Аминометилирование ацетиленов гем-диаминами, катализируемое комплексами и солями d-переходных металлов и лантаноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Титова, Ирина Геннадьевна

• Титова, Ирина Геннадьевна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Титова, Ирина Геннадьевна

Введение

Глава I. Литературный обзор. Аминометилирование ацетиленов и ]\Н-гетероциклов

1.1. Аминометилирование ацетиленов

1.2. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров

1.3. Аминометилирование >Щ-гетероциклов

1.4. Аминометилирование диацетиленов

Глава II. Обсуждение результатов

2.1. Аминометилирование терминальных ацетиленов и а,со-диацетиленов с помощью Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилметандиамина

2.2. Синтез пропаргиламинов аминометилированием терминальных ацетиленов высшими гети-диаминами

2.3. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров высшими гам-диаминами, катализируемое комплексами ¿-переходных и редкоземельных металлов

2.4. Синтез пропаргиламинов с использованием закрепленных на АЬ03 катализаторов

2.5. Исследование биологической активности солей М1,К1,К4,Ы4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина

Глава III. Экспериментальная часть

3.1. Аминометилирование терминальных ацетиленов с помощью тетраметилметандиамина под действием металлокомплексных катализаторов

3.2. Аминометилирование терминальных а,со-диацетиленов с помощью ЫДчГ,Ы',1чГ'-тетраметилметандиамина

3.3. Получение высших гети-диаминов

3.4. Аминометилирование терминальных ацетиленов с помощью высших гем-диаминов

3.5. Взаимодействие терминальных а,ю-диацетиленов с высшими гем-диаминами

3.6. Синтез дизамещенных аминометилированных а,со-диацетиленов с помощью высших гети-диаминов

3.7. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью Ы,1М,М',Ы'-тетраметилметандиамина

3.8. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью высших гем-диаминов

3.9. Синтез Ы1,Ы1,К4,Ы4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина аминометилированием ацетилена

3.10. Синтез солей пропаргиламинов

3.11. Синтез гетерогенных катализаторов, закрепленных на А12Оз

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аминометилирование ацетиленов гем-диаминами, катализируемое комплексами и солями d-переходных металлов и лантаноидов»

Актуальность темы.* Пропаргиламины широко применяются: в качестве перспективных мономеров-в органическом синтезе, в том числе в направленном синтезе биологических активных соединений [1-8]. Так, пропаргиламины и их производные проявляют противоопухолевую активность [9-10], влияют на сердечно- сосудистую систему,, вызывая снижение кровяного давления [11], используются в качестве препаратов для лечения болезни Паркинсона [ 122], входят в состав противомалярийных, препаратов, проявляют антидепрессантные свойства [12,13,123].

Широкое применение пропаргиламипов в лабораторной практике и промышленности привело к необходимости более тщательного, изучения; реакции, аминометилирования терминальных ацетиленовых соединений; с целью создания эффективных методов синтеза пропаргиламинов заданной? структуры с высокими выходамши селективностью:

В настоящее время одним из наиболее известных; методов- синтеза; пропаргиламинов является реакция Манниха, основанная на- аминометилировании терминальных ацетиленов с помощью; формальдегида и* аминов: Ограничениями этого метода и его; модификаций являются необходимость применения токсичных растворителей (ацетонитрил, дихлорметан), значительных (до стехиометрических) количеств солей одновалентной меди, большая продолжительность реакции (до 125 ч), а также использование формальдегида и диметиламина, проявляющих лакриматорные свойства.

В связи с этим, , разработка универсального однореакторного метода синтеза пропаргиламинов различной структуры с участием селективно действующих катализаторов данной реакции, а также новых эффективных аминометилирующих

Автор выражает благодарность членугкорреспонденту РАН Джемилеву Усеину Меметовичу за выбор темы научного исследования и обсуждение результатов работы. агентов, способных реагировать только по терминальной ацетиленовой группе, является важной и актуальной задачей.

Цель исследования. Разработка оригинального препаративного метода синтеза пропаргиламинов заданной структуры под действием селективно действующих комплексных катализаторов, позволяющих проводить аминометилирование терминальных моно- и а,со-диацетиленов, пропаргиловых спиртов и их эфиров с помощью гел/-диаминов с высокими выходами и селективностью.

Научная новизна. Разработан эффективный однореакторный метод аминометилирования ацетиленовых соединений с использованием в качестве аминометилирующего реагента Ы^^'^'-тетраметилметандиамина и высших гем-диаминов в присутствии катализаторов на основе переходных металлов и редкоземельных элементов, позволяющий получать высшие пропаргиламины заданной структуры с высокими выходами и селективностью. Обнаружено, что в выбранных нами условиях реакция аминометилирования проходит в отсутствии растворителя, что является одним из важнейших аспектов "зеленой химии".

Впервые осуществлено селективное аминометилирование й N,N,N',N'-гетраметилметандиамином вторичных аминов в условиях (80°С, 6ч) в присутствии катализатора CuCl или Sm(N03)3-6H20 с получением соответствующих высших гелг-диаминов заданной структуры с выходами >90%. Полученные этим способом высшие гам-диамины использованы для аминометилирования терминальных ацетиленов с целью синтеза высших пропаргиламинов.

Разработаны оптимальные условия и селективно действующие комплексные катализаторы для проведения реакции аминометилирования моно- и а,со-диацетиленов с помощью М^^Ы'-тетраметилметандиамина и высших гем-диаминов. Установлено, что наиболее эффективными катализаторами для проведения указанных реакций аминометилирования являются соединения Sm(N03)3"6H20, VO(acac)2 и галогениды меди.

Осуществлено аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью Ы,ЫЛ\Г,]Ч'-тетраметилметандиамина и высших гем-диаминов в соответствующие кислородсодержащие пропаргиламины с высокими выходами с участием катализаторов 8т(М0з)з-6Н20, СиС1 и СиС12.

Разработаны перспективные для практического применения высокоактивные катализаторы на основе солей и комплексов 8т(>Юз)з-6Н20, СиС1 и СиС12, МпС12, Со(асас)2 и Ы1С12, нанесенных на А12Оз, которые проводят аминометилирование ацетилена и терминальных ацетиленов с помощью тетраметилметандиамина и высших гелг-диаминов в соответствующие 1,4-диамино-2-бутины и пропаргиламины различной структуры. Указанные катализаторы отличаются высокой эффективностью и селективностью действия, а также могут быть использованы многократно.

Полученные в ходе выполнения диссертации результаты по аминометилированию ацетиленов гел/-диаминами открывают новые перспективы для создания технологии получения пропаргиламинов различной структуры.

Практическая ценность работы. Впервые разработаны препаративные методы однореакторного синтеза пропаргиламинов, в том числе моно- и а,со-дипропаргиламинов аминометилированием ацетилена, терминальных ацетиленов и а,со- диацетиленов с помощью гем-диаминов под действием катализаторов на основе солей и комплексов Си, Мп, Со и №, в том числе нанесенных на А120з.

Ряд молекулярных солей К1,Ы1,Ы4,К4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с органическими синтетическими и природными карбоновыми кислотами проявили высокую иммуно- и ростостимулирующую активность.

Результаты испытаний показали, что при обработке семян культурных растений солями пропаргиламинов с аскорбиновой или щавелевой кислотами удается значительно повысить содержание аскорбиновой кислоты в листьях растений, что способствует увеличению защитных свойств растений от опасных болезней.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва-2009).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 3 статьи, тезисы 2 докладов, получено 10 положительных решений и патентов РФ на изобретения.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), посвященного методам синтеза пропаргиламинов, обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3) и выводов. Материал диссертации изложен на 120 страницах компьютерного набора (формат А4), включает 24 таблицы, 2 рисунка и список цитируемой литературы из 126 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Титова, Ирина Геннадьевна

107 Выводы

1. Разработаны эффективные методы синтеза пропаргиламинов различной структуры аминометилированием терминальных ацетиленов, в том числе функционально замещенных, с помощью ге^м-диаминов под действием катализаторов на основе переходных металлов и редкоземельных элементов. Обнаружено, что реакция аминометилирования может осуществляться в отсутствии растворителя, что является одним из важнейших аспектов "зеленой химии".

2. Впервые разработан эффективный способ селективного синтеза высших гем-диаминов с высокими выходами (-90%) переаминированием М,1чГ,М',М'-тетраметилметандиамина (бисамин) вторичными аминами (пиперидин, морфолин) с участием наиболее активных в указанной реакции катализаторов (8т(]\Г0з)з-6Н20, СиС12)

3. Установлено, что наиболее активными и эффективными катализаторами аминометилирования терминальных ацетиленов бисамином являются галогениды меди и Бт^О^з'бНгО в растворе толуола. При этом выходы пропаргиламинов в выбранных условиях достигают 98%. Разработаны оптимальные условия и найдены селективно действующие комплексные катализаторы 8т(!чГ03)3"6Н20 и УО(асас)2 для проведения реакции аминометилирования бис- а,со-диацетиленов с помощью бисамина и высших гел*-диаминов с целью получения бис- а,со-пропаргиламинов с высокими выходами (до 98%).

4. Разработан эффективный однореакторный метод аминометилирования ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью бисамина и высших гелг-диаминов под действием катализаторов СиС1, СиС12, 8т(Ы0з)з"6Н20 с получением соответствующих кислородсодержащих пропаргиламинов заданной структуры с выходами -90%.

5. Впервые осуществлена реакция аминометилирования ацетиленов с помощью бисамина и высших гем-диаминов под действием катализаторов СиС1, МпС12, Со(асас)2, №С12, закрепленных на АЬОз. Установлено, что использование указанных катализаторов приводит к увеличению выхода (до -100%) и селективности (до 100%) реакции аминометилирования с получением соответствующих пропаргиламинов , а также трехкратному сокращению времени реакции. Обнаружено, что эффективность закрепленных на А1203 катализаторов не снижается даже после пятикратного их использования в реакции аминометилирования ацетиленов.

6. Обнаружена биологическая активность солей 1,4диметиламинотетраметилбутина-2 (ДАТМБ) с органическими синтетическими и природными карбоновыми кислотами. Установлено что, соль ДАТМБ-2 с аскорбиновой кислотой проявляет ростостимулирующую и иммуностимулирующую активность. Показано, что в экстрактах из листьев яровой пшеницы сорта Башкирская 26, выращенной после обработки семян солями ДАТМБ с аскорбиновой и щавелевой кислотами, содержание аскорбиновой кислоты выше, чем при обработке семян промышленными препаратами «Азолен Ж», «Елена Ж», «Микромак Б», которые широко применяются в настоящее время в сельском хозяйстве.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Титова, Ирина Геннадьевна, 2010 год

1. Bieber, L. W., da Silva M. F. Short and efficient preparation of alkynyl selenides, sulfides and tellurides from terminal alkynes // Tetrahedron Letters.- 2004.- V. 45.-№13. P. 2735-2737.

2. Miura M., Enna M., Okuro K., Nomura M. Copper-Catalyzed Reaction of Terminal Alkynes with Nitrones. Selective Synthesis of l-Aza-l-buten-3-yne and 2-Azetidinone Derivatives // J.Org. Chem.- 1995.- V. 60.- №12.- P. 4999-5004.

3. Huffman M. A.,Yasuda N., DeCamp A. E., Grabowski E. J. J. Lithium Alkoxides of Cinchona Alkaloids as Chiral Controllers for Enantioselective Acetylide Addition to Cyclic N-Acyl Ketimines // J. Org.Chem.- 1995,- V. 60.- №6.- P. 1590-1594.

4. Jenmalm A., Berts W., Li Y. L., Luthman K., Csoregh I., Hacksell U. Stereoselective Epoxidation of Allylic Carbamates with m-Chloroperbenzoic Acid: The Role of Cooperative Coordination //J.Org. Chem.- 1994,- V.60.- №4.- P.1026-1032.

5. Hattori K., Miyata M., Yamamoto H. A New Chiral BLA Promoter fop Asymmetric Aza Diels-Alder and Aldol-Type-Reactions of Imines // J. Am. Chem. Soc.- 1993.-V.116.- №23,- P. 10520-10524.

6. Nilsson В., Vargas H. M., Ringdahl В., Hacksell U.J. Phenyl-substituted analogs of oxotremorine as muscarinic antagonists // J. Med. Chem.- 1992.- V. 35.- №2.-P. 285-294.

7. Konishi M., Ohkuma H.,Tsuno Т., Oki Т., VanDuyne G. D., Clardy J. Crystal and molecular structure of dynemicin A: a novel l,5-diyn-3-ene antitumor antibiotic // J. Am.Chem. Soc.- 1990.- V.112.- №2.- P.3715-3716.

8. Кузнецов С.Г., Либман Н.М. Синтез биологически активных замещенных ацетиленовых аминов // ЖОрХ.- 1965.- №1.- Вып. 8.- С.- 1399-1402.

9. Fudsuki Sun. J. Chem. Soc. Jap., Pure Chem. See. Синтез ацетиленовых аминов // РЖХим.- 1967.- 2Ж146.

10. J.H. Biel. N- alkilpiperidyl alkynyl amines // РЖХим.- i960.- 93528П.

11. Котляревский И.JI,. Андриевская Э.К. Моно и диамины, производные р-диэтинилбензола// Изв. АН СССР.Сер. хим.- 1966.- №3.- С. 546-549.

12. Изюмов Е.Г., Норина O.A., Андриевская Э.К., Федешок Л.Г., Котляревский И.Л. изучение фармакологических свойств, диацетиленовых аминов // Изв. СО АН СССР, серия Биолог.-медиц.- 1968.- №1,- С. 113.

13. Tollens В.,Marie С.М. Über Formaldehyd Derivate des Acetophenon // Berlin.-1903.-36.- P. 1351.

14. Mannich C., Braun R. Über eine Synthese von 6-ketobasen aus Aminsalzen, formaldehyde und cyc/o-Hexanon //Berlin.- 1920.-50.- Р.- 1874.

15. Mannich C., Chang E. T. Über eine Synthese von organischen Basen mit dreifacher Bindung // Berichte der deutschen chemishen Gesselschaft (A and В Series).-1933.- V.66.- Issue 3.- P. 418.

16. Химия ацетилена / Калинина Г.Р., Крутикова Р.И., Васильев С.В.- М.: Химия.- 1968.- С.4.

17. Domow А., Ishe F. Über die Darstellung einiger Derivate des Y-Formylacetessigesters. Synthesen mit Acetylen-verbindungen, III Mitteil // Chemische Berichte.- 1956.- V.91.- № 9.- P.870.

18. Tramontini M. Advances in the Chemistry of Mannich Bases // Synthesis.-1973.-№ 12.- V.46.- № 6.- P.703-775.

19. C. Mannich. Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern. Пат. Гер, № 571295, опубл. 27.02.1933.

20. WolfV. Über alkin-amine I. Aryl-propargyl-amine //Ann.- 1952.- V 576.- Issue 1.-P. 35-45.

21. Johnson G. Wimprovements in the manufacture and produetion of organic nitrogenous Compounds. Пат. Анг, №510457, кл. C07D 295/02 опубл. 02.08.1939.

22. Farbenindustrie I.G. Nitrogenous condensation products. Пат. Англ, №510904. // Chem. Abstrs.- 1940.- V.34.- P. 5462.

23. Reppe W., Hecht O. Production of amines of the acetylene series. Патент США, №227314 опубл. 17.02.1942.

24. Rose J. D. Synthesis products of the acetylenes and amines // B.I.O.S., Final Report.- 1947.- № 359.- Item №22.-P. 354.

25. Gardner C., Kerrigan V., Rose J., Weedon В. C. L. Acetilene Reactions. Part I. Aminobutynes from acetylene and Primary or Secondary Amines // J. Chem. Soc.-1949.-P. 780-782.

26. Rose J.D, Gale R.A. Acetilene Reactions. Part V. Reactions of Phenilacetylene with Secondary Amines.//J. Chem. Soc.- 1949.-P. 792-796

27. Back W., Seidel W. Nitrogenous unsaturated compounds. Пат. Герм. №731559 // Chem. Abstrs.- 1944.- V.38.- P. 549.

28. Engelhard V. A. Allenic and Acetylenic Amines from Vinylacetylene // J. Am. Chem. Soc.- 1956.- 78 (1). -P. 107-109.

29. A.E. Фаворский. Изомеризация однозамещенных ацетиленов под влиянием нагревания со спиртовой щелочью //ЖРФХО.- 1887,- Т.19.- С.414

30. Charles Мс. Н, Marian F.F. Preparation of acetylenic amines. Пат. США №2665311, кл. С07С 209/60, опубл. 01.05.1954.

31. Reppe W. A study of the Manich reactions // Ann.-1955.- V.12.- P.596

32. Kruse C.W., Kleinschmidt R.F. Ethylidenimines by the Reaction of Acetylene with Primary Aliphatic Amines // J. Am. Chem. Soc.- 1961.- V.83.- № 1.- P. 213-216.

33. Reppe W. Synthesis N-vinilamines // Ann.-1956.- V.12.- P.601.

34. Gardner C., Kerrigan V., Rose D. Acetyle ne reactions. Part IV. Formation of trimethylvinyl- and tetramethyl-ammonium hydroxide from acetylene and aqueous trimethylamine // J. Chem. Soc.- 1949.- P.789-792.

35. Staudinger J.P, Tuerck K.H.W. Improvements in or relating to the production of condensation products of acetylene. Пат. Англ. №573720, кл. C07C 209/60, опубл. 12.05.1945.

36. Johann J.P., Staudinger J.P., Karl A.W. Condensation product of acetylene. Пат. Англ. №573752 // Chem. Abstrs.- 1949,- V.43.- P. ЗОЗН.

37. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А., Герштейн Н.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 1. Винилирование моноэтаноламина // Изв. АН СССР, ОХН.- 1951.- №3,- С.328-330.

38. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 3. О характере двойной связи виниловых эфиров этаноламинов // Изв. АН СССР, ОХН.- 1953.- №2.- С.368-371.

39. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 5. виниловые эфиры ди и триэтаноламинов // Изв. АН СССР, ОХН.- 1954,- №6,- С.1111-1117.

40. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 7. Виниловый эфир (3-(дифениламино)этанола // Изв. АН СССР, ОХН.- 1955.- №5.- С.913-914.

41. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 8. Виниловые эфиры (3-(дифениламино)этанола и (3-(2,5-дихлорфениламино)этанола // Изв. АН СССР, ОХН.- 1957.-№1.- С.75-76.

42. Campell H.N, Fatora Т.С., Campbell B.K. Acetylenic amines. Preparation and base strengths of certain tertiary acetylenic amines // J. Org. Chem.- 1952.- V.17.- № 8.-P.l 141-1148.

43. Marzak I., Guermont J., Epstein R. Structure and absorbtion of nitrogen compounds derived from phenonthrene // Mem. Services Chim. État.- 1951.- № 36.- P.401-427.

44. Kabalka G. W., Wang L., Pagni R. M. A Microwave Enhanced, Solventless Mannich Condensation of Terminal Alkynes and Secondary Amines with para-Formaldehyde on Cuprous Iodide Doped Alumina // Tetrahedron.- 2006.- V. 62.- № 5.- P.857-867.

45. Jones J.B. Aminomethilation of terminal alkynes //Chem. Soc.- 1947.- V.7.-P.1528.

46. Gardner С., Kerrigan V., Rose J. D. and. Weedon В. C. L. Acetylene reactions. Part I. Aminobutynes from acetylene and primary or secondary amines // J. Chem.Soc.1949.- P. 780-782.

47. Parcell R. F., Pollard С. B. Tertiary Acetylenic Amines I // J. Am. Chem. Soc.1950.- V.72.- №6.- P.2385-2386.

48. Coffman D.D. Acetylene Polymers and their Derivatives. XXII. a-Dialkylaminomethyl-p-vinylacetylenes // J. Am. Chem. Soc.- 1935.- V.57.- № 10.-P. 1978-1980.

49. Cartothers H.H. Tertiary nonaromatic amines and methods for producing same. Пат. США. №2110199 опубл. 03.08.1938.

50. Гафурова Р.Н., Курбанов Ф.К., Кучкаров А. Б. Синтез ацетиленовых аминоэфиров фенолов на основе гексинола и третпентинола // ВИНИТИ. -8.Х. 1973.- №743-73.

51. Rose J.D.,.Weedon B.C. Acetylene reactions. Part II. Oxidation, Hydration, and Mannich reactions with 3-Aminobut-l-ynes // J.Chem.Soc.-1949.- V.8.- P.782.

52. Issey I., Jasuo J. Studies on acetylenic compounds XXXIII A new synthetic method for aminoacetylenic compounds // Chem. And Pharmac. Bull.- 1963.- V. 11.-P.1049; РЖХим., 1964, 23Ж64.

53. Cook, S. C.; Dax, S. L. Cyclic urea HIV protease inhibitors containing alkynyl- and alkenyl-tethered heterocycles in the P2 region // Bioorg. & Med. Chem. Lett.-1996.- V.6.-P.797-802.

54. Yongman M.A., Dax S. L. Mannich Reactions of Resin-Bound Terminal Alkyne // Tetrahedron Lett. -1997.- V. 36.- № 36,- P.6347-6350.

55. McNally J.J., Yongman M.A., Dax S. L. Mannich Reactions of Resin-Bound Substrates:2. A Versatile Three-Component Solid-Phase Organic Synthesis Methodology // Tetrahedron Lett.- 1998.- V 39.- № 9.- P.967-970.

56. Rano T.A.; Chapman K.T. Solid phase synthesis of aryl ethers via the mitsunobu reaction // Tetrahedron Lett.-1995.- V. 36.- №22.- P. 3789-3792.

57. Yongman M.A., Dax S. L. Solid-Phase Mannich Condensation of Amines, Aldehides, and Alkynes: Investigation of Diverse Aldehyde Inputs // J. Comb. Chem.- 2001.- V.3.- №5.- P.469-472.

58. Sonogashira K, Tohda Y., Nagihara N. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines // Tetrahedron Lett.-1975.- V. 16, -№ 50.- P. 4467-4470.

59. Sakamoto T., Shiraiwa M., Kondo Y., Yamanaka I-L A Facile Synthesis of Ethynyl-Substituted Six-Membered N-Heteroaromatic Compounds // Synthesis- 1983.- V.4.-P.312-314.

60. Kaiser, E; Colescott, R. L., Bossinger, C.D.; Cook, P.I. Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides // Anal. Biochem.- 1970,- V.34.- №2.- P.595-598.

61. Dyatkin A.B., Rivero R.A. The Solid Phase Synthesis of Complex Propargilamines Using The Combination of Sonogashira and Mannich Reactions // Tetrahedron Lett.-1998,- V. 39.- P.3647-3650.

62. Koradin, C.; Polborn K.; Knochel, P. Enantioselective Synthesis of Propargylamines by Copper-Catalyzed Addition of Alkynes to Enamines // Angew Chem., Int. End.-2002.-V.41.- P.2535-2538.

63. Koradin, C.; Gommermann, N., Polborn K.; Knochel,P. Synthesis of Enantiomerically Enriched Propargylamines by Copper-Catalyzed Addition of Alkynes to Enamines // Chem-Eur.J.- 2003.- V.9.- № 12.- P. 2797-2811.

64. Gommermann, N., Koradin, C., Polborn K., Knochel,P. Enantioselective, Copper(I)-Catalyzed Three-Component Reaction for the Preparation of Propargylamines // Angew. Chem., Int. Ed.- 2003.- V.42.- P.5763-5766.

65. Shi, L.; Tu, Y, -Q; Wang, M.; Zhang, F.-M.;Fan, C.-A. Microwave-Promoted Three-Component Coupling of Aldehyde, Alkyne, and Amine via C~H Activation Catalyzed by Copper in Water// Org. Lett.- 2004,- V. 6.- №6,- P. 1001-1003.

66. Wei, C.; Li, Z.; Li, C.-J. The First Silver-Catalyzed Three-Component Coupling of Aldehyde, Alkyne, and Amine // Org. Lett.- 2003.- V.5.- №23.- P.4473-4475.

67. Wei, C.; Li, C.-J, J. A Highly Efficient Three-Component Coupling of Aldehyde, Alkyne, and Amines via C~H Activation Catalyzed by Gold in Water // Am.Chem. Soc.- 2003.- V. 63.- № 25.- P.9584-9585.

68. Bieber L.W.,da Silva M. F. Mild and efficient synthesis of progargilamines by copper-catalyzed Mannich reactions // Tetrahedron Lett.- 2004.- V.45.- P.8281-8283.

69. Mc Lamore W.M., Harfenist. Hypnotics and anticovulsants. I. tertiary acetilenic carbinols // J. Org. Chem. 1954.- V.19.- P. 570.

70. Лагучева E.C. Синтез диэтиламинометиловых эфиров, диметилэтинилкарбинола и тетраметилбутиндиола // ЖОХ.- 1957.- №.27.-С.1518-1523.

71. Швехгеймер Г.А. Новый путь синтеза диэтиламинометильных производных замещенных пропаргиловых спиртов // Изв. АН СССР. ОХН.- 1957,- №10.-С.1265-1266.

72. Шостаковский М. Ф, Шихлов И. А. Исследование области производных третичных непредельных спиртов. Сообщение 1. Синтез ацетиленовых ацеталей на основе виниловых эфиров и ацетиленовых спиртов // Изв. АН СССР, ОХН.- 1953.- Т.7.- С.1061-1063.

73. Либман Н.Б., Кузнецов С.Г. Аминоспирты ацетиленового ряда.1. получение 1,1-дизамещенных 4-диалкиламинобутин-2-олов-1 // ЖОХ.- I960.- Т.30.-С.1197-1203.

74. Huggil.H.P.W., Rose J.D. Acetylene Reactions. Part III. Acetylenic Amino alcohols from benzophenones // J.Chem. Soc.- 1950.- V.I.- P.335-336.

75. Ing H. The Structure-Action Relationships of the Choline Group // Sciense.- 1949.-V.109.- №2828.- P.264-266.

76. Marzak I., Guermont J., Epstein R., Jacob J. Research on unsaturated amino compounds. IV. Relations between the structure and pharmacological properties of acetylenic quaternary salts of ammonium //Comb.rend.- 1951.- V.233.- №7.-P.530.

77. Либман H.M., Кузнецов С.Г. Аминоспирты ацетиленового ряда. II. 1,1-дизамещенные 5-диалкиламинопентинолы с различным положением тройной связи // ЖОХ.- 1961Т.31Вып.7.- С. 1197-1199.

78. Вартанян С.А., Баданян Ш. О. Синтез 1,1-дифенил-5-диметил-аминопентин-3-ола-1 // Изв. АН АрмССР. сер. хим. н.- 1957.- №10.- С.347.

79. Чухаджян Э.О.,.Геворкян А.Р, Чухаджян Эл.О.,.Шахатуни К.Г. Синтез диалкил(гидрокси-2-бутинил)аминов // ЖОрХ.- 2000.- Т.36.- Вып.9.- С. 13041305.

80. Назаров Н.Н., Шверхгеймер Г.А. Производные ацетилена.Реакция Манниха с ? (З-цианэтиловыми эфирами и ацетиленовых спиртов // ЖОХ.- 1956.- № 26.-С.813-815.

81. Pettit G.R., Danley B.J. N-alkyne-N-bis(2-chloroethyl)amines // Canad. J. Chem.,-1968.-№46.- 792.

82. Вартанян C.A., Тосунян A.O., Месропян Л.Г. Химия винилацетилена XXXVII.PeaK4HH присоединения а-хлорметиловыхэфиров к 5-хлор-5-метилгексен-1-ину-З и некоторые превращения полученных продуктов // ЖОХ.- 1963.-Т.ЗЗ.- С.62-66.

83. Fernandez J.E., Calderazzo J.M., Synthesis of Methanediamines and Mannich Bases of 2-Naphthol // J. Chem. Eng. Data.- 1965.- V.10.- C.402.

84. Abbis T. P., Sloway A. H,. Mark V. H. Ammonoacetals. I. A New Class of Potential Antineoplastic Compounds // J. Med. Chem.- 1964.- V.7.- №5.- C.644-645.

85. Billman J.H., Meisenheimer J. L. Hexahydropyrimidines. IV. Synthesis of 2-4-(N,N-Bis(2-chloroethyl)amino)aryl.-l ,3-bis-(aralkyl) hexahydropyrimidines as Antitumor Agents // J. Med. Chem.- 1964.- V.7.- №1.- P. 115-117.

86. Billman J.H., Khan M. S. Hexahydropyrimidines IX. Synthesis of 2-substituted-l,3-bis2-methyl-4-[N,N-bis(2-chloroethyl)-amino.benzyl]hexahydropyrimidines as transport molecules for tumor inhibition // J. Pharm. Set.- 1968.- V.57.- P. 1817.

87. Gottstein W. J., Minor W. F, Cheney L. C. Carboxamido derivatives of the tetracyclines//J. Chem. Am. Soc.- 1959.-V.81.-№5.- C.l 198-1201.

88. Kaplan A., Bradner W. T, Buckwalter F.H.Antitumour Activity of Л/-(Р,0'-dichlorodiethylaminomethyl)-tetra-cycline, 'Tetracycline-mustard' //Nature.- 1965.-V.205.- P.399.

89. Ставровская В. И.,. Друсвятская С.К. Проблемы получения полупродуктов промышленного органического синтеза// СССР, X.- 1967.- С. 164.

90. Гафурова Р.Н., Курбанов Ф.К., Кучкаров А.Б., Агзамов К.А. Синтез ацетиленовых аминоэфиров фенолов на основе гексинола и третпентинола // Рукопись депонирована в ВИНИТИ за № 743-73 от 8.Х.1973.

91. Ботбаева К.А., Пралиев К.Д., Поплавская И.А., Тараков С.А. Синтез 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-диаклиламино-1-ил)-4-гидроксипиперидинов // Изв. МН-АН РК. Сер. хим.- 1998.- №3.- С.43-50.

92. Ботбаева К.А., Пралиев К.Д., Поплавская И.Р. Синтез и фармакологические свойства эфиров 1-(2-этоксиэтил)-4-аминопропинил-4-пиперидолов // Лекарственная химия. Новости науки Казахтана: научно-техн. сб.- 2000.- №4.-С.33-35.

93. Пралиев К.Д., Кабдраисова А.Ж, Фомичева Е.Е. Азагетероциклические ацетилены: синтез и свойства // Тезисы докладов III Международная научнаяконференция "Современные тенденции развития науки в центральной азии.-2007,- С.293.

94. Пралиев К.Д., Кабдраисова А.Ж, Фомичева Е. Синтез некоторых 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-(2-алкоксиэтоксил)пиперидинов и их фармакологические свойства // Изв. НТО "Кахак".- 2004.- №2(11).- С.56-62.

95. Зайченко С.Б, Красников. Г.А. Аминометилирование изатинов и их ацилгидразонов прироадными вторичными аминами // Тезисы докладов конференции азотистые гетероциклы и алкалоиды С.110.

96. Байкенова Г.Г., Газалиев М.М. и др. Синтез и превращения ацетиленсодержащих производных алкалоидов анабазина и цитизина // Тезисы докладов конференции азотистые гетероциклы и алкалоиды. С.29.

97. Алимжанова С.К., Черных В.В., Тлеубаева A.A., Турмуханова М.Ж.// Тезисы докладов. Международная научная конференция «Химическая Инженерия и Биотехнология ».- 2006.- С. 191-192.

98. Курманкулов Н.Б., Батырбекова А.Б., Ержанов К.Б. Синтез нафтиламинопропинов и их превращения // Симпозиум Успехи синтетической и медицинской химии.- 27.08.2007.- С.84.

99. Фишер Л.Б., Котляревский И.Л., Андриевская Э.К. Реакция Манниха производными р-диэтинилбензола // Изв АН СССР. Сер хим.- 1964.- №8.- С. 1543-1545.

100. Ried W. Wesselborg К. Beiträge zur Mannich-Reaktion, V. Mannich-Reaktionen von bifunktionellen isocyclischen Äthinyl-Kohlenwasserstoffen // Liebigs. Ann. Chem.- 1960.-V. 97.-P.635.

101. Котляревский И.Л., Андриевская Э.К. Ацетиленовые амины и аминоспирты и физиологическая активность некоторых из них // Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции по химии ацетилена. Алма-Ата.- 1972.- С.З.

102. Гусев Б.П., Татарчук В.В., Азербаев И.Н., Кучеров В.Ф. Аминометилирование а-пиридинальдегида // Изв. АН КазССР, серия хим.-1965.-№5.- С.846.

103. И.Jl. Котляревский, Э.К. Андриевская. Основания Манниха, производные пара- диэтинилбензола // Изв. АН СССР, Сер. хим.- 1967.- №2.- С.397-407.

104. Химия ацетилена и технология карбида кальция // Азербаев И.Н., Босяков Ю.Г. Ержанов К.Б.- Алма-Ата.: Химия.- 1972.- С.43-45.

105. Азербаев И.Н., Поплавская И.А., Кондауров Г.Н., Черманова Г.Б. Синтез ди(2-хлорэтил)аминопроизводных третичных ацетиленовых спиртов и эфиров // Жорх.- 1973.- № 9.- С.252.

106. Синтез полиацетиленовых соединений ароматического ряда. Химия ацетилена // Андриевский В. Н., Шварцберг М. С. Котляревский И. JI.-M.: 1968.- С.318-324.

107. Dumont J., Metge A. Synthesis of arildiacetylenic amines // Compt. Rend.- 1965.-P.260.

108. Котляревский И. JI., Андриевская Э. К. Диацетиленовые моноамины, производные /7-диэтипилбензола и синтезы на их основе // Изв. АН СССР, Сер. хим.- 1966.- С.546-548.

109. Guermont J.D. Synthesis of diacetylenic diamines // Compt.rend.- 1953.- P.237.

110. Guermont J.D., Marzak I.Non-saturated amino compounds. V. Effect of the position of the triple bond on the pharmacological action of acetylene quaternary ammonium salts // Comb.rend.- 1952,- P.252.

111. Кузнецов С.Г., Либман H.M., Волкова В.А. Непредельные амины! // ЖОрХ.-1970.- Т. 6.- Вып. 3.- С.442-444.

112. Голубев А.Г.Биохимия продления жизни // Успехи геронтологии.- 2003.-Вып.12.- С.69-70.

113. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. N,N,N,N-тетраметилметандиамин-новый реагент для аминометилирования ацетиленов //ЖОрХ.-im.- Т.44.- С.1141-1144.

114. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Махмудияров Г.А., Ибрагимов А.Г. Синтез пропагиламинов аминов аминометилированием ацетиленов гем-диаминами ацетиленов // ЖОрХ,- 2010.- Т.46.- Вып.1.- С. 4448.

115. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров гем-диаминами, катализируемое комплексами d-переходных и редкоземельных металлов // ЖОрХ.- 2010.- .Т46 .- Вып. 12.- С.

116. Махсумов А.Г., Эргашев М.С. Синтез производных жирных кислот // Узбекский химический журнал,- 1984.- №2.- С.26-27.

117. Органикум. Практикум по органической химии // М. «Мир».- 1979.- Т.2.-442с.

118. Спутник химика/ Гордон А., Форд Р. // М. «Мир».- 1976. С.443.

119. Ченард Б.Л., Меннити Ф.С. Синергическое лечение паркинсонизма. Пат. РФ, № 96109832/14 , заявл. 26.05.1995, опубл. 27.11.2001.

120. Большая медицинская энциклопедия / Семашко А.Н.// М. «Мосполиграф».-1928.-Т.35.- С.125.

121. Loury О.Н. Protein measurement with the Folin phenol reagent //J. Biol. Chem. -1951.-V.193.-№1.-P.265-275.

122. Лискер И.С. Физические методы исследования в агромониторинге // Физические методы и средства получения информации в агромониторинге. Л.-1987.-С. 3-21.

123. Лектины/ Луцик М.Д., Панасюк E.H. // Львов. «Высшая школа».- 1981.-С156.