Анализ полиморфизма генов системы биотрансформации при лимфомах и лейкозах с помощью биочипов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Гра, Ольга Алексеевна

• Гра, Ольга Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гра, Ольга Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Фаза I биотрансформации.

1.1.1. Структура и свойства CYP1A1.

1.1.1.1. Механизм активации транскрипции гена CYP1A1.

1.1.1.2. Транскрипционная и пост-трансляционная регуляция CYP1A1 нетипичными индукторами.

1.1.1.3. Восстановительный метаболизм аристолоховой кислоты.

1.1.1.4. Полиморфизм гена CYP1A1.

1.1.1.4.1. Гидроксилирование эйкозапентаеновой кислоты.

1.1.1.4.2. Гидроксилирование метаболитов эстрогена.

1.1.1.4.3. Метаболизм бензопирена.

1.1.2. Структура и свойства CYP2C9.

1.1.2.1. Первая кристаллическая структура фермента CYP2C9.

1.1.2.1.1. Сравнительный анализ кристаллических структур CYP2C

10G5 и 1R90.

1.1.2.1.2. Роль аминокислотного остатка Arg97в структуре фермента CYP2C9.

1.1.2.1.3. Роль аминокислотного остатка Asp293 в структуре фермента CYP2C9.

1.1.2.2. Локализация гена CYP2C9 и способность к индукции.

1.1.2.3. РВ-распознающие элементы.

1.1.2.4. Ядерный рецептор CAR.

1.1.2.4.1. Транслокация CAR в ядро.

1.1.2.4.2. Стероидные гормоны как модуляторы активности CAR.

1.1.2.5. Распознающие элементы гена CYP2C9.

1.1.2.6. PXR-опосредованная индукция CYP2C9рифампицином, гиперфорином и фенобарбиталом.

1.1.2.7. Пост-трансляционная регуляция CYP2C9.

1.1.2.8. Полиморфизм гена CYP2C9.

1.1.2.8.1. Влияние полиморфизма в CYP2C9 на N-гидроксилирование сульфаметоксазола.

1.1.2.8.2. Активация полиморфных вариантов CYP2C9 эффектором дапсоном.

1.1.2.8.3. CYP2C9 генотип-зависимое влияние бензбромарона на метаболизм флурбипрофена.

1.1.2.8.4. Предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям.

1.1.3. Другие представители семейства CYP2.

1.1.3.1. Структура и свойства CYP2C19.

1.1.3.1.1. Локализация гена CYP2C19 и способность к индукции.

1.1.3.1.2. Полиморфизм гена CYP2C19.

1.1.3.2. Структура и свойства CYP2D6.

1.1.3.2.1. Кристаллическая структура фермента CYP2D6.

1.1.3.2.1.1. Гем-связывающий домен CYP2D6.

1.1.3.2.1.2. Активный центр фермента CYP2D6.

1.1.3.2.1.3. Роль аминокислотных остатков Asp301 и Glu216 в структуре фермента CYP2D6.

1.1.3.2.1.4. Роль аминокислотного остатка Phel20 в структуре фермента CYP2D6.

1.1.3.2.2. Локализация гена CYP2D6 и способность к индукции.

1.1.3.2.3. Полиморфизм гена CYP2D6.

1.2. Фаза II биотрансформации.

1.2.1. Суперсемейство GST's.

1.2.1.1. Локализация GSTT1 и генетический полиморфизм.

1.2.1.2. Локализация GSTM1 и генетический полиморфизм.

1.2.2. Ариламин-Н-ацетилтрансферазы (NA T's).

1.2.2.1. Локализация NAT2 и генетический полиморфизм.

1.2.3. Хинонредуктаза NQ01.

1.3. Гены системы фолатного метаболизма.

1.3.1. Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR).

1.3.1.1. Полиморфизм гена MTHFR.

1.3.2. Метионинсинтаза (MS) и метионинсинтазаредуктаза (MTRR).

1.4. Генетический полиморфизм и онкологические заболевания.

1.5. Микрочипы в диагностике и лечении лимфопролиферативных заболеваний.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Пациенты.

2.2. Исследуемые образцы.

2.3. Синтез олигонуклеотидов и изготовление микрочипов.

2.4. Мультиплексная полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.5. Визуализация ПЦР продуктов в агарозном геле.

2.6. Гибридизация, регистрация изображения и обработка полученных результатов.

2.7. Секвенирование.

2.8. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Разработка нового варианта биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации.

3.2. Полиморфизм генов системы биотрансформации и риск развития лейкозов и лимфом во взрослом возрасте.

3.2.1. Распределение CYP1A1 и GSTM1 генотипов.

3.2.1.1. Сочетание CYP1A1 и GSTM1 генотипов.

3.2.2. Межполовые различия в частотах полиморфных вариантов генов системы биотрансформации.

3.2.2.1. Распределение CYP1A1 генотипов у мужчин.

3.2.2.2. Распределение GSTT1 и GSTM1 генотипов у женщин.

3.2.2.3. Распределение аллелей гена CYP2C9 у мужчин.

3.3. Полиморфизм генов системы биотрансформации и риск развития острого лейкоза у детей.

3.3.1. Распределение GST's и NA Т2 генотипов.

3.3.1.1. Распределение GST's генотипов.

3.3.1.2. Распределение NAT2 генотипов.

3.3.1.3. Сочетание GST's и NAT2 генотипов.

3.3.2. Анализ распределения генотипов CYP1A1, GST's, NAT2 и MTRR при разделении пациентов, больных острыми лейкозами, и здоровых доноров на группы по половому признаку.

3.3.2.1. Распределение GST's генотипов.

3.3.2.2. Распределение NA Т2 генотипов.

3.3.2.3. Сочетание GST's и NAT2 генотипов.

3.3.2.4. Распределение MTRR генотипов у девочек.

3.3.2.4.1. Сочетание GST's и MTRR генотипов у девочек.

3.4. Полиморфизм генов системы биотрансформации и риск развития рецидива острого лейкоза у детей.

3.4.1. Распределение CYP1A1 и GST's генотипов.

3.4.1.1. Сочетание CYP1A1 и GST's генотипов.

3.4.2. Распределение NAT2 генотипов.

3.4.2.1. Сочетание GST's и NAT2 генотипов.

3.4.3. Анализ распределения генотипов CYP1A1, GST's и NAT2 при разделении пациентов, больных OJIJI или OMJI, по половому признаку.

3.4.3.1. Распределение CYP1A1 и GST's генотипов у мальчиков, больных острыми лейкозами. Сочетание генотипа CYP1A1 *1/*2А и GST's генотипов.

3.4.3.2. Распределение CYP1A1 и GST's генотипов у девочек, больных острыми лейкозами. Сочетание генотипа CYP1A1 *1/*2А и GST's генотипов.

3.4.3.3. Распределение NAT2 генотипов.

3.4.3.4. Сочетание GST's и NAT2 генотипов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ полиморфизма генов системы биотрансформации при лимфомах и лейкозах с помощью биочипов»

За последнее время накоплено большое число данных о том, что генетический полиморфизм определяет наследственную предрасположенность к онкологическим заболеваниям, а также лежит в основе индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам. Именно поэтому анализ генетического полиморфизма является чрезвычайно актуальной задачей. Выявление ассоциаций полиморфных аллелей генов с конкретным заболеванием и ответом на лекарственную терапию позволяет не только выявлять механизмы заболевания и исследовать его природу, но и разрабатывать подходы к «персонализированной» медицине, т.е. лечению, • учитывающему биохимическую индивидуальность каждого пациента. Отдельно следует отметить, что ввиду вариабельности частот аллелей в различных популяциях, выявление взаимосвязи полиморфизма генов с риском развития лимфопролиферативных заболеваний, а также с эффективностью лечения данных заболеваний остается актуальным для каждой популяционной группы.

Для проведения исследования были выбраны гены CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 (так называемые гены системы биотрансформации), белковые продукты которых играют важную роль в метаболизме как противоопухолевых препаратов, так и широкого круга ксенобиотиков. Имеются данные, что наличие полиморфизма в генах системы биотрансформации вносит вклад в формирование первичных онкогематологических заболеваний (таких как лимфомы и лейкозы), а также влияет на частоту и особенности развития рецидивов [22, 35]. Тем не менее, частота лишь немногих аллелей указанных генов исследовалась в российской популяции [5,19].

Отдельно следует отметить, что для одновременного определения многих аллельных вариантов ДНК наиболее целесообразным является подход, сочетающий мультиплексную полимеразную цепную реакцию и гибридизацию с олигонуклеотидными микрочипами. В 2004 году в ИМБ РАН был разработан алгоритм создания биочип-тест-систем для анализа генетического полиморфизма человека на примере детекции полиморфных вариантов генов системы биотрансформации CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, NAT2, CYP2C9 и CYP2C19 [11]. Однако оставалось актуальным создание биочипа, включающего более широкий спектр аллельных вариантов генов системы биотрансформации, для последующего анализа факторов предрасположенности, прогноза и эффективности лечения больных злокачественными заболеваниями крови. Поскольку детальный анализ литературных данных показал, что наличие генотипов MTHFR 1298А/А, MTRR 66GI-, NQOl Т/- и NAT2 341С/- ассоциировано с развитием лейкозов и лимфом [146, 245, 247, 347], мы сочли целесообразным включение в анализ указанных полиморфных вариантов генов системы биотрансформации MTHFR, MTRR, NQOl и NAT2. Таким образом, расширенный вариант биочипа позволяет более полно характеризовать функциональное состояние ферментов системы биотрансформации. Предполагается, что изучение генетического полиморфизма ферментов системы биотрансформации с помощью этого биочипа в группах пациентов, больных злокачественными заболеваниями крови, и в группе здоровых доноров, жителей России, позволит получить более точную информацию о молекулярно-генетической природе заболевания, что, в свою очередь, позволит проводить предиктивную диагностику данных опухолевых заболеваний, а в случае болезни осуществлять индивидуальный подбор лекарственной терапии.

Целью работы является определение критериев предрасположенности, прогноза и эффективности лечения больных лимфомами и лейкозами в российской популяции на основании изучения генетического полиморфизма в соответствии с функциональным состоянием ключевых ферментов метаболизма ксенобиотиков и лекарственных препаратов.

Достижение этой цели предусматривало решение следующих задач:

1. Разработать биочип, позволяющий анализировать полиморфные варианты генов MTHFR (1298А>С), MTRR (66A>G), NQOl (6090Т) и NAT2 (341Т>С), наличие которых в других популяциях, по данным литературы, ассоциировано с развитием злокачественных лимфом и лейкозов, и оптимизировать работу биочипа для 16 однонуклеотидных замен и 2 делеций в 10 генах: CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Т>С), CYP2D6 (1934G>A, 2637delA), GSTT1 (целеция), GSTM1 (делеция), MTHFR (6770Т, 1298А>С), MTRR (66A>G), NQOl (609C>T), CYP2C9 (430C>T, 1075C>T), CYP2C19 (681G>A) и№Ш (341T>C, 4810T, 590G>A, 857G>A).

2. Проанализировать ассоциацию указанных полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 с риском развития Т-клеточных Неходжкинских лимфом (HXJI) и В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (B-XJIJI) у взрослых, жителей Европейской части России.

3. Проанализировать ассоциацию указанных полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 с риском развития острого лейкоза у детей, жителей Европейской части России.

4. Определить прогностическую значимость указанных полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 в развитии рецидива острого лимфобластного лейкоза (OJIJI) и острого миелобластного лейкоза (OMJI) у детей, жителей Европейской части России.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Гра, Ольга Алексеевна

162 ВЫВОДЫ

Разработаны праймеры и олигонуклеотидые зонды для определения полиморфных вариантов генов MTHFR (1298А>С), MTRR (66A>G), NQOl (609С>Т) и NAT2 (341Т>С), наличие которых в различных европейских популяциях, по данным литературы, ассоциировано с развитием лимфопролиферативных заболеваний. Данные олигонуклеотидные пробы введены на разработанный ранее ПФ-биочип, который позволял анализировать 12 однонуклеотидных замен и 2 делеции в 8 генах системы биотрансформации CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2. Работа нового варианта биочипа оптимизирована и с помощью этого биочипа определены частоты полиморфных вариантов генов CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 62351>С), CYP2D6 (1934G>A, 2637delA), GSTT1 (делеция), GSTM1 (делеция), MTHFR (677С>Т, 1298А>С), MTRR (66A>G), NQOl (609C>T), CYP2C9 (4300T, 1075C>T), CYP2C19 (681G>A) и NAT2 (3411>C, 481C>T, 590G>A, 857G>A) у взрослых, больных HXJI или В-ХЛЛ, у детей, больных острыми лейкозами, и у здоровых доноров, жителей Европейской части России.

Выявлена ассоциация «нулевого» GSTM1 генотипа с риском развития НХЛ во взрослом возрасте. Помимо этого показана ассоциация генотипов CYP1A1 (6235Т/-, 4889А/-, 4887С./-) в сочетании с «нулевым» GSTM1 генотипом, а также аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 с риском развития В-ХЛЛ во взрослом возрасте.

Обнаружено, что «нулевой» GSTT1 генотип, «нулевой» GSTM1 генотип, MTRR генотип 66AJ- и NAT2 генотип 341T/T,481C/C,590G/G являются факторами риска развития острого лейкоза у детей. Также выявлена ассоциация NAT2 генотипа 341 Т/Т, 481 С/С,590G/G в сочетании с «нулевым» GSTT1 и/или GSTM1 генотипом с риском развития острого лейкоза у детей.

4. Показано, что генотип CYP1A1 *1/2А и «ненулевой» GSTT1 генотип могут служить прогностическими факторами риска развития рецидива острого лейкоза у детей. Также получено, что NAT2 генотипы 341C/-,481T/-,590G/G, 857GIG (в случае детей с диагнозом ОЛЛ) и 341Т/Т,481С/С,590А/- (в случае детей с диагнозом ОМЛ) в сочетании с «ненулевым» GSTT1 и/или GSTM1 генотипом могут рассматриваться как факторы риска развития рецидива острого лейкоза у детей.

164

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема генетического полиморфизма ДНК является одной из актуальнейших проблем в современной медицинской генетике. В настоящее время проводится все больше исследований, связанных с изучением генетического полиморфизма, предрасполагающего к различным заболеваниям. Наряду с этим не менее серьезным вопросом является анализ корреляции между аллельными состояниями генов и способностью пациента метаболизировать различные химиопрепараты.

Поскольку канцерогенность многих соединений определяется их генотоксичностью и более 75% известных канцерогенов приобретают её в результате ферментативной активации, роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в инициации канцерогенеза приобретает ключевое значение. В связи с этим нами создан биочип для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 62351>С), CYP2D6 (1934G>A, 2637delA), GSTTl (делеция), GSTMI (делеция), MTHFR (677С>Т, 1298А>С), MTRR (66A>G), NQOl (609C>T), CYP2C9 (4300T, 10750T), CYP2C19 (681G>A) и NAT2 (341T>C, 481C>T, 590G>A, 857G>A) с целью изучения генетической предрасположенности к таким социально-значимым онкогематологическим заболеваниям как лимфомы и лейкозы, а также для определения генетических факторов, влияющих на прогноз и эффективность лечения острых лейкозов.

С помощью разработанного биочипа впервые определены частоты полиморфных вариантов генов CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Т>С), CYP2D6 (1934G>A, 2637delA), GSTTl (делеция), GSTMI (делеция), MTHFR (677С>Т, 1298А>С), MTRR (66A>G), NQOl (6090T), CYP2C9 (4300T, 10750T), CYP2C19 (681G>A) и NAT2 (341T>C, 481C>T, 590G>A, 857G>A) у взрослых, больных HXJI или B-XJ1JI, жителей Европейской части России, и проведено сравнение с группой здоровых лиц. Показано, что полиморфные варианты гена CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Т>С) и «нулевой» GSTM1 генотип чаще встречаются у больных HXJI и B-XJIJI, чем у здоровых индивидов. Впервые выявлено увеличение частоты аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 у мужчин, больных B-XJIJI, по сравнению с группой здоровых доноров мужского пола.

Проведен сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов CYP1A1, CYP2D6, GSTTI, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 у детей, больных острыми лейкозами, и здоровых индивидов. Впервые обнаружено, что у пациентов с острым лейкозом генотип NAT2 341T/T,481C/C,590G/G, а также сочетание данного генотипа «быстрого» ацетилирования NAT2 с «нулевым» GSTT1 генотипом, «нулевым» GSTM1 генотипом и двойным «нулевым» GSTT1/GSTM1 генотипом встречается достоверно чаще, чем у здоровых доноров. Кроме того, впервые выявлено статистически значимое уменьшение частоты генотипа MTRR 66G/G у девочек, больных острыми лейкозами, по сравнению с группой здоровых доноров женского пола.

Определены частоты указанных выше полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP2D6, GSTTI, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQOl, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2 у детей с первично диагностированным острым лейкозом и в рецидиве заболевания. Впервые показана ассоциация генотипа CYP1A1 *1/*2А и «ненулевого» GSTT1 генотипа с развитием рецидива ОЛЛ (OR = 2.11, р = 0.029 и OR = 1.82, р = 0.027, соответственно). При анализе частот аллелей гена NAT2 впервые обнаружено, что у пациентов с рецидивом ОЛЛ чаще встречается генотип NAT2 341C/-,481T/-,590G/G,857G/G, тогда как у пациентов с рецидивом ОМЛ - генотип 341Т/Т,481С/С,590А/- (по сравнению с пациентами с первично диагностированным ОЛЛ и ОМЛ, соответственно).

Таким образом, предложенный биочип является удобным методом анализа и может использоваться как для дальнейших исследовательских целей (поиск различных аллелей как факторов риска развития опухолевых заболеваний или риска возникновения рецидивов), так и для клинической практики (предиктивная диагностика злокачественных лимфом и лейкозов, а также коррекция доз лекарственных препаратов). Кроме того, поскольку полиморфные варианты генов CYP1A1 (48870А, 4889A>G, 6235Т>С), GSTT1 (делеция), GSTM1 (целеция), MTRR (66A>G), CYP2C9 (4300Т, 10750Т) и/или NAT2 (341Т>С, 481С>Т, 590G>A) могут модулировать риск развития НХЛ, В-ХЛЛ и острых лейкозов, анализ полиморфизма данных генов можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития злокачественных лимфом и лейкозов. Помимо этого, так как изученные полиморфные варианты генов CYP1A1 (4887С>А, 4889A>G, 6235Т>С), GSTT1 (делеция), GSTM1 (делеция) и NAT2 (341Т>С, 481 С>Т, 590G>A) являются прогностическими факторами риска развития рецидива острого лейкоза у детей, данные аллельные варианты следует учитывать при индивидуализированном подходе к стандартной терапии заболевания.

Отдельно следует отметить, что в случае ассоциаций на границе статистической значимости для подтверждения выявленных закономерностей требуется дальнейший анализ на больших выборках.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гра, Ольга Алексеевна, 2007 год

1. Алексеев Н.А. Гематология детского возраста. Руководство для врачей // СПб. Гиппократ. 1998.544с.

2. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А. Немцова М.В., Залетаев Д.В. Изучение ассоциации полиморфных маркеров гена NAT2 со спорадическим раком молочной железы // Молекуляр. биология. 2004. Т. 38. №3. Стр. 457-462.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) // СПб. Интермедика. 2000.263с.

4. Беспалова О.Н., Ажанова О.Н., Иващенко И.Н., Асеев М.В., Баранов B.C., Айламазян Э.К. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. №2. Стр. 8-13.

5. Блохина Е.Б. Генетический полиморфизм в онкологии // Фарматека. 2004. № 1. Стр. 25-31.

6. Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Тен И.А., Огородова Л.М. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTTl, GSTMI, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМН. 2005. №3. Стр. 121-125.

7. Вавилин В.А., Часовникова О.Б., Ляхович В.В., Гавалов С.М., Рябова О.А. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы Ml и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой //Вопросы медицинской химии. 2000. Т. 46. №4. Стр. 388-397.

8. Вейр Б. Анализ генетических данных. Под ред. Л.А. Животовского и А.И. Пудовкина //Москва. Мир. 1995.400с.

9. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. Под ред. Ю.Н. Токарева и Е.А. Бухны // Москва. Бином. 1997. 560с.

10. Головенко Н.Я. Некоторые аспекты биохимии, химии, молекулярной биологии и генетики цитохрома Р-450 (обзор литературы) // Современные проблемы токсикологии. 2001. № 3. Стр. 3-8.

11. Имянитов Е.Н., К.П. Хансон. Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря // Практическая онкология. 2003. Т. 4. № 4. Стр. 191-195.

12. Исаков В. А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клиническойэффективности ингибиторов протонного насоса // Клиническая фармакология и терапия. 2003. Т. 12. № 1. Стр. 32-37.

13. Колчинский A.M., Грядунов Д.А., Лысов Ю.П., Михайлович В.М., Наседкина Т.В., Турыгин А.Ю., Рубина А.Ю., Барский В.Е., Заседателев А.С. Микрочипы на основе трехмерных ячеек геля: история и перспективы // Молекуляр. биология. 2004. Т. 38. № 1. Стр. 5-16.

14. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты //Москва. Реафарм. 2004.144с.

15. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. №1. Стр. 8-12.

16. Майорова О.А., Mogl М.Т., Henze G., Seeger К., Румянцев А.Г. Полиморфизм CYP2D6 и NQOl у детей с острым лимфобластным лейкозом // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. Т.1. № 1. Стр. 52-59.

17. Майорова О.А., Нетребенко O.K., Шумилов П.В. Влияние полиморфных вариантов ферментных систем на развитие онкологических процессов (нутрициологические аспекты) // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2. №1. Стр. 45-48.

18. Макарова С.И., Вавилин В.А., Часовникова О.Б., Гавалов С.М., Рябова О.А., ЛяховичВ.В. Влияние пола на предрасположенность к бронхиальной астме детей с различными генотипами GSTM1, GSTT1 и NAT2 // Пульмонология. 2002. Т. 12. № 5. Стр. 46-52.

19. Митяева О.Н., Наседкина Т.В., Жаринов B.C., Исаева Е.А., Турыгин А.Ю.,

20. Чупеева В.В., Крейндлин Э.Я., Мирзабеков А.Д. Анализ хромосомных транслокаций с участием гена MLL методом гибридизации с олигонуклеотидными микрочипами // Молекуляр. биология. 2004. Т. 38. № 3. Стр. 376-382.

21. Наседкина Т.В. Использование биологических микрочипов в онкогематологии // Онкогематология. 2006. № 1-2. Стр. 25-37.

22. Никишина М.В., Макарова С.И., Акишев А.Г., Вавилин В.А., Дегтярев С.Х., Ляхович В.В. Рестрикционный анализ гена N-ацетилтрансферазы (NAT2) у европеоидов Западной Сибири //Генетика. 2004. Т. 40. № И. Стр. 1557-1561.

23. Подцубная И.В. Современные подходы к терапии неходжкинских лимфом // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. № 22. Стр. 992-999.

24. Райе Р.Х, Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций // Новосибирск. 2003.208с.

25. Романова Т.А., Краснов И.О., Аврамов П.В. Выбор кластерных моделей для исследования электронной структуры и динамики атомного остова гемсодержащих белков методами QM/MM и ONIOM // Электронный журнал "Исследовано в России". 2001. Стр. 1005- 1012.

26. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. 1991. Т. 32. Стр. 146-172.

27. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология Неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. Т.5. № 3. Стр. 163-168.

28. Чечеткин В.Р., Прокопенко Д.В., Макаров А.А., Заседателев А.С. Биочипы для медицинской диагностики // Российские нанотехнологии. 2006. Т. 1. №1-2.1. Стр. 13-27.

29. Элиот В., Элиот Д. Биохимия и молекулярная биология // Москва. МАИК "Наука/Интерпериодика". 2002.446с.

30. Ansell P.J., Espinosa-Nicholas C., Curran E.M., Judy B.M., Philips B.J., Hannink M., Lubahn D.B. In vitro and in vivo regulation of antioxidant response element-dependent gene expression by estrogens // Endocrinology. 2004. V. 145(1). P. 311-317.

31. Anuradha D., Reddy K.V., Kumar T.C., Neeraja S., Reddy P.R., Reddanna P. Purification and characterization of rat testicular glutathione S-transferases: role in the synthesis of eicosanoids // Asian J. Androl. 2000. V. 2(4). P. 277-282.

32. Autrup J.L., Hokland P., Pedersen L., Autrup H. Effect of glutathione S-transferases on the survival of patients with acute myeloid leukaemia // Eur. J. Pharmacol. 2002. V. 438(1-2). P. 15-18.

33. Aydin-Sayitoglu M., Hatirnaz O., Erensoy N., Ozbek U. Role of CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1, GSTT1, and GSTM1 genes in the susceptibility to acute leukemias // Am. J. Hematol. 2006. V. 81(3). P. 162-170.

34. Aynacioglu A.S., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., Roots I. High frequency of CYP1A1 mutations in a Turkish population. Arch. Toxicol. 1998. V. 72(4). V. 215-218.

35. Backlund M., Weidolf L., Ingelman-Sundberg M. Structural and mechanistic aspects of transcriptional induction of cytochrome P450 1A1 by benzimidazole derivatives in rat hepatoma H4IIE cells // Eur. J. Biochem. 1999. V. 261(1). P. 66-71.

36. Backlund M. Mechanisms of activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by novel inducers of the CYP1A1 gene // Karolinska University Press. 2003.

37. Backlund M., Ingelman-Sundberg M. Different structural requirements of the ligand binding domain of the aryl hydrocarbon receptor for high- and low-affinity ligand bindingand receptor activation // Mol. Pharmacol. 2004. V. 65(2). P. 416-425.

38. Bacsi S.G., Reisz-Porszasz S., Hankinson 0. Orientation of the heterodimeric aryl hydrocarbon (dioxin) receptor complex on its asymmetric DNA recognition sequence // Mol. Pharmacol. 1995. V. 47(3). P. 432-438.

39. Balta G., Yuksek N., Ozyurek E., Ertem U., Hicsonmez G., Altay C., Gurgey A. Characterization of MTHFR, GSTMl, GSTTI, GSTP1, and CYP1A1 genotypes in childhood acute leukemia//Am. J. Hematol. 2003. V. 73(3). P. 154-160.

40. Banerjee R. The Yin-Yang of cobalamin biochemistry // Chem. Biol. 1997. V. 4(3). P. 175186.

41. Bartsch H., Nair U., Risch A., Rojas M., Wikman H., Alexandrov K. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. V. 9(1). P. 3-28.

42. Bender C.M., Pao M.M., Jones P.A. Inhibition of DNA methylation by 5-aza-2-deoxycytidine suppresses the growth of human tumor cell lines // Cancer Res. 1998. V. 58(1). P. 95-101.

43. Bertz R.J., Granneman G.R. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions // Clin. Pharmacokinet. 1997. V. 32(3). P. 210-258.

44. Blum M., Grant D.M., McBride W., Heim M., Meyer U.A. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression // DNA Cell Biol. 1990. V. 9(3). P. 193-203.

45. Board P., Coggan M., Johnston P., Ross V., Suzuki Т., Webb G. Genetic heterogeneity of the human glutathione transferases: a complex of gene families // Pharmacol. Ther. 1990. V. 48(3). P. 357-369.

46. Boduroglu K., Alanay Y., Alikasifoglu M., Aktas D., Tuncbilek E. Analysis of MTHFR 1298A>C in addition to MTHFR 677C>T polymorphism as a risk factor for neural tube defects in the Turkish population // Turk. J. Pediatr. 2005. V. 47(4). P. 327-333.

47. Bonner M.R., Bennett W.P., Xiong W., Lan Q., Brownson R.C., Harris C.C., Field R.W., Lubin J.H., Alavanja M.C. Radon, secondhand smoke, glutathione-S-transferase Ml and lung cancer among women // Int. J. Cancer. 2006. V. 119(6). P. 1462-1467.

48. Borlak J., Reamon-Buettner S.M. N-acetyltransferase 2 (NAT2) gene polymorphisms in colon and lung cancer patients // BMC Med. Genet. 2006. V. 7. P. 58.

49. Botto N., Andreassi M.G., Manfredi S., Masetti S., Cocci F., Colombo M.G., Storti S., Rizza A., Biagini A. Genetic polymorphisms in folate and homocysteine metabolism as risk factors for DNA damage // Eur. J. Hum. Genet. 2003. V. 11(9). P. 671-678.

50. Bouchardy C., Benhamou S., Dayer P. The effect of tobacco on lung cancer risk depends on CYP2D6 activity // Cancer Res. 1996. V. 56(2). P. 251-253.

51. Byrd J.C., Stilgenbauer S., Flinn I.W. Chronic lymphocytic leukemia // Hematology (Am. Soc. Hematol., Educ. Program Book) P. 163-183.

52. Calvert H. An overview of folate metabolism: features relevant to the action and toxicitiesof antifolate anticancer agents // Semin. Oncol. 1999. V. 26(2 Suppl 6). P. 3-10.

53. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls //Arch. Neurol. 2004. V. 61(11). P. 1652-1661.

54. Cascorbi I., Brockmoller J., Mrozikiewicz P.M., Bauer S., Loddenkemper R., Roots I. Homozygous rapid arylamine N-acetyltransferase (NAT2) genotype as a susceptibility factor for lung cancer// Cancer Res. 1996. V. 56(17). P. 3961-3966.

55. Cascorbi I., Brockmoller J., Roots I. A C4887A polymorphism in exon 7 of human CYP1A1: population frequency, mutation linkages, and impact on lung cancer susceptibility // Cancer Res. 1996. V. 56(21). P. 4965-4969.

56. Cavalieri E., Frenkel K., Liehr J.G., Rogan E., Roy D. Estrogens as endogenous genotoxic agents~DNA adducts and mutations // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2000. V. 27. P. 75-93.

57. Celander M., Weisbrod R., Stegeman J.J. Glucocorticoid potentiation of cytochrome P4501A1 induction by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in porcine and human endothelial cells in culture // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 232(3). P. 749753.

58. Chan A.T., Tranah G.J., Giovannucci E.L., Hunter D.J., Fuchs C.S. A prospective study of genetic polymorphisms in the cytochrome P-450 2C9 enzyme and the risk for distal colorectal adenoma// Clin. Gastroenterol. Hepato. 2004. V. 2. P. 704-712.

59. Chan K.W. Acute lymphoblastic leukemia // Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health Care. 2002. V. 32(2). P. 40-49.

60. Chang M., Hong Y., Burgess J.R., Tu C.P., Reddy C.C. Isozyme specificity of rat liverglutathione S-transferases in the formation of PGF2 alpha and PGE2 from PGH2 // Arch. Biochem. Biophys. 1987. V. 259(2). P. 548-557.

61. Chen H., Sandler D.P., Taylor J.A., Shore D.L., Liu E., Bloomfield C.D., Bell D.A. Increased risk for myelodysplastic syndromes in individuals with glutathione transferase theta 1 (GSTTl) gene defect//Lancet. 1996. V. 347(8997). P. 295-297.

62. Chen H.S., Perdew G.H. Subunit composition of the heteromeric cytosolic aryl hydrocarbon receptor complex // J. Biol. Chem. 1994. V. 269(44). P. 27554-27558.

63. Chen J., Giovannucci E., Kelsey K., Rimm E.B., Stampfer M.J., Colditz G.A., Spiegelman D., Willett W.C., Hunter D.J. A methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and the risk of colorectal cancer // Cancer Res. 1996. V. 56(21). P. 48624864.

64. Chen Y., Ferguson S.S., Negishi M., Goldstein J.A. Identification of constitutive androstane receptor and glucocorticoid receptor binding sites in the CYP2C19 promoter // Mol. Pharmacol. 2003. V. 64(2). P. 316-324.

65. Chen Y., Ferguson S.S., Negishi M., Goldstein J.A. Induction of human CYP2C9 byrifampicin, hyperforin, and phenobarbital is mediated by the pregnane X receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. V. 308(2). P. 495-501.

66. Chiou H.L., Wu M.F., Chien W.P., Cheng Y.W., Wong R.H., Chen C.Y., Lin T.S., Lee H. NAT2 fast acetylator genotype is associated with an increased risk of lung cancer among never-smoking women in Taiwan // Cancer Lett. 2005. V. 223(1). P. 93-101.

67. Chiu B.C., Kolar C., Gapstur S.M., Lawson Т., Anderson J.R., Weisenburger D.D. Association of NAT and GST polymorphisms with non-Hodgkin's lymphoma: a population-based case-control study// Br. J. Haematol. 2005. V. 128(5). P. 610-615.

68. Cho H.J., Lee S.Y., Ki C.S., Kim J.W. GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms in the Korean population // J. Korean Med. Sci. 2005. V. 20(6). P. 1089-1092.

69. Choi H.S., Chung M., Tzameli I., Simha D„ Lee Y.K., Seol W., Moore D.D. Differential transactivation by two isoforms of the orphan nuclear hormone receptor CAR // J. Biol. Chem. 1997. V. 272(38). P. 23565-23571.

70. Conney A.H., Chang R.L., Jerina D.M., Wei S.J. Studies on the metabolism of benzoa.pyrene and dose-dependent differences in the mutagenic profile of its ultimatecarcinogenic metabolite // Drug Metab. Rev. 1994. V. 26(1-2). P. 125-163.

71. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. V. 15(12). P. 2961-2963.

72. Curtin K., Bigler J., Slattery M.L., Caan В., Potter J.D., Ulrich C.M. MTHFR C677T and A1298C polymorphisms: diet, estrogen, and risk of colon cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. V. 13(2). P. 285-292.

73. D'Alo F., Voso M.T., Guidi F., Massini G., Scardocci A., Sica S., Pagano L., Hohaus S., Leone G. Polymorphisms of CYP1A1 and glutathione S-transferase and susceptibility to adult acute myeloid leukemia // Haematologica. 2004. V. 89(6). P. 664-670.

74. Davies C., Witham K., Scott J.R., Pearson A., DeVoss J.J., Graham S.E., Gillam E.M. Assessment of arginine 97 and lysine 72 as determinants of substrate specificity in cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) // Drug Metab. Dispos. 2004. V. 32(4). P. 431-436.

75. Degawa M., Stern S.J., Martin M.V., Guengerich F.P., Fu P.P., Ilett K.F., Kaderlik R.K., Kadlubar F.F. Metabolic activation and carcinogen-DNA adduct detection in human larynx // Cancer Res. 1994. V. 54(18). P. 4915-4919.

76. Diaz D., Fabre I., Daujat M., Saint Aubert В., Bories P., Michel H., Maurel P. Omeprazoleis an aryl hydrocarbon-like inducer of human hepatic cytochrome P450 // Gastroenterology. 1990. V. 99(3). P. 737-747.

77. Dickmann L.J., Locuson C.W., Jones J.P., Rettie A.E. Differential roles of Arg97, Asp293, and Argl08 in enzyme stability and substrate specificity of CYP2C9 // Mol. Pharmacol. 2004. V. 65(4). P. 842-850.

78. Dieckvoss B.O., StanullaM., Schrappe M., Beier R., Zimmermann M., Welte K., Reiter A. Polymorphisms within glutathione S-transferase genes in pediatric non-Hodgkin's lymphoma //Haematologica. 2002. V. 87(7). P. 709-713.

79. Ding X., Kaminsky L.S. Human extrahepatic cytochromes P450: function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. V. 43. P. 149-173.

80. Dolwick K.M., Swanson H.I., Bradfield C.A. In vitro analysis of Ah receptor domains involved in ligand-activated DNA recognition // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90(18). P. 8566-8570.

81. Dubey R.K., Jackson E.K. Cardiovascular protective effects of 17beta-estradiol metabolites //J. Appl. Physiol. 2001. V. 91(4). P. 1868-1883.

82. Dubey R.K., Gillespie D.G., Keller P.J., Imthurn В., Zacharia L.C., Jackson E.K. Role of methoxyestradiols in the growth inhibitory effects of estradiol on human glomerular mesangial cells // Hypertension. 2002. V. 39(2 Pt 2). P. 418-424.

83. Edwards Y.H., Hopkinson D.A., Carritt B. A genetic characterization of the human diaphorase-4 deficiency // Ann. Hum. Genet. 1983. V. 47(Pt 2). P. 97-105.

84. Eguchi-Ishimae M., Eguchi M., Ishii E., Knight D., Sadakane Y., Isoyama K., Yabe H.,

85. Mizutani S., Greaves M. The association of a distinctive allele of NAD(P)H:quinone oxidoreductase with pediatric acute lymphoblastic leukemias with MLL fusion genes in Japan // Haematologica. 2005. V. 90(11). P. 1511-1515.

86. Ehrlich M. DNA methylation in cancer: too much, but also too little // Oncogene. 2002. V. 21(35). P. 5400-5413.

87. Emoto Y., Kisaki H., Manome Y., Kharbanda S., Kufe D. Activation of protein kinase Cdelta in human myeloid leukemia cells treated with 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine // Blood. 1996. V. 87(5). P. 1990-1996.

88. Evans D.A., Manley K.A., McKusick V.A. Genetic control of isoniazid metabolism in man //Br. Med. J. 1960. V. 2(5197). P. 485-491.

89. Evans L.S., Hancock B.W. Non-Hodgkin lymphoma // Lancet. 2003. V. 362. P. 139-146.

90. Fenech M., Ferguson L. Vitamins/minerals and genomic stability in humans // Mutat. Res. 2001. V. 475. P. 1-6.

91. Ferguson S.S., LeCluyse E.L., Negishi M., Goldstein J.A. Regulation of human CYP2C9 by the constitutive androstane receptor: discovery of a new distal binding site // Mol. Pharmacol. 2002. V. 62(3). P. 737-746.

92. Flanagan J.U., McLaughlin L.A., Paine M.J., Sutcliffe M.J., Roberts G.C., Wolf C.R. Role of conserved Asp293 of cytochrome P450 2C9 in substrate recognition and catalytic activity // Biochem. J. 2003. V. 370(Pt 3). P. 921-926.

93. Fleming I. Cytochrome P450 epoxygenases as EDHF synthase(s) // Pharmacol. Res. 2004. V. 49(6). P. 525-533.

94. Forman B.M., Tzameli I., Choi H.S., Chen J., Simha D„ Seol W., Evans R.M., Moore D.D. Androstane metabolites bind to and deactivate the nuclear receptor CAR-beta // Nature. 1998. V. 395(6702). P. 612-615.

95. Fotsis Т., Zhang Y., Pepper M.S., Adlercreutz H., Montesano R., Nawroth P.P., Schweigerer L. The endogenous oestrogen metabolite 2-methoxyoestradiol inhibits angiogenesis and suppresses tumour growth // Nature. 1994. V. 368(6468). P. 237-239.

96. Franco R.F., Simoes B.P., Tone L.G., Gabellini S.M., Zago M.A., Falcao R.P. The methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism decreases the risk of childhood acute lymphocytic leukaemia//Br. J. Haematol. 2001. V. 115(3). P. 616-618.

97. Frueh F.W., Zanger U.M., Meyer U.A. Extent and character of phenobarbital-mediatedchanges in gene expression in the liver // Mol. Pharmacol. 1997. V. 51(3). P. 363-369.

98. Fukunaga B.N., Probst M.R., Reisz-Porszasz S., Hankinson 0. Identification of functional domains of the aryl hydrocarbon receptor // J. Biol. Chem. 1995. V. 270(49). P. 2927029278.

99. Garcia-Allan C., Lord P.G., Loughlin J.M., Orton T.C., Sidaway J.E. Identification ofphenobarbitone-modulated genes in mouse liver by differential display // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2000. V. 14(2). P. 65-72.

100. Gast A., Bermejo J.L., Flohr Т., Stanulla M., Burwinkel В., Schrappe M., Bartram C.R., Hemminki K., Kumar R. Folate metabolic gene polymorphisms and childhood acute lymphoblastic leukemia: a case-control study // Leukemia. 2007. V. 21(2). P. 320-325.

101. Gaughan D.J., Barbaux S., Kluijtmans L.A., Whitehead A.S. The human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genes: genomic organization, mRNA structure and linkage to the CLCN6 gene // Gene. 2000. V. 257(2). P. 279-289.

102. Georgiadis P., Topinka J., Vlachodimitropoulos D., Stoikidou M., Gioka M., Stephanou G.,

103. Gerbal-Chaloin S., Pascussi J.M., Pichard-Garcia L., Daujat M., Waechter F., Fabre J.M., Carrere N., Maurel P. Induction of CYP2C genes in human hepatocytes in primary culture //Drug Metab Dispos. 2001. V. 29(3). P. 242-251.

104. Gerbal-Chaloin S., Daujat M., Pascussi J.M., Pichard-Garcia L., Vilarem M.J., Maurel P. Transcriptional regulation of CYP2C9 gene. Role of glucocorticoid receptor and constitutive androstane receptor//J. Biol. Chem. 2002. V. 277(1). P. 209-217.

105. Gil J.P., Lechner M.C. Increased frequency of wild-type arylamine-N-acetyltransferase allele NAT2*4 homozygotes in Portuguese patients with colorectal cancer // Carcinogenesis. 1998. V. 19(1). P. 37-41.

106. Gill H.J., Tingle M.D., Park B.K. N-Hydroxylation of dapsone by multiple enzymes of cytochrome P450: implications for inhibition of haemotoxicity // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 40(6). P. 531-538.

107. Gill H.J., Tjia J.F., Kitteringham N.R., Pirmohamed M., Back D.J., Park B.K. The effect of genetic polymorphisms in CYP2C9 on sulphamethoxazole N-hydroxylation. Pharmacogenetics. 1999. V. 9(1). P. 43-53.

108. Gillner M., Bergman J., Cambillau C., Fernstrom В., Gustafsson J.A. Interactions of indoles with specific binding sites for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in rat liver // Mol. Pharmacol. 1985. V. 28(4). P. 357-363.

109. Goldin L.R., Pfeiffer R.M., Li X., Hemminki K. Familial risk of lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the Swedish Family-Cancer Database // Blood. 2004. V. 104(6). P. 1850-1854.

110. Goldstein J.A., de Morais S.M. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily//Pharmacogenetics. 1994. V. 4(6). P. 285-299.

111. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. V. 52(4). P. 349-355.

112. Gonzales A.J., Christensen J.G., Preston R.J., Goldsworthy T.L., Tlsty T.D., Fox T.R. Attenuation of G1 checkpoint function by the non-genotoxic carcinogen Phenobarbital // Carcinogenesis. 1998. V. 19(7). P. 1173-1183.

113. Gonzalez F.J., Skoda R.C., Kimura S., Umeno M., Zanger U.M., Nebert D.W., Gelboin H.V., Hardwick J.P., Meyer U.A. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism //Nature. 1988. V. 331(6155). P. 442-446.

114. Gotoh O. Substrate recognition sites in cytochrome P450 family 2 (CYP2) proteins inferred from comparative analyses of amino acid and coding nucleotide sequences // J. Biol. Chem. 1992. V. 267(1). P. 83-90.

115. Gough A.C., Smith C.A., Howell S.M., Wolf C.R., Bryant S.P., Spurr N.K. Localization of the CYP2D gene locus to human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis // Genomics. 1993. V. 15(2). P. 430-432.

116. Goyette P., Sumner J.S., Milos R., Duncan A.M., Rosenblatt D.S., Matthews R.G., Rozen R. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nat. Genet. 1994. V. 7(2). P. 195-200.

117. Goyette P., Christensen В., Rosenblatt D.S., Rozen R. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, and description of five novel mutations in MTHFR //Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59(6). P. 1268-1275.

118. Goyette P., Pai A., Milos R., Frosst P., Tran P., Chen Z., Chan M., Rozen R. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) // Mamm. Genome. 1998. V. 9(8). P. 652-656.

119. Gray I.C., Nobile C., Muresu R., Ford S., Spurr N.K. A 2.4-megabase physical map spanning the CYP2C gene cluster on chromosome 10q24 // Genomics. 1995. V. 28(2). P. 328-332.

120. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics, 2000 // CA Cancer J. Clin. 2000. V. 50. P. 7-33.

121. Grzeschik K.H. Assignment of a structural gene for a fourth human diaphorase (DIA4) to chromosome 16 in man-mouse somatic cell hybrids // Hum. Genet. 1980. V. 53(2). P. 189193.

122. Guengerich F.P. Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity // Chem. Res. Toxicol. 2001. V. 14(6). P. 611-650.

123. Guengerich F.P., Hanna I.H., Martin M.V., Gillam E.M. Role of glutamic acid 216 in cytochrome P450 2D6 substrate binding and catalysis // Biochemistry. 2003. V. 42(5).1. P. 1245-1253.

124. Guji A., Nishiya H., Aoki M., Ohyatsu I., Yamaguchi M., Tokumura Y., Sugiyama H., Miyasliita Т., Ono Y., Kunii 0. Glutathione S-transferases as a cefpiramide binding protein in rat liver // Pharmacol. Toxicol. 1995. V. 76(3). P. 212-217.

125. Guo S.W. Glutathione S-transferases Ml/Tl gene polymorphisms and endometriosis: a meta-analysis of genetic association studies // Mol. Hum. Reprod. 2005. V. 11(10). P. 729743.

126. Guo S.X., Taki Т., Ohnishi H., Piao H.Y., Tabuchi K., Bessho F., Hanada R., Yanagisawa M., Hayashi Y. Hypermethylation of pl6 and pl5 genes and RB protein expression in acute leukemia // Leuk. Res. 2000. V. 24(1). p. 39-46.

127. Hall D.A., Jordan-Starck T.C., Loo R.O., Ludwig M.L., Matthews R.G. Interaction of flavodoxin with cobalamin-dependent methionine synthase // Biochemistry. 2000. V. 39(35). P. 10711-10719.

128. Hamman M.A., Thompson G.A., Hall S.D. Regioselective and stereoselective metabolism of ibuprofen by human cytochrome P450 2C // Biochem. Pharmacol. 1997. V. 54(1). P. 3341.

129. Handschin C., Meyer U.A. A conserved nuclear receptor consensus sequence (DR-4) mediates transcriptional activation of the chicken CYP2H1 gene by phenobarbital in a hepatoma cell line //J. Biol. Chem. 2000. V. 275(18). P. 13362-13369.

130. Hankinson O. The aryl hydrocarbon receptor complex // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. V. 35. P. 307-340.

131. Harada S., Abei M., Tanaka N., Agarwal D.P., Goedde H.W. Liver glutathione

132. S-transferase polymorphism in Japanese and its pharmacogenetic importance // Hum. Genet. 1987. V. 75(4). P. 322-325.

133. Hein D.W. Molecular genetics and function of NAT1 and NAT2: role in aromatic amine metabolism and carcinogenesis // Mutat. Res. 2002. V. 506-507. P. 65-77.

134. Hein D.W. N-acetyltransferase 2 genetic polymorphism: effects of carcinogen and haplotype on urinary bladder cancer risk // Oncogene. 2006. V. 25(11). P. 1649-1658.

135. Hickman D., Risch A., Buckle V., Spurr N.K., Jeremiah S.J., McCarthy A., Sim E. Chromosomal localization of human genes for arylamine N-acetyltransferase // Biochem. J. 1994. V. 297 (Pt 3). P. 441-445.

136. Higashi M.K., Veenstra D.L., Kondo L.M., Wittkowsky A.K., Srinouanprachanh S.L., Farm F.M., Rettie A.E. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy // JAMA. 2002. V. 287(13). P. 1690-1698.

137. Hirvonen A., Husgafvel-Pursiainen K., Anttila S., Karjalainen A., Vainio H. Polymorphism in CYP1A1 and CYP2D6 genes: possible association with susceptibility to lung cancer //

138. Environ. Health Perspect. 1993. V. 101(3). P. 109-112.

139. Hobbs C.A., Sherman S.L., Yi P., Hopkins S.E., Torfs C.P., Hine R.J., Pogribna M., Rozen R., James S.J. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 67(3). P. 623-630.

140. Hobbs C.A., Cleves M.A., Lauer R.M., Burns T.L., James S.J. Preferential transmission ofthe MTHFR 677 T allele to infants with Down syndrome: implications for a survival <advantage // Am. J. Med. Genet. 2002. V. 113(1). P. 9-14.

141. Hong Y.J., Lee J.K., Lee G.H., Hong S.I. Influence of glutathione S-transferase Ml and T1 genotypes on larynx cancer risk among Korean smokers // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. V. 38(9). P. 917-919.

142. Honkakoski P., Negishi M. Characterization of a phenobarbital-responsive enhancer module in mouse P450 Cyp2bl0 gene // J. Biol. Chem. 1997. V. 272(23). P. 14943-14949.

143. Honkakoski P., Zelko I., Sueyoshi Т., Negishi M. The nuclear orphan receptor CAR-retinoid X receptor heterodimer activates the phenobarbital-responsive enhancer module of the CYP2B gene //Mol. Cell Biol. 1998. V. 18(10). P. 5652-5658.

144. Honkakoski P., Sueyoshi Т., Negishi M. Drug-activated nuclear receptors CAR and PXR // Ann. Med. 2003. V. 35(3). P. 172-182.

145. Hukkanen J., Pelkonen O., Hakkola J., Raunio H. Expression and regulation of xenobioticmetabolizing cytochrome P450 (CYP) enzymes in human lung // Crit. Rev. Toxicol. 2002. V. 32(5). P. 391-411.

146. Hummel M.A., Dickmann L.J., Rettie A.E., Haining R.L., Tracy T.S. Differential activation of CYP2C9 variants by dapsone // Biochem. Pharmacol. 2004. V. 67(10). P. 1831-1841.

147. Hummel M.A., Gannett P.M., Aguilar J.S., Tracy T.S. Effector-mediated alteration of substrate orientation in cytochrome P450 2C9 // Biochemistry. 2004. V. 43(22). P. 72077214.

148. Hutzler J.M., Hauer M.J., Tracy T.S. Dapsone activation of CYP2C9-mediated metabolism: evidence for activation of multiple substrates and a two-site model // Drug Metab. Dispos. 2001. V. 29(7). P. 1029-1034.

149. Hutzler J.M., Kolwankar D., Hummel M.A., Tracy T.S. Activation of CYP2C9-mediated metabolism by a series of dapsone analogs: kinetics and structural requirements // Drug Metab. Dispos. 2002. V. 30(11). P. 1194-1200.

150. Ibeanu G.C., Goldstein J.A. Transcriptional regulation of human CYP2C genes: functional comparison of CYP2C9 and CYP2C18 promoter regions // Biochemistry. 1995. V. 34(25). P. 8028-8036.

151. Ibeanu G.C., Ghanayem B.I., Linko P., Li L., Pederson L.G., Goldstein J.A. Identification of residues 99, 220, and 221 of human cytochrome P450 2C19 as key determinants of omeprazole activity//J. Biol. Chem. 1996. V. 271(21). P. 12496-12501.

152. Ibeanu G.C., Goldstein J.A., Meyer U., Benhamou S., Bouchardy C., Dayer P., Ghanayem B.I., Blaisdell J. Identification of new human CYP2C19 alleles (CYP2C19*6 and CYP2C19*2B) in a Caucasian poor metabolizer of mephenytoin // J. Pharmacol.

153. Exp. Ther. 1998. V. 286(3). P. 1490-1495.

154. Infante-Rivard C., Labuda D., Krajinovic M., Sinnett D. Risk of childhood leukemia associated with exposure to pesticides and with gene polymorphisms // Epidemiology. 1999. V. 10. №5. P. 481-487.

155. Inoue K., Asao Т., Shimada Т. Ethnic-related differences in the frequency distribution of genetic polymorphisms in the CYP1A1 and CYP1B1 genes in Japanese and Caucasian populations // Xenobiotica. 2000. V. 30(3). P. 285-295.

156. Jones B.C., Hawksworth G., Home V.A., Newlands A., Morsman J., Tute M.S., Smith D.A. Putative active site template model for cytochrome P4502C9 (tolbutamide hydroxylase) // Drug Metab. Dispos. 1996 V. 24(2). P. 260-266.

157. Jones J.P., He M., Trager W.F., Rettie A.E. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship for inhibitors of cytochrome P4502C9 // Drug Metab Dispos. 1996. V. 24(1). P. 1-6.

158. Jones P.A., Takai D. The role of DNA methylation in mammalian epigenetics // Science. 2001. V. 293(5532). P. 1068-1070.

159. Joseph P., Jaiswal A.K. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 reduces the mutagenicity of DNA caused by NADPH:P450 reductase-activated metabolites of benzo(a)pyrene quinones // Br. J. Cancer. 1998. V. 77(5). P. 709-719.

160. Jump D.B. The biochemistry of n-3 polyunsaturated fatty acids // J. Biol. Chem. 2002. V. 277(11). P. 8755-8758.

161. Jurima-Romet M., Foster B.C., Casley W.L., Rode A., Vloshinsky P., Huang H.S., GeertsenS. CYP2D6-related oxidation polymorphism in a Canadian Inuit population // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997. V. 75(3). P. 165-172.

162. Kalina M., Socher R. Endocytosis in cultured rat alveolar type II cells: effect of lysosomotropic weak bases on the processes // J. Histochem. Cytochem. 1991. V. 39(10). P. 1337-1348.

163. Kaminsky L.S., Zhang Z.Y. Human P450 metabolism of warfarin // Pharmacol. Ther. 1997. V. 73(1). P. 67-74.

164. Kara I., Sazci A., Ergul E., Kaya G., Kilic G. Association of the C677T and A1298C polymorphisms in the 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with migraine risk // Brain Res. Mol. Brain Res. 2003. V. 111(1-2). P. 84-90.

165. Karuzina I.I., Archakov A.I. The oxidative inactivation of cytochrome P450 in monooxygenase reactions // Free Radic. Biol. Med. 1994. V. 16(1). P. 73-97.

166. Kataoka K., Igarashi K., Itoh K., Fujiwara K.T., Noda M., Yamamoto M., Nishizawa M. Small Maf proteins heterodimerize with Fos and may act as competitive repressors of the NF-E2 transcription factor // Mol. Cell Biol. 1995. V. 15(4). P. 2180-2190.

167. Kawamoto Т., Sueyoshi Т., Zelko I., Moore R., Washburn K., Negishi M. Phenobarbital-responsive nuclear translocation of the receptor CAR in induction of the CYP2B gene // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19(9). P. 6318-6322.

168. Kawamoto Т., Kakizaki S., Yoshinari K., Negishi M. Estrogen activation of the nuclear orphan receptor CAR (constitutive active receptor) in induction of the mouse Cyp2bl0 gene // Mol. Endocrinol. 2000. V. 14(11). P. 1897-1905.

169. Kerridge I., Lincz L., Scorgie F., Hickey D., Granter N., Spencer A. Association between xenobiotic gene polymorphisms and non-Hodgkin's lymphoma risk // Br. J. Haematol. 2002. V. 118(2). P. 477-481.

170. Kietthubthew S., Sriplung H., Au W.W. Genetic and environmental interactions on oral cancer in Southern Thailand // Environ. Mol. Mutagen. 2001. V. 37(2). P. 111-116.

171. Kimura M., Ieiri I., Mamiya K., Urae A., Higuchi S. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population // Ther. Drug. Monit. 1998. V. 20(3). P. 243-247.

172. Kisselev P., Schunck W.H., Roots I., Schwarz D. Association of CYP1A1 polymorphismswith differential metabolic activation of 17beta-estradiol and estrone // Cancer Res. 2005. V. 65(7). P. 2972-2978.

173. Kleywegt G.J., Jones T.A. Detection, delineation, measurement and display of cavities in macromolecular structures // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 1994. V. 50(Pt 2). P. 178-185.

174. Ко H.P., Okino S.T., Ma Q., Whitlock JP (Jr.) Transactivation domains facilitate promoter occupancy for the dioxin-inducible CYP1A1 gene in vivo // Mol. Cell Biol. 1997. V. 17(7). P. 3497-3507.

175. Kobayashi A., Numayama-Tsuruta K., Sogawa K., Fujii-Kuriyama Y. CBP/рЗОО functions as a possible transcriptional coactivator of Ah receptor nuclear translocator (Arnt) // J. Biochem. (Tokyo) 1997. V. 122(4). P. 703-710.

176. Koymans L.M., Vermeulen N.P., Baarslag A., Donne-Op den Kelder G.M. A preliminary 3D model for cytochrome P450 2D6 constructed by homology model building // J. Comput. Aided Mol. Des. 1993. V. 7(3). P. 281-289.

177. Krajinovic M., Labuda D., Richer C., Karimi S., Sinnett D. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTTI genetic polymorphisms // Blood. 1999. V. 93(5). P. 1496-1501.

178. Krajinovic M., Sinnett H., Richer C., Labuda D., Sinnett D. Role of NQOl, MPO and CYP2E1 genetic polymorphisms in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia // Int. J. Cancer. 2002. V. 97(2). P. 230-236.

179. Krajinovic M., Lamothe S., Labuda D., Lemieux-Blanchard E., Theoret Y., Moghrabi A., Sinnett D. Role of MTHFR genetic polymorphisms in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. 2004. V. 103(1). P. 252-257.

180. Kuhn J.G. Fluorouracil and the new oral fluorinated pyrimidines // Ann. Pharmacother. 2001. V. 35(2). P. 217-227.

181. Kumar M.B., Perdew G.H. Nuclear receptor coactivator SRC-1 interacts with the Q-rich subdomain of the AhR and modulates its transactivation potential // Gene Expr. 1999. V. 8(5-6). P. 273-286.

182. Lee A.J., Cai M.X., Thomas P.E., Conney A.H., Zhu B.T. Characterization of the oxidative metabolites of 17beta-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome p450 isoforms // Endocrinology. 2003. V. 144(8). P. 3382-3398.

183. Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data // Pharmacogenetics. 2002. V. 12(3). P. 251-263.

184. Leff M.A., Fretland A.J., Doll M.A., Hein D.W. Novel human N-acetyltransferase 2 alleles that differ in mechanism for slow acetylator phenotype // J. Biol. Chem. 1999. V. 274(49).1. P. 34519-34522.

185. Lemos M.C., Cabrita F.J., Silva H.A., Vivan M., Placido F., Regateiro F.J. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTMI and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias // Carcinogenesis. 1999. V. 20(7). P. 1225-1229.

186. Lessa E.P., Applebaum G. Screening techniques for detecting allelic variation in DNA sequences // Mol. Ecol. 1993. V. 2(2). P. 119-129.

187. Lewis D.F., Eddershaw P.J., Goldfarb P.S., Tarbit M.H. Molecular modelling of cytochrome P4502D6 (CYP2D6) based on an alignment with CYP102: structural studies on specific CYP2D6 substrate metabolism //Xenobiotica. 1997. V. 27(4). P. 319-339.

188. Lewis D.F., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfarb P.S. Cytochrome P450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries. Drug Metabol. Drug. Interact. 1999. V. 15(1). P. 1-49.

189. Lin P., Chang J.T., Ко J.L., Liao S.H., Lo W.S. Reduction of androgen receptor expression by benzoaIpha.pyrene and 7,8-dihydro-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[alpha]pyrene in human lung cells // Biochem. Pharmacol. 2004. V. 67(8). P. 1523-1530.

190. Liu K.H., Kim M.J., Jung W.M., Kang W., Cha I.J., Shin J.G. Lansoprazole enantiomer activates human liver microsomal CYP2C9 catalytic activity in a stereospecific and substrate-specific manner//Drug Metab. Dispos. 2005. V. 33(2). P. 209-213.

191. Lloyd D.R., Hanawalt P.C. p53-dependent global genomic repair of benzoa.pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide adducts in human cells // Cancer Res. 2000. V. 60(3). P. 517-521.

192. Locuson C.W., Wahlstrom J.L., Rock D.A., Rock D.A., Jones J.P. A new class of CYP2C9 inhibitors: probing 2C9 specificity with high-affinity benzbromarone derivatives // Drug Metab. Dispos. 2003. V. 31(7). P. 967-971.

193. Locuson C.W. (2nd), Rock D.A., Jones J.P. Quantitative binding models for CYP2C9 based on benzbromarone analogues // Biochemistry. 2004. V. 43(22). P. 6948-6958.

194. Lord G.M., Cook Т., Arlt V.M., Schmeiser H.H., Williams G., Pusey C.D. Urothelial malignant disease and Chinese herbal nephropathy // Lancet. 2001. V. 358(9292). P. 15151516.

195. Martin Y.N., Salavaggione O.E., Eckloff B.W., Wieben E.D., Schaid D.J., Weinshilboum R.M. Human methylenetetrahydrofolate reductase pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics // Pharmacogenet. Genomics. 2006. V. 16(4). P. 265277.

196. McDonnell W.M., Scheiman J.M., Traber P.G. Induction of cytochrome P450IA genes (CYP1A) by omeprazole in the human alimentary tract. Gastroenterology. 1992. V. 103(5). P. 1509-1516.

197. Meisel C., Roots I., Cascorbi I., Brinkmann U., Brockmoller J. How to manage individualized drug therapy: application of pharmacogenetic knowledge of drug metabolism and transport // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. V. 38(9). P. 869-876.

198. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. V. 37. P. 269-296.

199. Miners J.O., Birkett D.J. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. V. 45(6). P. 525-538.

200. Muntjewerff J.W., Kahn R.S., Blom H.J., den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis // Mol. Psychiatry. 2006. V. 11(2). P. 143-149.

201. Nasedkina T.V., Fedorova O.E., Glotov A.S., Chupova N.V., Samochatova E.V., MaiorovaO.A., Zemlyakova V.V., Roudneva A.E., Chudinov A.V., Yurasov R.A.,

202. Okino S.T., Whitlock J.P. (Jr.) Dioxin induces localized, graded changes in chromatin structure: implications for CyplAl gene transcription // Mol. Cell Biol. 1995. V. 15(7). P. 3714-3721.

203. Pakakasama S., Mukda E., Sasanakul W., Kadegasem P., Udomsubpayakul U., Thithapandha A., Hongeng S. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia // Am. J. Hematol. 2005. V. 79(3). P. 202-205.

204. Pan S.S., Han Y., Farabaugh P., Xia H. Implication of alternative splicing for expression of a variant NAD(P)H: quinone oxidoreductase-1 with a single nucleotide polymorphism at 465C>T//Pharmacogenetics. 2002. V. 12. P. 479-488.

205. Papageorgiou G., Iliadis S., Botsoglou N., Dioudis C., Goulas A., Fletouris D.,

206. Dimitriadou-Vafiadou A. Lipid peroxidation of rat myocardial tissue following daunomycin administration // Toxicology. 1998. V. 126(2). P. 83-91.

207. Pearson W.R., Vorachek W.R., Xu S.J., Berger R., Hart I., Vannais D., Patterson D. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome lpl3 //Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 53(1). P. 220-233.

208. Pelkonen O., Nebert D.W. Metabolism of polycyclic aromatic hydrocarbons: etiologic role in carcinogenesis //Pharmacol. Rev. 1982. V. 34(2). P. 189-222.

209. Poli-Scaife S., Attias R., Dansette P.M., Mansuy D. The substrate binding site of human liver cytochrome P450 2 C9 // Biochemistry. 1997. V. 36(42). P. 12672-12682.

210. Pompeo F., Brooke E., Kawamura A., Mushtaq A., Sim E. The pharmacogenetics of NAT: structural aspects //Pharmacogenomics. 2002. V. 3(1). P. 19-30.

211. Povey S., Wilson D., Edwards Y.H. Assignment of a human diaphorase (DIA4) to chromosome 16 //Ann. Hum. Genet. 1980. V. 43(4). P. 349-353.

212. Qiao Q.A, Yang C., Qu R., Jin Y., Wang M., Zhang Z., Xu Q., Yu Z. A density functional theory study on the role of His-107 in arylamine N-acetyltransferase 2 acetylation // Biophys. Chem. 2006. V. 122(3). P. 215-220.

213. Ramsden R., Beck N.B., Sommer K.M., Omiecinski C.J. Phenobarbital responsiveness conferred by the 5'-flanking region of the rat CYP2B2 gene in transgenic mice // Gene. 1999. V. 228(1-2). P. 169-179.

214. Raucy J.L., Mueller L., Duan K., Allen S.W., Strom S., Lasker J.M. Expression and induction of CYP2C P450 enzymes in primary cultures of human hepatocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 302(2). P. 475-482.

215. Razin A., Riggs A.D. DNA methylation and gene function // Science. 1980. V. 210(4470). P. 604-10.

216. Rebbeck T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997. V. 6. P. 733-743.

217. Reif J.S., Schwartz A.L., Fallon R.J. Low concentrations of primaquine inhibit degradation but not receptor-mediated endocytosis of asialoorosomucoid by HepG2 cells // Exp. Cell Res. 1991. V. 192(2). P. 581-586.

218. Reinhart J., Pearson W.R. The structure of two murine class-mu glutathione transferase genes coordinately induced by butylated hydroxyanisole // Arch. Biochem. Biophys. 1993. V. 303(2). P. 383-393.

219. Reisz-Porszasz S., Probst M.R., Fukunaga B.N., Hankinson 0. Identification of functional domains of the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein (ARNT) // Mol. Cell Biol. 1994. V. 14(9). P. 6075-6086.

220. Relling M.V., Yanishevski Y., Nemec J., Evans W.E., Boyett J.M., Behm F.G., Pui C.H. Etoposide and antimetabolite pharmacology in patients who develop secondary acute myeloid leukemia// Leukemia. 1998. V. 12(3). P. 346-352.

221. Renaud J.P., Rochel N., Ruff M., Vivat V., Chambon P., Gronemeyer H., Moras D. Crystal structure of the RAR-gamma ligand-binding domain bound to all-trans retinoic acid // Nature. 1995. V. 378(6558). P. 681-689.

222. Ridderstrom M., Masimirembwa C., Trump-Kallmeyer S., Ahlefelt M., Otter C., Andersson T.B. Arginines 97 and 108 in CYP2C9 are important determinants of the catalytic function // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 270(3). P. 983-987.

223. Robien K., Ulrich C.M. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and leukemia risk: a HuGE minireview // Am. J. Epidemiol. 2003. V. 157(7). P. 571-582.

224. Roddam P.L., Rollinson S., Kane E., Roman E., Moorman A., Cartwright R., Morgan G.J. Poor metabolizers at the cytochrome P450 2D6 and 2C19 loci are at increased risk of developing adult acute leukaemia// Pharmacogenetics. 2000. V. 10(7). P. 605-615.

225. Rollinson S., Levene A.P., Mensah F.K., Roddam P.L., Allan J.M., Diss T.C., Roman E.,

226. Jack A., MacLennan K., Dixon M.F., Morgan G.J. Gastric marginal zone lymphoma is associated with polymorphisms in genes involved in inflammatory response and antioxidative capacity // Blood. 2003. V. 102(3). P. 1007-1011.

227. Rowland P., Blaney F.E., Smyth M.G., Jones J.J., Leydon V.R., Oxbrow A.K., Lewis C.J., Tennant M.G., Modi S., Eggleston D.S., Chenery R.J., Bridges A.M. Crystal structure of human cytochrome P450 2D6 // J. Biol. Chem. 2006. V. 281(11). P. 7614-7622.

228. Rudd M.F., Sellick G.S., Allinson R., Matutes E., Catovsky D., Houlston R.S. MTHFR polymorphisms and risk of chronic lymphocytic leukemia // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. V. 13(12). P. 2268-2270.

229. Rushmore Т.Н., Morton M.R., Pickett C.B. The antioxidant responsive element. Activation by oxidative stress and identification of the DNA consensus sequence required for functional activity//J. Biol. Chem. 1991. V. 266(18). P. 11632-11639.

230. Rushmore Т.Н., Pickett C.B. Glutathione S-transferases, structure, regulation, and therapeutic implications // J. Biol. Chem. 1993. V. 268(16). P. 11475-11478.

231. Sachse C., Smith G., Wilkie M.J., Barrett J.H., Waxman R., Sullivan F., Forman D.,

232. Bishop D.T., Wolf C.R.; Colorectal Cancer Study Group. A pharmacogenetic study to investigate the role of dietary carcinogens in the etiology of colorectal cancer // Carcinogenesis. 2002. V. 23(11). P. 1839-1849.

233. Sagar M., Tybring G., Dahl M.L., Bertilsson L., Seensalu R. Effects of omeprazole on intragastric pH and plasma gastrin are dependent on the CYP2C19 polymorphism // Gastroenterology. 2000. V. 119(3). P. 670-676.

234. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory manual // Cold Spring Harbor Lab. Press. 1989.

235. Sanders S., Thorgeirsson S.S. Phenobarbital promotes liver growth in c-myc/TGF-alpha transgenic mice by inducing hypertrophy and inhibiting apoptosis // Carcinogenesis. 1999. V. 20(1). P. 41-49.

236. Schleinkofer K., Sudarko, Winn P.J., Ludemann S.K., Wade R.C. Do mammalian cytochrome P450s show multiple ligand access pathways and ligand channelling? // EMBO Rep. 2005. V. 6(6). P. 584-589.

237. Schwarz D., Kisselev P., Cascorbi I., Schunck W.H., Roots I. Differential metabolism of benzoa.pyrene and benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol by human CYP1A1 variants // Carcinogenesis. 2001. V. 22(3). P. 453-459.

238. Schwarz D.} Kisselev P., Chernogolov A., Schunck W.H., Roots I. Human CYP1A1 variants lead to differential eicosapentaenoic acid metabolite patterns // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. V. 336(3). P. 779-783.

239. Seidegard J., Vorachek W.R., Pero R.W., Pearson W.R. Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85(19). P. 7293-7297.

240. Sharma A., Mishra A., Das B.C., Sardana S., Sharma J.K. Genetic polymorphism at GSTM1 and GSTTI gene loci and susceptibility to oral cancer // Neoplasma. 2006. V. 53(4). P. 309-315.

241. Sillanpaa P., Hirvonen A., Kataja V., Eskelinen M., Kosma V.M., Uusitupa M., Vainio H., Mitrunen K. NAT2 slow acetylator genotype as an important modifier of breast cancer risk // Int. J. Cancer. 2005. V. 114(4). P. 579-584.

242. Simopoulos A.P. Essential fatty acids in health and chronic disease // Am. J. Clin. Nutr. 1999. V. 70(3 Suppl). P. 560-569.

243. Sinnett D., Krajinovic M., Labuda D. Genetic susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia // Leuk. Lymphoma. 2000. V. 38(5-6). P. 447-462.

244. Smith G., Stanley L.A., Sim E., Strange R.C., Wolf C.R. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility// Cancer Surv. 1995. V. 25. P. 27-65.

245. Smith M.T., Wang Y., Kane E., Rollinson S., Wiemels J.L., Roman E., Roddam P., Cartwright R., Morgan G. Low NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 activity is associated with increased risk of acute leukemia in adults // Blood. 2001. V. 97(5). P. 1422-1426.

246. Sorensen M., Autrup H., Tjonneland A., Overvad K., Raaschou-Nielsen O. Glutathione S-transferase T1 null-genotype is associated with an increased risk of lung cancer // Int. J. Cancer. 2004. V. 110(2). P. 219-224.

247. Sram R.J. Effect of glutathione S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure and effects // Environ. Health Perspect. 1998. V. 106 (Suppl .1). P. 231-239.

248. Srivastava S.K., Watkins S.C., Schuetz E., Singh S.V. Role of glutathione conjugate efflux in cellular protection against benzoa.pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide-induced DNA damage // Mol Carcinog. 2002. V. 33(3). P. 156-162.

249. Stayton P.S., Poulos T.L., Sligar S.G. Putidaredoxin competitively inhibits cytochrome b5-cytochrome P-450cam association: a proposed molecular model for a cytochrome P-450cam electron-transfer complex//Biochemistry. 1989. V. 28(20). P. 8201-8205.

250. Sterling K.M. (Jr.), Cutroneo K.R. Constitutive and inducible expression of cytochromes P4501A (CYP1A1 and CYP1A2) in normal prostate and prostate cancer cells // J. Cell Biochem. 2004. V. 91(2). P. 423-429.

251. Steward D.J., Haining R.L., Henne K.R., Davis G., Rushmore Т.Н., Trager W.F., Rettie A.E. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3 // Pharmacogenetics. 1997. V. 7(5). P. 361-367.

252. Sueyoshi Т., Kawamoto Т., Zelko I., Honkakoski P., Negishi M. The repressed nuclear receptor CAR responds to phenobarbital in activating the human CYP2B6 gene // J. Biol. Chem. 1999. V. 274(10). P. 6043-6046.

253. Suttie J.W., Preusch P.C. Studies of the vitamin K-dependent carboxylase and vitamin К epoxide reductase in rat liver // Haemostasis. 1986. V. 16(3-4). P. 193-215.

254. Swanson H.I., Chan W.K., Bradfield C.A. DNA binding specificities and pairing rules of the Ah receptor, ARNT, and SIM proteins // J. Biol. Chem. 1995. V. 270(44). P. 2629226302.

255. Swanson H.I., Yang J.H. The aryl hydrocarbon receptor interacts with transcription factor IIB // Mol. Pharmacol. 1998. V. 54(4). P. 671-677.

256. Szklarz G.D., Paulsen M.D. Molecular modeling of cytochrome P450 1A1: enzyme-substrate interactions and substrate binding affinities // J. Biomol. Struct. Dyn. 2002. V. 20(2). P. 155-162.

257. Takanashi K., Tainaka H., Kobayashi K., Yasumori Т., Hosakawa M., Chiba K. CYP2C9 Ile359 and Leu359 variants: enzyme kinetic study with seven substrates // Pharmacogenetics. 2000. V. 10(2). P. 95-104.

258. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance // Cancer Res. 1994. V. 54(16). P. 4313-4320.

259. Traver R.D., Siegel D., Beall H.D., Phillips R.M., Gibson N.W., Franklin W.A., Ross D. Characterization of a polymorphism in NAD(P)H: quinone oxidoreductase (DT-diaphorase) // Br. J. Cancer. 1997. V. 75(1). P. 69-75.

260. Tsao C.C., Wester M.R., Ghanayem В., Coulter S.J., Chanas В., Johnson E.F.,

261. Voso M.T., D'Alo F., Gumiero D., Guidi F., Hohaus S., Leone G. The CYPlAl*2a allele is an independent prognostic factor for acute myeloid leukemia // Haematologica. 2005. V. 90. №7. P. 982-984.

262. Wagner R.L., Apriletti J.W., McGrath M.E., West B.L., Baxter J.D., Fletterick R.J. A structural role for hormone in the thyroid hormone receptor // Nature. 1995.1. V. 378(6558). P. 690-697.

263. Warholm M., Rane A., Alexandrie A.K., Monaghan G., Rannug A. Genotypic and phenotypic determination of polymorphic glutathione transferase T1 in a Swedish population//Pharmacogenetics. 1995. V. 5(4). P. 252-254.

264. Wasserman W.W., Fahl W.E. Functional antioxidant responsive elements // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94(10). P. 5361-5366.

265. Waxman D.J. P450 gene induction by structurally diverse xenochemicals: central role of nuclear receptors CAR, PXR, and PPAR // Arch. Biochem. Biophys. 1999. V. 369(1). P. 11-23.

266. Webb G., Vaska V., Coggan M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTTI) // Genomics. 1996. V. 33(1). P. 121123.

267. Wen S.Y., Wang H., Sun O.J., Wang S.Q. Rapid detection of the known SNPs of CYP2C9 using oligonucleotide microarray// World J. Gastroenterol. 2003. V. 9(6). P. 1342-1346.

268. Weng M.W., Hsiao Y.M., Chiou H.L., Yang S.F., Hsieh Y.S., Cheng Y.W., Yang C.H., Ко J.L. Alleviation of benzoa.pyrene-diolepoxide-DNA damage in human lung carcinoma by glutathione S-transferase M2 // DNA Repair (Amst). 2005. V. 4(4). P. 493-502.

269. Werlinder V., Backlund M., Zhukov A., Ingelman-Sundberg M. Transcriptional and posttranslational regulation of CYP1A1 by primaquine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 297(1). P. 206-214.

270. Wester M.R., Yano J.K., Schoch G.A., Yang C., Griffin K.J., Stout C.D., Johnson E.F. The structure of human cytochrome P450 2C9 complexed with flurbiprofen at 2.0-A resolution //J. Biol. Chem. 2004. V. 279(34). P. 35630-35637.

271. Whitlock J.P. (Jr.) Induction of cytochrome P4501A1 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. V. 39. P. 103-125.

272. William B.M., Abdel-tawab A.M., Hassan E.A., Mohamed O.F. Acetylator phenotyping in patients with malignant lymphomas, using caffeine as the metabolic probe // Pol. J. Pharmacol. 2004. V. 56. P. 445-449.

273. Williams P.A., Cosme J., Sridhar V., Johnson E.F., McRee D.E. Microsomal cytochrome P450 2C5: comparison to microbial P450s and unique features // J. Inorg. Biochem. 2000. V. 81(3). P. 183-190.

274. Williams P.A., Cosme J., Ward A., Angove H.C., Matak Vinkovic D., Jhoti H. Crystalstructure of human cytochrome P450 2C9 with bound warfarin // Nature. 2003. V. 424(6947). P. 464-468.

275. Winter H.R., Wang Y., Unadkat J.D. CYP2C8/9 mediate dapsone N-hydroxylation at clinical concentrations of dapsone // Drug Metab. Dispos. 2000. V. 28(8). P. 865-868.

276. Wolf C.R., Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6 // IARC Sci. Publ. 1999. V. 148. P. 209229.

277. Xu S., Wang Y., Roe В., Pearson W.R. Characterization of the human class Mu glutathione S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion // J. Biol. Chem. 1998. V. 273(6). P. 3517-3527.

278. Yager J.D., Liehr J.G. Molecular mechanisms of estrogen carcinogenesis // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. V. 36. P. 203-232.

279. Yasar U., Eliasson E., Dahl M.L., Johansson I., Ingelman-Sundberg M., Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 254(3). P. 628-631.

280. Yuan Z.M., Smith P.B., Brundrett R.B., Colvin M., Fenselau C. Glutathione conjugation with phosphoramide mustard and cyclophosphamide. A mechanistic study using tandem mass spectrometry//Drug Metab. Dispos. 1991. V. 19(3). P. 625-629.

281. Yuille M., Condie A., Hudson C., Kote-Jarai Z., Stone E., Eeles R., Matutes E., CatovskyD., Houlston R. Relationship between glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI polymorphisms and chronic lymphocytic leukemia //Blood. 2002. V. 99. P. 4216-4218.

282. Zahm S.H., Weisenburger D.D., Saal R.C., Vaught J.B., Babbitt P.A., Blair A. The role of agricultural pesticide use in the development of non-Hodgkin's lymphoma in women // Arch. Environ. Health. 1993. V. 48(5). P. 353-358.

283. Zelko I., Negishi M. Phenobarbital-elicited activation of nuclear receptor CAR in induction of cytochrome P450 genes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 277(1). P. 1-6.

284. Zelko I., Sueyoshi Т., Kawamoto Т., Moore R., Negishi M. The peptide near the С terminus regulates receptor CAR nuclear translocation induced by xenochemicals in mouse liver // Mol. Cell Biol. 2001. V. 21(8). P. 2838-2846.

285. Zhang J., Tian Q., Yung Chan S., Chuen Li S., Zhou S., Duan W., Zhu Y.Z. Metabolism and transport of oxazaphosphorines and the clinical implications // Drug Metab. Rev. 2005. V. 37(4). P. 611-703.

286. Zhao W., Parrish A.R., Ramos K.S. Constitutive and inducible expression of cytochrome P450IA1 and P450IB1 in human vascular endothelial and smooth muscle cells // In Vitro

287. Cell Dev. Biol. Anim. 1998; 34(9):671-673.

288. Zhong S., Wyllie A.H., Barnes D., Wolf C.R., Spurr N.K. Relationship between the GSTMI genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer // Carcinogenesis. 1993. V. 14(9). P. 1821-1824.

289. Также благодарю Ольгу Митяеву, Ольгу Макарову и к.б.н. Жанну Кожекбаеву за помощь в сборе образцов крови и слюны для проведения исследований.