Диагностика полиморфизма гена ТПМТ и наследственных мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Громыко, Ольга Евгеньевна

• Громыко, Ольга Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Громыко, Ольга Евгеньевна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Раздел 1. Полиморфизм тиопурин-8-метилтрансферазы (ТПМТ).

1.1. Метаболизм тиопуриновых препаратов в организме человека.

1.2. Фермент ТПМТ, его основные свойства и функции в клетке.

1.3. Генетический полиморфизм гена ТПМГчеловека.

1.3.1. Структура и функции гена ТПМГ.

1.3.2. Полиморфные аллели гена ТПМТ.

Раздел 2. Мутации в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2 и наследственный РМЖ иг

2.1. Эпидемиология РМЖ и РЯ.

2.1.1. Заболеваемость и смертность от РМЖ и РЯ в мире.

2.1.2. Факторы риска развития РМЖ и РЯ.

2.2. Наследственные синдромы предрасположенности к РМЖ и РЯ.

2.3. Гены предрасположенности к РМЖ и РЯ.

2.3.1. Высоко- и низкопенетрантные гены предрасположенности к

РМЖ и РЯ.

2.3.2. Гены ВЯСА1 и ВЯСА2, их структура и функции их белковых продуктов.

2.3.3. Ген СНЕК2, его структура и функции белкового продукта.

2.4. ВЯСА1, ВЯСА2 и СНЕК2 мутации.

2.4.1. Основные типы мутаций в генах ВЯСА1, ВЯСА2 и СНЕК2 ассоциированные с риском развития РМЖ и РЯ.

2.4.2. Спектр и частота мутаций ВЯСА1, ВЯСА2 и СНЕК2 генов в различных популяциях мира.

2.4.3. Риск развития РМЖ и РЯ для носителей мутаций в генах ВЯСА1, ВЯСА2 и СНЕК2.

2.4.4. Молекулярно-патологические особенности ВЯСА-ассоциированных опухолей МЖ и яичников.

2.4.5. Основные подходы к профилактике онкозаболеваний для носителей ВВ.СА1, ВЯСА2 и СНЕК2 мутаций.

Раздел 3. Молекулярно-генетические методы диагностики мутаций в генах человека.

3.1. Основные молекулярно-генетические методы, применяемые для диагностики мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2.

3.2. ДНК-биочипы: история создания, типы, применение.

3.2.1 История создания и основные типы ДНК-биочипов, применяемых в настоящее время.

3.2.2. ДНК-биочипы на основе трехмерных ячеек геля и их основные

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика полиморфизма гена ТПМТ и наследственных мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2»

В настоящее время молекулярно-генетический анализ находит все более широкое применение в клинической диагностике. Помимо выявления мутаций, приводящих к развитию врожденных наследственных заболеваний, актуальным становится анализ полиморфизма генома человека.

Полиморфные участки в геноме человека, представляющие собой точечные мутации (замена одного нуклеотида, небольшие делеции и вставки) определяют биохимическую индивидуальность человека, а также индивидуальную реакцию на воздействие факторов внешней среды, действие различных ксенобиотиков, в том числе и лекарственных препаратов. В частности, полиморфные аллели часто обеспечивают формирование функционально неполноценных белков, что приводит к снижению или отсутствию их активности. Если данные белки участвуют в метаболизме лекарственных препаратов, это в свою очередь может быть причиной появления симптомов передозировки или токсического действия назначаемых препаратов. Одним из ярких примеров тому — наследственная недостаточность фермента тиопурин-Б-метилтрансферазы (ТПМТ), обусловленная инактивирующими точечными мутациями в гене ТПМГ. Недостаточность данного фермента приводит к непереносимости противоопухолевых и иммуносупрессорных лекарственных препаратов тиопуринового ряда.

Кроме этого, полиморфные варианты генов определяют предрасположенность к различным мультифакториальным заболеваниям, например, онкологическим. В этом смысле, одной из хорошо изученных моделей таких ассоциаций является, связь мутаций- в высокопенентрантных генах-супрессорах BRCA1 и BRCA2 с развитием наследственного рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ). Ранее проведенные исследования показали, что из всех случаев возникновения РМЖ и РЯ от 5 до 10% являются наследственными, 85% из которых обусловлены мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Низкопенентрантные гены, такие как PTEN, Р53, ATM,

СНЕК2, FANC, NBS1 и др. в 1-15% случаев отвечают за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии.

Идентификация полиморфных вариантов и мутаций в генах человека является на сегодняшний момент актуальной проблемой генодиагностики, и одним из эффективных подходов в данном направлении — создание точного и быстрого метода диагностики. В частности, определение полиморфизма гена ТПМТ позволит в дальнейшем прогнозировать риск развития осложнений при лечении тиопуринами у лиц с полиморфизмами гена ТПМТ, а также подбирать индивидуальную схему терапии данными препаратами не только в онкогематологии, но и при трансплантации органов, и при лечении различных аутоиммунных заболеваний. Выявление носителей мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 поможет разработать наиболее эффективную стратегию лечения уже имеющегося онкозаболевания и профилактику других злокачественных новообразований.

Для анализа точечных полиморфизмов и мутаций в генах человека в ИМБ РАН им. В.А.Энгельгардта разработан метод, сочетающий мультиплексную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и гибридизацию с олигонуклеотидными биочипами. Данный метод достаточно прост и хорошо воспроизводим, что позволяет проводить анализ не только в научных лабораториях, но и в медицинских учреждениях.

И та, и другая модель уже являются объектами генетического тестирования в странах Западной Европы и Америке. Поскольку, ранее полиморфизм гена ТПМТ в России не изучался, в настоящей работе с помощью разработанного ТПМТ-биочипа было проведено широкомасштабное исследование частоты аллелей данного гена в популяции Европейской части России. Что касается выявления наследственных форм РМЖ и РЯ, ассоциированных с мутациями в генах BRCA1, BRCA2 и СНЕК2 у российских пациентов, то ранее был проведен ряд исследований на небольших выборках (40-300 чел). В основном, это были пациенты с отягощенным семейным анамнезом и другими признаками наследственного опухолевого фенотипа (ранний возраст манифестации заболевания, двухстороннее поражение парных органов и т.д.). Исследования, проведенные на выборках пациентов с диагнозом РМЖ смешанных по возрасту и семейной истории заболевания, были посвящены анализу частоты только двух мутаций — 5382тБС в гене ВЯСА1 и 110(Ме1С в гене СНЕК2. Это вызывает необходимость проведения дополнительного исследования частоты различных мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2 у российских пациентов с диагнозом РМЖ и РЯ в смешанной по возрасту и семейной истории заболевания выборке для выявления доли наследственных форм в общей-структуре заболеваемости.

Целью работы является разработка методов диагностики полиморфизма гена ТПМТ, связанного с недостаточностью фермента ТПМТ, и мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2, ассоциированных с наследственными формами РМЖ и РЯ, с использованием технологии олигонуклеотидных биочипов.

В соответствии с поставленной целью предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать метод аллель-специфичной гибридизации на биочипе для анализа шести наиболее распространенных в мировых популяциях точечных полиморфных вариантов в гене ТПМТ (0238С, С292Т, С460А, в644А, Т68Ю, А7190).

2. Определить частоты генотипов и аллелей гена ТПМТ у детей с гемобластозами и здоровых доноров, жителей Европейской части России, используя разработанный ТПМТ-биочип, и сравнить их с таковыми в популяциях других стран.

3. Разработать метод аллель-специфичной гибридизации на биочипе для анализа семи наиболее распространенных в популяциях Восточной Европы точечных мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2 (185ёе1АО, 300Т>С, 4153ёе1А и 5382тБС в гене ВЯСА1, 695тзТ и 6174с1е1Т в гене ВЯСА2, мутация 1100с1е1С в гене СНЕК2) и полиморфизма 4158А>С в гене ВЯСА1.

4. Провести исследование частот этих мутаций и полиморфизма 4158А>0 в смешанной по возрасту и семейной истории заболевания выборке пациентов, жителей Европейской части России, с диагнозом РМЖ, РЯ и ПМЗН и определить долю наследственных форм рака в общей структуре заболеваемости.

5. Провести сравнение частоты наиболее распространенных мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2 у жителей Европейской части России и стран Европы.

6. Проанализировать семейный анамнез пациентов—носителей мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 310 источников. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 33 рисунка и 12 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Громыко, Ольга Евгеньевна

129 Выводы

1. Разработан метод диагностики шести точечных полиморфных вариантов в ТПМТ гене человека (С238С, С292Т, 0460А, С644А, Т68Ш, А719С) на основании технологии олигонуклеотидных биочипов.

2. Определены частоты аллельных вариантов гена ТПМТ у жителей Европейской части России. Самым частым полиморфным аллелем, ассоциированным с ТПМТ-недостаточностью, является ТПМГ*ЗА (85,7%), что согласуется с результатами, полученными для популяций Европы и белого населения Америки.

3. Разработан метод диагностики семи точечных мутаций в ВЯСА1/2 и СНЕК2 генах человека (185ёе1АО, 300Т>С, 4153ёе1А, и 53821пбС в гене ВКСА1, 695тсТ и 6174с1е1Т в гене ВЯСА2, 1100с1е1С в гене СНЕК2) и полиморфизма 4158А>0 в гене ВЯСА1.

4. Определены частоты данных мутаций у пациентов, жителей Европейской части России, с диагнозом РМЖ, РЯ и ПМЗН с поражением МЖ и яичников. Показано, что наиболее распространенной является мутация 5382тзС в гене ВЯСА1, что согласуется с ранее проведенными исследованиями.

5. Разработанные методы диагностики полиморфизма гена ТПМТ и наследственных мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2 могут быть предложены для проведения популяционных исследований и для использования в клинической практике.

Заключение

Сейчас все более- широкое распространение в медицине приобретает индивидуальный подход к пациенту с учетом его фармакогенетического статуса. К молекулярно-генетическим методам, обеспечивающим реализацию программы персонализированной медицины, относится диагностика полиморфных вариантов и мутаций в генах, ассоциированных с непереносимостью различных ксенобиотиков, в т. ч., лекарственных средств, а также ассоциированных с предрасположенностью- к тому или иному заболеванию. Такие тесты могут предоставить важную информацию о состоянии пациента, в том числе о восприимчивости к заболеванию, а также наиболее вероятных реакциях на лекарственные средства. По результатам таких тестов; в силу их прогностических возможностей; можно планировать наиболее эффективные профилактические вмешательства. Более того, так как многие тесты предназначены для' выявления- наследуемых генетических параметров, их результаты, могут иметь значение не только для, самого пациента, но и для его близких родственников. Поэтому разработка быстрого, точного, недорогого и простого в использовании метода генетического анализа олигонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в генах человека - это одна из важных задач для ее развития.

Разработанные нами методы идентификации точечных полиморфных вариантов и мутаций в генах ТПМТ, ВКСА1/2 и СНЕК2 с использованием технологии олигонуклеотидных биочипов отвечают этим требованиям. ТПМТ-и РМЖ-биочипы позволяют быстро и с высокой степенью достоверности диагностировать »точечные полиморфные варианты, и мутации в исследуемых генах. Следовательно, данные тест-системы можно с успехом применять в клинической практике и для проведения широкомасштабных исследований популяции с целью-выявления среди населения лиц-носителей тех или иных полиморфных аллелей и мутаций. В частности, это позволит в дальнейшем прогнозировать риск развития осложнений при лечении тиопуринами лиц с полиморфными вариантами гена ТПМТ, приводящими к дефициту фермента, а также подбирать индивидуальную схему терапии данными препаратами в онкогематологии, при трансплантации органов и при лечении различных аутоиммунных заболеваний. Выявление носителей мутаций в генах ВЯСА1/2 и СНЕК2 поможет разработать наиболее эффективную стратегию лечения уже имеющегося онкозаболевания и профилактику других злокачественных новообразований. У здоровых носителей это позволит подобрать тактику проведения клинического мониторинга за состоянием здоровья и профилактику онкозаболеваний, которая может заключаться в проведении профилактических осмотров не реже двух раз в год, профилактических хирургических вмешательствах и химиопрофилактике.

ТПМТ-биочип был включен в качестве составной части в тест-систему ПФ-биочип, предназначенную для выявления генетической предрасположенности к некоторым онкологическим заболеваниям и определения индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам (регистрационное удостоверение № ФС 01262006/5317-06 от 28 декабря 2006

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Громыко, Ольга Евгеньевна, 2008 год

1. Ahn J., Urist M., Prives C. The Chk2 protein kinase.//DNA Repair (Amst).-2004.-V.3—N.8-9. P.l039-47.

2. Albano W.A., Recabaren J.A., Lynch H.T., Campbell A.S., Mailliard J.A., Organ C.H., Lynch J.F., Kimberling W.J. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon.//Cancer.- 1982.-V. 50.-N.2.-P.360-363.

3. Alves S., Amorim A., Ferreira F., Prata M.J. Influence of the variable number, of tandem repeats located in the promoter region of the thiopurine methyltransferase gene on enzymatic activity .//Clin Pharmacol Ther.-2000.-V.70.-N2.-P. 165-174.

4. Amos C.I., Struewing J.P. Genetic epidemiology of epithelial ovarian cancer.//Cancer.-1993.-V.71.-N.2.-P.566-572.

5. Andersen T.I., B?rresen A.L., M?ller P. A common BRCA1 mutation in Norwegian breast and ovarian cancer families.//Am J Hum Genet.-1996.- V.59.-N.2.-P.486-487.

6. Baglioni S., Genuardi M. Simple and complex genetics of colorectal cancer susceptibility.//Am J Med Genet С Semin Med Genet.-2004.- V.129.-N.1.-P.35-43.

7. Bartek J1., Falck J., Lukas J. CHK2 kinase~a busy messenger.//Nat Rev Mol Cell Biol. -2001.- V.2.-N.12.-P. 877-886.

8. Bartek J., Lukas J. Chkl and Chk2 kinases in checkpoint control and cancer.//Cancer Cell.- 2003.-V.3.-N.5.-P.421-429.

9. Baysal B.E., DeLoia j:A., Willett-Brozick J.E., Goodman M.T., Brady M'.F., Modugno F., Lynch H.T., Conley Y.P., Watson P., Gallion H.H. Analysis of CHEK2 gene for ovarian cancer susceptibility.//Gynecol 0ncol.-2004.- V.95.-N.1.-P.62-69.

10. Berney H., West J., Heefele E., Alderman J, Lane W.A., Collins JK.A DNA diagnostic biosensor:development, characterization and performance.//Sensors and Actuators B.-2000.-V.68.- N1.- P.IOO.

11. Boson' W.L., Romano-Silva M.A., Correa H., Falcao R.P., Teixeira-Vidigal P.V., De Marco L. Thiopurine mcthyltransferase polymorphisms in a Brazilian population.//PKarmacogenomics J.-2003.-V.3:-N.3.-P.178-182.

12. Bostrom B., Erdmann G. Cellular pharmacology of 6-mercaptopurine in acutc lymphoblastic leukemia^//Am JiPediatr Hematol.0ncol;-1993;-V.15.-N;l.-P:80-86.

13. Breast Canccr Information Core BIC date base online (http://www.nhgri.nih.gov/)

14. Brockmoller J., Tzvetkov M.V.Pharmacogenetics: data, concepts and tools to; improve drug discovery and drug treatment//Eur J Clin? Pharmacol.-2008.-V.64.-N.2.-P.133-157.

15. Brose M.S., Rebbcck T.R., Calzone K.A., Stopfer J.E., Nathanson K.E., Weber B.E. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program.//J Natl Cancer Inst.-2002.-V.94.-N. 18.-P.1365-1372.

16. Calderon-Margalit R., Paltiel O. Prevention of breast cancer in women who carry BRCA1 or BRGA2 mutations: a critical review of the literature.//Int J Cancer.-2004.-V.112.-N.3.-P.357-364.li

17. Carlson K.J., Skates S.J., Singer D.E. Screening for ovarian cancer.// Ann. Intern. Med.-1994.-V. 121.-P. 124-132.

18. Case-Green S., Pritchard C., Southern E. Oligonucleotide arrays for genotyping: enzymatic methods for typing single nucleotide polymorphisms and short tandem repeats.//Methods Mol Biol.-2003.-V.226.-P.255-270.

19. Chehab N.H., Malikzay A., Appel M., Halazonetis T.D. Chk2/hCdsl functions as a DNA damage checkpoint in G(l) by stabilizing p53.//Genes Dev.-2000.-V. 14.-N.3 .-P.278-288.

20. Chekmariova E.V., Sokolenko A.P., Buslov K.G., Iyevleva A.G., Ulibina Y.M., Rozanov M:E., Mitiushkina N.V., Togo A.V., Matsko D.E., Voskresenskiy

21. D.A., Chagunava O.L., Devilee P., Cornelisse C., Semiglazov V.F., Imyanitov'

22. E.N. CHEK2 llOOdelC mutation is frequent among Russian breast cancer patients.//Breast Cancer Res Treat.-2006.-.V.100.-N.l.-P.99-102.

23. Chen A., Kleiman F.E., Manley J.L., Ouchi T., Pan Z.Q. Autoubiquitination of the BRCA1*BARD1 RING ubiquitin ligase.//J Biol Chem.-2002.-V.277.-N.24.-P.22085-22092.

24. Chen V.W., Ruiz B., Killeen J.L., Cote T.R., Wu X.C., CoiTea C.N. Pathology and classification of ovarian tumors//Cancer.-2003.-V.97.-N. 10.-P.2631-2642.

25. Chen Y., Farmer A.A., Chen C.F., Jones D.C., Chen P.L., Lee W.H. BRCA1 is a 220-kDa nuclear phosphoprotein that is expressed and phosphorylated in a cell cycle-dependent manner.//Cancer Res.-1996.-V.56.-N.14.-P.3168-3172.

26. Giernikova S.,. Tomka M., Kovac M:, Stevurkova V., Zajac V. Ashkenazi founder BRCA1/BRCA2 mutations in Slovak hereditary breast and/or ovarian cancer families.//Neoplasma.-2006.-V.53.-N.2.P:97-102.

27. Coulthard S.A., Hogarth L.A., Little M., Matheson E.C., Redfern C.P., Minto, L., Hall A.G. The effect of thiopurine methyltransferase expression on sensitivity to thiopurine dmgs./Mol Pharmacol:-2002.-V.62.-Nl .-P; 102-109:

28. Coupier I., Cousin P.Y., Hughes D., Legoix-Ne P., Trehin A., Sinilnikova O.M., Stoppa-Lyonnet D. BAP1 and breast cancer risk.//Fam Cancer.-2005.-V.4.-N;4.-P:273-277.

29. Csokay B., Tihomirova L., Stengrevics A., Sinicka O:, Olah E. Strong founder effects, in BRCAl mutation carrier breast cancer patients from Latvia.//Hum Mutat.-1999.V.14.-N.l.-P.92. '

30. Cuzick J. Ghemoprevention of breast cancer./ZBreast Cancer.-2008.-V. 15 .-N. 1 .P. 10-16.

31. Cybulski C., Gorski B., Huzarski T., Masojc B., Mierzejewski M., Debniak T., Teodorczyk U., Byrski T., Gronwald J., Matyjasik J., Zlowocka E., Lenner M.,

32. Grabowska E., Nej K., Castañeda J., Medrek K., Szymanska A., Szymanska J-,. Kurzawski G., Suchy J., Oszurek O., Witek A,. Narod S.A., Lubinski J. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene//Am J Hum Genet.-2004.-V.75.-N.6.-P.l 131-1135.

33. Decaux G., Horsmans Y., Houssiau F., Desager J.P. High 6-thioguanine nucleotide levels and: low thiopurine methytransferase activity in patients with lupus erythematosus treated with azathioprine;//Am J Ther.-2001.-V.8.-N.3.r P. 147-150.

34. Delaval B i, Ferrando A., Conte N., .Larroque C.3 Hernandez-Verdun D;3 Prigent G., Bimbaum D. Aurora B TAGC1 protein complex in cytokinesis.//Oncogene:-2004.-V.23.-N.26.-P.4516-4522.

35. Dong X., Wang L.3 Taniguchi K.3 Wang X.3 Cunningham J.M., McDonnell

36. Drobyshev A1., Mologina N., Shick V., Pobedimskaya D., Yershov G. & Mirzabekov A. Sequence analysis by hybridization with oligonucleotide microchip: identification of beta-thalassemia mutations.//Gene.-1997.-V.188.-P.45-52.

37. Dulbecco R. A turning point in cancer research: sequencing the human; genome//Science.-1986.-V.231 .-N.4742.-P: 105 5-1056.

38. Easton D.F. The inherited component of cancer.//Br Med Bull.- 1994.-V.50.-N.3.-P.527-535.

39. Eccles D.M. Hereditary cancer: guidelines in clinical practice. Breast and ovarian cancer genetics.//Ann Oncol.-2004.V.15.-Suppl 4.-P.133-8.

40. Eerola H., Heikkila P., Tamminen A., Aittomaki K., Blomqvist C., Nevanlinna H. Histopathological features of breast tumours in BRCA1, BRCA2 and mutation-negative breast cancer families./ZBreast Cancer Res.-2005.-V.7.-N.l.-P.93-100.

41. Evans W.E. Comprehensive assessment of thiopurine S-methyltransferase (TPMT) alleles in three ethnic populations.//! Pediatr Hematol 0ncol.-2002.-V.24.-N.5.-P.335-336.

42. Evans W.E. Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy .//Ther Drug Monit.-2004.-V.26.-N.2.-P. 186-191.

43. Falck J., Lukas C., Protopopova M., Lukas J., Selivanova G., Bartek J. Functional impact of concomitant versus alternative defects in the Chk2-p53 tumour suppressor pathway.//Oncogene.-2001.-V.20.-N. 39.-P.5503-5510.

44. Feki A., Jefford C.E., Berardi P., Wu J.Y., Cartier L., Krause K.H., Irminger-Finger I. BARD1 induces apoptosis by catalysing phosphorylation of p53 by DNA-damage response kinase.//Oncogene.-2005.-V.24.-N.23.-P.3726-3736.

45. Ferlay J., Autier P., Boniol M., Heanue M., Colombet M., Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006.//Ann 0ncol.-2007.-V.18.-N.3.-P.581-592.

46. Fesenko D.O., Nasedkina T.V., Prokopenko D.V., Mirzabekov A.D. Biosensing and monitoring of cell populations using the hydrogel bacterial microchip .//Biosensors and Bioelectronics.-2005.-V.20.-N.9.- P.1860-1865.

47. Foretova L., Machackova E., Navratilova M., Pavlu H., Hruba Ml, Lukesova M., Valik D. BRCA1 and5i?C42 mutations in women with, familial or early-onset breast/ovarian cancer in the Czech Republic.//Hum Mutat.-2004.-V.23.-N.4.-P397-398.

48. Friedenson B. Is mammography indicated for women with defective BRCA genes? Implications of recent scientific advances for the diagnosis, treatment, andi prevention of hereditary breast cancer.// MedGenMed.-2000.-V.2.-N.l.-P.E9.

49. Friedrichsen D.M., Malone K.E., Doody D.R., Daling J.R., Ostrander E.A. Frequency of CHEK2 mutations in a population based, case-control study of breast cancer in young women.//Breast Cancer Res.-2004.-V.6.-N.6.-P.R629-635.

50. Fuks F., Milner J., Kouzarides T. BRCA2 associates with acetyltransferase activity when bound to P/CAF.//Oncogene.-1998.- V.17.-N.19.-P.253r-2534.

51. Gao Q., Neuhausen S., Cummings S., Luce M., Olopade O.I. Recurrent germline BRCA1 mutations in extended African American families with early-onset breast cancer.//Am J Hum Genet.-1997.-V.60.-N.5.-P.1233-1236.

52. Gatei M., Scott S.P., Filippovitch I., Soronika N., Lavin M.F., Weber B., ! Khanna K.K. Role for ATM1 in DNA damage-induced phosphorylation of

53. BRCA1.//Cancer Res.-2000.-V.60.-N.12.-P.3299-3304.

54. Gayther S.A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., i ■ Ponder B.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene inovarian cancer families from Russia.//Am J Hum Genet.-1997.- V.60.-N.5.-| P. 1239-1242.

55. Goggins M., Schutte M. Lu J., Moskaluk C.A., Weinstein G.L., Petersen G.M.,i

56. Yeo C.J., Jackson C.E., Lynch H.T., Hruban R.H., Kern S.E. Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic i carcinomas .//Cancer Res.-1996.-V.56.-N.23.-P.53 60-53 64.

57. Gronwald J., Elsakov P., Gorski B, Lubinski J. High incidence of 4153 del A

58. BRCA1 gene mutations in Lithuanian breast- and breast-ovarian cancer i families./ZBreast Cancer Res Treat.-2005.-V.94.-N.2.-P. 111-113.

59. Gryadunov D., Mikhailovich V., Lapa S., Roudinskii N., Donnikov M., Pan'kov

60. S., Markova O., Kuz'min A., L. Chernousova L., Skotnikova O., Moroz A.,i '

61. Zasedatelev A., Mirzabekov A. Evaluation of hybridisation on oligonucleotide1.microarrays for analysis of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.//Clinicalf

62. Microbiology and Iinfection.-2005.-V. 11 .-N.7.-P.531-539.

63. Grzybowska E., Sieminska M., Zientek H1., Kalinowska E., Michalska J.,s

64. Utracka-Hutka B., Rogozinska-Szczepka J., Kazmierczak-Maciejewska Ml

65. Germline mutations in the BRCA'l gene predisposing to breast and ovariancancers in Upper Silesia population.//Acta Biochim Pol.-2002.-V.49.-N.2.5 P.351-356.

66. Gudmundsdottir K., Lord C.J., Witt E., Tutt A.N., Ashworth A. DSS1 isi

67. Guerciolini R., Szumlanski C., Weinshilboum R.M. Human liver xanthine oxidase: nature and extent of individual variation.//Clin Pharmacol Ther.-1991.-V.50.-N6.-P.663-672.

68. Haglund S., Lindqvist M., Aimer S., Peterson C., Taipalensuu J. Pyrosequencing of TPMT alleles in a general Swedish population and in patients with inflammatory bowel disease.//Clin Chem.-2004.-V.50.-N.2.-P.288-295.

69. HallJ.M., Lee M.K., Newman B., Morrow J.E., Anderson L.A., Huey B., King-M.C. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 .//Science.-1990.- V.250.-N.4988.-P. 1684-1689.

70. Hamann U. Hereditary breast cancer: high risk genes, genetic testing and clinical implications.//Clin Lab.-2000.-V.46.-N.9-10.-P.447-461.

71. Hankinson S.E., Colditz G.A., Hunter D.J., Willett W.C., Stampfer M.J., Rosner B., Hennekens C.H., Speizer FE.A prospective study of reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer.//Cancer.-1995.-V.76.-N.2.-P.284-290.

72. Heyries K.A., Loughran M.G., Hoffmann D., Homsy A., Blum L.J., Marquette G.A. Microfluidic biochip for chemiluminescent detection of allergen-specific antibodies./ZBiosens Bioelectron.-2008(m press)

73. Hirao A., Kong-Y.Y., Matsuoka S., Wakeham A.,- Ruland J., Yoshida H., Liu D., Elledge S.J., Mak T.W. DNA damage-induced activation of p53 by the checkpoint kinase Chk2.//Science.-2000.-V.287.-N.5459:-P. 1824-1827.

74. Holmberg M., Kuhle A., Garnaes J., Boisen A. Hybridisation of short DNA molecules investigated with in situ atomic force microscopy .//Ultramicroscopy.-2003 .-V.97.-N. 1 -4.-P.257-261.

75. Hon Y.Y., Fessing M.Y., Pui C.H., Relling M.V., Krynetski E.Y., Evans W.E. Polymorphism of the thiopurine S-methyltransferase gene in African-Americans.//Hum Mol Genet.-1999.-V.8'.-N2.-P.371-376.

76. Hongeng S., Sasanakul W., Chuansumrit A., Pakakasama S., Chattananon. A., Hathirat P. Frequency of thiopurine S-methyltransferase genetic variation in Thai children with acute leukemia.//Med Pediatr Oncol.-2000:-V.35.-N4.-P.410-414.

77. Honrado. E., Benitez J., Palacios J. The molecular pathology of hereditary breast cancer: genetic testing and therapeutic implications.//Mod Pathol'.-2005.-V.18.-N. 10.-P.1305-1320.102. http: www.amershambiosciences.com

78. Hulka B.S., Moorman P.G. Breast cancer: hormones and other risk factors.//Maturitas.-2001 .-V.3 8.-N. 1 .-P. 103 -113.

79. Inoue R., Fukutomi T., Ushijima T., Matsumoto Y., Sugimura T., Nagao M. Germline mutation of BRCA1 in Japanese'breast cancer families.//Cancer Res.-1995.-V.55.-N.16.-P:3521-3524.

80. Isinger A., Bhat M., Borg A., Nilbert M. CHEK2 llOOdelC in patients * with metachronous cancers of the breast and the colorectum.// BMC Cancer.-2006.-V.6.-N.64.

81. Jensen R.A., Thompson M.E., Jetton T.L., Szabo C.I., van der Meer R., Helou B:, Tronick S.R., Page D.L., King; M.-C., Holt J.T. BRCA1 is secreted and-exhibits properties of a granin.//Nature Genet.- 1996.-V.12.-N.3.-P.303-308.

82. Johannsson O., Loman N., Moller T. et al. Incidence of malignant tumours in* relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers.// Eur J Cancer.-1999.-V.35.-N.8.-1248-1257.

83. Johnson-N.C., Dan H.C., Cheng J.Q:, Kruk P.A.BRCA1 185delAG mutation inhibits Akt-dependent, IAP-mediated caspase 3 inactivation in human* ovarian surface epithelial cells.//Exp Cell Res.-2004.-V.298.-N.l.-Pi9-16.

84. Jordan S.J., Webb P.M., Green A.C. Height, age at menarche, and risk of epithelial ovarian cancer.//Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-2005.-V.14.-N.8.-P.2045-2048.

85. Kelsey J.L., Gammon M.D., John? E.M. Reproductive factors and! breast cancer.//Epidemiol;Rev.-1993.-V.15.-N.l.-P.36-47.

86. Kennedy R.D., Quinn J.E., Mullan P.B., Johnston P.G., Harkin D.P. The role of BRCA1 in the cellular response to-chemotherapy .//J Natl Cancer Inst.-2004.-V.96.-N.22.-P. 1659-1668.

87. King M.G., Marks J.H., Mandell J.B. New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and 5i?G42.//Science.-2003.-V.302.-N.5645.-P.643-646.

88. Kirk J., Brennan M., Houssami N., Ung O. An approach to the patient with a family history of breast cancer.//Aust Fam Physician.-2006.-V.35.-N.l-2.-P.43-47.

89. Kojic M., Yang H., Kostrub C.F., Pavletich N.P., Holloman W.K. The BRCA2-interacting protein DSS1 is vital for DNA repair, recombination, and genome stability in Ustilago maydis.//Mol Cell.-2003.-V.12.-N.4.-P.1043-1049.

90. Kolchinsky A. and Mirzabekov A. Analysis of SNPs and other genomic variations using gel-based chips.//Hum. Mutat.-2002.-V.19.-N.4.-P.343-360.

91. Krynetski E.Y., Evans W.E. Pharmacogenetics as a molecular basis forindividualized. drug therapy: the thiopurine S-methyltransferase paradigm.//Pharm Res.-1999.-V.16.-N.3.-P.342-349.

92. Krynetski E.Y., Krynetskaia N.F., Yanishevski Y., Evans W.E. Methylation of mercaptopurine, thioguanine, and their nucleotide metabolites by heterologously expressed human thiopurine S-methyltransferase.//Mol Pharmacol.-1995.-V.47.-N.6.-P.l 141-1147.

93. Krynetski E.Y., Schuetz J.D., Galpin A.J., Pui C.H., Relling M.V., Evans W.E. A single point mutation leading to loss of catalytic activity in-human thiopurine S-methyltransferase.//Proc Natl-Acad Sci U S A.-1995.-V.92.-N.4.-P.949-953.

94. Kumagai K., Hiyama K., Ishioka S., Sato H., Yamanishi Y., McLeod H.L., Konishi.F., Maeda H., Yamakido M. Allelotype frequency of the thiopurine methyltransferase (ZPMjT)*gene in Japanese.//Pharaiacogenetics.-2001.-V.ll.-N.3.-P.275-8.

95. Kunitzin A., Kochetkova S., Timofeev E. & Florentiev V. Partial thermodynamic parameters for prediction of stabilities and washing behavior of DNA duplexes immobilized on gel matrix. //J. Biomol. Structure & Dynamics.-1996.-V.14.-N.2.-P.239-244.

96. Kurzawski M., Gawronska-Szklarz B., Drozdzik M. Frequency distribution of thiopurine S-methyltransferase alleles in a polish population. //Ther Drug Monit.-2004.- V.26.-N.5.-P.541-545.

97. Lagerros Y.T., Hsieh S.F., Hsieh C.C. Physical activity in adolescence and young adulthood and breast cancer risk: a quantitative review.// Eur J Cancer Prev.-2004.-V. 13 .-N. 1 .-P.5-12.

98. Landegren U., Kaiser R., Sanders J., Hood L. A ligase-mediated gene detection technique.//Science.-1988.-V.241 .-N.4869.-P. 1077-1080.

99. Landi S., Gemignani F., Gioia-Patricola L., Chabrier A., Canzian F. Evaluation of a microarray for genotyping polymorphisms related to xenobiotic metabolism and DNA repair.//Biotechniques.-2003.-V.35.-N.4.-P.816-820, 822, 824-827.

100. Lane T.F., Deng C., Elson A., Lyu M.S., Kozak C.A., Leder P. Expression of Brcal is associated with terminal differentiation of ectodermally and mesodermally derived tissues in mice.//Genes Dev.-1995.- V.9.-N.21.-P.2712-2722.

101. Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine.//Eur J Clin Pharmacol.-1992.-V.43.-N.4.-P.329-339.

102. Levine A.J., Finlay C.A., Hinds P.W. P53 is a tumor suppressor gene.//Cell.-2004.-V.116.-Suppl 2.-P.S67-69.

103. Li F.P., Fraumeni JF. Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?//Ann Intern Med.-1969.-V.71.-N.4.-P.747-752.

104. Lipozencic J., Wolf R. Atopic dermatitis: an update and review of theliterature.//Dermatol Clin.-2007.-V.25.-N.4.-P. 605-612.

105. Livshits M., Florentiev V. & Mirzabekov A. Dissociation of duplexes formed by hybridization of DNA with gel-immobilized oligonucleotides.//.!. Biomol. Structure & Dynamics.-1994.-V.11.-N.4.-P.783-795.

106. Ljubenovic M., Ljubenovic D., Binic I., Jovanovic D., Stanojevic M. Gorlin-Goltz syndrome.//Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat.-2007.-V.16.-N.4.-P.166-169.

107. Loman N., Johannsson O., Bendahl P.O., Borg A., Ferno M., Olsson H. Steroid-receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2' mutations or unknown susceptibility genes.//Cancer.-1998.-V.83.-N.2.-P.310-319.

108. Lubin F., Chetrit A., Freedman L.S., Alfandary E., Fishier Y., Nitzan H., Zultan A., Modan B. Body mass index at age 18 years and during adult life and. ovarian cancer risk.//Am J Epidemiol.-2003.-V.157.-N.2.-P.l 13-120.

109. Mancinelli L., Cronin M., Sadee W. Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine.//AAPS PharmSci.-2000.-V.2.-N.l.-P.E4.

110. Marcus J.N., Watson P., Page D.L., Narod S.A., Lenoir G.M., Tonin P., Linder

111. Stephenson L., Salerno G., Conway T.A., Lynch H;T. Hereditary breast cancer: pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage.//Cancer.-1996.-V.77.-N.4.-P.697-709.

112. Matsuoka S., Huang M., Elledge S.J. Linkage of ATM to cell cycle regulation, . by the Chk2 protein kinase;//Science.rl998.-V.282.-N.5395.-P; 1893-1897.

113. Maybaum J., Mandel H.G. Unilateral chromatid damage:, a new basis for 6-thioguanine cytotoxicity .//Cancer Res.-1983.-V.43;-N.8.-P.3852-3856:

114. McPherson' M.J., Quirke P., Taylor G.R1 PGR: a practical' approach;, Oxford University Press. 1991.

115. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J!, Wasielewski Ml, de-Snoo A.,.©ldenburg R., Hollestelle A., Houben M., Crepin E., van Veghel-Plandsoen Mi, Elstrodt F., van Duijn C., Bartels C., Meijers C., Schutte M., McGuffog L.,

116. Memarzadeh S., Berek J.S. Advances in the management of epithelial ovarian cancer.//J Reprod Med.-2001.-V.46:-N.7.-P.621-629.

117. Miki Y., Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1.//Science.-1994.-V.266.-N.5182.-P.66-71.

118. Milek M'., Murn J., Jaksic Z., Lukac Bajalo J., Jazbec J., Mlinaric Rascan .1. Thiopurine S-methytransferase pharmacogenetics: genotype to phenotype correlation in the Slovenian population.//Pharmacology.-2006.-V.77.-N.3.-P.105-114.

119. Milner J., Ponder B., Hughes-Davies L., Seltmann M., Kouzarides T. Transcriptional activation functions in BRCA2.//Nature.-1997.-V.386.-N.6627.-P.772-773.

120. Moscucci O., Clarke A. Prophylactic oophorectomy: a historical perspective.//! Epidemiol Community Health.-2007.-V.61.-N.3.-P.182-184.

121. Moynahan M.E., Chiu J.W., Koller B.H., Jasin M. Brcal controls homology-directed DNA repair.//Mol Cell.-l 999.-V.4.-N.4.-P.511-518.

122. Nagasubramanian R., Innocenti F., Ratain M.J. Pharmacogenetics in cancer treatment.//Annu Rev Med.-2003.-V.54'.-P:437-452.

123. NCBI: http://www.ncbi.nlminih.gov/)

124. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what- is their clinical» relevance and why do they exist?//Am J Hum Genet.-1997.-V.60.-N.2.-P.265-271.

125. Nelen M.R., Padberg G.W., Peeters E.A., Lin A.Y, van den Helm B., Frants

126. Newman B., Austin M.A., Lee M., King M.C. Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families.//Proc Natl Acad Sci USA.-1988.-V.85.-N.9.-P.3044-3048.

127. Newton C.R., Graham A., Heptinstall L.E., Powell S.J., Summers C., Kalsheker N., Smith J.C., Markham A.F. Analysis of any point mutation in DNA. The amplification refractory mutation system (ARMS).//Nucleic Acids Res.-1989.-V. 17.-N.7.-P.2503-2516.

128. Nomizu T., Tsuchiya A., Kanno M., Katagata N., Watanabe F., Yamaki Y., Abe R., Miki Y. Clinicopathological Features of Hereditary Breast Cancer./ZBreast Cancer.-1997.- V.4.-N.4.-P.239-242.

129. Okamoto T., Suzuki T., Yamamoto N. Microarray fabrication with covalent attachment of DNA using bubble jet technology .//Nat Biotechnol.-2000.-V.18.-N.4.-P.438-441.

130. Otterness D.M., Szumlanski C.L., Wood T.C., Weinshilboum R.M. Human thiopurine methyltransferase pharmacogenetics. Kindred with a terminal exon splice junction mutation that results in loss of activity.//X Clin Invest.-1998.-V.101.-N.5.-P.1036-1044.

131. Pal T., Permuth-Wey J., Holtje T., Sutphen R. BRCA1 and BRCA2 mutations in a study of African American breast cancer patients.//Cancer Epidemiol

132. Park S., Lee M.R., Shin I. Fabrication of carbohydrate chips and1 their use to probe protein-carbohydrate interactions.//Nat Protoc.-2007.-V.2.-N.ll.-P.2747-2758.

133. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002.//CA Cancer J Clin.-2005.-V.55.-N.2.-P.74-108.

134. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global cancer statistics.//CA Cancer J Clin.-1999.-V.49.-N. 1 .-P133-64.

135. Parks D.A., Granger D.N. Xanthine oxidase: biochemistry, distribution and. physiology .//Acta Physiol Scand Suppl.-1986.-V.548.-P.87-99.

136. Peelen T., van Vliet M., Bosch A., Bignell G., Vasen HiF., Klijn J.G., Meijers

137. Heijboer H., Stratton M., van Ommen G.J., Cornelisse C.J., Devilee P:

138. Screening for BRCA2 mutations in 81 Dutch breast-ovarian cancer families.//Br J Cancer.-2000.- V.82.-N.1.-P.151-156.

139. Phillips K.A., Andrulis I.L., Goodwin P.J. Breast carcinomas arising imcarriers of mutations in BRCA1 or BRCA2: are they prognostically different?//J Clin Oncol.-l 999.- V. 17.-N. 11 .-P.3653-3663.

140. Phillips K.A., Nichol K., Ozcelik H., Knight J., Done S.J., Goodwin P.J.,

141. Andrulis I.L. Frequency of p53 mutations in breast carcinomas from Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 mutations.//J Natl Cancer Inst.-1999.- V.91.-N.5.-P.469-473.

142. Piver M.S., Baker T.R., Piedmonte M., Sandecki A.M. Epidemiology and etiology of ovarian cancer//Cancer.Semin.Oncol.-1991.-V.18.-P.177-185

143. Plunkett W., Gandhi V. Pharmacology of purine nucleoside analogues.//Hematol Cell Ther.-1996.-V.38.-Suppl 2.-P.S67-74.

144. Proudnikov D., Mirzabekov A. Chemical methods of DNA and RNA fluorescent labeling.//Nucleic Acids Res.-1996.- V.24.-N. 22.-P.4535-4542.

145. Ragge N.K., Salt A., Collin J.R., Michalski A., Farndon P.A. Gorlin syndrome: the PTCH gene links ocular developmental defects and tumour formation.//Br X Ophthalmol.-2005.-V.89.-N.8-P.988-991.

146. Ragoussis J., Elvidge G. Affymetrix GeneChip system: moving from research ' to the clinic.//Expert Rev Mol' Diagn.-2006.-V.6.-N.2.-P. 145-152.

147. Razandi M., Pedram A., Rosen E.M., Levin E.R. BRCA1 inhibits membrane estrogen and growth factor receptor signaling to cell proliferation in breast cancer.//Mol Cell Biol.-2004.-V.24.-N.13.-P.5900-5913.

148. Rim K.T., Park K.K., Kim Y.H., Lee Y.H., Han J.H., Chung Y.H., Yu I.J. Gene-expression profiling of human mononuclear cells from welders using cDNA microarray.//J Toxicol Environ Health A.-2007.-V.70.-N. 15-16.-P. 12641277.

149. Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K., Richards C.S. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2.ltNat Genet.-1996.-V.14.-N.2.-P. 185-187.V

150. Robert S.A., Strombom I., Trentham-Dietz A., Hampton J.M., McElroy J.A., Newcomb P.A., Remington P.L.Socioeconomic risk factors for breast cancer: distinguishing individual- and community-level effects.//Epidemiology.-2004.-V. 1 .-N.4.-P.442-450.

151. Robson M.E. Clinical considerations in the management of individuals at risk for hereditary breast and ovarian cancer.//Cancer Control.-2002.-V.9.-N.6.-P.457-465.

152. Ross R.K., Paganini-Hill A., Wan P.C., Pike M.C. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin.//J Natl Cancer Inst.-2000.- V.92.-N.4.-P.328-332.

153. Rubina A., Duykova V., Dementieva E., Stomakhin A., Nesmeyanov E., Grishin E., Zasedatelev A. Quantitative immunoassay of biotoxins on hydrogel-based protein microchips.//Anal. Biochem.-2005.-V.340.-N.2.-P.317-329.

154. Rudkin T.M., Hamel N., Galvez M., Hogervorst F., Gille J.J, Moller P., Apold J., Foulkes W.D. The frequent BRCA1 mutation 1135insA has multiple origins: a haplotype study in different populations.//BMC Med Genet.-2006.-V.7.-N.15.

155. Rumbo C., Emerick K.M., Emre S., Shneider B.L. Azathioprine metabolite measurements-inthe treatment of autoimmune hepatitis in pediatric patients: a preliminary report. //J Pediatr Gastroenterol Nutr.-2002.-V.35.-N3.-P:391-398.

156. Sambrook J., Fritsch E.P., Maniatis T. Molecular cloning: a Laboratory Coldspring Harbour Lab. Coldspring I Iarbour Laboratory Press. NY. 1989:

157. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.//Proc Natl Acad Sci USA.-1977.-V.74.-N.12.-P.5463-5467.

158. Schouten L.J:, Rivera C., Hunter DrJ., Spiegelman:D.,.Adami H.O., Arslan A., Beeson W.L., van den Brandt P.A., Buring J.E., Folsom A.R:, Fraser G.E., Freudenheim J.L., Goldbohm R.A., Hankinson S.E., Lacey JV. Jr., Leitzmann

159. Scully R., Chen J., Ochs R.L., Keegan K., Hoekstra M., Feunteun J., Livingston D.M. Dynamic changes of BRCA1 subnuclear location and phosphorylation state are initiated by DNA damage.//Cell.-1997/-V.90.-N.3.-P.425-435.

160. Seidman E.G., Furst D.E. Pharmacogenetics for the individualization of treatment of rheumatic disorders using azathi"oprine.//J Rheumatol.-2002.-V.29.-N. 12.P.2484-2487.

161. Seki T., Tanaka T.", Nakamura Y. Genomic structure and multiple single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of the thiopurine S-methyltransferase (TPMT) gene.//J Hum Genet.- 2000.-V.45.-N5.P.299-302

162. Seppala E.H., Ikonen T., Mononen N., Autio V., Rokman A., Matikainen M;P., Tammela T.L., Schleutker J. CHEK2 variants associate with hereditary prostate cancer.//Br J Cancer.-2003.-V.89.-N. 10.-P.1966-1970.

163. Sherer D.W., Lebwohl M.G. 6-thioguanine in the treatment of psoriasis: a case report and literature review.// J Cutan Med Surg.- 2002.-V.6.-N6.-P.546-550.

164. Sidransky D. Two tracks but one race? Cancer genetics.//Curr Biol.-1996.-V.6.-N.5.-P.523-525.

165. Singletary K.W., Gapstur S.M. Alcohol and breast cancer: review of epidemiologic and experimental evidence and potential mechanisms.//JAMA.~ 2001.- V.286.-N.17.-P.2143-2151.

166. Sodha N., Williams R., Mangion J., Bullock S.L., Yuille M.R., Eeles R.A.

167. Screening hCHK2 for mutations.//Science.-2000.-V.289.-N. 5478.-P.359.

168. Southern E., Mir K., Shchepinov M. Molecular interactions on microarrays.//Nat Genet.-1999.-V.21.-Suppl 1.-P.5-9.

169. Southern E.M. Prospects for a complete molecular map of the human genome.//Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.-1988.-V.319.-N.1194.-P.299-307.

170. Spire-Vayron de la Moureyre C., Debuysere H., Sabbagh N., Marez D., Vinner

171. Struewing J.P., Abeliovich D., Peretz T., Avishai N., Kaback M.Mi,, Collinsti

172. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S., Baker S.M., Berlin M., McAdams M., Timmerman M.M., Brody L.C., Tucker M.A. The risk of cancer associated withIspecific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews.//N Engl J

173. Med.-1997.- V.336.-N.20.-P.1401-1408:

174. Sung P. Catalysis of ATP-dependent' homologous DNA pairing and strand i exchange by yeast RAD51 protein.//Science.-1994.-V.265.-N.5176.-P.1241-i 1243.H

175. Sarantaus L., Holli K., Blomqvist C., Kallioniemi O.P., Kainu T., Nevanlinnat