Определение факторов прогноза течения рака молочной железы на основании молекулярно-генетических исследований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Зиннатуллина, Гузель Фардинатовна

• Зиннатуллина, Гузель Фардинатовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зиннатуллина, Гузель Фардинатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1Л. Факторы риска развития рака молочной железы.

1.2. Пойск генетических маркеров предрасположенности к раку молочной железы.

1.3. Рак молочной железы и гены, вовлеченные в процесс биосинтеза эстрогенов.

1.4. Рак молочной железы и гены, вовлеченные в регуляцию клеточного цикла, процессы репарации ДНК и апоптоза.

1.5. Митохондриальная ДНК и канцерогенез.

1.6. Молекулярно-генетические исследования РМЖ в России, профилактика и диагностика рака молочной железы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2Л Материалы и методы исследования.

2.2. Молекулярно-генетическое исследование.

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Метод гель-электрофореза

2.2.5 Определение нуклеотидной последовательности ДНК

2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Особенности клинического течения рака молочной железы.

3.2. Анализ показателей заболеваемости и смертности рака молочной железы в РБ и в ХМАО-Югра.

3.3. Изучение мутации 5382тБС гена ВЯСА1 у больных раком молочной железы.1.

3.4. Изучение мутаций гена СНЕК2 1У82+Ш>А, 1157Т в С#Ж2с1е1е9Д0 (5кЬ) у больных раком молочной железы и в группе контроля.

3.5. Изучение мутации гена МШ у больных раком молочной железы и в группе контроля.

3.6. Анализ частот аллелей и генотипов полиморфизма 0302Н гена САБР8 у больных раком молочной железы и в группе контроля.

3.7. Оценка распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма ЫОР гена ТСГЫ у больных раком молочной железы и в группе контроля.

3.8. Изучение полиморфного локуса Я72Р гена 53 у больных раком молочной железы и в группе контроля.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение факторов прогноза течения рака молочной железы на основании молекулярно-генетических исследований»

Актуальность темы. В настоящее время в России сохраняется высокий уровень заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований различных локализаций. В структуре онкологической заболеваемости наблюдается тенденция к значительному увеличению случаев рака молочной железы (РМЖ). Статистические показатели последних лет свидетельствуют о том, что рак молочной железы занимает первое место в структуре онкопатологии женского населения большинства высокоразвитых стран мира и имеет тенденцию к неуклонному росту. Отмечается рост заболеваемости и в России, с 1980г. рак молочной железы занимает первое место среди злокачественных новообразований женского населения [Чиссов В.И., 1999; Семиглазов В.Ф., 2002].

Наряду с ростом заболеваемости происходит и увеличение смертности во всем мире. При этом в структуре смертности от всех злокачественных новообразований женщин рак молочной железы имеет наибольший удельный вес, составляя в США 18%, в странах Европы- 17% [Аксель Е.М, 1994; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004], в России данный показатель в 1997г. составил 17% [Чиссов В.И., 1999]. Риск возникновения заболевания в течение жизни оценивается в среднем у женщин в 11% случаев. В основе снижения смертности среди женщин от РМЖ лежит раннее выявление заболевания, качественное и полное лечение [Гарин A.M., 2006].

За последнее десятилетие произошли существенные изменения в понимании механизмов развития рака молочной железы, методов их диагностики и лечения, но закономерности функционирования генома раковой клетки еще далеки от своего понимания. На сегодняшний день картирован и клонирован целый ряд генов, вовлеченных в канцерогенез, эти гены являются и хранителями клеточного цикла, и генами общего контроля. Доказано, что мутации или структурные изменения, нарушающие функцию генов, поддерживающих стабильность генома, и прямо или косвенно участвующих в репарации повреждений ДНК, предрасполагают к возникновению опухоли. В последнее время расширяются исследования, связанные с поиском и характеристикой полиморфных вариантов ДНК в кодирующих и некодирующих районах генов, в той или иной степени вовлеченных в канцерогенез [Залетаев Д.В., 2001; Карпухин A.B., 2002; Rebbeck T.R., 2002; Buslov К.В., 2004].

На сегодняшний день выделяют две формы рака: наследственную и спорадическую [Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., 2004]. Наследственная предрасположенность к РМЖ проявляется в накоплении случаев указанного заболевания в семьях. Установлен аутосомно-доминантный тип наследования рака молочной железы в семьях с высоким риском [Pharoah P.D., 2002; Antoniou А., 2003]. Большим достижением молекулярной биологии в 90-х годах прошлого века было открытие генов BRCA1 и BRCA2. Наибольшая доля наследуемых форм рака молочной железы и/или яичников связана с мутациями в этих генах [Walsh Т. et al., 2006]. Например, мутации гена BRCAI являются высокопенетрантными и риск возникновения данной патологии у носителей таких мутаций достигает 50-90% [Grzybowska Е., 2000; Pohlreich Р., 2005; Mitchell G., et al., 2006; Walsh Т. et al., 2006]. Необходимо отметить, что спектр и частота мутаций в генах BRCA 1 и BRCA2 может сильно варьировать в различных популяциях и регионах [Peelen Т., 1997; Hakansson S., 1997; Stoppa-Lyonnet D., 1997; Gayther S.A., 1997; Santarosa M., 1998; Grzybowska E., 2000; Van der Looij M., 2000; Diez O., 2003; Pohlreich P., 2005].

Редкие высокопенетрантные терминальные мутации генов BRCA1/2 отвечают не более чем за 25% всех семейных форм заболевания РМЖ. Оставшееся разнообразие случаев рака молочной железы можно объяснить комбинацией более распространенных, низкопенетрантных полиморфных вариантов других генов [Pharoah Р., 2002].

Спорадическая форма рака, также как и семейная, имеет генетическую компоненту, только ее структура может быть намного сложнее. Опухоль, в этом случае, развивается под воздействием не одной мутации, а целой группы. Исследования полиморфизма генов, вовлеченных в канцерогенез, позволили выявить такие сочетания полиморфных состояний генов, которые повышают вероятность возникновения рака [Асланян М.М., 2007].

Большое внимание исследователей направлено на изучение генов NBS1 (Nijmegen breakage syndrome), ATM (Ataxia telangiectasia mutated), CHEK2 (Cell-cycle checkpoint kinase), CASP& (каспаза 8), TGFb\ (трансформирующий фактор роста), XRCCA (X-ray repair complementing defective in Chinese hamster) и др. [Dufault M.R. et al., 2004; Buslov K.B., 2004; Bogdanova N., 2005; Antoniou A.C. and Easton D.F., 2006; Bierie В., Moses H.L., 2006; Cox A., 2007].

Молекулярно-генетические работы, посвященные изучению рака молочной железы, проводятся и в России. Они затрагивают, в основном, исследования мутаций генов BRCAI и BRCA2 у больных с отягощенным семейным анамнезом раком молочной железы и раком яичников (РЯ) [Логинова А.Н., 2004; Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., 2004; Мандельштам М.Ю., 2005; Смирнова Т.Ю., Карпухин A.B., 2007; Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., 2007]. Выявление мутаций в изучаемых генах обеспечивает объективный критерий для формирования групп повышенного риска рака молочной железы с целью его профилактики и ранней диагностики.

В связи с высоким уровнем заболеваемости и неуклонным ростом смертности от рака молочной железы во всем мире идентификация генов, вовлеченных в развитие злокачественной опухоли, является важной медико-генетической задачей, решение которой будет способствовать формированию фундаментальных представлений о патогенезе этого заболевания, а также позволит выявить генетические факторы риска развития рака молочной железы.

На основании вышесказанного были определены следующие цель и задачи.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования: повышение уровня диагностики рака молочной железы на основе анализа клинического течения заболевания и выявления молекулярно-генетических маркеров риска развития данной патологии Задачи исследования

1. Создать банк ДНК больных раком молочной железы, проживающих на территории республики Башкортостан и Ханты-Мансийского автономного округа — Югра и дать клиническую характеристику больных раком молочной железы.

2. Провести поиск мутаций 5382insC и Cys61Gly гена BRCA1 у больных раком молочной железы.

3. Изучить частоту распространения мутаций IVS2+1G>A, I157T и CHEK2de\e9,10(5kb) гена СНЕК2 (Cell-cycle checkpoint kinase), делеции 657del5 гена NBSl (Nijmegen breakage syndrome) в группе контроля и больных раком молочной железы и оценить вклад перечисленных ДНК-маркеров в развитие данной патологии.

4. У больных раком молочной железы и в группе здоровых женщин изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов TGF/31 (transforming growth factor /?), CASP8 (caspase) и TP53 (супрессор опухоли) и провести анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов с риском развития рака молочной железы.

5. Усовершенствовать подходы к ДНК-диагностике и определению тактики ведения больных раком молочной железы.

Эти задачи представляются чрезвычайно актуальными и требуют своего решения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на базе лаборатории Молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН (г. Уфа) создан банк ДНК больных раком молочной железы, проживающих на территории республики Башкортостан и Ханты-Мансийского автономного округа - Югры. На большом клиническом материале изучена частота встречаемости мутаций 5382insC и Cys61Gly гена BRCA1; впервые в республике Башкортостан и в ХМАО-Югра изучена частота встречаемости полиморфных локусов IVS2+1G>A, I157T и CHEK2del&9,10(5kb) гена СНЕК2, делеции 657del5 гена NBSI у больных раком молочной железы. Впервые проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизмов L10P, D302H, R72P генов TGF/31, С ASPS, TP 53, соответственно, у больных и здоровых доноров. Изучена взаимосвязь проанализированных мутаций и полиморфизмов исследованных генов с клиническим проявлением рака молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Оценка частот распространения мутаций 5382insC и Cys61Gly в гене BRCA 1, IVS2+1G>A и С#Е/Ше1е9,10(5кЬ) в гене СНЕК2, а так же делеции 657del5 в гене NBSI позволяет проводить ДНК- диагностику рака молочной железы у женского населения нашего региона.

Выявление мутаций IVS2+1G>A и C#££2dele9,10(5kb) в гене СНЕК2 и полиморфизма R72P гена ТР5Ъ у больных раком молочной железы позволит определить дальнейшую тактику лечения и, тем самым, повысить уровень выживаемости при данной патологии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Прямая зависимость между возрастом манифестации рака молочной железы и состоянием репродуктивной функции организма женщины.

2. Высокая частота носительства (4%) мутации 5382insC гена BRCAI у больных раком молочной железы с наследственными формами заболевания, а также у женщин с неотягощенным семейным анамнезом.

3. Генетическими маркерами предрасположенности к развитию рака молочной железы являются мутации IVS2+1G>A и CHEK2d&\e9,10(5kb) гена СНЕК2.

ТУ 7?

4. У носителей генотипа Arg /Pro гена супрессора опухолей 7Р53 высокий риск развития злокачественных новообразований молочной железы.

ТУ 7?

Генотип Arg /Arg обладает протективным свойством.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зиннатуллина, Гузель Фардинатовна

ВЫВОДЫ

1. Созданный банк ДНК больных раком молочной железы (п=410) позволяет сконцентрировать биологические материалы в крупных специализированных научных центрах и проводить генетические исследования.

2. Клинической особенностью рака молочной железы у больных, проживающих на территории республики Башкортостан и Ханты-Мансийского автономного округа, является зависимость между возрастом возникновения заболевания и состоянием репродуктивной функции организма женщины.

3. У больных раком молочной железы выявлена высокая частота носительства (4%) мутации 5382шзС гена ВЯСА1. Обнаружен более ранний возраст манифестации заболевания у носителей данной мутации. Наличие мажорной мутации в гене ВЯСА1 позволяет проводить скрининговые исследования в группах повышенного риска и у женщин с неотягощенным семейным анамнезом с целью своевременной первичной профилактики возникновения и развития данной патологии.

4. Установлено, что мутации 1У82+Ш>А и СНЕК2&ъ\ъ9,10(5кЬ) гена СНЕК2 являются маркерами высокого риска развития рака молочной железы. У носителей СЖЖМе1е9,10(5кЬ) гена СНЕК2 повышен риск возникновения рецидива и прогрессирования заболевания.

5. Выявлены достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена ТР5Ъ между больными раком молочной железы и группой контроля. Установлено, что маркером высокого риска возникновения злокачественного новообразования молочной железы является генотип *Ал^72/*Рго72 (011 = 1,81), а маркером низкого риска - генотип *А^72/*А^72(ОЯ = 0,48).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женского населения в группе риска необходимо определять генетические маркеры развития рака молочной железы, такие как мутации 5382тзС гена ВЯСАХ, 1У82+Ю>А и СНЕК2йе\е9,Щ5кЪ) гена СНЕК2, и полиморфизм Я72Р гена 7Р53.

2. Учитывая высокую вероятность развития билатерального поражения молочной железы у больных, являющихся носителями мутации гена ВЯСА1, рекомендуется более тщательное диспансерное наблюдение и проведение расширенного комплекса обследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зиннатуллина, Гузель Фардинатовна, 2007 год

1. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников H.H. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России в 1992г. — Москва. 1994.

2. Асланян М.М., Литвинов С.С., Цырендоржиева Е.С., Тарасов В.А. Полиморфизм генов супрессоров опухолей и генетический контроль канцерогенеза. Под ред. Варфоломеева СД. Молекулярный полиморфизм человека. Москва. 2007. - т. 1. - с.343-383.

3. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.Н. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Медицинская генетика. 2004. - с. 11- 20.

4. Баранова A.B., Янковский Н.К. Гены-супрессоры опухолевого роста //Молекулярная биология. 1998. -т.32. - №2. - с. 206-218.

5. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Арзуманов A.C., и др. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология. -2005. т.7. - №1. - с. 13-18.

6. Ганцев Ш.Х., Ханов A.M., Демидов С.М. с соавт. Рак молочной железы. Москва: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2004. — с. 116.

7. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространённых злокачественных опухолей. Москва. - 2006. - с. 272.

8. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований //Вестник Российской Академии медицинских наук. 1998. - т.2. - с. 38-44.

9. Герштейн Е.С. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практическая онкология. 2002. - т.З. - №1. - с.38-45.

10. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний // Медицинская генетика. 2003. - т.2. -№4.-с. 146-156.

11. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2004г. // Вестник Российского онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН. 2006. - т. 17. -№3. - 132с.

12. Залетаев Д.В., Горбунова В.Н., Бабенко О.В. Онкогеномика и молекулярная диагностика в онкологии. Москва. - 2001.

13. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска рака молочной железы. Ранняя диагностика // Практическая онкология. 2002. - т.З. - №1. -с.1-6.

14. Имянитов E.H. Хансон К.П. Молекулярная генетика рака яичников // Практическая онкология. 2000. - №4. - с.3-7.

15. Имянитов E.H. Эпидемиология и биология герминогенных опухолей // Практическая онкология. 2006. - т.7. - №1. - с.1-6.

16. Карпухин A.B., Логинова А.Н., Хомич Е.В., Поспехова Н.И. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы // Медицинская генетика. 2002. - т.1. -№ 6. - с.254-259.

17. Киселев Ф.Л. Гены стабилизации ДНК и канцерогенез //Молекулярная биология. 1998. -т.32. - №2. - с. 197-205.

18. Кондрашова Т.В., Иванова Т.И., Жарикова И.А. и др. Полиморфизм гена гемохроматоза и риск рака молочной железы // Под ред. Варфоломеева С.Д. Молекулярный полиморфизм человека. - Москва.- 2007.- т1. - с.383-397.

19. Логинова А.Н. Молекулярно-генетический анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: Автореф. дисс. на соискание уч.степени к.м.н. Москва, 2004.

20. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы // Современная онкология. 2004. - № 2. -с.132-137.

21. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Портной С.М., Поспехова Н.И. и др. Предрасположенность к раку молочной железы: этиология, клинические особенности и профилактика // Медицинская генетика. 2007. - т.6. - №6. -с.3-8.

22. Мандельштам М.Ю. Молекулярно-генетический анализ моногенных форм атеросклероза и рака молочной железы у жителей Санкт Петербурга: Автореф. дисс. на соискание уч.степени д.б.н. - Санкт - Петербург, 2005.

23. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология.- 2002. т.З. - №1. - с.6-15.

24. Моисеенко В.М. моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей//Практическая онкология.- 2003. -т.4. №3. - с.148-157.

25. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Гетерогенность семей с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников по встречаемости мутаций в гене BRCAl II Медицинская генетика. 2003. - т.2. -№11.- с.459-463.

26. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. и др. Молекулярно-генетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников // Медицинская генетика. 2005. - т.4. -№2. - с.71-75.

27. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы, (история и современность) // Практическая онкология. 2002. - т.З. - №1. -с.21-29.

28. Смирнова Т.Ю., Карпухин A.B. Наследственная предрасположенность к раку яичников // Медицинская генетика. 2007. - т.6. - №5. - с.9-13.

29. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет // Практическая онкология. 2005. - т.6. -№1. - с. 26-32.

30. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. - т.З. -№3. - с.145-156.

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в России в 1997г. (заболеваемость и смертность). Москва. - 1999.

32. Шаталова Е.Г., Логинов В.И., Брага Е.А., Казубская Т.П. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма генов SULT1A1 и UGT1A1 с риском и фенотипом рака молочной железы у русских женщин // Медицинская генетика. с. 122125.

33. Abraham R.T. PI 3 kinase related kinases: «big» players in stress - induced signaling pathways // DNA repair. - 2004. - Vol. 3. - p. 883 - 1887.

34. Adams K.E., Medhurst A.L., Dart D.A., et al. Recruitment of ATR to sites of ionising radiation-induced DNA damage requires ATM and components of the MRN protein complex // Oncogene. 2006. - p. 1 -11.

35. Adegoke O.J., Shu X.O., Gao Y.T., Cai Q., Breyer J., Smith J., Zheng W. Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1

36. UGT1A1) and risk of breast cancer // Breast Cancer Res.Treat. 2004. - Vol.85. -p. 239-245.

37. Ahmed M. and Rahman N. ATM and breast cancer susceptibility // Oncogene. 2006. - Vol. 25. - p. 5906 - 5911.

38. Allinen M., Huusko P., Maentyniemi S., Launonen V., Winqvist R. Mutation analysis of the CHEK2 gene in families with hereditary breast cancer // Br. J. Cancer. 2001. - Vol.85. - p. 209 - 212.

39. Antoniou A.C. and Easton D.F. Models of genetic susceptibility to breast cancer // Oncogene. 2006. - Vol. 25. - p. 5898-5905.

40. Bartek J., Falck J., Lukas J. Chek2 kinase-a busy messenger // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 2001. - Vol. 2. - p. 877 - 886.

41. Bierie B., Moses H.L. Tumor microenvironment: TGFJ3: the molecular Jekyll and Hyde of cancer // Nat. Rev. Cancer. 2006. - Vol. 6. - p. 506 -520.

42. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor p in human disease // NEJM. 2000. - p. 1350 - 1358.

43. Boardmann L.A., Thibodeau S.N., Schaid D.J. et al. Increased risk for cancer in patients with the Peutz-Jeghers syndrome // Ann Intern. Med. 1998. - Vol.128, -p. 896-899.

44. BogdanovaN., EnBen-Dubrowinskaja N., Fetchenlco S. et al. Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer // Int. J. Cancer. 2005. -Vol. 116.-p. 263-266.

45. Brandon M., Baldi P., Wallace D.C. Mitochondrial mutations in cancer // Nature Publ.Group. 2006. - Vol.100, - p. 1-16.

46. Brelcelmans C.T.M., Seynaeve C., Menke-Pluymers M. et al. Survival and prognostic factors in BRCA1-associated breast cancer. // An.Oncol. 2006. -Vol.17.-p.391-400.

47. Brown D.T., Samuels D.C., Michael E.M. et al. Random genetic drift determines the level of mutant mtDNA in human primary oocytes. Am J Hum Genet. 2001. - vol.68, - p. 533-536.

48. Buslov K.B., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V. et al. NBS1 657del5 mutation may contribute only to a limited fraction of\breast cancer cases in Russia // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 114. - p. 585 - 589.

49. Buyru N., Tigli H., Dalay N. P53 codon 72 polymorphism in breast cancer // Oncol. Rep.-2003.-Vol. 10.-p. 711 714.

50. Cavalieri E. L., Stack D. E., Devanesan P. D. Molecular origin of cancer: Catechol estrogen-3,4-quinones as endogenous tumor initiators // Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 1997. - Vol.94. - p. 10937-10942.

51. Cavenee W.K. Genetics and new approaches to cancer therapy. Carcinogenesis. 2002. - vol.23, - p. 683 - 686.

52. Carew J.S., Huang P. Mitochondrial defects in cancer // Mol Cancer. 2002. -p.1-9.

53. Chaturvedi P., Eng W.K., Zhu Y., et al. Mammalian Chk2 is a downstream e€ector of the ATM-dependent DNA damage checkpoint pathway // Oncogene. -1999. vol.18, - p. 4047- 4054.

54. Chinnery P.F., Samuels D.C., Elson J., Turnbull D.M. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations // Lancet. 2002. - Vol.360. - p. 13231325.

55. Chun H.H., Gatti R.A. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype // DNA repair. 2004. - Vol. 3.-p. 1187- 1196.

56. Chander N., Mandal S., Roy A., et al. Differential association of BRCAl and BRCA2 gtnt with some breast cancer-associated genes in early and late onset breast tumors // Annals of Surgical Oncology. 2004. - vol.11. - №12. - p.1045-1055.

57. Conway K.5 Edmiston S.N., CuiL., et al. Prevalence and spectrum of p53 mutations associated with smoking in breast cancer // Cancer Research. 2002. -vol.62.-p. 1987-1995.

58. Cortesi L., Turchetti D., Bertoni C., et al. Comparison between genotype and phenotype identifies a high-risk population carrying BRCAl mutation // Genes, Chromosomes & Cancer. -2000. vol.27, -p.130-135.

59. Cox A., Dunning A.M., Garcia-Closas M. et al. A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk // Nat. Genet. 2007. - p. 1-7.

60. Cybulski C., Gorski B., Huzarski T., et al. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene // Am. J. Hum. Genet. 2004. - vol.75. - p. 1131-1135.

61. Cybulski C., Gorski B., Huzarski T., et al. CHEK2-positive breast cancers inyoung Polish women // Clin. Cancer Res. 2006. - vol.12. - №16. - p. 48324835.

62. Das P.M., Singal R. DNA methylation and cancer // J. of Clinical Oncology. 2004. - vol.22. - № 22. - p.4632-4642.

63. Dickson R., Lippman M. Growth factors in breast cancer // Endocrine reviews. 2006. - vol.16. - 5. - p. 559-589.

64. Diez O., Osorio A., Duran M. et al. Analysis of BRCAl and BRCA2 genes in Spanish breast/ovarian cancer patients:: a high proportion of mutations unique to Spain and evidence of founder effects // Hum. Mutat. 2003. - Vol.22. - p. 301312.

65. Digweed M., Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks // DNA Repair. -2004.-Vol.3.-p. 1207-1214.

66. Drouet J., Delteil C., Lefrancois J., et al. DNA-dependent protein kinase and XRCC4-DNA ligase IV mobilization in the cell in response to DNA double strand breaks // The J. of Biological chemistry. 2005. - vol.280. - №8. - p. 7060-7069.

67. Dufault M.R., Betz B., Wappenschmidt B. et al. Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 10. - p. 320-325.

68. Dumon-Jones V., Frappart P.O., Tong W.M., et al. Nbn heterozygosity renders mice susceptible to tumor formation and ionizing radiation induced tumorigenesis // Cancer Res. 2003. - vol.63. - p. 7263-7269.

69. Dunning A.M., Dowsett M., Healey C.S. et al. Polymorphisms associated with circulating sex homone levels in. postmenopausal women // J. Natl. Cancer. Inst. 2004. - Vol. 96. - p. 936 - 945.

70. Erkko H., Xia B., Nikkila J., et al. A recurrent mutation in PALB2 in Finnish cancer families // Nature Publishing Group. 2007. - vol.446. - №15. - p. 316319.

71. Evans D.G.R., Neuhausen S.L., Bulman M. et al. Haplotype and cancer risk analysis of tow common mutations, BRCAl 4184del4 and BRCA2 2157delG, in high risk northwest England breast/ovarian families // J. med. Genet. 2004. -p.342-348.

72. Feigelson H.S., McKean-Cowdin R., Coetzee G.A. et al. Building a Multigenic Model of Breast Cancer Susceptibility: CYP17 and HSD17B1 Are Two Important Candidates // Cancer Research. 2001. - Vol.61. - p. 785-789.,

73. Fletcher O., Gibson L., Johnson N. et al. Polymorphisms and circulating levels in the insulin-like growth factor system and risk of breast cancer: a systematic review // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14. - p. 2 - 19.

74. Ford D., Easton D., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCAl and BRCA2 genes in breast cancer families // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - p. 676 -689.

75. Gatti R.A., Berkel I., Boder E. et al. Localization of an ataxia telangiectasia gene to chromosome 1 lq 22-23 // Nature. - 1988. - Vol. 336. - p. 577 - 580.

76. Gayther S.A., Harrington P., Russell P. et al. Frequently occurring germline mutations of the BRCAl gene in ovarian cancer in families from Russia // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol.60. - p.1239-1242.

77. Girard P.M., Riballo E., Begg A.C., et al. NBS1 promotes ATM dependent phosphorylation events including those required for Gl/S arrest // Oncogene. -2002.- vol.21, -p.4191-4199.

78. Gordon M.P., Healey C.S., Teare M.D., et al. Association of a common variant of the CASPS gene with reduced risk of breast cancer // J.of the National Cancer Institute. -2004. vol.96. - №24. - p. 1866-1869.

79. Gorski B., Debniak T., Masojc B. et al. Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in breast cancer patients // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 106. - p. 379 -381.

80. Gorski B., Narod S.A., Lubinski J. A common missense variant in BRCA2 predisposes to early onset breast cancer. Breast cancer Research. - 2005. - vol.7. - p.1023-1027.

81. Grzybowska E., Zientek H., Jasinska A. et al. High frequency of recurrent mutations in the BRCA1 and BRCA2 in Polish families with breast and ovarian cancer 11 Hum. Mutat. 2000. - vol. 16. - p.482-490.

82. Guillemette C., Millikan R.C., Newman B. et al. Genetic Polymorphisms in UGT1A1 and Association with Breast Cancer among African Americans // Cancer Research. 2000. - Vol.60. - p. 950-956.

83. Hakansson S., Johansson O., Johansson U. et al. Moderate frequency of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Skandinavian familial breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol.60. - p. 1068-1078.

84. Hanna M.G., Nelson I.P. Genetics and molecular pathogenesis of mitochondrial respiratory chan diseases // Cell. Mol. Life Sci. 1999. - vol.55. - p. 691 -706.

85. Harvey J.A. and Bovbjerg V.E. Quantitative assessment of mammographic breast cancer risk// Radiology. 2004. - Vol. 230. - p. 29 - 41.

86. Hebbring S.J., Fredriksson H., White K.A., et al. Role of the Nijmegen Breakage Syndrome 1 gene in familial and sporadic prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. - vol.15. - №5. - p.935-938.

87. Helzlsouer K.J., Huang H.Y., Striekland P.T., Hoffman S., Alberg A.J., Comstock G.W., Bell D.A. Association between CYP17 polymorphisms and the development of breast cancer // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1998. - Vol.7. - p. 945-949.

88. Huang C.S., Chern H.D., Chang K.J., et al. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the estrogen-metabolizing genes CYP17, CYP1A1 and COMT: a mutagenic study on cancer susceptibility // Cancer Research. 1999. -vol.59.-p. 4870-4875.

89. Huang X.E., Hamajima N., Katsuda N. et al. Association of p53 codon Arg72Pro and p73 G4C14-to-A4T14 at exon 2 genetic polymorphism with the risk of Japanese breast cancer // Breast Cancer. 2003. - Vol. 103. - p. 431 - 433.

90. Ishibe N., Hankilson S.E., Colditz G.A. et al. Cigarette smoking, cytochrome P450 1A1 polymorphisms, and breast cancer risk in the Nurses' Health Study // Cancer Res. 1998. - Vol.58. - p. 667-671.

91. Keshava C., McCanlies E.C., Weston A. CYP3A4 polymorphisms potential risk factors for breast cancer and prostate cancer // American J. of Epidemiology. -2004. - vol.160. - №9. - 825-841.

92. Kopp A., Jonat W., Schmahl M., Knabbe C. Transforming growth factor (32 levels in plasma of patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen //Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - p. 4512-4515.

93. Lightowlers RN., Chinnery PF., Turnbull DM Howell N. Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease // Trends. Genet. -1997.-vol.13.-p. 450-455.

94. Lakhani S.R., Reis-Filho J.S., Fuolford L., et al. Prediction oiBRCAX status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype // Clin. Cancer Res. 2005. - vol.11. -№14. -p.5175-5180.

95. Lee K.M., Choi J.Y., Kang C., et al. Genetic polymorphisms of selected DNA repair genes, estrogen and progesterone receptor status, and breast cancer risk // Clin.Cancer Res. 2005. - vol.11. - №12. - p.4620-4626.

96. Lehman T.A., Haffty B.G., Carbone C.J., et al. Elevated frequency and functional activity of a specific germ-Line p53 intron mutation in familial breast cancer // Cancer Research. 2000. - vol.60. - p. 1062-1069.

97. Malkin D., Li F.P., Strong L.C. et al. Germline p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms // Science. 1990. -Vol. 250.-p. 1233- 1238.

98. Marchand L.L., Haiman C.A., van den Berg D., et al. T29C polymorphism in the transforming growth factor fll gene and postmenopausal breast cancer risk: the multiethnic cohort study // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2004. - Vol.13. -№3.-p. 412-415.

99. Martin A-M., Weber B.L. Genetic and hormonal risk factors in breast cancer // JNCI. 2000. - Vol.92. - p. 1126-1135.

100. Martinez A., Walker R.A., Shaw J.A., et al. Chromosome 3p allele loss in early invasive breast cancer: detailed mapping and association with clinicopathological features // J.Clin. Pathol. Mol. Pathol. 2001. - vol.54. - p.300-306.

101. Matsuoka S., Rotman G., Ogawa A., et al. Ataxia telangiectasia-mutated phosphorylates Chk2 in vivo and in vitro // P.N.A.S. 2000. - vol.97. - №19. - p. 10389-10394.

102. Matsuoka S., Ballif B.A., Smogorzewska A., et al. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage // Science. 2007.- vol.316.- p.1160-1166.

103. Mattey D.L., Nixon N., Dawes P.T., et al. Association of polymorphism in the transforming growth factor ßl gene with disease outcome and mortality in rheumatoid arthritis // A. Rheum Dis. 2005,- p.l 190-1194.

104. Meijers-Heijboer H., Van den O.A., Klijn J. et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*) llOOdelC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // Nat. Genet. 2002. - Vol. 31. - p. 55-59.

105. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. A strong Candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1II Science. 1994. - Vol. 266. -p. 66.

106. Millican R.C., Player J.S., deCotret A.R., et al. Polymorphisms in DNA repair gene, medical exposure to ionizing radiation, and breast cancer risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005.- vol.14. - № 10. - p.2326-2334.

107. Mitchell G., Antoniou A.C., Warren R. et al. Mammographie density and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Cancer Res. 2006. -Vol. 66.-p. 1866-1872.

108. Miyamoto K., Fukytomi T., Asada K., et al. Promoter hypermethylation and post-transcriptional mechanisms for reduced BRCA1 immunoreactivity in sporadic human breast cancers // Jpn.J.Clin.Oncol. 2002. - vol.32. - №2. - p.79-84.

109. Nandi S., Guzman R.C., Yang J. Hormones and mammary carcinogenesis in mice, rats, and humans: A unifying hypothesis // Proc. Natl. Acad. Sei. 1995. -Vol.92.-p. 3650-3657.

110. Narod S.A., Dube MP., Klijn J. et al. Oral Contraceptives and the risk of breast cancer in BRCAl and BRCA2 mutation carriers // JNCI. 2002. - V.94. - p. 1773-1779.1.l

111. Nathanson K.L., Weber B.L. "Other" breast cancer susceptibility genes: searching for more holy grail // Human Molecular Genetics. 2001. - vol.10. - №7. -p. 715-720.

112. Nelen M.R., Padberg G.W., Peeters E.A. et al. Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22-23 // Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - p. 114 -116.

113. Peelen T., van Vliet M., Petrij-Bosch A. et al. A high proportion of novel mutations in BRCA1 with strong founder effects among Dutch and Belgian hereditary breast and ovarian cancer families // Am. J. Hum. Genet.- 1997. -Vol.60.-p.1041-1049.

114. Pharoah P.D., Antoniou A., Bobrow M. et al. Polygenic susceptibility to breast cancer and implications for prevention // Nat. Genet. 2002. - Vol. 31. - p. 33-36.

115. Pohlreich P., Zikan M., Stribrna J., et al. High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area // Breast Cancer Res. 2005. - Vol.7. - p. 728-736.

116. Pim D., Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 108. - p. 196 -199.

117. Rebbeck T.R. The contribution of inherited genotype to breast cancer // Breast Cancer Res. 2002. -vol. 4. - p. 85 -89.

118. Renwick A., Thompson D., Seal S. et al. ATM mutations that cause ataxia -telangiectasia are breast cancer susceptibility alleles I I Nat. Genet. 2006. - Vol. 38.-p. 873-875.

119. Roa B.B., Boyd A.A., Richards K.V., et al. Ashkenasi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 // Nature Publishing Group. 1996.-vol. 14.-p. 185-187.

120. Santarosa M., Viel A., Dolcetti R. et al. Low incidence of BRCA1 mutations among Italian families with breast and' ovarian cancer // Int. J. Cancer. 1998. -Vol.78, -p.581-586.

121. Sarantaus L., Huusko P., Eerola H. et al. Multiple founder effects and geographical clustering of BRCA\ abd BRCA2 families in Finland // Eur. J. Hum. Genet. 2000. - vol.8. - p.757-763.

122. Savitsky K., Bar-Shira A., Gilad S. et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase // Science. - 1995. - Vol. 268. - p. 1749 -1753.

123. Seal S., Thompson D., Renwick A., et al. Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low-penetrance breast cancer susceptibility alleles 11 Nature genetics. 2006. - vol.38. - 11. - p. 1239-1241.

124. Seemanova E., Sperling K., Neitzel H., et al. Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) with neurological abnormalities and without chromosomal instability // J.Med.Genet. 2005. - vol. 10. - p. 1136-1146.

125. Shaag A., Walsh T., Renbaum P., et al. Functional and genomic approaches reveal an ancient CHEK2 allele associated with breast cancer in the Ashkenazi Jewish population // Human Molecular Genetics. 2005. - Vol.14. - № 4. - p. 555563.

126. Shatalova E.G., Walter S.E., Favorova O.O. et al. Genetic polymorphisms in human SULT1A1 and UGT1A1 genes associate with breast tumor characteristics: a case-series study // Breast Cancer Research. 2005. - Vol.7. - p. 909-921.

127. Siddique M.M., Balram C., Fiszer-Maliszewska L., et al. Evidence for selective expression of the p53 codon 72 polymorphs: implications in cancer development // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - vol.14. - №9. -p.2245-2252.

128. Smith P., McGuffog L., Easton D.F. et al. A genome wide linkage search for breast cancer susceptibility genes // Genes Chromosomes Cancer. 2006. - Vol. 45.-p. 646-655.

129. Schon TA., Bonilla T., DiMauro S. Mitochondrial DNA mutations and pathogenesis // J. Bioenerg. Biomembr. 1997. - vol.29. - p. 131 - 149

130. Steffen J., Varon R., Mosor M. et al. Increased cancer risk of heterozygotes with NBS1 germline mutations in Poland // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 111. - p. 67-71.

131. Steffen J., Nowakowska D., Niwinska A., et al. Germline mutation 657del5 of the NBS1 gene contribute significantly to the incidence of breast cancer in Central Poland // Int.J.Cancer. 2006. - vol.119. - p.472-475.

132. Stone J., Dite G.S., Gunasekara A. et al. The heritability of mammographically dense and nondense breast tissue // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15. - p. 612 - 617.

133. Stoppa-Lyonnet D., Laurent-Puig P., Essioux L. et al. BRCA1 sequence variations in 160 individuals referred to a breast/ovarian family cancer clinic // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol.60. - p. 1021-1030.

134. Struewing J.P., Coriaty Z.M., Ron E. et al. Founder BRCAl/2 mutations among Male Patients with breast cancer in Israel // Am. J. Hum. Genet. vol.65. -p. 1800-1802.

135. Swift M., Morrell D., Cromartie E. et al. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States // Am. J. Hum. Genet. 1986. - Vol. 39.-p. 573 -583.

136. Szabo C.I., Schutte M., Broeks A., et al. Are ATM Mutations 7271T3G and IVS10-6T3G Really High-Risk Breast Cancer-Susceptibility Alleles? I I Cancer Research.- 2004. vol.64, - p. 840-843.

137. Taylor A.M., Byrd P.J. Molecular pathology of ataxia telangiectasia // J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 58. - p. 1009 - 1015.

138. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers // JNCI. 1999. - vol.91. - p. 1310 - 1316.

139. The Breast Cancer Association Consortium. Commonly studied SNPs and breast cancer: negative results from 12,000 32,000 cases and controls from the Breast Cancer Association Consortium // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98. -p. 1382 - 1396.

140. Thompson P.A., Shields P.G., Freudenheim J.L., Stone A., Vena J.E., Marshall J.R. et al. Genetic polymorphisms in catechol O - methyltransferase, menopausal status and breast cancer risk // Cancer Res. - 1998. - Vol.58. - p. 2107-2110.

141. Thompson P.A., Ambrosone C. Molecular Epidemiology of Genetic Polymorphisms in Estrogen Metabolizing Enzymes in Human Breast Cancer // Journal of the National Cancer Institute Monographs. 2000. - Vol.27. - p. 125134.

142. Tommiska J., Eerola H., Heinonen M., et al. Breast cancer patients with p53 Pro72 homozygous genotype have a poorer survival // Clin. Cancer Res. 2005. -vol.11. -№14. -p. 5098-5103.

143. Van der Looij M., Szabo C., Besznyak I. et al. Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary // Int. J. Cancer. 2000. - Vol.86. - p.737-740.

144. Wagner T.M.U., Moeslinger H.A, Muhr D. et al. BRCA1-Related breast cancer in Austrian breast and ovarian cancer families: specific BRCA1 mutations and pathological characteristics // Int J Cancer. 1998. - Vol.7. - p.354-360.

145. Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 1999. 283: 1482-1488.

146. Walsh T., Casadei S., Coats K.H. et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer 11 JAMA. -2006.-Vol. 295.-p. 1379-1388.

147. Weston A., Pan C., Kseiski H.B., et al. P53 haplotype determination in breast cancer // Cancer Epidemiology. 1997. - vol.6. - p. 105-112.

148. Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 II Nature. 1995. - Vol. 378. - p. 789-792.

149. Wu A.H., Tseng C.C., Van Den Berg D., et al. Tea intake, COMT genotype, and breast cancer in Asian-American women // Cancer Research. 2003. - vol.63. - p.7526-7529.

150. Xu Y., Yao L., Ouyang T., et al. p53 Codon 72 PolymorphismPredicts the Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Patientswith Breast Cancer // Clin. Cancer Res. 2005. - vol.11. - №20. - p. 7328- 7333.

151. Zheng W., Xie D., Cerhan J.R, Sellers T.A., Wen W., Folsom A.R. Sulfotransferase 1A1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done intake, and breast cancer risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001. -Vol.10.-p. 89-94.

152. Ziv E., Shepherd J., Smith-Bindman R., Kerlikowske K. Mammographic breast density and family history of breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2003. -Vol. 95.-p. 556-558.