Аллельный полиморфизм генов транспортных белков (ТАР1/2) и генов белков теплового шока (HSP-70) при заболеваниях суставного аппарата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Шевченко, Алла Владимировна

• Шевченко, Алла Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шевченко, Алла Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Часть I. Литературный обзор.

Глава 1 .Механизмы участия молекул процессинга и презентации антигенов внутриклеточных инфекций в индукции патологических процессов.

1.1 Возбудители внутриклеточных инфекций,как факторы индукции заболеваний суставов.

1.2. Внутриклеточные механизмы процессинга эндогенных пептидов.

1.3. Внутриклеточные механизмы процессинга экзогенных пептидов.

Глава 2. Аллельный полиморфизм генов процессинга и презентации антигенов и его функциональная значимость.

2.1. Структурная организация молекул транспортных белков HLAII класса процессинга антигенных пептидов и полиморфизм кодирующих их генов.

2.2. Структурная организация молекул белков теплового шока, их функциональная значимость и полиморфизм генов HSP.

Глава 3. Ассоциированность аллельных вариантов генов процессинга и презентации с болезнями суставов.

3.1. Ассоциированность аллельных вариантов классических генов HLA комплекса классов I и II с болезнями суставов.

3.2. Ассоциированность аллельных вариантов генов транспортных белков и генов белков теплового шока с суставной патологией.

Часть П.Методы исследования.

Глава 1. Общая характеристика больных реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом.

Глава 2. Молекулярно-генетические и серологические методы исследований.

2.1. Методики выделения ДНК из периферической крови и урогенитальных соскобов.

2.2. Метод смешанных сиквенс-специфичных праймеров (SSP) для генотипирования HLA DRB1.

2.3.Серологический метод определения HLA В27 антигена.

2.4. Исследование аллельного диморфизма ТАР1/ТАР2 генов методом PCR-ARMS.

2.5. Исследование полиморфизма трех генов HSP-70.

2.6. Определение инфицированности внутриклеточными инфекциями методом полимеразной цепной реакции.

2.7. Методы статистической обработки.

Часть Ш.Результаты исследований.

Глава 1. Сравнительный анализ распределения аллельных вариантов генов ТАР1/ТАР2 среди здоровых лиц, больных реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом, отягощенным хламидиозом и микоплазмозом.

Глава 2. Сравнительный анализ полиморфизма генов HSP70 среди здоровых лиц, больных локальными формами хламидиоза и микоплазмоза, больных реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом.

Глава 3. Комплексный анализ распределения генов HLA среди здоровых лиц, больных локальными формами хламидиоза и микоплазмоза, больных реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом.

Часть IV. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллельный полиморфизм генов транспортных белков (ТАР1/2) и генов белков теплового шока (HSP-70) при заболеваниях суставного аппарата»

Актуальность проблемы.

На ранних этапах развития болезни, как правило, отсутствует ее четкая клиническая картина. Для врача очевидна необходимость максимально ранней диагностики, способствующей наиболее эффективной терапии и предотвращению развития хронических форм заболевания и его осложнений. В связи с этим, особое внимание в последнее время уделяется проблемам генодиагностики, позволяющей выявлять пациентов с высокой степенью вероятности развития болезни при воздействии этиологических факторов. Получены данные о том, что целый ряд заболеваний человека ассоциирован с наличием в его геноме тех или иных аллельных вариантов HLA-генов, продукты которых принимают непосредственное участие в реализации взаимодействий иммунокомпетентных клеток, ключевыми моментами которых являются процессы распознавания и элиминации чужеродных или собственных антигенов (8,9). В настоящее время доказана ассоциированность определенных вариантов HLA-DR4 с РА (21,54,83), и HLA-B27 с болезнью Рейтера и с реактивным артритом (74,75). Однако не оставляет сомнения мультифакториальность данных заболеваний, включающая как ряд внутренних, так и внешних факторов. В связи с широким внедрением в практику методов ДНК- типирования, актуальным становится уточнение степени и характера ассоциированности патологий человека с вновь выявляемыми полиморфными генами HLA-региона и использования их в качестве специфических маркеров прогноза заболеваний. Наряду с поиском генетических маркеров предрасположенности к заболеванию и анализом механизмов, объясняющих природу молекулярных взаимодействий при патологии, большое внимание в последнее время уделяется триггерной роли патогенов различной природы в индукции патологических процессов аутоиммунной и инфекционно-воспалительной природы. Особенную значимость приобретает исследование генетической обусловленности патологии (15,16,17), в том числе вызванной инфекционными возбудителями. Роль различных инфекционных агентов в патологических процессах суставов до сих пор дискутируется (35,44,64,96,173,210).

Внутриклеточные инфекции индуцируют в организме все виды иммунных реакций: специфический гуморальный и клеточный иммунный ответ и неспецифический иммуностимулирующий и иммуносупрессирующий эффект (80). В тоже время инфекционные агенты могут длительно персистировать в инфицированном организме, вызывая хронические инфекции и прогрессирующие деструктивные и пролиферативные процессы (161). Показано, что у различных индивидов существуют выраженные отличия к восприимчивости той или иной инфекции (133). В ряде случаев инфекция не ограничивается местным воспалением, а сочетается с поражением внутренних органов. Такие возбудители, как Chlamidia trachomatis и Mycoplasma hominis, являясь внутриклеточными паразитами, могут принимать участие в формировании воспалительных процессов в суставах (46,52,67,69). Один из механизмов, через которые реализуются подобные отличия, связывают с полиморфизмом генов HLA , через продукты которых внутриклеточная инфекция индуцирует ГЗТ ответ, связанный с ТЫ и продуцируемыми ими цитокинами (11,128). В тоже время, самая ранняя стадия клинического пост-инфекционного артрита редко поддается наглядному анализу, так как пациенты обычно не наблюдаются в первые дни начала воспаления (96), что делает ценным прогнозирование течения локального воспалительного процесса, вызванного урогенитальной инфекцией. Особенную роль в этом отношении приобретают малоизученные полиморфные гены HLA- региона, продукты которых принимают непосредственное участие в тонких молекулярных механизмах процессинга и презентации антигена. Существуют многочисленные гипотезы, объясняющие механизмы инфекционно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких, как РА, БР, РеА, включая молекулярную мимикрию, иммунный ответ на артритогенные пептиды, сложные иммунные взаимодействия, генетическую предрасположенность к заболеванию (96). Однако, при анализе причин развития патологии, необходим комплексный подход, рассматривающий вклад отдельных триггерных механизмов и их возможные взаимодействия.

Учитывая, что С. trachomatis и M.hominis являются внутриклеточными паразитами, при элиминации из организма они подвергаются внутриклеточному процессингу, в котором участвуют белки переносчики ТАР1 и ТАР2 (transporter associated with processing), связывающие и транспортирующие эндогенные пептиды в эндоплазматический ретикулум (ЭР) (59,60,132). ТАР белки осуществляют АТФ зависимый перенос, причем белки ТАР1 и ТАР2 взаимодействуют с пептидами избирательно. Показано, что на характер формирования противоинфекционного иммунного ответа могут оказывать влияние различия в структуре ТАР1 и ТАР2, обусловленные генетическим полиморфизмом (105,117).

Центральную роль в иммунном ответе при инфицировании и, возможно, в аутоиммунном ответе в последнее время отводится белкам теплового шока (hsp) (63,147,167), выполняющих роль молекулярных шаперонов при сборке или деградации белков и, одновременно, участвующих в процессинге антигена. Особенная роль белков этого семейства подчеркивается тем, что они принимают участие как в нормальной клеточной физиологии в качестве молекулярных шаперонов, так и в стрессовых условиях, обеспечивая адаптационную и стрессовую толерантность. Накопленные данные о высоком филогенетическом консерватизме белков теплового шока между видами (61,76,145,199) сочетаются с данными о полиморфности кодирующих их генов (170,220). Полиморфизм может быть ассоциирован с различиями в клеточном ответе на стрессовую стимуляцию, включая инфекционные процессы и различные патологические состояния. Ряд авторов указывает на независимый вклад определенных аллельных вариантов генов в развитие заболевания, другие склонны считать, что подобная ассоциированность с патологией обусловлена неравновесным сцеплением с классическими HLA-генами (66,208). Одной из причин таких разногласий могут являться как этнические особенности исследуемых групп, так и недостаточная изученность ассоциированности указанных генов в сочетании с другими генами HLA-комплекса с определенными патологиями (63,147,167).

Цель исследования.

Проведение комплексного анализа ассоциированности аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HOM с предрасположенностью к развитию ревматоидного артрита, болезни Рейтера и реактивного артрита, протекающих на фоне внутриклеточного инфицирования С. trachomatis и M.hominis. Задачи исследования.

1. Исследовать аллельный полиморфизм генов ТАР1 и ТАР2 среди здоровых жителей Сибири европеоидного происхождения в сопоставлении с группами больных хламидийными и микоплазменными уретритами, больных реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом.

2. Исследовать распределение частот аллелей генов HSP70-1, HSP70-2, HSP70-HOM среди здоровых жителей Сибири европеоидного происхождения в сопоставлении с группами больных хламидийными и микоплазменными уретритами, больных реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом.

3. Исследовать характер совместного наследования аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HQM с труппами аллелей гена HLA-DRB1 и особенности распределения антигена HLA-B27 среди здоровых жителей Сибири европеоидного происхождения и больных хламидийными и микоплазменными уретритами, больных реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом.

4. Определить прогностическую значимость изолированного и совместного выявления аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HOM, HLA-DRB1 и HLA-B27 в индукции перехода локального воспалительного процесса, вызванного Chlamidia trachomatis и Mycoplasma hominis, в процесс развития экстрагенитальных проявлений в форме суставных синдромов. Научная новизна работы.

Впервые методами гибридизации ДНК со смешанными сиквенс-специфичными праймерами (SSP-sequence specific probe), амплификации полиморфных фрагментов с использованием специфических олигонуклеотидов (ARMS-amplification refractory mutation system), Nested-PCR, рестриктным анализом амплифицированных фрагментов (RFLP-restriction fragment length polymorphism) с использованием рестриктаз AsuCII и AccBSI, PstI и Ncol проведен анализ характера распределения аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HOM среди европеоидного населения Сибири и установлены закономерности их совместного наследования с вариантами «классических» HLA- генов I (HLA-В27) и II (HLA-DRB1) классов.

Впервые в данной популяции установлен различный характер ассоциированности аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HOM с наличием предрасположенности и резистентности к возникновению как местных воспалительных процессов в форме вызванных Chlamidia trachomatis и Mycoplasma hominis уретритов, так и к развитию экстрагенитальных осложнений инфекционного процесса в виде реактивных артритов, болезни Рейтера и ревматоидного артрита.

Впервые показано, что, в отличие от инфекционного процесса, индуцированного M.hominis, на формирование генетической предрасположенности к развитию суставного синдрома на фоне инфицирования С. trachomatis наиболее существенное влияние оказывают аллельные варианты генов HLADRB1, ТАР и HSP70.

Высказана и обоснована гипотеза о том, что спектр формирования патологического процесса в ответ на инфицирование Chlamidia trachomatis и Mycoplasma hominis, в диапазоне от локального уретрита до развития системных суставных синдромов различной тяжести, определяется не столько самим возбудителем, сколько вариантом индуцированного иммунного ответа, находящегося под контролем сложного комплекса генов иммунного ответа, в состав которого входят не только «классические» HLA гены различных классов, но и гены процессинга антигенного материала возбудителей внутриклеточных инфекций. Практическая значимость работы.

Отработаны и опубликованы методические условия для достоверного анализа полиморфизма генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-НОМ с использованием методов ARMS, Nested-PCR и PCR-RFLP с использованием отечественной приборной и реактивной базы.

В результате проведенного исследования впервые проведен анализ распределения аллельных генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-НОМ среди европеоидного населения Сибири, что может быть использовано, как для сравнительной этногенетической характеристики данной популяции, так и для разработки новых иммуногенетических методов прогноза и раннего диагноза многих социально-значимых болезней.

Установленные различия в частоте распределения аллельных вариантов этих генов и их межлокусных комбинаций с широко используемыми в артрологии вариантами HLA генов DR4 и В27, могут явиться основой для разработки дополнительных лабораторных критериев раннего дифференциального диагноза и прогноза заболеваний суставов с различными вариантами клинического течения (реактивных артритов, болезни Рейтера и ревматоидного артрита).

Положения, выносимые на защиту.

1. Характер распределения аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HOM и степень их совместного наследования с вариантами HLA- генов I (HLA-B27) и II (HLA-DRB1) классов среди пациентов с уретритами, индуцированными С. trachomatis и М. hominis, и пациентов с реактивными артритами, болезнью Рейтера и ревматоидным артритом, протекающими на фоне этих инфекций, отличается от таковых для популяции практически здорового населения Сибири европеоидного происхождения.

2. Белковые продукты аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HOM, связывающие и транспортирующие эндогенные пептиды в эндоплазматический ретикулум и выступающих в роли молекулярных шаперонов при сборке или деградации внутриклеточных белков, оказывают существенное влияние на характер иммунного ответа к Chlamidia trachomatis и Mycoplasma hominis и, связанного с ним, формирования локального или экстрагенитального патологического процесса.

3. Инфицирование С. trachomatis и М. hominis является пусковым моментом для развития целого ряда патологических процессов, как локального, так и системного характера, при формировании которых одним из механизмов генетической предрасположенности может являться индивидуальный набор аллельных вариантов генов ТАР 1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2, HSP70-HOM, HLA-B27 и HLA-DRB1, содержащийся в генотипе инфицируемого индивида.

Часть I. Литературный обзор.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Шевченко, Алла Владимировна

Выводы

1. Выявлено преобладание частоты отдельных аллельных вариантов генов ТАР1 и ТАР2, HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-HOM в популяции практически здоровых лиц над другими, характер их распределения может считаться впервые проанализированным для популяции жителей Сибири европеоидного происхождения.

2. Достоверно измененные частоты некоторых нуклеотидов в полиморфных сайтах 5'некодирующего региона HSP70-1 гена и кодирующих регионах HSP70-2 и HSP70-HOM генов среди лиц с не осложненными уретритами, вызванными С.trachomatis и M.hominis, могут рассматриваться в качестве генетических признаков предрасположенности или резистентности к развитию этих внутриклеточных инфекционных заболеваний.

3. Аллельный вариант ТАР1А является генетическим признаком предрасположенности к развитию реактивного артрита, болезни Рейтера и ревматоидного артрита у пациентов, инфицированных С. trachomatis. Ряд других аллельных вариантов этого гена являются индивидуальными признаками предрасположенности и резистентности к развитию заболеваний суставов различной природы.

4. Наличие определенных нуклеотидов в полиморфных сайтах регуляторного региона HSP70-1 гена и кодирующих регионах HSP70-2, HSP70-HOM генов в генотипе пациентов, инфицированных С. trachomatis и M.hominis, является дополнительными генетическими признаками предрасположенности или резистентности к развитию суставного синдрома инфекционно- воспалительного или аутоиммунного характера.

5. Сравнительный анализ характера распределения групп аллельных вариантов некоторых HLA генов I и II классов, ассоциированных с развитием суставной патологии, показал повышенную частоту встречаемости специфичности гена DRB1 *05 (11) и подтвердил повышенную частоту антигена В27 среди пациентов с реактивными артритами, Болезнью Рейтера; увеличение варианта DRB1*04 и снижение частоты DRB1*02 (15) среди больных ревматоидным артритом. Снижение частоты встречаемости специфичности DRB1 *03 (17) среди пациентов с реактивными артритами свидетельствует против концепции о наличии аутоиммунного компонента в их патогенезе.

6. Выявленные закономерности совместной встречаемости в генотипе аллельных вариантов генов ТАР1, ТАР2; нуклеотидов в полиморфных позициях 5"некодирующего региона HSP70-1 гена и кодирующих регионах HSP70-2 и HSP70-HOM генов с вариантами некоторых HLA генов I и II классов, ассоциированных с развитием суставной патологии, показал наличие межлокусных ассоциаций в генетическом HLA- комплексе, участвующем в формировании генетической предрасположенности к развитию суставного синдрома, индуцированного наличием очагов хронической внутриклеточной инфекции.

7. Аллельные варианты генов, белковые продукты которых принимают участие в процессинге антигенного материала возбудителей внутриклеточных инфекций С.trachomatis и M.hominis, совместно с другими генами HLA-комплекса, могут рассматриваться в качестве генов, ассоциированных с предрасположенностью и резистентностью к развитию хронического инфекционного процесса и связанных с его наличием заболеваний суставов различного характера, а выраженные различия в частоте встречаемости аллелей этих генов и их комбинаций среди здоровых и больных лиц могут явиться основой для разработки иммуногенетических критериев раннего дифференциального диагноза и прогноза болезней суставов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шевченко, Алла Владимировна, 2002 год

1. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика.// Перевод с англ. Мир, Москва, 1987.-295с.

2. Гублер Е.В., Генкин А.А.Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях.// JL, 1973.-278с.

3. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. //Москва. Медицина.-1983.-207 с.

4. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека.//Москва.Медицина.-1986.-173 с.

5. Белов Б.С., Тарасова Г.М.,Солдатова С.И. Применение ровамицина (спирамицина )в комплексной терапии урогенного реактивного артрита.//Клиническая ревматология .- 1997.-№ 1, с.33-35.

6. Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. // Москва. Мир. -1985.-387 с.

7. Коненков В.И., Сартакова М.Л., Кимура А., Аллельный полиморфизм генов HLADRB1*04h HLADQB1*03 в популяции здоровых и больных ревматоидным артритом европеоидов Западной Сибири.// Иммунология.- 1992.-№6- с.43-46

8. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. // СО РАМН, Новосибирск.-1999.-250с

9. Ю.Лакин Г.Ф. Биометрия. //Москва. «Высшая школа».- 1990.-362с.

10. П.Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В.// Медицинская микоплазмология. РАМН.-Москва. Медицина.-1995.-288 с.

11. Прокофьев В.Ф.,Воронова И.А., Котова J1.A., Ширинский B.C., Вольский Н.Н.Иммунологические методы раннего диагноза и прогнозав клиникеаутоиммунных заболеваний.//Клиническая иммунология и иммуногенетика.-Новосибирск.-1998.-с. 126-134.

12. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И. и др. Достижения иммуногенетики-медицине //Иммунология-1999.-№ 1.-е. 9-14.

13. Хаитов P.M., Алексеев А.П. Генетика иммунного ответа // Иммунология.-1998.-№5 .-с. 11-15.

14. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа // Материалы Первого всероссийского симпозиума «Физиология иммунной системы». Москва.-2000.-с.7-16.

15. Эрдес Ш., Гусев И. А., Крылов М.Ю., Беневоленская Л.И. Спондилоартропатии и субтипы HLA-B27 в некоторых популяциях севера России. //Тер Архив.- 1997.-No5 ,с 41-43.

16. Ahmed S., Ayoub Е., Scornik J., Wang С., She J., Poststreptococcal Reactive Arthritis. Clinical characteristics and association with HLA-DR alleles . //Arthritis and Rheumatism.- 1998.-vol. 41, N 6.- p. 1096-02.

17. Alexeev et al. New variant of SSP-DRB1 and DQA1 genotyping. //Human Immunol.- 1996.-vol. 47, N 1-2.- p 101.113

18. Andersson G. Evolution of the human HLA-DR region. //Frontiers in bioscience .-1998.-vol.3.- p739-45.

19. Arnold D., Faath S., Rammensee H.-G., Schild H. Cross-priming of minor histocompatibility antigen-specific cytotoxic T cells upon immunization with the heat shock protein gp96. //J. Exp. Med.- 1995.- vol.l82.-p.885-889.

20. Aron Y., Busson M., Polla BS., Dusser D., Lockhart A., Swierczewski E., Favatier F. Analysis of hsp70 gene polymorphism in allergic asthma.// Allergy.- 1999.- vol.54,N 2 .-p.165-70.

21. Azem A, Diamant S, Kessel M, Weiss C, Goloubinoff P. The protein-folding activity of chaperonins correlates with the symmetric GroELi4(GroES7)2heterooligomer. // Proc Natl Acad Sci USA.-1995.- vol 92.-p. 12021-12025.

22. Auger I., Escola JM., Gorvel JP., Roudier J. HLA-DR4 and HLA-DR 10 motifs that carry susceptibility to rheumatoid arthritis bind 70-kD heat shock proteins.// Nat Med.- 1996.- vol. 2.,N 3.-P. 306-10.

23. Auger I., Roudier J. A. Function for the QKRAA amino acid motif: mediating binding of DnaJ to DnaK. Implications for the association of rheumatoid arthritis with HLA-DR4. //J Clin Invest.- 1997.- vol. 99, N 8.-p. 1818-22.

24. Auger I., Roudier J. HLA-DR4, 70 kD heat shock proteins, and rheumatoid arthritis. //Rev Rhum Engl Ed.- 1997.- vol.64, N 3.-p. 141-4.

25. Auger I., Toussirot E., Roudier J. HLA-DRB1 motifs and heat shock proteins in rheumatoid arthritis. //Int Rev Immunol.- 1998.- vol.17 N5-6.-p.263-71.

26. Auger I., Toussirot E., Roudier J. Molecular mechanisms involved in the association of HLA-DR4 and rheumatoid arthritis. //Immunol Res.- 1997.-vol. 16, N l.-p. 121-6.

27. Avrom J. Caplan Hsp90's secrets unfold: new insights from structural and functional studies.// Trends in Cell Biology.- 1999.- vol. 9.- p.262-268.

28. Ваггоп K.S., Reveille J.D., Carrington M., Mann D.L., Robinson M.A. Susceptibility to Reiter's syndrome is associated with alleles of TAP genes. //Arthritis Rheum .- 1995. -vol. 8, N 5.- p.684-89.

29. Becker J., Craig E. A. Heat shock proteins as molecular chaperones. //Eur. J. Biochem.- 1994.- vol. 219.- p. 11-23.

30. Воуит A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow .// Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1968.-vol. 97, N.21.-p.51-57.

31. Bodmer J.G. Genetic Diversity of HLA. Functional and Medicial Implication In: Charron D.(Ed) //Proceeding of Twelfth International Histocopatibility Workshop and Conference.- 1997.-Vol.l. p. 269-285.

32. Bodmer J.G., Marsh S.G.E., Albert E.D. Nomenclature for factors of the HLA system, 1998 // Eur J Immunogenet.-1999.-vol.26.-p.81-l 16.

33. Brown M.A., Pile K.D., Kennedy L.G., Campbell D., Andrew L., March R., A genome-wide screen for susceptibility loci in ankylosing spondylitis. // Arthritis Rheum .-1998.- vol. 41.-p. 588-95.

34. Brown J. H., Jardetzky T. S. , Gorga J. C., Stern L. J., Urban R. G., Strominger J. L., Wiley D. C. Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1. // Nature.- 1993.- vol. 354.-p.33-39.

35. Brown M.A., Kennedy L.G., Darke C. The effect of HLA-DR genes on susceptibility to and severity of ankylosing spondylitis. // Arthritis Rheum .1998.- vol. 41.- p.460-465.

36. Burmester G. R.,. Daser A., Kamradt T. , Krause A., Mitchison N. A., Sieper J., Wolf N. Immunology of reactive arthritis.// Annu. Rev. Immunol. -1995.-vol. 13.- p.229-250.

37. Carmichael P., Kerr L.A., Kelly A., Lombardi G., Zeigler B.U., Ziegler A.

38. Cascino I., Galeazzi M., Salvetti M., Ristori G., Morozzi G., Richiardi PM., Tosi R HSP70-1 promoter region polymorphism tested in three autoimmune diseases.// Immunogenetics.- 1994.- vol.39, N 4.- p.291-3.

39. Carmichael P., Kerr L.A., Kelly A., Lombardi G., Zeigler B.U., Ziegler A., Trowsdale J., Lechler R. The TAP complex influences allorecognition of class II MHC molecules. // Hum Immunol.- 1996.- vol. 50, N 1.- p.70-77.

40. Cascino I., Sorrentino R.,Tosi R. Strong genetic association between HLA-DR 3 and a polumorphic variation in the regulatory region of the HSP70-1 gene. //Immunogenetics.- 1993.- vol. 37.-p.177-82.

41. Colbert R.A. HLA-B27 misfolding: a solution to the spondyloarthropathy conundrum?// Molecular Medicine Today.-2000.- vol 6, N6.- p.224-230.

42. Costello T.J. , Amos C.L. , Seldin M.F. Genetic analysis of multiplex rheumatoid arthritis Families. // Genes and Immunity.-1999.- vol 1.- p. 2836.

43. Craig E. A., Weissman J. S., Horwich A. L. Heat shock proteins and molecular chaperones: mediators of protein conformation and turnover in the cell. // Cell.- 1994. vol.78.- p.365-372 .

44. De Bruijn M.L.H., Jackson M.R., Peterson P.A. Phagocyte-induced antigen-specific activation of unprimed CD8+ T cells in vitro. // Eur J Immunol.-1995,-vol. 25,- p.1274-1285.

45. Davis J.E., Voisine C., Craig E.A. Intragenic suppressors of Hsp70 mutants: Interplay between the ATPase- and peptide-binding domains. // PNAS Genetics.- 1999.-vol. 96,N 16.-p. 9269-9276.

46. Donn R.P., Davies E.J., Holt P.L., Thomson W., Oilier W. Increased frequency of TAP2B in early onset pauciarticular juvenile chronic arthritis.// Ann Rheum Dis.- 1994.- vol.53,N 4.- p.261-4.

47. Donn R.P., Davies E J., Thomson W., Hillarby M.C., Oilier W.E. Tap gene associations in UK caucasoids. // Eur J Immunogenet .-1994.- vol.21, N 3.-p. 159-67.

48. Elliot T. How does TAP associate with MHC class I molecules?// Immunol Today.- 1997.-vol 18, No8.-p.375-79.

49. Fagan M.B., Weissman I.L. HSP70 genes and historecognition in Botryllus schlosseri: implications for MHC evolution. //Hereditas.- 1997.- vol.127, N 1-2.- p.25-35.

50. Fagan M.B., Weissman I.L. Linkage analysis of HSP70 genes and historecognition locus in botryllus schlosseri. //Immunogenetics.- 1998.-vol.47, N 6.- p.468-76.

51. Fiorillo M .T.,Maragno M., Butler R., Dupuis M.L., SorrentinoR. CD8+ T-cell autoreactivity to an HLA-B27-restricted self-epitope correlates with ankylosing spondylitis .// J Clin Invest.- 2000.- vol. 106, N 1.- p.47-53.

52. Fraile A., Nieto A., Mataran L., Martin J. HSP70 gene polymorphism in ankylosing spondylitis. //Tissue Antigen .-1998.-vol.51.-p.382-85.

53. Friede Т., Gnau V., Jung G., Keilholz W., Stevanowic S., Rammensee H-G. Natural ligand motivs of closely related HLA-DR4 molecules predict features of rheumatoid arthritis associated peptides. // Beochim et Beophysic Acta.- 1996.-vol.l316.-p.85-101.

54. Frost E.N., Deslandes S., Bourgaux R. Sensitive detection and typing of Chlamidia trachomatis using nested polymerase chain reaction.// Genitourin Med .-1993. vol. 69.-p.290-94.

55. Frydman J., Nimmesgern E., Ohtsuka K., Hartl F. U. Folding of nascent polypeptide chains in a high molecular mass assembly with molecular chaperones.//Nature .-1994.- vol.370.-p.l 11-117.

56. Gabriele Т., Tavaria M., Kola I., Anderson R.L. Analysis of heat shock protein 70 in human chromosome 21 contain hybrids. // Int J Biochem Cell Biol.- 1996.- vol.8.-p.905-10.

57. Garcia-Peydro M, Marti M, Lopez de Castro JAHigh T cell epitope sharing between two HLA-B27 subtypes (B*2705 and B*2709) differentially associated to ankylosing spondylitis. // J Immunol.- 1999.- vol 163, N 4.-p.2299-305.

58. Garcia-Peydro M., Marti M., Lopez de Castro A. High T cell epitope sharing between two HLA-B27 subtypes (B*2705 and B*2709) differentially associated to ankylosing spondylitis.// The Journal of Immunology. -1999.- vol.163.- p.2299-2305.

59. Gaur L. K. , Peeling R. W., Cheang M, Kimani J., Bwayo J., Plummer F., Brunham R. C. Association of Chlamydia trachomatis Heat-Shock Protein 60 Antibody and HLA Class IIDQ Alleles.// The Journal of Infectious Diseases.-1999.- vol.180.-p.234-237.

60. Germain RN. МНС-dependent antigen processing and peptide presentation: providing ligands for T lymphocyte activation. // Cell.- 1994.- vol.76.-p.287-299.

61. Georgopoulos, J., Welch W. J. Role of the major heat shock proteins as molecular chaperones. // Annu. Rev. Cell Biol.- 1993.- vol. 9.- p.601-634.

62. Giraldo P.C., Ribeiro-Filho A.D., Simoes J.A., Neuer A., Feitosa S.B., Witkin S.S. Circulating heat shock proteins in women with a history ofrecurrent vulvovaginitis. // Infect Dis Obstet Gynecol.- 1999.- vol.7, N 3.-p.128-32.

63. Gonzalez-Roces S., Alvarez M.V., Gonzalez S., Dieye A., Makni H., Woodfield D.G. HLA-B27 polymorphism and worldwide susceptibility to ankylosing spondylitis. // Tissue Antigens.- 1997.- vol. 49.- p. 116-23.

64. Greene E.D., Olson M.V.// Science.-1990.-v250.-p.94.

65. Greene M.K., Maskos K., Landry S.J. Role of the J-domain in the cooperation of Hsp40 with Hsp70.// PNAS Biophysics.- 1998.- vol. 95, N 11.-p. 6108-6113.

66. Hammer M., Nettelnbreker E., Hopf S., Schmitz E., Porschke K., Zeidler H. Chlamidial rRNA in the joints of patients with Chlamidia-induced arthritis and undifferentiated arthritis. // Clin Exp Rheumatol.- 1992.-vol.lO.-p.63-66.

67. Harding C.V., Song R. Phagocytic processing of exogenous particulate antigens by macrophages for presentation by class I MHC molecules. // J Immunol.- 1994.-vol.153.-p.4925-4933.

68. Harding, С. V., J. D. Pfeifer. Antigen expressed by Salmonella typhimurium is processed for class I major histocompatibility complex presentation by121macrophages but not infected epithelial cells.// Immunology.- 1994.- vol 83.- p.670-674 .

69. Hard F. U. Molecular chaperones in cellular protein folding. // Nature.-1996.-vol.381.- p.571-580.

70. Heath W.R. Dendritic cells fired up on heat shock proteins.// Immunology Today.- 2000,- vol.21, N7.- p.309-15 .

71. Hillarby M.C., Davies E.J., Donn R.P., Grennan D.M., Oilier W.E. TAP2D is associated with HLA-B44 and DR4 and may contribute to rheumatoid arthritis and Felty's syndrome susceptibility. // Clin Exp Rheumatol.- 1996 vol. 14,N 1.-p.67-70.

72. Horwich A.L. , Weber-Ban E.U. , Finley D. Chaperone rings in protein folding and degradation . //PNAS.- 1999.- vol. 96, N 20.- p.l 1033-11040.

73. Howard J. C. Supply and transport of peptides presented by class I MHC molecules. // Curr. Opin. Immunol.- 1995.- vol. 7.- p.69-76.

74. Ismail A., Bousaffara R., Kaziz J., Zili J., Kamel A.E., Sfar M.T., Remadi S., Chouchane L. Polymorphism in transporter antigen peptides gene

75. ТАР1) associated with atopy in Tunisians. // Journal of Allergy and Clinical Immunology.- 1997.-vol 99, N2.- p.216-223.

76. Jackson D., Capra J.D. TAP1 alleles in insulin-dependent diabetes mellitus:A newly defined centromeric boundary of disease susceptibility.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993.- vol.90.- p .11079-11083.

77. Jarjour W,Reed A, Hunt S, Winfield J. Plymorphism of the HSP70-2 gene in systemic lupus erythematosus. // Ahritis Rheum.- 1993.- vol.36.-p.147.

78. Jarjour W., Reed A.M., Gauthier J., Hunt S., Winfield J.B. The 8.5-kb PstI allele of the stress protein gene, Hsp70-2: an independent risk factor for systemic lupus erythematosus in African Americans? // Hum Immunol.1996.- vol. 45,N l.-p. 59-63.

79. Karlsen A. E., DyrbergT. Molecular mimicry between non-self, modified self and self in autoimmunity.// Seminars in Immunology.- 1998.- vol.10.- p. 2534.

80. Kaufmann S. H. E. Immunity to intracellular bacteria. // Fundamental immunology, 4th ed. Lippincott-Raven, New York.- 1998.-p. 1345-1381.

81. Keicho N., Tokunaga K., Nakata K., Taguchi Y., Azuma A., Tanabe K., Matsushita M., Emi M., Ohishi N., Kudoh S. Contribution of TAP genes to genetic predisposition for diffuse panbronchiolitis. // Tissue Antigenes.-1999.- vol.53.-p.336-73.

82. Kellar-Wood H.F., Powis S.H., Gray J., Compston D.A.S. MHC-encoded TAP1 and TAP2 dimorphisms in multiple sclerosis. // Tissue Antigens.-1994.-vol. 43.- p.129-132.

83. Khanna R., Burrows S. R., Thomson S. A., Moss D. J., Cresswell P., Poulsen L. M., Cooper L. Class I processing-defective Burkitt's lymphoma cells are recognized efficiently by CD4+ EBV-specific CTLs. // J. Immunol.1997. vol.158.- p.3619-3625.

84. Khare S.K., Luthraf H.S., David C.H. Unraveling the mystery of HLA-B27 association with human spondyloarthropathies using transgenic and knock out mice. // Seminars in Immunology.-1998.- vol 10.- p. 15-23.

85. Kim K.K, Kim R., Kim S.H. Crystal structure of a small heat-shock protein. //Nature.- 1998.- vol.394,N 6693.- p.595-9.

86. Kingsley G., Sieper J. Current perspectives in reactive arthritis.// Immunol Today.- 1993- vol.14.-p.387-391.

87. Kingston A. E., Hicks C. A., Colston M. J., Billingham M. E. A 71-kD heat shock protein (hsp) from Mycobacterium tuberculosis has modulatory effects on experimental rat arthritis. // Clin. Exp. Immunol.- 1996.- vol. 103.-p.77-82.

88. Knittler M.R., Gulow K., Seelig A., Howard J.C. Compete in the Endoplasmic Reticulum for Access to Transporter Associated with Antigen Processing. // The Journal of Immunology.- 1998.-vol. 161,N 11.-p. 59675977.

89. ИЗ.Коортапп J-O., Hammerling G.J., Momburg F. Generation, intracellular transport and loading of peptides associated with MHC class I molecules. //Current Opinion in Immunology.- 1997.- vol. 9.-p.80-88.

90. Kuiper G. , Raybourne I. В., Willia M.S. Rmenning zeider specificities of human TAP alleles for HLA-B27 binding peptides. // Arthritis and Rheumatism.- 1996.- vol. 39 , N 11.- p. 1892-95.

91. Kuipers J.G., Raybourne R.B., Williams K.M, Zeidler H, Yu D.T. Specificities of human TAP alleles for HLA-B27 binding peptides.// Arthritis Rheum.- 1996.- vol.39, N11.- p. 1892-5.

92. Kumagai S., Kanagawa S., Morinobu A., Takada M., Nakamura K., Sugai S., Maruya E., Saji H. Association of a new allele of the TAP2 gene, TAP2*Bky2 (Val577), with susceptibility to Sjogren's syndrome. //Arthritis Rheum .-1997,- vol.40, N 9.- p.1685-92.

93. Kurzik-Dumke U, Schick C, Rzepka R., Melchers I. Overexpression of human homologsof the bacterial DnaJ chaperone in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis. // Arthrit Rheum.- 1999.-vol.42,No2.-p.210-20.

94. Lancat-Buttgereit B, Tampe R, The transport associated with antigen processing TAP: structure and function. // FEBS letters.- 1999.- vol.464.-p.108-112.

95. Laufen T, Mayerb M.P, Beise C, Klostermeier D., Mogk D, Reinstein J, Bukau B. Mechanism of regulation of Hsp70 chaperones by DnaJ cochaperones. // PNAS Biochemistry.- 1999.- vol. 96, N 10.- p.5452-5457.

96. Li Z, Srivastava P. K. Tumor rejection antigen gp96/gp94 is an ATPase: implications for protein folding and antigen presentation.// EMBO J.- 1993.-vol.12.- p.3143-3151.

97. Lim J.K., Hunter J., Fernandez-Vina M., Mann D.L. Characterization of LMP polymorphism in homozygous typing cells and a random population. // Hum Immunol.- 1999.- vol.60, N 2.- p. 145-51.

98. Lopez-Buesa P., Pfimd C., Craig E.A. The biochemical properties of the ATPase activity of a 70-kDa heat shock protein (Hsp70) are governed by the C-terminal domains .// J General Physoilogy.- 1998.- vol. 95, N 26.-p. 15253-15258.

99. Lopez de Castro J.A. The pathogenetic role of HLA-B27 in chronic arthritis. // Curr Opin Immunol.- 1998.- vol.10.- p. 59-66.

100. Lopez-Larrea C., Gonzalez S., Martinez-Borra J. The role of HLA-B27 polymorphism and molecular mimicry in spondylarthropathy. // Mol Med Today.-1998.-vol.4.-p.540-9.

101. Lorraine A., Klemsz C., Klemsz M.J. Altered kinetics of TAP-1 gene expression in macrophages following stimulation with both IFN-y and LPS. //Cell Immunol.- 1997.-vol.l78.-p53-61.

102. Luigina Romani. The T cell response against fungal infections. // Current Opinion in Immunology.- 1997.- vol.9.- p.484-490.

103. Мак P. The HSP70 Chaperone system. // The PPS 97-98' Project Department of Animal Biochemistry.Institute of Molecular Biology. Jagiellonian University Krakow, Poland Institute WWW page.

104. Maksymowych W.P, Tao S., Li Y., Wing M., Russell A.S. Allelic variation at the TAP1 locus influences disease phenotype in HLA-B27 positive individuals with ankylosing spondylitis .// Tissue Antigens.- 1995.- vol.45,N 5.-p.328-32.

105. Martinez-Borra A., Gonzalez S., Lopez-Larrea C. Genetic factors predisposing to spondylarthropathies. // Arthritis and Rheumatism.- 2000.-vol.43, N 3.

106. Marusina K., Monaco J.J. Peptide transport in antigen presentation. // Curr OpinHematol.- 1996.-vol.3,N l.-p.l9-26.126

107. McLeod R., Buschman E., Arbuckle L.D., Skamene E. Immunogenetics in the analysis of resistance to intracellular pathogens. // Current Opinion in Immunology.- 1995.-vol. 7.- p.539-552.

108. Mfrtines-Borra J. ,Gonzales S., LoPez-Larrea C. Genetic factors predisposing to spondiloarthropaties. // Arthritis and Rheumatism.- 2000.-vol. 43, N3.

109. Miller S., Dykes D.D., Polesky H. // Nucleic Acids Res.-1988.-vol. 16.-p. 1215

110. Milner СМ., Campbel RD. Structure and expression of the three MHC-linked HSP70 genes.// Immunogenetics.- 1990- vol.32.- p.242-51.

111. Milner СМ., Campbel RD. Polymorphic analysis of the three MHC-linced HSP-70 genes. // Immunogenetics.- 1992.- vol.36.- p.357-62.

112. Morrison S.G., Su H., Caldwell H.D, Morrison R.P. Immunity to Murine Chlamydia trachomatis Genital Tract Reinfection Involves В Cells and CD4+ T Cells but Not CD8+ T Cells. // Infection and Immunity.- 2000.- vol. 68, N12 .-p. 6979-6987.

113. Muller D. The molecular biology of autoimmunity. // Immunology and Allergy Clinics of North America.- 1996 .- vol.16, N 3.- p.659-82 .

114. Muller D. The molecular biology of autoimmunity. // Immunology and Allergy Clinics of North America.- 1996 .- vol.16, N 3.- p.659-82 .

115. Neefjes J. J., Momburg F. Cell biology of antigen presentation. // Curr. Opin. Immunol.- 1993. vol.5.-p.27-34.

116. Nepom В., Nepom G. Review: Polyglot and polymorphism an HLA update. // Arthritis and Rheumatism.- 1995.- vol. 38, N 12.- p. 1715-21.

117. O'hUigin C., Satta Y., Hausmann A., Dawkins R., Klein J. The implications of intergenic polymorphism for Major Histocompatibility Complex evolution. // Genetics.- 1995 .- vol.156.- p. 867-877.

118. Oftung F., Geluk A., Lundin K.E., Meloen R.H., Thole J/E., Mustafa A.S., Ottenhoff Т.Н. Mapping of multiple HLA class II-restricted T-cell epitopes of the mycobacterial 70-kilodalton heat shock protein. // Infect Immun.-1994.- vol.62,N 12.- p.5411-8.

119. Oldstone M.B.A. Molecular mimicry and immune-mediated diseases.// The FASEB Journal.-1998.- vol.12,N 13.- p.1255-1265.

120. Peremyslov V.V., Hagiwara Y., Dolja V.V. HSP70 homolog functions in cell-to-cell movement of a plant virus.// PNAS.- 1999.- vol. 96, N 26, p.14771-14776.

121. Perdriger A., Alizadeh M., Chales G., Ouelvennec E., Semana G., Pawlotsky Y. Association of TAP2 A allele with seronegative rheumatoid arthritis RA. //1997.- vol 40,N 9.- p. S248-S248.

122. Perry C.L., Mijovic C.H., Cockram C.S., Yeung Y.T.F., Jenkins D., Barnett A.H. A novel PCR-based methodology to determine Tap alleles frequencies in population studies. // Tissue Antigens .- 1998. vol. 52.- p88-91.

123. Pfeifer J.D., Wick M.J., Roberts L., Finlay K., Normark S.J., Harding C.V. Phagocytic processing of bacterial antigens for class I MHC presentation to cells.// Nature.- 1993.-vol.361.-p.359-362.

124. Powis S.H., Rosenberg W.M., Hall M., Mockridge I., Tonks S., Ivinson A., Ciclitira P.J., Jewell DP., Olanchbury J.S., Bell J.I., Trowsdale J. TAP1 and TAP2 polymorphism in celiac disease. // Immunogenetics.- 1993.-vol.38.-p.345-50.

125. Pociot F., Ronningen K.S., Nerup J. Polymorphic analysis of the human МНС-linked Heat Shock Protein 70 (HSP70-2) and HSP70-HOM genes in insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). // Scand J. Immunol.- 1993. -vol. 38.-P.491-95.

126. Pockley A.G., Shepherd J., Corton J.M. Detection of heat shock protein 70 (Hsp70) and anti-Hsp70 antibodies in the serum of normal individuals. // Immunol Invest.- 1998.- vol.27, N 6.- p.367-77.

127. Polla B.S. A role for heat shock proteins in inflammation.// Immunology Today.- 1988.- vol.9, N5,- p.121-56.

128. Quadri S.A., Taneja V., Mehra N.K., Singal D.P. HSP70-1 promoter region alleles and susceptibility to rheumatoid arthritis. //Clin Exp Rheumatol.-1996,- vol.14,N2.-p. 183-5.

129. Rahman M.U., Cheema M.A., Schumacher H.R., Hudson A.P. Molecular evidence for the presence of Chlamidia in the synovium of patients with Reiter's syndrome. // Arthritis Rheum.- 1992.- vol.5.-. p521-29.

130. Rammensee, H. G. Chemistry of peptides associated with MHC class I and class II molecules. //Curr. Opin. Immunol.- 1995.-vol. 7.- p.85-96.

131. Rammensee, H. G., Falk K., Rotzschke O. Peptides naturally presented by MHC class I molecules. //Annu. Rev. Immunol. -1993.- vol.11 p.213-244.

132. Rasin S.,Yogev D. , Naot Y. Molecular bology and pathogenicity of Mycoplasmas. // Microbiology and Mol Biol Reviews.- 1998.- vol. 62, No. 4.-p. 1094-1156.

133. Reimann J., Kaufmann S. H. E. Alternative antigen processing pathways for МНС-restricted epitope presentation in anti-infective immunity. //Curr. Opin. Immunol.- 1997.- vol. 9.- p.462-469.

134. Reits EA., Griekspoor AC., Neefjes J. How does TAP pump peptides? Insights from DNA repair and traffic ATPases. // Immunol Today.- 2000.-vol.21,Nol2.-.p 598-600.

135. Ringrose J. H. HLA-B27 associated spondyloarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27? // Ann Rheum Dis.- 1999.- vol.58.- p.598-610.

136. Rippman F., Taylor W.R., Rothbard J.B., Green N.M. A hypothetical model for the peptide binding domain of hsp70 based on the peptide binding domain of HLA. // EMBO J.- 1991- vol. lO.-p. 1053-9.

137. Sargent C.A.,Dunhan I., Trowsdale J., Campbell R.D. Human major histocompatibility complex contains genes for the major heat shock protein HSP70. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1989.- vol.86.-p. 1968-72.

138. Sato H., Miyata M., Kasukawa R. Expression of heat shock protein on lymphocytes in peripheral blood and synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis. // J Rheumatol.- 1996.- vol.23, N 12.- p.2027-32.

139. Schachter J. The intracellular life of Chlamydia. // Curr Top Microbiol Immunol.- 1988.- vol.l38.-p.l09-139.

140. Schroeder S, Reck M, Hoeft A, Stuber F. Analysis of two human leukocyte antigen-linked polymorphic heat shock protein 70 genes in patients with severe sepsis.// Crit Care Med.- 1999.- vol.27,N 7.-p. 1265-70.

141. Shimizu S. Nomura K. Ujihara M. Demura H. An additional exon of stress-inducible heat shock protein 70 gene (HSP70-1). // Biochem Biophys Res Commun.- 1999.- vol.257,N1.-p. 193-8.

142. Shimizu S, Nomura K, Ujihara M, Sakamoto K, Shibata H., Suzuki T, Demura H. An allel-specific abnormal transcript of the heat shock protein 70 gene in patients with major depression.// Biochem Biophys Res Commun.-1996.- vol.219, N 3.-p.745-52.

143. Sieper J, Braun J. Pathogenesis of spondylarthropathies: persistent bacterial antigen, autoimmunity, or both? // Arthritis Rheum.- 1995.- vol.38.-p.1547-1554.

144. Siminovitch K.A. Introduction: Role of infection in autoimmune disease. // Seminars in Immunology.- 1998.- vol.10.-p. 1-3.

145. Simmons W.A, Leong L.Y.W, Satumtira N, Butcher G.W, Howard J.C, Richardson J.A, Slaughter C.A, Hammer R.E, Taurog J.D. Rat MHC-linked peptide transporter alleles strongly influence peptide binding by

146. HLA-B27 but not B27-associated inflammatory disease. // J Immunol.-1996.-vol.156.-p. 1661-1667.

147. Singal D.P., Buchanan M., Qiu X. HLA-D region genes and susceptibility to rheumatoid arthritis. // Transplantation Proceeding 1997.- vol.29.- p.l 126.

148. Singal D.P., Ye M., Qiu X., D'Souza M. Polymorphisms in the TAP2 gene and their association with rheumatoid arthritis. // Clin Exp Rheumatol.-1994.- vol.12,N 1.- p.29-33.

149. Singal D.P. Li J. Zhu Y. Genetic basis for rheumatoid arthritis.// Arch Immunol Ther Exp (Warsz).- 1999.- vol.47,N 5.-p.307-l 1.

150. Smith D.F., Whitesell L., Katsanis E. Molecular Chaperones: Biology and Prospects for Pharmacological Intervention. // Mol Fharmacol.- 1998.- vol. 50, N 4.-p. 493-514.

151. Srivastava P. K. Peptide-binding heat shock proteins in the endoplasmic reticulum: role in immune response to cancer and in antigen presentation. // Adv. Cancer Res.-1993.- vol. 62.- p.153-177.

152. Srivastava P. K., Udono H., Blachere N. E., Li Z. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming. // Immunogenetics.-1994.- vol.39.- p.93-98.

153. Steere A.C., Dwyer E.D., Winchester R. Association of chronic lyme arthritis with HLA-DR4 and HLA-DR2 alleles. // New England J of Med.-1990.- vol.323,N 4 .-p.219-23.

154. Su H., Morrison R., Messer R., Whitmire W., Hughes S., Caldwell C.H. Development of Protective Immunity in a Murine Model of Chlamydial Genital Infection. // The Journal of Infectious Diseases.- 1999.- vol. 180.-p.1252-1258.

155. Suto R., Srivastava P. K. A mechanism of the specific immunogenicity of heat shock protein-chaperoned peptides.// Science.- 1995.- vol. 269.-p.1585-1588.

156. Suzue К., Zhou X., Eisen H.N., Young R.A. Heat shock fusion proteins as vehicles for antigen delivery into the major histocompatibility complex class I presentation pathway.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997.- vol.94.- p. 13146-13151.

157. Szalay G., Ladel С. H., Kaufmann S. H. E. Stimulation of protective CD8+ T lymphocytes by vaccination with nonliving bacteria.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- vol. 92.- p.12389-12392 .

158. Takeuchi F., Nakano K., Matsuta K., Takizawa K., Nabeta H., Kuwata S., Ito K. Polymorphism of TAP1 and TAP2 in Japanese patients with rheumatoid arthritis. // Tissue Antigens.- 1997.- vol.49, N 3.-p.280-2.

159. Tavaria M., Gabriele Т., Anderson R.L., Mirault M.E., Baker E.,Sutherland G., Kola I. Localization of the gene encoding the human heat shock cognate protein, Hsp73, to chromosome 11.// Genomics.- 1995.-vol.29.-p.266-68.

160. Thomas R., Lipsky P. Presentation of sele peptides by dendritic cells. Possible implications for the pathogenesis of rheumatoid arthritis. //Arthritis and Rheumatism.- 1996.- vol.39, N 2.- p.183-91.

161. Trowsdale J., Lechler R. The TAP complex influences allorecognition of class II MHC molecules. // Hum Immunol.- 1996.- vol.50, N l.-p.70-77.

162. Trowsdale J. Genomic structure and function in the MHC. //Trends Genet.-1993.-vol. 9.-p. 117-122.

163. Trowsdale J., Hanson I., Mockridge I.,Beck S., Townsend A., Kelly A. // Nature.-1990.- vol.348.- p. 741-43.

164. Tuokko J., Nejentsev S., Luukkainen R., Toivanen A., Ilonen J. HLA haplotype analysis in Finnish patients with rheumatoid arthritis. //Arthritis Rheum .- 2001 .-vol.44,N2 .-p. 315-22.

165. Tuokko J. Pushnova E., Yli-Kerttula U., Toivanen A., Ilonen J. TAP2 alleles in inflammatory arthritis. // Scand J Rheumatol.-1998.- vol.27, N 3.-p.225-9.

166. Uebel S., Tampe R. Specificity of the proteasome and the TAP transporter. //Current Opinion in Immunology.- 1999.- vol.1 l.-p.203-208.

167. Valery V. Peremyslov, Hagiwara Y., Dolja V. V. HSP70 homolog functions in cell-to-cell movement of a plant virus. // Biochemistry.- 1999.-vol. 96, N 26.-p. 14771-14776.

168. Vandevyver C., Geusens P., Cassiman J .J., Raus J. Peptide transporter genes (TAP) polymorphisms and genetic susceptibility to rheumatoid arthritis. // Br J Rheumatol.- 1995.- vol.34,N 3.-p.207-14.

169. Vejbaesya S., Luangtrakool P., Luangtrakool K., Sermduangprateep C., Parivisutt L. Analysis of TAP and HLA-DM polymorphism in the rheumatoid arthritis. //Hum Immunol.- 2000.- vol.61,N 3.-p.309-13.

170. Vinasco J., Beraun Y., Nieto A., Fraile A., Pareja E., Mataran L., Martin J. Heat shock protein 70 gene polymorphisms in rheumatoid arthritis. // Tissue Antigens.- 1997.-vol.50,N l.-p.71-3.

171. Ward M.E. Chlamydial classification, development and structure. // Br Med Bull.- 1983.- vol.39.-p.109-115.

172. Weiss S., Bogen B. MHC class II-restricted presentation of intracellular antigen.// Cell.- 1991.- vol. 64.- p.767-776.

173. Westman P., Partanen J., Leirisalo-Repo M., Koskimies S. TAP1 and TAP2 polymorphism in HLA-B27-positive subpopulations: no allelic differences in ankylosing spondylitis and reactive arthritis.// Hum Immunol.-1995.-vol.44,N 4.-p.236-42.

174. Whitton J.L., Fujinami R.S. Viruses as triggers of autoimmunity: facts and fantasies. // Current Opinion in Microbiology.- 1999.-vol. 2.-p.392-397.

175. Williams D.V., Watts Т.Н. Molecular chaperones in antigen presentation.// Current Opinion in Immunology.- 1995.- vol.7.-p.77-84.

176. Wilson C., Tiwana H., Ebringer A. HLA-DR restriction, molecular mimicry and rheumatoid arthritis. //Immunology Today.- 1997.- vol.18, N2 .-p.96.

177. Wilson C, Tiwana H , Ebringer A Molecular mimicry between HLA-DR alleles associated with rheumatoid arthritis and Proteus mirabilis as the aetiological basis for autoimmunity.// Microbes and Infection.- 2000.-vol.2,N12.-p. 1489-1496.

178. Wordsworth P. Genes in the spondyloarthropathies. //Rheum Dis Clin North Am.- 1998.- vol.24.-p. 845-63.

179. Wu В., Hunt C., Morimoto R. Structure and expression of the human gene encoding major Heat Shock Protein HSP70.// Molecular and Cell Biol.-1985.-vol.5,N2.-p.330-41.

180. Yoshino I., Goedegebuure P.S., Peoples G.E., Lee K.Y., Eberlein T.J. Human tumor-infiltrating CD4 T cells react to В cell lines expressing heat shock protein 70. // J Immunol.- 1994.-vol.l53,N 9.-p.4149-58.

181. Zugel U., Kaufmann S.H.E. Role of Heat Shock Proteins in Protection from and Pathogenesis of Infectious Diseases.// Clinical Microbiology Reviews.- 1999.- vol. 12, N 1, p. 19-39.

182. Terasaki P.I., Bernoco D., Park M.S. Microdroplet testing for HLA-A,-B,-C and D antigens//American J. Clin. Pathol. 1978.-V.69,N2.- P.103-120.