) association with decreased enzyme function. Hum Mutat. 2006. 27(9):976.

204. Krynetski EY, Schuetz JD, Galpin AJ, Pui CH, Relling MV, Evans WE. A single point mutation leading to loss of catalytic activity in human thiopurine S-methyltransferase. PNAS. 1995 92(4):949-53.

205. Collie-Duguid ES, Pritchard SC, Powrie RH, Sludden J, Collier DA, Li T, McLeod HL. The frequency and distribution of thiopurine methyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations. Pharmacogenetics. 1999. 9(1 ):37-42.

206. Ameyaw MM, Collie-Duguid ES, Powrie RH, Ofori-Adjei D, McLeod HL. Thiopurine methyltransferase alleles in British and Ghanaian populations. Hum Mol Genet. 1999 8(2):367-70.

207. Zhang JP, Guan YY, Wu JH, Xu AL, Zhou S, Huang M. Phenotyping and genotyping study of thiopurine S-methyltransferase in healthy Chinese children: a comparison of Han and Yao ethnic groups. Br J Clin Pharmacol. 2004. 58(2): 163-8.

208. Kumagai K, Hiyama K, Ishioka S, Sato H, Yamanishi Y, McLeod HL, Konishi F, Maeda H, Yamakido M. Allelotype frequency of the thiopurine methyltransferase (TPMT) gene in Japanese. Pharmacogenetics. 2001 11(3):275-8.

209. Hon YY, Fessing MY, Pui CH, Relling MV, Krynetski EY, Evans WE. Polymorphism of the thiopurine S-methyltransferase gene in African-Americans. Hum Mol Genet. 1999. 8(2):371-6.

210. Alves S, Prata MJ, Ferreira F, Amorim A. Screening of thiopurine S-methyltransferase mutations by horizontal conformation-sensitive gel electrophoresis. Hum Mutat. 2000 15(3): 246-53.

211. Белицкий Г.А., Якубовская М.Г. Генетический полиморфизм и вариабельность химического канцерогенеза. Биохимия. 2008. 73(5): 675-689.

212. Pelkonen О., Nebert D.W. Metabolism of polycyclic aromatic hydrocarbons: etiologic role in carcinogenesis. Pharmacol. Rev. 1982. 34(2): 189-222.

213. Cascorbi I., Brockmoller J., Roots I. A C4887A polymorphism in exon 7 of human CYP1A1: population frequency, mutation linkages, and impact on lung cancer susceptibility. Cancer Res. 1996. 56(21): 4965-4969.

214. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis. 1994. 15(12): 2961-2963.

215. Aynacioglu A.S., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., Roots I. High frequency of CYP1A1 mutations in a Turkish population. Arch. Toxicol. 1998. 72(4): 215-218.

216. Inoue K., Asao Т., Shimada T. Ethnic-related differences in the frequency distribution of genetic polymorphisms in the CYP1A1 and CYP1B1 genes in Japanese and Caucasian populations. Xenobiotica. 2000. 30(3): 285-295.

217. Bartsch H., Nair U., Risch A., Rojas M., Wikman H., Alexandrov K. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. 9(1): 3-28.

218. Schwarz D., Kisselev P., Cascorbi I., Schunck W.H., Roots I. Differential metabolism of benzoa.pyrene and benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol by human CYP1A1 variants. Carcinogenesis. 2001. 22(3): 453-459.

219. Voso M.T., D'Alo F., Gumiero D., Guidi F., Hohaus S., Leone G. The CYPlAl*2a allele is an independent prognostic factor for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2005. 90(7): 982-984.

220. Miners J.O., Birkett D.J. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. 45(6): 525-538.

221. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. 52(4): 349-355.

222. Hooper WD, Pool WF, Woolf TF, Gal J. Stereoselective hydroxylation of tacrine in rats and humans. Drug Metab Dispos. 1994. 22(5): 719-724.

223. Sullivan-Klose Т.Н., Ghanayem B.I., Bell D.A., Zhang Z.Y., Kaminsky L.S., Shenfield G.M., Miners J.O., Birkett D.J., Goldstein J.A. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics. 1996. 6(4): 341-349.

224. Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Pharmacogenetics. 2002. 12(3): 251-263.

225. Aynacioglu A.S., Brockmoller J., Bauer S., Sachse C., Guzelbey P., Ongen Z., Nacak M., Roots I. Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. 48(3): 409-415.

226. Kimura M., Ieiri I., Mamiya K., Urae A., Higuchi S. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population. Ther. Drug. Monit. 1998. 20(3): 243-247.

227. Yasar U., Eliasson E., Dahl M.L., Johansson I., Ingelman-Sundberg M., Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. 254(3): 628-631.

228. Roddam P.L., Rollinson S., Kane E., Roman E., Moorman A., Cartwright R., Morgan G.J. Poor metabolizers at the cytochrome P450 2D6 and 2C19 loci are at increased risk of developing adult acute leukaemia. Pharmacogenetics. 2000. 10(7): 605-615.

229. Bertz R.J., Granneman G.R. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. Clin. Pharmacokinet. 1997. 32(3): 210-258.

230. Smith G., Stanley L.A., Sim E., Strange R.C., Wolf C.R. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility. Cancer Surv. 1995. 25: 27-65.

231. Gough A.C., Smith C.A., Howell S.M., Wolf C.R., Bryant S.P., Spurr N.K. Localization of the CYP2D gene locus to human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis. Genomics. 1993. 5(2):430-432.

232. Wolf C.R., Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6. IARC Sci. Publ. 1999. 148: 209-229.

233. Gonzalez F.J., Skoda R.C., Kimura S., Umeno M., Zanger U.M., Nebert D.W., Gelboin H.V., Hardwick J.P., Meyer U.A. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism. Nature. 1988. 331(6155): 442-446.

234. Bouchardy C., Benhamou S., Dayer P. The effect of tobacco on lung cancer risk depends on CYP2D6 activity. Cancer Res. 1996. 56(2): 251-253.

235. Hirvonen A., HusgafVel-Pursiainen K., Anttila S., Karjalainen A., Vainio H. Polymorphism in CYP1A1 and CYP2D6 genes: possible association with susceptibility to lung cancer. Environ. Health Perspect. 1993.101(3): 109-112.

236. Li H., Feng L., Xu Y., Yao L., Ouyang Т., Li J., Wang Т., Fan Z., Lin В., Li J., Xie Y. The association of CYP2D6 *10 polymorphism with breast cancer risk and clinico-pathologic characteristics in Chinese women. Acta Oncol. 2006. 45(5): 597-601.

237. Ansell P.J., Espinosa-Nicholas C., Curran E.M., Judy B.M., Philips B.J.,'Hannink M., Lubahn D.B. In vitro and in vivo regulation of antioxidant response element-dependent gene expression by estrogens. Endocrinology. 2004. 145(1): 311-317.

238. Kataoka К., Igarashi К., Itoh К., Fujiwara К.Т., Noda М., Yamamoto М., Nishizawa М. Small Maf proteins heterodimerize with Fos and may act as competitive repressors of the NF-E2 transcription factor. Mol. Cell Biol. 1995. 15(4): 2180-2190.

239. Rushmore Т.Н., Pickett C.B. Glutathione S-transferases, structure, regulation, and therapeutic implications. J. Biol. Chem. 1993. 268(16): 11475-11478.

240. Srivastava S.K., Watkins S.C., Schuetz E., Singh S.V. Role of glutathione conjugate efflux in cellular protection against benzoa.pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide-induced DNA damage. Mol Carcinog. 2002. 33(3): 156-162.

241. Weng M.W., Hsiao Y.M., Chiou H.L., Yang S.F., Hsieh Y.S., Cheng Y.W., Yang C.H., Ко J.L. Alleviation of benzoa.pyrene-diolepoxide-DNA damage in human lung carcinoma by glutathione S-transferase M2. DNA Repair (Amst). 2005. 4(4): 493-502.

242. Anuradha D., Reddy K.V., Kumar T.C., Neeraja S., Reddy P.R., Reddanna P. Purification and characterization of rat testicular glutathione S-transferases: role in the synthesis of eicosanoids. Asian J. Androl. 2000. 2(4): 277-282.

243. Chang M., Burgess J.R., Scholz R.W., Reddy C.C. The induction of specific rat liver glutathione S-transferase subunits under inadequate selenium nutrition causes an increase in prostaglandin F2 alpha formation. J. Biol. Chem. 1990. 265(10): 5418-5423.

244. Guji A., Nishiya H., Aoki M., Ohyatsu I., Yamaguchi M., Tokumura Y., Sugiyama H., Miyashita Т., Ono Y., Kunii O. Glutathione S-transferases as a cefpiramide binding protein in rat liver. Pharmacol. Toxicol. 1995. 76(3): 212-217.

245. Pemble S., Schroeder K.R., Spencer S.R., Meyer D.J., Hallier E., Bolt H.M., Ketterer В., Taylor J.B. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism. Biochem. J. 1994. 300 (Pt 1): 271-276.

246. Webb G., Vaska V., Coggan M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1). Genomics. 1996. 33(1): P. 121-123.

247. Вавилин B.A., Часовникова О.Б., Ляхович B.B., Гавалов С.М., Рябова О.А. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы Ml и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой. Вопросы медицинской химии. 2000. 46(4): 388-397.

248. Guo S.W. Glutathione S-transferases Ml/Tl gene polymorphisms and endometriosis: a meta-analysis of genetic association studies. Mol. Hum. Reprod. 2005. 11(10): 729-743.

249. Sharma A., Mishra A., Das B.C., Sardana S., Sharma J.K. Genetic polymorphism at GSTM1 and GSTT1 gene loci and susceptibility to oral cancer. Neoplasma. 2006. 53(4):. 309-315.

250. Balta G., Yuksek N., Ozyurek E., Ertem U., Hicsonmez G., Altay C., Gurgey A. Characterization of MTHFR, GSTM1, GSTT1, GSTP1, and CYP1A1 genotypes in childhood acute leukemia. Am. J. Hematol. 2003. 73(3): 154-160.

251. D'Alo F., Yoso M.T., Guidi F., Massini G., Scardocci A., Sica S., Pagano L., Hohaus S., Leone G. Polymorphisms of CYP1A1 and glutathione S-transferase and susceptibility to adult acute myeloid leukemia. Haematologica. 2004. 89(6): 664-670.

252. Hohaus S., Massini G., D'Alo F., Guidi F., Putzulu R., Scardocci A., Rabi A., Di Febo A.L., Yoso M.T., Leone G. Association between glutathione S-transferase genotypes and Hodgkin's lymphoma risk and prognosis. Clin. Cancer Res. 2003.9(9): 3435-3540.

253. Kerridge I., Lincz L., Scorgie F., Hickey D., Granter N., Spencer A. Association between xenobiotic gene polymorphisms and non-Hodgkin's lymphoma risk. Br. J. Haematol. 2002. 118(2): 477-481.

254. Wu M.S., Shun C.T., Huang S.P., Cheng A.L., Chen L.T., Lin J.T. Effect of interleukin-lbeta and glutathione S-transferase genotypes on the development of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Haematologica. 2004. 89(8): 1015-1017.

255. Yuille M., Condie A., Hudson C., Kote-Jarai Z., Stone E., Eeles R., Matutes E., Catovsky D., Houlston R. Relationship between glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI polymorphisms and chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002. 99: 4216-4218.

256. Pearson W.R., Vorachek W.R., Xu S.J., Berger R., Hart I., Vannais D., Patterson D. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome lpl3. Am. J. Hum. Genet. 1993. 53(1): 220-233.

257. Seidegard J., Vorachek W.R., Pero R.W., Pearson W.R. Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. 85(19): 7293-7297.

258. Cho H.J., Lee S.Y., Ki C.S., Kim J.W. GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms in the Korean population. J. Korean Med. Sci. 2005. 20(6): 1089-1092.

259. Rebbeck T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997. 6:733-743

260. Harada S., Abei M., Tanaka N., Agarwal D.P., Goedde H.W. Liver glutathione S-transferase polymorphism in Japanese and its pharmacogenetic importance. Hum. Genet. 1987. 75(4): 322-325.

261. Zhong S., Wyllie A.H., Barnes D., Wolf C.R., Spurr N.K. Relationship between the GSTM1 genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer. Carcinogenesis. 1993. 14(9): 1821-1824.

262. Kietthubthew S., Sriplung H., Au W.W. Genetic and environmental interactions on oral cancer in Southern Thailand. Environ. Mol. Mutagen. 2001. 37(2): 111-116.

263. Hong Y.J., Lee J.K., Lee G. H., Hong S.I. Influence of glutathione S-transferase Ml and T1 genotypes on larynx cancer risk among Korean smokers. Clin. Chem. Lab. Med. 2000.38(9): 917-919.

264. Bonner M.R., Bennett W.P., Xiong W., Lan Q., Brownson R.C., Harris C.C., Field R.W., Lubin J.H., Alavanja M.C. Radon, secondhand smoke, glutathione-S-transferase Ml and lung cancer among women. Int. J. Cancer. 2006. 119(6): 1462-1467.

265. Pompeo F., Brooke E., Kawamura A., Mushtaq A., Sim E. The pharmacogenetics of NAT: structural aspects. Pharmacogenomics. 2002. 3(1): 19-30.

266. Evans D.A., Manley K.A., McKusick V.A. Genetic control of isoniazid metabolism in man. Br. Med. J. 1960. 2(5197): 485-491.

267. Blum M., Grant D.M., McBride W., Heim M., Meyer U.A. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression. DNA Cell Biol. 1990. 9(3): 193-203.

268. Hickman D., Risch A., Buckle V., Spurr N.K., Jeremiah S.J., McCarthy A., Sim E. Chromosomal localization of human genes for arylamine N-acetyltransferase. Biochem. J. 1994. 297 (Pt3): 441-445.

269. Никишина M.B., Макарова С.И., Акишев А.Г., Вавилин В.А., Дегтярев С.Х., Ляхович В.В. Рестрикционный анализ гена N-ацетилтрансферазы (NAT2) у европеоидов Западной Сибири. Генетика. 2004. 40(11): 1557-1561.

270. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. 37: 269-296.

271. Leff M.A., Fretland A.J., Doll M.A., Hein D.W. Novel human N-acetyltransferase 2 alleles that differ in mechanism for slow acetylator phenotype. J. Biol. Chem. 1999. 274(49): 34519-34522.

272. Sillanpaa P., Hirvonen A., Kataja V., Eskelinen M., Kosma V.M., Uusitupa M., Vainio H., Mitrunen K. NAT2 slow acetylator genotype as an important modifier of breast cancer risk. Int. J. Cancer. 2005. 114(4): 579-584.

273. Имянитов E.H., К.П. Хансон. Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря. Практическая онкология. 2003. 4(4): 191-195.

274. William В.М., Abdel-tawab А.М., Hassan Е.А., Mohamed O.F. Acetylator phenotyping in patients with malignant lymphomas, using caffeine as the metabolic probe. Pol. J. Pharmacol. 2004. 56: 445-449.

275. Hein D.W. Molecular genetics and function of NAT1 and NAT2: role in aromatic amine metabolism and carcinogenesis. Mutat. Res. 2002. 506-507: 65-77.

276. Calvert H. An overview of folate metabolism: features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents. Semin. Oncol. 1999. 26(2 SuppI 6): 3-10.

277. Franco R.F., Simoes B.P., Tone L.G., Gabellini S.M., Zago M.A., Falcao R.P. The methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism decreases the risk of childhood acute lymphocytic leukaemia. Br. J. Haematol. 2001. 115(3): 616-618.

278. Goyette P., Christensen В., Rosenblatt D.S., Rozen R. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, and description of five novel mutations in MTHFR. Am. J. Hum. Genet. 1996. 59(6): 1268-1275.

279. Martin Y.N., Salavaggione O.E., Eckloff B.W., Wieben E.D., Schaid D.J., Weinshilboum R.M. Human methylenetetrahydrofolate reductase pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics // Pharmacogenet. Genomics. 2006. V. 16(4). P. 265-277.

280. Chen J., Giovannucci E., Kelsey K., Rimm E.B., Stampfer M.J., Colditz G.A., Spiegelman D., Willett W.C., Hunter D.J. A methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and the risk of colorectal cancer. Cancer Res. 1996. 56(21): 4862-4864.

281. Curtin K., Bigler J., Slattery M.L., Caan В., Potter J.D., Ulrich C.M. MTHFR C677T and A1298C polymorphisms: diet, estrogen, and risk of colon cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. 13(2): 285-292.

282. Krajinovic M., Lamothe S., Labuda D., Lemieux-Blanchard E., Theoret Y., Moghrabi A., Sinnett D. Role of MTHFR genetic polymorphisms in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2004. 103(1). 252-257.

283. Fenech M., Ferguson L. Vitamins/minerals and genomic stability in humans. Mutat. Res, 2001.475: 1-6.

284. Майорова O.A., Нетребенко O.K., Шумилов П.В. Влияние полиморфных вариантов ферментных систем на развитие онкологических процессов (нутрициологические аспекты). Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. 2(1): 45-48.

285. Goldin LR, Landgren О, McMaster ML, Gridley G, Hemminki K, Li X, Mellemkjaer L, Olsen JH, Linet MS. Familial aggregation and heterogeneity of non-Hodgkin lymphoma in population-based samples. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. 14: 2402-2406.

286. Chang ET, Smedby KE, Hjalgrim H, Porwit-MacDonald A, Roos G, Glimelius B, Adami HO. Family history of hematopoietic malignancy and risk of lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2005. 97:1466-1474.

287. Skibola CF, Curry JD, Nieters A. Genetic susceptibility to lymphoma. Haematologica. 2007. 92(7):960-969.

288. Goldin LR, Pfeiffer RM, Li X, Hemminki K. Familial risk of lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the Swedish Family-Cancer Database. Blood 2004. 104:1850-1854.

289. Skibola CF, Forrest MS, Coppede F, Agana L, Hubbard A, Smith MT, Bracci PM, Holly EA. Polymorphisms and haplotypes in folate-metabolizing genes and risk of non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2004. 104(7):2155-2162.

290. Lemos MC, Cabrita FJ, Silva HA, Vivan M, Placido F, Regateiro FJ. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTM1 and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias. Carcinogenesis. 1999. 20(7): 1225-1229.

291. Sarmanova J, Benesova K, Gut I, Nedelcheva-Kristensen V, Tynkova L, Soucek P. Genetic polymorphisms of biotransformation enzymes in patients with Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas. Hum Mol Genet. 2001. 10(12): 1265-73.

292. Kerridge I, Lincz L, Scorgie F, Hickey D, Granter N, Spencer A. Association between xenobiotic gene polymorphisms and non-Hodgkin's lymphoma risk. Br J Haematol. 2002. 118(2):477-481.

293. Chiu ВС, Kolar C, Gapstur SM, Lawson T, Anderson JR, Weisenburger DD. Association of NAT and GST polymorphisms with non-Hodgkin's lymphoma: a population-based case-control study. Br J Haematol. 2005. 128(5):610-615.

294. Hohaus S, Massini G, D'Alo' F, Guidi F, Putzulu R, Scardocci A, Rabi A, Di Febo AL, Voso MT, Leone G. Association between glutathione S-transferase genotypes and Hodgkin's lymphoma risk and prognosis. Clin Cancer Res. 2003. 9(9):3435-3440.

295. Tsabouri S, Georgiou I, Katsaraki A, Bourantas KL. Glutathione sulfur transferase Ml and T1 genotypes in chronic lymphoblastic leukemia. Hematol J. 2004; 5(6):500-4.

296. Aydin-Sayitoglu M, Hatirnaz O, Erensoy N, Ozbek U. Role of CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1, GSTT1, and GSTM1 genes in the susceptibility to acute leukemias. Am J Hematol. 2006. 81(3):162-170.

297. Balta G, Yuksek N, Ozyurek E, Ertem U, Hicsonmez G, Altay C, Gurgey A. Characterization of MTHFR, GSTM1, GSTT1, GSTP1, and CYP1A1 genotypes in childhood acute leukemia. Am J Hematol. 2003. 73(3): 154-160.

298. Krajinovic M, Labuda D, Richer C, Karimi S, Sinnett D. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms. Blood 1999. 93:1496-1501.

299. Pakakasama S, Mukda E, Sasanakul W, Kadegasem P, Udomsubpayakul U, Thithapandha A, Hongeng S. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol. 2005. 79(3):202-205.

300. Joseph T, Kusumakumary P, Chacko P, Abraham A, Radhakrishna Pillai M. Genetic polymorphism of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1 and GSTT1 and susceptibility to acute lymphoblastic leukaemia in Indian children. Pediatr Blood Cancer. 2004. 43(5):560-567.

301. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы). Клиническая медицина. 2003. Н. 1. Стр. 12-18.

302. Александров А.А. Повышенное артериальное давление в детском и подростковом возрасте (ювенильная артериальная гипертония). РМЖ. 1997. 9: 559-565.

303. Cheng S., Grow М.А., Pallaud С., Klitz W., Erlich H.A., Visvikis S., Chen J.J., Pullinger C.R., Malloy M.J., Siest G., Kane J.P. A multilocus genotyping assay for candidate markers of cardiovascular disease risk. Genome. Res. 1999. 9(10):. 936-949.

304. Брязгунов И.П. Первичная артериальная гипертензия у детей и подростков. Вопросы современной педиатрии. 2003. 2(3): 68-71.

305. Lifton R.P., Gharavi A.G., Geller D.S. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell. 2001. 104(4): 545-556.399.0'Shaughnessy K.M. The genetics of essential hypertension. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. 51(1). P. 5-11.

306. Naber C.K., Siffert W., Erbel R., Heusch G. Genetics of human coronary vasomotion. Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2004. 97(3): 255-260.

307. Naber C.K., Siffert W. Genetics of human arterial hypertension. Minerva. Med. 2004. 95(5): 347-356.

308. Dufour C., Casane D., Denton D., Wickings J., Corvol P., Jeunemaitre X. Human-chimpanzee DNA sequence variation in the four major genes of the renin angiotensin system. Genomics. 2000. 69(1):. 14-26.

309. Rupert J.L., Kidd K.K., Norman L.E., Monsalve M.V., Hochachka P.W., Devine D.V. Genetic polymorphisms in the Renin-Angiotensin system in high-altitude and low-altitude Native American populations. Ann. Hum. Genet. 2003. 67(Pt 1): 17-25.

310. Frossard P.M., Lestringant G.G., Elshahat Y.I., John A., Obineche E.N. An Mbol two-allele polymorphism may implicate the human renin gene in primary hypertension. Hypertens. Res. 1998. 21(3): 221-225.

311. Frossard P.M., Lestringant G.G., Malloy M.J., Kane J.P. Human renin gene Bgll dimorphism associated with hypertension in two independent populations. Clin. Genet. 1999. 56(6): 428-433.

312. Procopciuc L., Popescu T„ Jebeleanu G., Pop D., Zdrenghea D. Essential arterial hypertension and polymorphism of angiotensinogen M235T gene. J. Cell. Mol. Med.2002. 6(2): 245-250.

313. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T., Hwang J.J., Lai L.P., Hsu K.L., Tseng C.D., Liau C.S., Tseng Y.Z. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele. Hypertension. 2003. 41(1): P. 9-15.

314. Mondry A., Loh M., Liu P., Zhu A.L., Nagel M. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data. BMC. Nephrol. 2005. 6(1): P. 1-10.

315. Benetos A., Safar M.E. Aortic collagen, aortic stiffness, and ATI receptors in experimental and human hypertension. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996. 74(7):862-866.

316. Jin J.J., Nakura J., Wu Z., Yamamoto M., Abe M., Chen Y., Tabara Y., Yamamoto Y., Igase M., Во X., Kohara K., Miki T. Association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension. Hypertens. Res. 2003. 26(7): 547-552.

317. Williams A.G., Dhamrait S.S., Wootton P.T., Day S.H., Hawe E., Payne J.R., Myerson S.G., World M., Budgett R., Humphries S.E., Montgomery H.E. Bradykinin receptor gene variant and human physical performance. J. Appl. Physiol. 2004. 96(3): 938-942.

318. Heux S., Morin F„ Lea R.A., Ovcaric M., Tajouri L., Griffiths L.R. The methylentetrahydrofolate reductase gene variant (C677T) as a risk factor for essential hypertension in Caucasians. Hypertens. Res. 2004. 27(9): 663-667.

319. Jeffreys AJ., Wilson V., Thein S.L. Individual-specific "fingerprints" of human DNA. Nature. 1985.316:76

320. Gill P., Jeffreys AJ., Werrett D.J. Forensic application of DNA "Fingerprints". Nature. 1985. 318.: 577.

321. Иванов П.Л. Использование индивидуализирующих систем на основе полиморфозма длины амплифицированных фрагментов (ПДАФ) ДНК в судебно-медицинской экспертизе идентификации личности и установления родства. Суд. Мед. Эксп. 1999.4: 35-41.

322. Carey L., Mitnik L. Trends in DNA forensic analysis. Electrophoresis. 2002. 23:13861397.

323. Walsh SJ. Recent advances in forensic genetics. Expert Rev Mol Diagn. 2004. 4(1): 3140.

324. Frudakis T, Thomas M, Gaskin Z, Venkateswarlu K, Chandra KS, Ginjupalli S, Gunturi S, Natrajan S, Ponnuswamy V, Ponnuswamy K. Sequences associated with human iris pigmentation. Genetics. 2003.165(4): 2071-2083.

325. Frudakis T, Venkateswarlu K, Thomas M, Gaskin Z, Ginjupalli S, Gunturi S, Ponnuswamy V, Natarajan S, Nachimuthu P. A classifier for the SNP-based inference of ancestry. J Forensic Sci. 2003. 48(4):771-782.

326. Gill P. An assessment of the utility of single nucleotide polymorphisms (SNPs) for forensic purposes. Int J Legal Med. 2001. 114: 204-210.

327. Griffin TJ, Smith LM. Genetic identification by mass spectrometric analysis of single-nucleotide polymorphisms: ternary encoding of genotypes. Anal Chem. 2000. 72(14):. 3298-3302.

328. Ye J, Parra EJ, Sosnoski DM, Hiester K, Underbill PA, Shriver MD. Melting curve SNP (McSNP) genotyping: a useful approach for diallelic genotyping in forensic science. J Forensic Sci. 2002. 47(3): 593-600.

329. Rajalingam R., Ge P., Reed E.F. A sequencing-Based Typing Method for HLA-DQA1 Alleles. Human Immunology. 2004. 65: 373-379.

330. Seltsam A., Hallensleben M., Kollmann A., Blasczyk R. Tne nature of diversity and diversification at the ABO locus. Blood. 2003. 102: 3035-3042.

331. Yip SP. Single-tube multiplex PCR-SSCP analysis distinguishes 7 common ABOalleles and readily identifies new alleles. Blood. 2000. 95: 1487-1492.

332. Yamamoto F., Clausen H., White Т., Marken J., Hakamori S. Molecular genetic basis of the histo-blood group system. Nature. 1990. 345: 229-233.

333. Moradian-01dak J, Bouropoulos N, Wang L, Gharakhanian N. Analysis of self-assembly and apatite binding properties of amelogenin proteins lacking the hydrophilic C-terminal. Matrix Biol. 2002. 21(2): 197-205.

334. Akane A, Shiono H, Matsubara K, Nakahori Y, Seki S, Nagafuchi S, Yamada M, Nakagome Y. Sex identification of forensic specimens by polymerase chain reaction (PCR): two alternative methods. Forensic Sci Int. 1991. 49(1): 81-88.

335. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal.Biochem. 1987. V. 162. P. 156-159.

336. Sambrook J., Fritsch EP., Maniatis. Molecular cloning: a Laboratory Coldspring Harbour Lab. Coldspring Harbour. NY. 1989.

337. Chudinov A.V., Kuznetsova V.E., Barsky V.E., Zasedatelev A.S. Indocyanine dyes and the derivatives thereof for analyzing biological micromolecules, заявка WO 2008/127139 Al.

338. Сидорова Ю.В. Т-клеточная клональность в диагностике лимфопролиферативных заболеваний. Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук. 2004., Москва.

339. Botstein D, White RL, Skolnick M, Davis RW. Construction of a Genetic Linkage Map in Man Using Restriction Fragment Length Polymorohisms. Am J Hum Genet. 1980. 32: 314-331.

340. Brenner C, Morris J. Paternity index calculations in single locus hypervariable DNA probes: validation and other studies // In Proceedings for the International Symposium on Human Identification 1989.P. 21-53.

341. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А // Москва. Издательство Медиа Сфера. 2003.

342. Thirman М., Levitan D., Kobayashi Н., Simon М., Rowley J. Cloning of ELL, a gene that fuses to MLL in a t(l I;19)(q23;pl3.1) in acute myeloid leukemia. PNAS. 1994. 91:.12110-12114.

343. Pihan G. Detection of gene fusions in acute leukemia using bead microarrays. Curr Protoc Cytom 2006 Feb; Chapter 13: Unit 13.7

344. Chun SM, Kim YL, Choi HB, Oh YT, Kim YJ, Lee S, Kim TG, Yang EG, Park YK, Kim DW, Han BD. Identification of leukemia specific fusion gene transcripts with a novel oligonucleotide array. Mol Diagn Ther 2007. 11 (1): 21-8.

345. Cascorbi I., Brockmoller J., Mrozikiewicz P.M., Bauer S., Loddenkemper R., Roots I. 1996. Homozygous rapid arylamine N-acetyltransferase (NAT2) genotype as a susceptibility factor for lung cancer. Cancer Res. 56, 3961-3966.

346. Gil J.P., Lechner M.C. 1998. Increased frequency of wild-type arylamine-N-acetyltransferase allele NAT2*4 homozygotes in Portuguese patients with colorectal cancer. Carcinogenesis. 19, 37-41.

347. Guo S.X., Taki Т., Ohnishi H., Piao H.Y., Tabuchi K., Bessho F., Hanada R., Yanagisawa M., Hayashi Y. 2000. Hypermethylation of pl6 and pl5 genes and RB protein expression in acute leukemia. Leuk. Res. 24, 39-46.

348. Papageorgiou G., Iliadis S., Botsoglou N., Dioudis C., Goulas A., Fletouris D., Dimitriadou-Vafiadou A. Lipid peroxidation of rat myocardial tissue following daunomycin administration. Toxicology. 1998. 126(2): 83-91.

349. Посвящаю свой труд светлой памяти Александры Алексеевны Прокофьевой-Бельговской, чьи взгляды и научные интересы оказали глубокое влияние на мое мировоззрение.

350. С особой признательностью и благодарностью хочется вспомнить Андрея Дариевича Мирзабекова, без которого эта работа никогда бы не состоялась.

351. Выражаю благодарность заведующему лабораторией биологических микрочипов, доктору физико-математических наук, профессору Александру Сергеевичу Заседателеву за помощь и участие в работе.

352. Благодарю всех сотрудников группы анализа мутаций в геноме человека, принимавших участие в работе: к.м.н. B.C. Жаринова, к.м.н. Е.А.Исаеву, к.б.н. Д.О.Фесенко, к.б.н. О.Н.Митяеву, к.б.н. О.А.Гра, к.б.н. Ж.М.Кожекбаеву, к.б.н.

353. A.С.Глотова, к.б.н. О.Е.Громыко, к.б.н. Н.А. Гусеву. Выражаю благодарность