Синтез первых представителей амидов бетулоновой кислоты с тройными связями, их модификация и изучение биологической активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Говди, Анастасия Иосифовна

• Говди, Анастасия Иосифовна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Говди, Анастасия Иосифовна

СОДЕРЖАНИЕ

стр

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Синтез и биологические свойства производных амидов бетулиновой и бетулоновой кислот (литературный обзор)

1.1 Синтез амидов бетулиновой кислоты

1.1.1 Алифатические амиды

1.1.2 Циклические амиды

1.2 Синтез амидов бетулоновой кислоты

1.2.1 Алифатические амиды

1.2.2 Циклические амиды

1.3 Биологическая активность амидов бетулиновой и бетулоновой кислот

1.3.1 Противовирусная активность

1.3.2 Противоопухолевая активность

1.3.3 Другие виды активности

ГЛАВА 2. Синтез и свойства ацетиленовых производных бетулоновой кислоты

2.1 Синтез терминальных ацетиленов бетулоновой кислоты

2.2 Синтез дизамещенных ацетиленовых производных амида бетулоновой кислоты

2.2.1 Аминоалкилирование (реакция Манниха)

2.2.2 Реакции Соногаширы и Ходкевича-Кадио

2.3 Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения (Click Chemistry)

ГЛАВА 3. Фармакологические исследования соединений ряда

бетулоновой кислоты

ГЛАВА 4. Экспериментальная часть

4.1 Получение исходных соединений

4.1.1 Синтез иодидов и терминальных ацетиленов

4.1.2 Получение бисаминометанов

4.1.3 Синтез алкил- и арилазидов

4.2 Синтез иод- и ацетиленилпроизводных бетулоновой кислоты

4.3 Свойства ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты

4.3.1 Реакция Манниха

4.3.2 Реакции Соногаширы и Ходкевича-Кадио

4.3.3 Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения (Click Chemistry)

4.3.3.1 Взаимодействие амидоацетиленов с алкил- и арилазидами

4.3.3.2 Синтез пептидных конъюгатов бетулоновой кислоты

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

Список сокращений:

EDC - этилендихлорид DCC - 1,3-Дициклогексилкарбодиимид HOBt- 1-гидроксибензотриазол гидрат DMAP - 4-диметиламинопиридин

EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид

CDI- 1,Г-карбонилдиимидазол

Вое - mpew-бутилоксикарбонил

DIC - 1,3-диизопропилкарбодиимид

DIPEA - jVyV-диизопропилэтиламин

Met - метионин

Phe - фенилаланин

Ala - аланин

Ser - серии

Glu - глутаминовая кислота ДКВ - дигидрокверцетин МДА - малоновый диальдегид ЩФ - щелочная фосфатаза

TBARS - уровень продуктов пероксидного окисления ACT - аспартатаминотрансфераза AJIT - аланинамитрансфераза

COSY - Correlation Spectroscopy (корреляционная спектроскопия)

NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy (спектроскопия с

использованием ядерного эффекта Оверхаузера)

TMSA - триметилсилилацетилен

ДМСО - диметилсульфоксид

ТГФ - тетрагидрофуран

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез первых представителей амидов бетулоновой кислоты с тройными связями, их модификация и изучение биологической активности»

ВВЕДЕНИЕ

Одним из важнейших направлений современной медицинской химии является модификация метаболитов растительного происхождения. В связи с этим особого внимания заслуживают пентациклические тритерпеноиды лупанового ряда и их синтетические производные.

Существенным преимуществом тритерпеноидов является их доступность и низкая токсичность. Удобные методы выделения и наличие в их структуре реакционно-способных функциональных групп определяют перспективность использования соединений этого класса в качестве исходных веществ для различных химических трансформаций [1, 2]. Бетулин, бетулиновая и бетулоновая кислоты, относящиеся к классу лупановых тритерпеноидов, обладают разнообразной биологической активностью, включая противовоспалительное, противоопухолевое, и анти-ВИЧ действия.

Исследования последних двух десятилетий показали, что ацетиленовые соединения являются достаточно представительной группой природных метаболитов, продуцируемых высшими растениями, а также грибами и микроорганизмами. Известно, что многие природные ацетиленовые метаболиты проявляют высокую антираковую активность [3,4].

Кроме того, введение тройной связи в структуру бетулоновой кислоты увеличивает синтетический и прикладной потенциал этих соединений. Среди биологически активных тритерпеноидов особое место занимают азотсодержащие производные. Например, длинноцепочечные амиды бетулиновой и бетулоновой кислот обладают противовирусной и противоопухолевой активностью [1]. Вместе с тем, в литературе отсутствуют данные об ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты.

В связи с этим, а также с учетом того, что практически важные результаты в поиске противоопухолевых и противовирусных агентов [5] были достигнуты при трансформации заместителей при атоме углерода С28 бетулоновой кислоты, нами предпринята попытка разработать методы

синтеза ацетиленовых производных бетулоновой кислоты. Был намечен синтез производных, содержащих алкиновые фрагменты именно в положение-28 молекулы с последующей модификацией по тройной связи.

Цели работы: разработка методов синтеза ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты; трансформация алкинилбетулоновых кислот и изучение фармакологической активности полученных соединений.

В данной работе впервые представлены результаты по введению ацетиленовых фрагментов в молекулу бетулоновой кислоты.

Для синтеза ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты нами выбран способ, заключающийся во взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с заранее приготовленными алифатическими или ароматическими аминами, уже содержащими терминальную этинильную группу.

Синтетическая ценность соединений с этинильной группой определяется как высокой реакционной способностью собственно тройной связи (С=С), так и повышенной СН-кислотностью НС=С-фрагмента, позволяющих легко осуществлять как функционализацию молекулы, так и формирование новых С-С-связей.

Были исследованы реакции, характерные для ацетиленов: Ходкевича-Кадио, аминометилирование по Манниху, кросс-сочетание с арилгалогенидами (реакция Соногаширы), 1,3-диполярное

циклоприсое динение.

1 1

Методами ИК, ЯМР Ни С спектроскопии (в том числе 2D COSY, COLOC, NOESY), масс-спектрометрии надежно охарактеризовано строение всех впервые полученных соединений, состав продуктов реакции подтвержден элементным анализом.

Совместно с сотрудниками Лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН (зав. лаб., д.б.н. Толстикова Т.Г.) изучены фармакологические свойства новых производных бетулоновой кислоты.

Данная работа является частью плановых исследований Группы спин-меченых и ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН, в рамках темы института: «Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения» номер госрегистрации 01201054123. Также работа выполнена в рамках программы фундаментальных исследований отделения химии и наук о материалах РАН проект 5.9.3. «Химическая модификация природных биологически активных соединений, анализ взаимосвязи структура-активность и отбор потенциально значимых для медицины агентов».

Исследования проводились при поддержке грантов РФФИ № 07-03-00048а (2007-2009), 10-03-00257а (2010-2012); Междисциплинарного гранта СО РАН №53 (2007-2009), №93 (2009-2011); Междисциплинарного гранта РАН 5.9.3. (2009-2011); Интеграционного гранта СО РАН №32 (2006-2008), а также Химического сервисного центра СО РАН.

Работа изложена на 121 страницах печатного текста. Первая глава (литературный обзор) посвящена синтезу и биологическим свойствам амидов бетулиновой и бетулоновой кислот; вторая - изложению и обсуждению результатов собственных исследований; в третьей главе представлены данные о биологической активности полученных соединений; экспериментальные данные приведены в четвертой главе. Завершается рукопись выводами и списком литературы (100 ссылок).

По теме диссертации опубликовано 5 статей (Доклады АН (2009), Bioorg. Med. Chem. (2009), Химия в интересах устойчивого развития (2010), Bioorg. Med. Chem. Let. (2011), Известия АН. Серия химическая (2011)) и тезисы семи докладов, представленных на российских и международных конференциях.

Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову Генриху Александровичу за ценные советы и помощь в процессе проведения работы.

Глубокую признательность автор выражает зав. Лабораторией фармакологических исследований д.б.н. Толстиковой Т.Г. и д.б.н. Сорокиной И.В. за исследование фармакологических свойств полученных соединений.

Автор выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. Маматюку В.И. и сотрудникам лаборатории за регистрацию спектров ЯМР, масс- и ИК-спектров; зав. лабораторией медицинской химии д.х.н. Шульц Э.Э. за полезные советы и помощь в работе.

Автор благодарит д.х.н., профессора Ненайденко В.Г. (МГУ, Москва) за плодотворное сотрудничество.

Самую глубокую благодарность автор выражает своему научному руководителю, доктору химических наук, профессору Василевскому Сергею Францевичу за предложенную интересную и актуальную тему исследования, за чуткое руководство на всех этапах выполнения настоящей работы. Также автор выражает искреннюю признательность дружному коллективу Группы спин-меченых и ацетиленовых соединений за помощь и поддержку во время проведения исследований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Говди, Анастасия Иосифовна

Выводы

1. Получены первые представители ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты, в том числе, ключевые монозаменные алкины - N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-этиниланилин и 7^-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-пропаргиламин.

2. Осуществлена модификация амида бетулоновой кислоты на основе терминальных ацетиленов с участием как метанового фрагмента НС=, так и собственно тройной связи С=С: а) Реализована реакция селективного кросс-сочетания терминальных алкинов амидов бетулоновой кислоты с арилгалогенидами в условиях реакции Соногаширы (PdCl2(PPh3)2, Cul, Et3N), приводящая к дизамещенным алкинам - арил(гетарил)ацетиленил-тУ-(3 -оксо-20(29)-лупен-28-оил).

Установлено, что, несмотря на наличие в исходных молекулах лупен-28-оил-4-этиниланилина и лупен-28-оил-пропаргиламина олефинового фрагмента, имеет место избирательное алкинилирование соответствующих арил- и гетарилгалогенидов, продуктов алкенилирования (реакция Хека) не обнаружено. б) Показано, что кросс-сочетание 7У-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-иоданилина с 2-гидрокси-2-метилгекса-3,5-диином, также проходит селективно и приводит к 7У-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(5-гидрокси-5метилгексадиинил-1,3-ил)анилину. И в этом случае продукта самоконденсации по Хеку - сочетания двух исходных молекул не наблюдалось. в) Это же бутадиинильное производное - лупен-28-оил-4-(5-гидрокси-5-метилгексадиинил-1,3-ил)анилин был получен встречным синтезом, по реакции Ходкевича-Кадио.

3. Проведено сравнительное изучение реакции Манниха в трех её модификациях (1. параформ и вторичные амины, CuCl; 2. параформ, вторичные амины, Си(ОАс)2 и 30% H2S04; 3. бисаминометаны в присутствии

СиС1). Обнаружено, что наиболее оптимальным вариантом является использование бисаминометанов и СиС1.

4. Впервые реализована реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения алкил- и арилазидов в ряду этинильных производных 7У-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оила), протекающая региоселективно с образованием соответствующих 4-замещенных 1,2,3-триазолов.

5. Выявлена взаимосвязь «структура-активность» при изучении антиоксидантной, гепатопротекторной, противовоспалительной активности синтезированных соединений.

Обнаружено, что три агента обладают комплексным действием. #-(3-Оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4- {А^-метил-7У-[(15,,25)-2-(метиламино)-1 -фенил-1 -гидроксипропил]пропаргил-1)} анилин показывает выраженное гепатопротекторное и противовоспалительное действие. 7У-(3-Оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(7У,А^-диэтиламинопропаргил-1 )анилин проявил значительный антиоксидантный, гепатопротекторный и противовоспалительный эффекты, а 7У-(3-Оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(7У-пиперидинопропаргил-1)анилин обладает выраженным гепатопротекторным, противовоспалительным действием и потенциальным антиоксидантным эффектом. Данные соединения по выраженности фармакологических эффектов не уступают или превосходят референсные соединения (дигидрокверцетин и индометацин).

110

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Говди, Анастасия Иосифовна, 2012 год

Литература

1. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. — Т.13. - С.1-30.

2. Dzubak P., Hajduch М., Vydra D., Hustova A., Kvasnica М., Biedermann D., Markova L., Urban M., Sarek J. Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications. // Nat. Prod. Rep. - 2006. -V.23. -P.394-411.

3. Dembitsky V.M., Levitsky D.O. Acetylenic terrestrial anticancer agents. // Nat. Prod. Gommun. - 2006. - V.l. -P.405-429.

4. Galm U., Hager M.H., Van Lanen S.G., Ju J., Thorson J.S., Shen B. Antitumor Antibiotics: Bleomycin, Enediynes, and Mitomycin. // Chemical Reviews. - 2005. - V.105. - P.739-758.

5. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - V.8. - P.1707-1712.

6. Butler M.S. Natural products to drugs: natural product-derived compounds in clinical trials. // Nat. Prod. Rep. - 2008. - V.25. - P.475-516.

7. Дембицкий B.M., Толстиков Г.А. Природные галогенированные органические соединения, изд. СО РАН, филиал «Гео», 2003, 363 с.

8. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные Лупана. // Биоорг. хим. - 2006. - Т.32. - С.291-307.

9. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Гранкина В.П., Кондратенко P.M., Толстикова Т.Г. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине, Академ изд-во «Гео», 2007, 308 с.

Ю.Покровский А.Г., Плясунова О.А., Ильичева Т.Н., Борисова О.А., Федюк Н.И., Петухова В.З., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез

производных растительных тритерпенов и исследование их противовирусной и иммуностимулирующей активности. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2001. — Т.9. - С.485-491.

11.Patent ЕР 0542622 (AI), 1993. Nouveaux derives du lupine, leur preparation et les compositious pharmaceutiques qui les contiennent. / Gueguen J.-C., James C., Poujade C., Reisdorf D., Rebeill Y., Soler F.

12.Mayaux J.-F., Bousseau A., Pauwels R., Huet T. Triterpene derivatives that block entry of human immunodeficiency virus type 1 into cells. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1994. - V.91. -P.3564-3568.

13.Evers M., Poujade C., Soler F., Ribeill Y., James C., Lelievre Y., Gueguen J.-C., Reisdorf D., Morize I., Pauwels R., De Clercq E., Henin Y., Bousseau A., Mayaux J.-F., Le Pecq J.-B., Dereu N. Betulinic acid derivatives: a new class of human immunodeficiency virus type 1 specific inhibitors with a new mode of action. // J. Med. Chem. - 1996. - V.39. - P. 1056-1068.

14.Qian K., Yu D., Chen C.-H., Li Huang, Morris-Natschke S.L., Nitz Т.J., Salzwedel К., Reddick M., Allaway G.P., Lee K.-H. Anti-AIDS Agents. 78. Design, synthesis, metabolic stability assessment, and antiviral evaluation of novel betulinic acid derivatives as potent anti-human immunodeficiency virus (HIV) agents. // J. Med. Chem. - 2009. - V.52. - P.3248-3258.

15.Soler F., Poujade C., Evers M., Carry J.-C., Henin Y., Bousseau A., Huet Т., Pauwels R., De Clercq E., Mayaux J.-F., Le Pecq J.-B., Dereu N. Betulinic Acid Derivatives: A New Class of Specific Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Entry. // J. Med. Chem. - 1996. - V.39. -P. 1069-1083.

16.Sun I-C., Chen C.-H., Kashiwada Y., Wu J.-H., Wang H.-K, Lee K.-H.. Anti-AIDS Agents 49. Synthesis, Anti-HIV, and Anti-Fusion Activities of IC9564 Analogues Based on Betulinic Acid. // J. Med. Chem. - 2002. -V.45. -P.4271-4275.

17.Huang L., Ho P., Lee K.-H., Chen C.-H. Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. -V.14. - P.2279-2289.

18.Левданский В.А. Продукты конденсации бетулиновой кислоты с некоторыми алифатическими аминами и аминокислотами. // Журнал Сибирского Федерального Университета. Химия. - 2008. - Т.1. - С.88-96.

19.Jeong H.-J., Chai Н.-В., Park S.-Y., Kim D. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1999. - V.9. - P. 1201-1204.

20.Pathak A., Singh S.K., Farooq Biabani M.A., Kulshreshtha D.K., Puri S.K., Srivastava S., Kundu B. Synthesis of Combinatorial Libraries Based On Terpenoid Scaffolds. // Combinatorial Chem. High Throughput Screening. -2002. - V.5. - P.241-248.

21.Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Павлова Н.И., Николаева С.Н., Савинова О.В., Еремин В.Ф., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовирусная активность гидразидов и замещенных бензальгидразидов бетулиновой кислоты и ее производных. // Биорг. хим. - 2003. - Т.29. - С.326-332.

22.Tran Van L., Tran Van S., Kamperdick С., Adam G. Synthesis of Amino Acid Conjugates and Further Derivatives of 3a-Hydroxylup-20(29)ene-23,28-dioic acid. // J. Prakt. Chem. - 2000. - V.342. - P.63-71.

23.Patent WO 2006/053255, 2006. Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof. / Robinson G.N., Wild C.T., Ashton M., Thomas R., Montalbetti C., Coulter T.S., Magaraci F., Townsend R.J., Nitz T.J.

24.Patent US 2008/0214516, 2008. Methods and compositions for inhibiting tumor growth. / Selzer E., Jansen В., Paschke R.

25.Kommera H., Kaluderovic G.N., Kalbitz J., Drager В., Paschke R. Small structural changes of pentacyclic lupine type triterpenoid derivatives lead to

significant differences in their anticancer properties. // Eur. J. Med. Chem. -2010. - V.45. - P.3346-3353.

26.Patent WO 2008/127364, 2008. Antiviral compounds and use thereof. / Yager K.M., Kim I.-C., Saunders M., Gerrish D., Kumar D.V., Anderson M.B.

27.Patent WO 2010/132334, 2010. 3,28-Disubstituted betulinic acid derivatives as anti-HIV agents. / Selzer E., Jansen В., Paschke R.

28.Петренко Н.И., Еланцева H.B., Петухова B.3., Шакиров M.M., Шульц Э.Э., Толстяков Г.А. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты. // Химия природных соединений - 2002. - №4. - С.276-283.

29.Pohjala L., Alakurtti S., Ahola T., Yli-Kauhaluoma J., Tammela P. Betulin-Derived Compounds as Inhibitors of Alphavirus Replication. // J. Nat. Prod. - 2009. - V.72. - P. 1917-1926.

30.Baltina L.A., Flekhter O.B., Nigmatullina L.R., Boreko E. I., Pavlova N.I., Nikolaeva S.N., Savinova O.V., Tolstikov G.A. Lupane triterpenes and derivatives with antiviral activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. -V.13. - P.3549-3552.

31.Saxena B.B., Zhu L., Hao M., Kisilis E., Katdare M., Oktem O., Bomshteyna A., Rathnam P. Boc-lysinated-betulonic acid: a potent, antiprostate cancer agent. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V.14. - P.6349-6358.

32.Patent WO 2006/031706, 2006. Betulinol derivatives as anti-HIV agents. / Saxena B.B., Rathnam P.

33.Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Третьякова Е.В., Павлова Н.И., Балтина JI.A., Николаева С.Н., Савинова О.В., Еремин В.Ф., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовирусная активность амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами. // Биоорг. хим. - 2004. - Т.ЗО. - С.89-98.

34.Спивак А.Ю., Хабибрахманова О.В., Муфаззалова P.P., Одиноков В.Н., Джемилев У.М. Синтетическая комбинация а-токоферола с тритерпеноидами лупанового ряда на примере бетулоновой кислоты. // ДАН. - 2008. - Т.423. - С.627-630.

35.Казакова О.Б., Гиниятуллина Г.В., Толстиков Г.А., Катаев В.Е., Мусин Р.З. Синтез и модификация тритерпеноидов с двумя лупановыми каркасами. // Биоорг. хим. - 2009. - Т.35 - С.714-720.

36.Giniyatullina G.V., Flekhter О.В., Tolstikov G.A. Synthesis of squalamine analogues on the basis of lupane triterpenoids. // Mendeleev Commun. -2009. - V.19. - P.32-33.

37.Гиниятуллина Г.В., Казакова О.Б., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. Химическая модификация TV-метилпепиразида бетулоновой кислоты - нового эффективного противоопухолевого агента. // Тез. докл. XI школы-конференции по органической химии. — Екатеринбург, Россия. - 2008. - С.287-289.

38.Santos R.C., Salvador J.A.R., Marin S., Cascante M. Novel semisynthetic derivatives of betulin and betulinic acid with cytotoxic activity. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17. - P.6241-6250.

39.Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen C.-H., Garrett P.E., Lee K.-H. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents. // J. Med. Chem. - 1996. - V.39. - P. 1016-1017.

40.Патент 2111843, РФ, 2003. А^-{Л^-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]9-аминононаноил}-3-амино-3-фенилпропионовая кислота, обладающая

V/ »-» / гтч

иммуностимулирующеи и противовируснои активностью. / Толстиков Г.А., Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Шульц Э.Э., Плясунова О.А., Ильичева Т.Н., Борисова О.А., Проняева Т.Р., Покровский А.Г.

41.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. II. Полусинтетические производные Лупана. // Биоорг. хим. - 2006. - Т.32. - С.291-307.

42.Patent 5468888, USA, 1995. Lupane derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them. / Boubonton R., Dereu N., Evers M., Gueguen J.-C., James G. C., Poujade C., Reisdorf D., Ribeill Y., Soler F.

43.Huang L., Yuan X., Aiken C., Chen C. Bifunctional anti-human immunodeficiency virus type 1 small molecules with two novel mechanisms of action. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - V.48. - P.663-665.

44.Lee K.-H. Discovery and development of natural product-derived chemotherapeutic agents based on a medicinal chemistry approach. // J. Nat. Prod. - 2010. - V.73. - P.500-516.

45.Holz-Smith S.L., Sun I-C., Lei Jin, Matthews T.J., Lee K.-H., Chen C.H. Role of human immunodeficiency virus (HIV) type 1 envelope in the anti-HIV activity of the betulinic acid derivative IC9564. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2001. - V.45. - P.60-66.

46.Семенова E.A., Плясунова O.A., Петренко Н.И., Узенкова Н.В., Шульц Э.Э., Толстяков Г.А., Покровский А.Г. Ингибирование активности рекомбинантной интегразы ВИЧ-1 производными высших тритерпеноидов. // ДАН. - 2003. - Т.391. - С.556-558.

47.Ильина Т.В., Семенова Е.А., Плясунова О.А., Федюк Н.В., Петренко Н.И., Еланцева Н.В, Шульц Э.Э., Толстиков Г.А., Покровский А.Г. производные растительных тритерпеноидов - ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. // Бюлл. СО РАМН. - 2002. - №2. - С.20-24.

48.Saxena В.В., Han Y.A., Fu D., Rathnam P., Singh M., Laurence J., Lerner S. Sustained release of microbicides by newly engineered vaginal rings. // AIDS - 2009. - T.23. - C.917-922.

49.Patent WO 9426725, 1994. Preparation of lupine antiviral agents. / Dereu N., Evers M., Poujade C., Soler F.

50.Sami А., Таги M., Salme К., Jari Y.-K. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin. // European Journal of Pharmaceutical Sciences - 2006. - V.29. - P. 1-13.

51.Шинтяпина А.Б., Шульц Э.Э., Петренко Н.И., Узенкова Н.В., Толстиков Г.А., Пронкина Н.В., Кожевников B.C., Покровский А.Г. Влияние азотсодержащих производных растительных тритерпенов -бетулина и глицирретовой кислоты на рост опухолевых клеток МТ-4, MOLT, СЕМ и Hep G-2. // Биоорг. хим. - 2007. - Т.ЗЗ. - С.624-628.

52.Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А, Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Узенкова Н.В., Грек О.Р., Позднякова С.В., Толстиков Г.А. Бетулоновая кислота и ее производные - новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков. // ДАН - 2004. - Т.399. -С.274—277.

53.Csuk R., Barthel A., Schwarz S., Kommera H., Paschke R. Synthesis and biological evaluation of antitumor-active c-butyrolactone substituted betulin derivatives. // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - V.18. - P.2549-2558.

54.Csuk R., Barthel A., Sczepek R., Siewert В., Schwarz S. Synthesis, Encapsulation and Antitumor Activity of New Betulin Derivatives. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. -2011. - V.l. - P.37-49.

55.Василевский С.Ф., Говди А.И., Шульц E.E., Шакиров М.М., Алабугин И.В., Толстиков Г.А. Синтез первых представителей ацетиленовых производных бетулоновой кислоты. // ДАН. - 2009. - Т.424. - №5. -С.631-634.

56.Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Shults Е.Е., Shakirov M.M., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev D.S., Tolstikov G.A., Alabugin I.V. Efficient synthesis of the first betulonic acid-acetylene hybrids and their hepatoprotective and anti-inflammatory activity. // Bioorg. Med. Chem. -2009. - V. 17.-P.5164-5169.

57.Говди А.И., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Василевский С.Ф., Толстиков Г.А. Синтез и биологическая активность новых

ацетиленовых производных бетулоновой кислоты. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - Т. 18. - С.477-482.

58.Diederich C.F., Stang P.J., Tykwinski R.R., ed. Alkynes are indispensable building blocks in organic synthesis, medicinal chemistry and materials science. Acetylene chemistry: chemistry, biology and material science; Wiley-YCH: Weinheim, 2005, 508 p.

59.JIe Банг Шон, Каплун А.П., Шпилевский А.А., Андия-Правдивый Ю.Э., Алексеева С.Г., Григорьев В.Б., Швец В.И. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом. // Биоорг. Хим. - 1998. - Т.24. - С.787-793.

60.Brewster R.Q. Органический синтез - 1943 - Р.347-348

61.Takahashi S., Kuroyama Y., Sonogashira К., Hagihara N. A convenient synthesis of ethynylarenes and diethynylarenes. // Synthesis. - 1980. - V.8. -P.627-630.

62.Musso D.L., Clarke M.J., Kelley J.L. et al. // Org. Biomol.Chem. - 2003. -V.l. -P.498-506.

63.Василевский С.Ф., Слабука П.А., Изюмов Е.Г., Шварцберг М.С., Котляревский И.Л. Синтез некоторых аминопропинилпиразолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1972. - №11. - С.2524-2529.

64.Патент 1809607, РФ, 1990. 1-Метил-3-(морфолинопропин-1-ил)пиразол гидрохлорид, проявляющий противогипоксическую активность. / Феденок Л.Г., Василевский С.Ф., Шварцберг М.С., Слабука П.А., Изюмов Е.Г.

65.Mannich С., Chang F. Т. Uber eine synthese von organischen basen mit driefacher bindung. // Chem. Ber. - 1933. - V.66. - P.418-420.

66.Кляцкая C.B., Третьяков E.B., Василевский С.Ф. Особенности химического поведения ацетиленовых производных бензокраун-эфиров. // Изв. АН. Сер хим - 2001. - №5. - С.831-836.

67.Brandsma L., Vasilevsky S.F., Verkruijsse H.D. Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis; Springer: Berlin, 1998. 336 p.

68.Dieck H.A., Heck F.P. Palladium catalysed synthesis of aryl, heterocyclic and vinylic acetylene derivatives. // J. Organomet. Chem. - 1975. - V.93. P.259-263.

69.Sonogashira Y., Tohda K., Hagihara N. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitution of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes, and bromopiridines. // Tetrahedron Lett. - 1975. - V.50. -P.4467-4470.

70.Cassar L. Synthesis of aryl- and vinylsabstituted acetylene derivatives by the use of nikel and palladium complexes. // J. Organomet. Chem. - 1975. -V.93. -P.253-257.

71.Tao W., Nesbitt S., Heck R.F. Palladium-catalyzed alkenylation and alkynylation of polyhaloarenes. // J. Org .Chem. - 1990 - V.55. - P.63-69.

72.Castro C.E., Havlin R., Honwad V.K., Malte A., Steve Moje. Copper (I) substitutions. Scope and mechanism of cuprous acetylide substitutions. // J. Am. Chem. Soc. - 1969. -V.91. - P.6464-6470.

73.Авторское свидетельство 596567, СССР, 1977. Способ получения этинильных и полиэтинильных алифатических, ароматических и гетероциклических производных. / Василевский С.Ф., Шварцберг М.С., Котляревский И.Л., Синяков А.Н. Бюлл. изобр. №9,1978.

74.Balova I.A, Sorokoumov V.N., Morozkina S.N., Vinogradova O.N., Knight D.W., Vasilevsky S.F. A convenient synthesis of functionalised 1-aryl-1,3-alkadiynes. // Eur. J. Org. Chem. -2005. -P.882-888.

75.Cadiot P., Chodkiewicz W. Chemistry of Acetylenes; Viehe, H.G.; (Ed.) Marcel Dekker, New York, 1969, p. 597.

76.Siemsen P., Livingston R.C., Diederich F. Acetylenic coupling: a powerful tool in molecular construction. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - V.39. -P.2632-2657.

77.Tornoe C.W., Christensen C., Meldal M.J. Peptidotriazoles on solid phase: [l,2,3]-triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar

cycloadditions of terminal alkynes to azides. // Org. Chem. - 2002. - V.67. -P.3057-3064.

78.Huisgen R. 1,3-Dipolar cycloadditions - Introduction, survey, mechanism. In: Padwa A, editor. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry. New York: Wiley, 1984, pp 1-176.

79.Moses J.E., Moorhouse A.D. The growing applications of click chemistry. // Chem. Soc. Rev. - 2007. - V.36. - P. 1249-1262.

80.Rostovtsev V.V., Green L.G., Fokin V.V., Sharpless K.B. A Stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective "Ligation" of azides and terminal alkynes. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2002 - V.41. - P.2596-2599.

81.Tron G.C., Pirali T., Billington, R.A., Canonico P.L., Sorba G., Genazzani A.A. Click chemistry reactions in medicinal chemistry: applications of the 1,3-dipolar cycloaddition between azides and alkynes. // Med. Res. Rev. -2008. - V.28 - P.278-308.

82.Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev D.S., Tolstikov G.A., Mamatuyk V.l., Alabugin I.V. Rapid access to new bioconjugates of betulonic acid via click chemistry. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V.21. - P.62-65.

83.Kuroyanagi M., Shiotsu M., Ebihara T., Kawai H., Ueno A., Fukushima S. Chemical studies on Viburnum awabuki K. Koch. // Chem. Pharm. Bull. -1986. - V.34. - P.4012-4017.

84.Meldal M., Tornoe C.W. Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. // Chem. Rev. - 2008. - V.108. - P. 2952-3015.

85.Angell Y.L., Burgess K. Peptidomimetics via copper-catalyzed azide-alkyne cycloadditions. // Chem. Soc. Rev. - 2007. - V.36. - P. 1674-1689.

86.Holub J.M., Kirshenbaum K. Tricks with clicks: modification of peptidomimetic oligomers via copper-catalyzed azide-alkyne [3+2] cycloadditionw. // Chem. Soc. Rev. - 2010 - V.39. - P. 1325-1337.

87.Приходько Т.А., Василевский С.Ф., Шварцберг M.G. Циклизация оксимов З-формил-2-ацетиленилиндолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1984. -№11.- С.2602-2604.

88.Говди А.И., Василевский С.Ф., Ненайденко В.Г., Соколова Н.В., Толстиков Г.А. Синтез 1,2,3-триазольных конъюгатов бетулоновой кислоты с пептидами на основе 1,3-циклоприсоединения. // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - №11. - С. 2354-2358.

89.Грек O.P., Позднякова C.B., Надеев А.П., Пронин B.C., Жукова H.A., Сорокина И.В., Волкова Е.Б., Толстикова Т.Г. Эффективность бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитостатический период. // Экспер. и клин, фармакол. - 2005. - Т.68. - С.49-51.

90.Азарова О.В., Зверев Я.Ф. Противовоспалительная активность полифенольных комплексов клеточных культур дальневосточных растений. // Бюлл. СО РАМН. - 2010. - Т.ЗО. - С.146-151.

91.Нестероидные противовоспалительные средства: Методическое пособие / Страчунский JI.C. Козлов С.Н. / Под ред. Кукес В.Г., Петров В.И. - Смоленск: Смоленская государственная медицинская академия. Кафедра клинической фармакологии, 2002. - 54 с.

92.Burawoy A., Critchley J. P. Effect of terminal groups containing multiple bonds on the K-bands of conjugated systems. // Tetrahedron. - 1959. - V.5. -P.340-351.

93.Putochin N.J. Uber die einwirkung von formaldehyd auf Pyrrolidin und piperidin. // Chem. Ber. - 1922. - V.55. - P.2749-2753.

94.Багдасарян Г.Б., Саркисова E.A., Инджикян М.Г. Взаимодействие триморфолинометана с органоборанами и этил(1-хлорэтиловым) эфиром. // Журн. орг. химии. - 1995. - №7. - С. 1080-1082.

95.Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Толстиков Г.А. Каталитический синтез третичных непредельных аминов. // Изв. АНН СССР. Сер. хим. - 1980. - №2. - С.348-352.

96.Henkel К., Weygand F. Synthese von pyrazol- und triazoldialdehyden. // Ber. - 1943. - V.76. - P.812-818.

97.Moulin Fr. Recherches sur les benzyl-1- et phenyl-1-triazoles-1,2,3 substitues. // Helv. Chim. Acta - 1952. - V.5. - P. 167-180.

98.Ugi I., Perlinger H., Behringer L. Die reduktion von alkil- und aryl-aziden mit alkalischem arsenit. // Chem. Ber. - 1958. - V.55. - P.2330-2336.

99.Походыло H.T., Савка Р.Д., Матийчук B.C., Обушак Н.Д. Синтез и некоторые превращения 1-(5-метил-1-арил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил) этанонов и 1-[4-(4^-5-метил-1#-1,2,3-триазол-1-ил)фенил] этанонов. // Журнал общей химии - 2009. - Т.79. - С.320-325.

100. Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З., Шакиров М.М., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты. // Химия природных соединений. - 2002. - №4. - С.276-283.