Клинико-иммунологические особенности системных проявлений ревматоидного артрита и развития глюкокортикоидной зависимости при различных вариантах сочетания HLA-детерминант тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Хасанов, Азат Хамитович

• Хасанов, Азат Хамитович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хасанов, Азат Хамитович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ПРОБЛЕМА ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ С РЕГУЛЯЦИЕЙ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ АУТОИММУННОМ РЕВМАТОИДНОМ ПРОЦЕССЕ (Обзор литературы).

1.1 Современные представления о главном комплексе гистосовместимости.

1.2 Этиология и иммунопатогенез ревматоидного артрита.

1.3. Значение глюкокортикостероидной терапии и особенности костносуставных изменений при ревматоидном артрите.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

2.1 Методы исследования.

ГЛАВА III. ПОЛИМОРФИЗМ HLA АНТИГЕНОВ I КЛАССА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ.

3.1. Распределение HLA антигенов I класса при системном и суставном вариантах РА.

3.2. Распределение HLA антигенов I класса в зависимости от активности ревматоидного процесса.

3.3. Распределение HLA антигенов I класса в зависимости от рентгенологической стадии РА.

3.4 Распределение HLA антигенов I класса при серопозитивном и серонегативном РА.

3.5. Распределение HLA антигенов I класса у гормонозависимых больных РА.

3.6. HLA антигены I класса и эффективность лечения РА нестероидными противовоспалительными средствами.

ГЛАВА IV. АЛЛЕЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА DRB1 ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ СРЕДИ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ РА.

4.1. Аллельный полиморфизм гена DRB1 при системном и суставном вариантах РА.

4.2. Анализ зависимости аллельного полиморфизма гена DRB1 от активности РА.

4.3. Аллельный полиморфизм гена DR.B1 у больных РА в зависимости от рентгенологической стадии.

4.4. Распределение аллельных вариантов гена DRB1 у гормонозависимых больных РА.

ГЛАВА V. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

5.1. Показатели неспецифической резистентности у больных РА.

5.1.1. Неспецифическая резистентность в зависимости от варианта РА.

5.1.2. Показатели неспецифической резистентности у больных РА в зависимости от активности процесса.

5.1.3. Показатели неспецифической резистентности при серопозитивном и серонегативном РА.

5.1.4. Показатели неспецифической резистентности у обследованных больных РА в зависимости от стадии костно-хрящевой деструкции.

5.1.5. Неспецифическая резистентность иммунитета среди обследованных больных РА, имеющих глюкокортикоидную зависимость

5.2. Состояние Т-клеточного иммунитета с фенотипической характеристикой лимфоцитов периферической крови у обследованных больных РА.

5.2.1. Особенности Т-клеточного иммунитета при суставном и системном вариантах РА.

5.2.2. Состояние Т-клеточного иммунитета и фенотипическая характеристика клеток у обследованных больных в зависимости от активности РА.

5.2.3. Клеточный иммунитет и фенотипическая характеристика клеток крови у обследованных больных с серопозитивным и серонегативным

5.2.4. Иммуноклеточный состав Т-лимфоцитов у обследованных больных РА в зависимости от стадии костно-хрящевой деструкции.

5.2.5. Показатели клеточного иммунитета среди больных РА, имеющих глюкокортикоидную зависимость.

5.3. Состояние гуморального и В-клеточного иммунитета у обследованных больных РА.

5.3.1. Характеристика гуморального и В-клеточного иммунитета у больных с суставным вариантом РА.

5.3.2. Показатели гуморального и В-клеточного иммунитета у больных

РА в зависимости от активности заболевания.

5.3.3. Гуморальный статус и В-клеточное звено при серопозитивном и серонегативном РА.

5.3.4.0ценка гуморального и В-клеточного иммунитета у больных РА в зависимости от стадии костно-хрящевой деструкции.

5.3.5. Показатели гуморального и В-клеточного иммунитета у больных

РА, имеющих глюкокортикоидную зависимость.

ГЛАВА VI СОСТОЯНИЕ ИММУНОЙ СИСТЕМЫ СРЕДИ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ НЬА-ДЕТЕРМИНАНТ У БСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ РА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности системных проявлений ревматоидного артрита и развития глюкокортикоидной зависимости при различных вариантах сочетания HLA-детерминант»

Актуальность проблемы.

В основе патогенеза ревматоидного артрита (РА) лежит тяжелое нарушение регуляции иммунного ответа, связанное с В-клеточной и поликлональной Т-клеточной активацией «суперантигеном», нарушением идиотипического равновесия, молекулярной мимикрией. Это, как полагают, обусловлено дефектами генов, кодирующих структуру иммуноглобулинов, Т-клеточных рецепторов и синтез цитокинов, а также механизм программированной гибели клеток [10,37].

Циркулирующие антитела являются ведущими серологическими маркерами аутоиммунных болезней. В целом при системных ревматических заболеваниях аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи. Эти процессы детерминированы генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции, способствующей ослаблению выведения иммунных комплексов, а также сходным механизмом развития воспаления и тканевой деструкции [30,41,42].

По современным представлениям развитие ревматоидного синовита и васкулита связано с нарушением процессов распознавания антигенов собственных тканей и формированием иммунопатологических реакций. Выраженность этих реакций во многом определяется эффективностью межклеточных взаимодействий, опосредуемых молекулой главного комплекса гистосовместимости (HLA) и рецептором Т-клеток, которые распознают комплекс HLA - презентируемый антиген [2,5].

Возможно, многообразие иммуноре^ляторных функций системы HLA обусловливает при РА нарушение регуляции иммунного ответа на генетическом уровне. Потеря организмом способности распознать чужеродный антиген и удалить его из организма, приводит, как полагают, к персистенции антигенемии и развитию аутоиммунных реакций при ревматоидном процессе. Между тем, не исключается перекрестная реакция, при которой антитела на бактериальные и вирусные антигены могут взаимодействовать с антигенами HLA-B27. Доказано существование перекрестной реактивности между вирусными детерминантами и антигенами синовиоцитов[7,30,102].

Известно, что антигены HLA класса А, В и DR участвуют в рецепции гормональных сигналов, что может влиять на общие и местные метаболические процессы в организме при РА. Имеются сообщения о высокой чувствительности к стероидам у здоровых носителей HLA-DR7 [22]. Лечение глюкокортикоидами при висцеральных ревматоидных поражениях является наиболее эффективным, но осложняется кортикостероидной зависимостью [21].

В связи с этим для клинической ревматологии наибольший интерес представляет изучение роли аллельных вариантов гена DRB1 и HLA-детерминант I класса (А, В-локусов) в формировании глюкокортикоидной зависимости при генерализации системных проявлений, высокой активности заболевания и стадии костно-хрящевой деструкции среди больных РА.

Цель работы. Представить клинические варианты РА и развитие глюкокортикоидной зависимости с позиции особенностей распределения аллелей гена DRB1, HLA антигенов I класса и нарушений иммунного статуса.

Задачи:

1. Исследовать распределение HLA антигенов . класса и установить фактор риска развития ревматоидного процесса у больных с разными клиническими формами РА, а также у лиц с глюкокортикоидной зависимостью.

2. Изучить полиморфизм аллельных вариантов гена DRB1 комплекса HLA с определением фактора риска развития ревматоидного процесса и глюкокортикоидной зависимости.

3. Провести комплексную оценкч иммунной системы в зависимости от клинических вариантов РА и определить эффективность лечения нестероидными противовоспалительными препаратами.

4. Определить характер иммунологических нарушений в зависимости от распределения HLA-антигенов I класса и аллельных вариантов гена DRB1 при ревматоидном артрите.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение иммунопатогенеза клинических вариантов РА с позиции распределения антигенов I класса и аллельных вариантов гена DRB1 комплекса HLA. Впервые установлены иммуногенетические факторы риска формирования глюкокортикоидной зависимости при РА. Высокая рецепция к экзогенным кортикостероидам выявлена преимущественно среди больных с фенотипом HLA-B7, HLA-B27 и генотипом HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*17. Это сопровождалось значительным дефицитом натуральных киллеров, повышенной активностью пула В-лимфоцитов и высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов. Установлена резистентность к приему глюкокортикоидов среди больных с HLA-B13, HLA-B14, HLA-B16, HLA-B17, HLA-B21 и HLA-DRB1 *13.

Научно-практическая значимость.

Предложенный иммуногенетический комплекс исследований будет использован для ранней диагностики РА и установления фактора риска его развития с целью разработки индивидуальных принципов профилактики прогрессирования заболевания при выявлении лиц с HLA-A10, HLA-Bw6, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B27, HLA-DRB1*17 и HLA-DRB1 *04.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Международном конгрессе клинических иммунологов «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация», Израиль, май 2000г; Европейском обществе генетиков человека., Амстердам, 2000г.; на XIV Российской научной конференции «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях», Челябинск, 2000г.; на III сьезде ревматологов России, Рязань, 2001 г; Межвузовской научно-методической конференции «Роль внешнесредовых и генетических факторов в формировании здоровья», г. Уфа, 2000 г.; в материалах республиканской конференции, посвященной 65-летию кафедры общей хирургии Башкирского медуниверситета, г.Уфа, 2000 г.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 146 листах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 12 рисунками, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 133 наименований.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Хасанов, Азат Хамитович

выводы

1. При ревматоидном артрите наиболее характерными иммуногенетическими маркерами являются HLA-A10, HLA-Bw6, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B27, HLA-DRB 1*17 и HLA-DRB 1*04.

2. Среди больных с иммуногенетическими маркерами высокой частоты встречаемости ревматоидный артрит с висцеральными проявлениями имел высокую ассоциативную связь с HLA-B27(100%), HLA-B7 (87,34%); у больных с HLA невысокой частоты встречаемости внесуставные проявления выявляются, соответственно, у лиц HLA-B16(100%), HLA-Bw4(81,82%) и HLA-В 12(85,72%).

3. Умеренная степень активности РА преобладала среди носителей HL А-А 10(81,25%), HLA-Bw6(69,23%), HLA-B27(66,6%), HLA-DRB 1 *04(66,6%) и HLA-DRB 1*17(63,15%). Более значимым критерием предрасположенности к РА с максимальной степенью активности являлись HLA-B16(100%), HLA-А1 (57,14%), HLA-DRB 1 * 15(58,3%).

4. Прогрессирование костно-суставных деструкций установлено среди больных с преимущественным носительством HLA-A10, HLA-B7, HLA-B27 и HLA-DRB1*17, что сочетается с вы< кой активностью В-клеточного пула и ЦИК.

5. Высокая ассоциативная связь с серопозитивным по ревматоидному фактору РА выявлена среди больных с фенотипом HLA-B7(83,34%), HLA-В8(71,42%). Висцеральная форма РА сочетается преимущественно с серопозитивным ревматоидным артритом, а больные с фенотипом HLA-B27 с одинаковой частотой были серопозитивны и серонегативны по ревматоидному фактору.

6. Суставной вариант ревматоидного артрита преимущественно выявляется среди больных с HLA-генотипами низкой частоты встречаемости HLA-A3, HLA-B21, HLA-DRB1*11 и HLA-DRB1*13, для которых наиболее характерна серопозитивность по ревматоидному фактору.

7. Высокий риск формирования глюкокортикоидной зависимости выявлен среди больных с HLA-B7, HLA-B27, HLA-DRB 1*01, HLA-DRB1*04 и HLA-DRB1 * 17, а резистентность к кортикостероидам среди носителей HLA-B13, HLA-B14, HLA-B16, HLA-B17, HLA-B21 и HLA-DRB1*13.

8. Дефицит Т-клеточного иммунитета, выявляемый в тесте розеткообразования, а также субпопуляций CD3+, CD8+ и значительная депрессия С016-клеток, ассоциировались с HLA-A2, HLA-A10, HLA В5, HLA-В7, HLA-B27, HLA-DRB 1*01, HLA-DRB1*04. Вместе с тем, повышенный уровень Т-хелперов/индукторов и высокая степень иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 выявлены преимущественно у больных с HLA-A2, HLA-B5, HLA-B35, HLA-DRB1*01. Указанные тенденции прогрессировали при генерализации системных проявлений, росте активности заболевания, гитра РФ в сыворотке крови.

9. При ревматоидном процессе активность пула В-клеточной линии в крови возрастает преимущественно среди носителей HLA-A3, HLA-B5, HLA-В35, HLA-DRB 1*01, HLA-DRB 1*17.

10. По мере роста активности заболевания наблюдалось увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови. Отмечено достоверное преобладание уровня ЦИК и процента экспрессии HLA-DR детерминант на поверхностной мембране лимфоцитов у больных серопозитивным по сравнению с серонегативным РА, ассоциированные с HLA-A10, HLA-B5, HLA-B7, HLA-В35, HLADRB1 *04, HLA-DRB1 *17.

11. Активность комплемента крови при РА была значительно снижена по сравнению с практически здоровыми. Комплементарная недостаточность выявлена преимущественно среди больных с фенотипом HLA-B5, HLA А10, HLA-B7, HLA-A9, HLA-A2, HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*04, HLA-DRB1 * 17.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лица с носительством HLA-A10, HLA-Bw6, HLA-B7, HLA-B8, HLA-В27, HLA-DRB1M7 и HLA-DRB1*04 являются группой риска развития РА.

2. Не рекомендуется проводить длительную глюкокортикоидную терапию больным РА с фенотипом HLA-B7, HLA-B27 и генотипом HLA-DRB1*01, HLA-DRB1 *04, HLA-DRB1*17 в связи с повышенным риском формирования феномена кортизолозависимости.

3. Проведение кортикостероидной терапии у больных РА с HLA-B13, HLA-B14, HLA-B16, HLA-B17, HLA-B21 и HLA-DRB1 * 13 не сопровождается ускоренным формированием синдрома глюкокортикоидной зависимости.

4. Больные РА с преимущественной экспрессией HLA-A10, HLA-Bw6, HLA-B7, HLA-B27 обладают повышенной тропностью, хорошей переносимостью и чувствительностью к нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратам, производным фенилуксусной кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хасанов, Азат Хамитович, 2002 год

1. Абрамов В.Ю. Система генов HLA // Гематология и трансфузиология. - 1993. - №4. - с.25-27.

2. А.Д.Адо. О некоторых свойствах и взаимодействии рецепторов мембран лимфоцитов. Обзор. // Иммунология, 1993.- №6.- с. 12-17.

3. Алексеев Л.П., Ундрицов И.М., Болдырева М.Н. Аллельный полиморфизм генов II класса HLA у 4 популяций различной расовой принадлежности.// Иммунология, 1994.- №5.- с. 18-21.

4. Алексеев Л.П., Болдырева М.Н. Молекулярно-генетические подходы к изучению системы HLA: Новые возможности в фундаментальных и прикладных исследованиях.// Бюлл. Эксперим. Биологии и медицины, 1994.-№10.- с.436-439.

5. Ананьева Л.П., Алекберова З.С., Стенина В.Н. Гуморальный иммунный ответ на вирус Эпштейна-Барр при ревматоидном артрите.// Вестн. АМН СССР, 1989.- №6.- с.76-79.

6. Арлеевская М. И., Цибулькин А. П. Ревматоидный артрит -патология клеток моноцито-макрофагальной системы.// ДЕП. РУКОПИСЬ: М. 1995. С. 26.

7. Болотин Е.В., Крель А.А., Белокриницкий Д.В. Связь некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета с клиническим проявлением ревматоидного артрита.// Терапевт. Архив, 1981.- №5,- с.93-98.

8. Бондаренко А.Л. HLA и болезни.// Киров, 1999,- с. 12-17.

9. Беневоленская Л.И., Яковлева Д.Б. HLA и ревматические болезни: некоторые итоги и перспективы.//Вестн. Росс. АМН, 1988.- №7.-с.24-26.

10. Бененсон Е.В., Цай Е.Г., Лобанченко О.В. К оценке иммунорегуляторных нарушений на ранней стадии пролиферативной активности Т- и В-лимфоцитов при ревматоидном артрите.// Деп. Рукопись.-М,- 1989.-c.14.

11. Болотников И.А., Микхеева B.C. Роль циклических нуклеотидов в регуляции иммунологических функций организма // Сб научных трудов «Вопросы теоретической и клинической иммунологии».- Петрозаводск, 1985.-с.127-133.

12. Барбар J1.M. Клиническое значение ассоциативной связи антигенов гистосовместимости с ревматоидным артритом у взрослых .// Автореф. канд. мед. наук, М. -1989.-С. 21.

13. Базаров А. М., Бердикулова X. Б. Динамика киллерной активности лимфоцитов у больных ревматоидным артритом в зависимости от течения и форм заболевания. //СБОРНИК ОТЕЧ. Актуальные вопросы иммунологии: Сб. науч. тр. / Ташк. гос. мед. ин-т; 1987.-С. 17-19.

14. Бененсон Е. В., Цай Е. Г., Лобанченко О. В. К оценке иммунорегуляторных нарушений на ранних стадиях пролиферативной активности Т-и В- лимфоцитов при ревматоидном артрите. ДЕП. РУКОПИСЬ. М. 1989. С. 14.

15. Бикбулатова Г.Р. Оценка функциональной активности лейкоцитов при первичном инфицировании туберкулезом детей дошкольного возраста и коррекция ее нарушений при комплексной терапии с (3-каротином. //Дисс. канд. мед. наук. Уфа. 1998. -с.26-28.

16. Вартанян О.А. Выявление в сыворотках больных аутоиммунными заболеваниями аутоантител против фенилаланил-, тирозил- и триптофенил-тРНК-синтетаз и антиидиотипических антител к ним. // Молекулярная биология, 1991,- №4.- с. 1033-1039.

17. Влияние компонентов межклеточного матрикса на пролиферативную активность лимфоцитов и экспрессию активационных антигенов.// Иммунология, 1996.- №6.- с.33-36.

18. Венчикова Л.А. О значении остеопороза и функционального состояния суставов при ревматоидном артрите у пожилых.// Ревматология, 1989.- №2.- с.19-22.

19. Гузов Jl.Г. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении ревматоидного артрита: Обзор.// Ревматология, 1988.- № 1.-е.36-39.

20. Гавелка С. Механизмы деструкции и атрофии хряща и кости с точки зрения ревматолога.// Ревматология, 1989.- №3.- с.47-51.

21. Давлетшин Р. А. Клинико-патологические взаимоотношения суточной динамики субпопуляций лимфоцитов и функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при ревматоидном артрите.// Дисс. Докт. Мед. Наук.- 1985.- с.443.

22. Давыдов И.В., Андрученко А.Б. О роли глюкокортикоидных рецепторов и антигенов HLA-системы в патогенезе болезни Иценко-Кушинга. // Клиническая медицина, 1990.- №6.- с. 115-119.

23. Дранник Г.Н., Майданник В.Г. Роль системы комплемента в физиологических и патологических реакциях организма.// Врачебное дело, 1989.- №4.- с.69-73.

24. Ефуни С.С. Динамика перераспределения иммунокомпетентных клеток при аутоиммунных заболеваниях. // Авторефер. канд. мед. наук, М-1988. С. 25.

25. Жук Е.А., Ширинский B.C. Влияние новых биологически активных веществ на эффекторные Т-лимфоциты in vitro.// Эксперим. и клинич. фармакология, 1993,- №2.- с.44-47.

26. Заикин В.В. Иммунодепрессивные состояния, индуцированные преднизолоном и их коррекция. //Дисс. канд. мед. наук, Воронеж. 1990. С. 139.

27. Зборовский А. Б., Гонтарь И. П., Грехов Р. А., Раза М. Я. Динамика уровня антител к коллагену II типа как критерий эффективности терапии ревматоидного артрита. //Клинич. фармакология и терапия, 1994,- N 1,- С. 29-30.

28. Калашникова Е.А. Генетическая вариабельность чувствительности лимфоцитов человека к антипролиферативному действию глю-кокортикоидных гормонов.// Авторефер. канд. мед. наук, М. 1991.- С. 21.

29. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб., 1992

30. Кирикова С.Ф. Изучение гуморальных и клеточных механизмов регуляции пролиферации В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом.// Авторефер. канд. мед. наук, Новосибирск. 1991.- С. 24.

31. Кирикова С. Ф., Ширинский В. С. Иммунопатогенетические механизмы различий серопозитивного и серонегати иного ревматоидного артрита. // Иммунология, 1993. N 3. С. 44-47.

32. Кирикова С.Ф., Ширинский B.C. Влияние цитокинов на пролиферацию лимфоцитов больных ревматоидным артритом.// Иммунология, 1992,- №2. с.43-46.

33. Коненков В.И., Сортакова М.Л., Мерседес Пена Консепсион. ДНК-типирование гена HLA-B27 среди лиц с поражением суставов.// Терапевт. Архив, 1994,- №5,-с.7-9.

34. Лина A.M., Мазуров В.И., Блохин М.П. Иммунологические исследования при ревматоидном артрите: Обзор литературы.// Клин. Лабор. Диагностика, 1993.-№6.-с.55-60.

35. Лецверидзе Х.Б., Цагарели З.Г., Гогиашвили Л.Е. Иммунокомпетентные клетки периферической крови и их ультраструктурные особенности при ревматоидном артрите.// Медицинские новости Грузии, 1998.-№7-8,- с.42-45.

36. Лемперт Б.А. Клиническое, патогенетическое и диагностическое значение иммунных реакций с антигенами клеточной стенки стрептококков у больных ревматоидным артритом // Дисс. докт. мед. наук, М. 1990. С. 289.

37. Мамасаидов А.Т. Спонтанная и антигензависимая В-клеточная активация при ревматоидном артрите.//Автореферат канд. мед. наук, Волгоград, 1992.- с. 19.

38. Медуницын Н.В. Система 1а-антигенов. Генетика, структура, функция.// М. Медицина, 1987.

39. Местецкий Ж., Миллер Е.Ж. Присутствие антител, специфичных к хрящевому типу коллагена, в ревматоидной синовиальной ткани //Клиническая экспериментальная иммунология. 1975. №22. - с. 453-456

40. Мочалова О. В., Поярков А. Ю., Попов А. В. Клинико-серологические особенности ревматоидного артрита. //Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины : Материалы науч.-практ. конф., Киров. 1995. С. 77-78.

41. Мусатов М.И. Экспрессия продуктов HLA-генов I, II классов и вспомогательных белков циркулирующими клетками в норме и при ревматоидном артрите. // Авторефер. д-ра мед. наук, Новосибирск. 1995. С. 44.

42. МухаметоваА.М., Давлетшин Р.А., Бобкова Е. В. Факторы гуморального иммунитета и неспецифической резистентности у больных ревматоидным артритом //ДЕП. РУКОПИСЬ. Уфа.1989.-С.23.

43. Мякоткин В.А., Финогенова С.А., Шарапова Е.П. Анализ совместного наследования антигенов HLA и ревматоидного артрита // Генетика, 1996,-№>7,-с.985-989.

44. Мякоткин В.А. Генетические аспекты ревматических болезней.// Вестн. Росс. АМН.- 1998,- №12,- с.39-43.

45. Мякоткин В. А., Финогенова С. А., Алексеева Л. И. и др.Тестирование совместного наследования РА и HLA антигенов в семьях с повторными случаями заболевания. //Сб. научн. трудов "Геном человека-94",1. М.1994.- С.61.

46. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Чичасова Н.В. и др. Неоптерин: лабораторный маркер активации клеточного иммунитета.// Терапевт. Арх. 1998.- №5.- с.28-31.

47. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М., 1997. с. 39

48. Наумов Ю.Н., В.И.Коненков, Л.П.Алексеев. Молекулярные механизмы функционирования антигенов гистосовместимости человека.// Иммунология, 1993, №5. -с. 13-16

49. Неймарк Т., Такач И. Вирусоподобные частицы в культурах ревматоидных синовиальных клеток.// Вопр. Вирусологии, 1984.- №5.- с.575-582.

50. Потемкина Е.Е., Манукян Л.М., Демидова Т.В. и др. Лабораторная диагностика иммунологических нарушений при ревматоидном артрите.// Клинич. лаб. диагностика, 1999.- №3.- с. 10-12.

51. ПетроваЕ.Д. Экспрессия поверхностных гликопротеидов и функциональная активность естественных киллерных клеток при ревматоидном артрите. // Авторефер. канд. биол. наук, Новосибирск. 1989,- С. 23.

52. Розен В.Б., Смирнов Л.Н. Рецепторы и стероидные гормоны. // М. Медицина, 1981.-c.310.

53. РумбаИ.В. Клинико-генетическое исследование ювенильного ревматоидного артрита. //Авторефер. канд. мед. наук, М 1990. С. 25.

54. Сейсенбаев А.Ш., Алюнин Ю.А., Сперанский А.И и др. Фенотип лимфоидных клеток в крови и суставах больных ревматоидным артритом.// Ревматология, 1989,- №6,- с.44-46.

55. Сейсенбаев А.Ш. Иммунные нарушения клеточного звена иммунитета при ревматоидном артрите и их коррекция: Клинико-эксперим. исслед. // Авторефер. д-ра мед. наук, М. 1990. С. 40.

56. Сартакова М.Л. Исследование аллельного полиморфизма генов HLA-DRB1 *04, HLA-DQB1 и пролиферативной активности клеток у больных ревматоидным артритом.// Новосибирск. 1991. -С. 25.

57. Салихов И. Г., Фомина Л. Л., Маянский А. Н. И др. Исследование опсонических и антиопсонических эффектов синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом по влиянию на комплементзависимую адгезию нейтрофилов.// Лаб. дело, 1989.- N 2.- С. 9-12.

58. Сатыбалдыев А. М., Рязанцева Т. А., Сперанский А. И. Активность натуральных киллеров периферической крови у больных ревматоидным артритом и их клиническое значение. // Ревматология, 1991. N 4. С. 17-19.

59. Терновой К.С., Ермакова В.М., Селезнева Т.Н. Возможности и перспективы многопараметрового иммунологического обследования в диагностике и прогнозе ревматоидного артрита. //Ортопедия, травматология и протезирование.- 1989.- №3.- с.45-48.

60. Фомина Л.Л., Салихов И.Г. О толерантности и локальной терапии глюкокортикоидами ревматоидного артрита. // Казан.медиц. журнал, 1996.-№1.- с.32-36.

61. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И. Достижения иммуногенетики медицине.// Вестн. Росс. АМН, 1999.- №4,- с.35-39.

62. Чередеев А.Н. Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках.// Иммунология, 1995.- №3.- С.21-26.

63. Ширинский B.C., Лозовой В.П. Количественная и функциональнаяхарактеристика Т-супрессоров у больных ревматоидным артритом.// Терапев. Архив, 1985.-№8.-с. 145-148.

64. Шишкин В.И. Трехкомпонентная функциональная система (комплемент-простагландины-пентозофосфатный путь обмена углеводов) в патогенезе системных заболеваний соединительной ткани.// Дисс. Докт. мед. наук, инст. Ревматологии АМН СССР.- 1990.- 420с.

65. Ширинский B.C., Кирикова С.Ф. Проблема регуляции функции В-лимфоцитов при ревматоидном артрите.// Ревматология, 1989.- №2.- с.57-64.

66. Шубинский Г.З. Признаки и варианты функциональной реорганизации иммунной системы человека при иммунопатологических состояниях. // Дисс. д-ра мед. наук, Новосибирск. 1990. С. 488.

67. Эулдеринк Ф. Деструкция сустава при дегенеративных и воспалительных суставных заболеваниях.// Ревматология, 1989,- №2.- с.68-72.

68. Яздовский В.В. Генетическая регуляция иммунного статуса, как механизм связи HLA с заболеваниями. // Дисс. доктора мед. наук, М., 1995, с.35-42.

69. Яковлева Л.В.Факторы риска и иммуногенетические маркеры ювенильного ревматоидного артрита у детей Башкирской АССР.// Дисс. канд. мед. наук, Уфа. 1990,- С. 90.

70. Ярилина А.А., Пиконова М.Ф., Литвина М.М. и др. Влияние а-интерферона на митогенез Т-клеток больных ревматоидным артритом в процессе лечения реальдироном и циклофероном.// Иммунология, 1999.- №3,-с.51-55.

71. Abedi-Valugerdi, Manuchehr. Immunoregulatory factors in rheumatoid arthritis synovial fluid // M. Abedi-Valugerdi; From the Dep. of clinical immunologyetc.- Stockholm. 1994. С. 54.

72. A. DNA-RELP typing system that positively identifies serologically well-defined and ill-defined HLA-DR and DQ alleles, including DRwlO // Transplantation. 1988. - vol. 45. - p. 640-646.

73. Alexander E.L. et al. Neirologic complication of primary Sjogren sendrome.// Medicine.- vol.61.- p.247.- 1982.

74. Amos R.S. et al. RA: relanion of cerum C-reactive protein and erytrocyte sedimentation rates to radiographic changes.// Br. Med. J. 1977; 1: 195-197.

75. Aruett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 criteria for the classification of RA.// Arthritis Rheum. 1988;31:315-324/.

76. Austin H.A. III. Et al. Prognostic factors in lupus nephritis.// Am. J. Med.-vol.75.-p.382.- 1983.

77. Baron R. Anatomy and ultrastructure of bone.// In. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 1990.- 3-7/.

78. Beeken W.L. Transmissible agents in inflammatory bowel diseases.// Med. Clin. North, 1980,- vol.64.- p. 1031.

79. Bodmer J., Bodmer W.F., Heyes J. et al. Identification of HLA-DP polymorphism with Dpa and DPb probes and monoclonal antibodies: correletion with primed lymphocyte typing // Proc. Natl Acad. Sci. USA.- 1987,- vol.84.-p.4596-4600.

80. Begovich A.B., Bugovan T.L., Nepom B.S. et al. Specific HLA-DPb allele is associated with panciarticular juvenile rheumatoid arthritis but not adult rheumatoid arthritis // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1989. - vol. 86. - p. 9489-9493.

81. Bell J.I., Todd J. A., McDevittH.O. Molecular Structure of human class II antigens // Immunobiology of HLA. 1989. - vol.lib, p.40-48.

82. Bodmer J., Marsh S.G.E., Albert E.D. et al. Nomenclature for factors of the HLA system 1991 // Eur. J. Immunogenetics. 1992. - №19.- p. 327-344/

83. Carette S. et al. Controlled studies of oral immunosuppressive drugs inlupus nephritis.// Ann. Intern. Med.- vol.99.- p. 13-21.- 1983.

84. Carson D.A. Genetic factors in the etiology and pathogenesis of autoimmunity.// FASEB J., 1992; 6: 2800-2805

85. Corbett В., Filpo R.M., Duquesnoy В., Delkambre B. Bone tissue in rheumatoid arthritis.// Rev. Rheum. 1995; 62: 197-211/

86. Deodhar A.A., Woolf A.D. Bone mass measurement and bone metabolism in RA.// Br. J. Rheumatol. 1996; 35: 309-322/

87. Eggelmeiyer F., Papapoulos S., Westedt M.L. et al. Bone metabolism in RA: relation to diseas activity. //Br. J. Rheumatol. 1993; 32: 387-391

88. Esteban N.V. Loughlian Т., Yergey A.L. Daily Cortisol production rate in man determinating by stable isotope dilution / mass spectrometry.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 71: 39-45/.

89. Ford D. Persistent synovial lymphocyte responses to cytomegalovirus antigen in some patients with rheumatoid arthritis // Arthrit. Rheum., 1987.- vol.30.-N6,- p.700-704.

90. Fox R.I. et al. Primary Sjogren syndrome.// Clinical and immunopathologic features / Semin. Arthritis Rheum.- vol.14.- p.77.- 1984.

91. Frank M.M. et al. Immunoglobulin G Fc receptor mediated clearence in autoimmune diseases.// Ann. Intern. Med.- vol.98.- p.206.- 1983.

92. Gennari C. Different effect of glucocorticoids on calcium absorbtion and Bone mass.// Br. J. Rheumatol. 1993; 32: 11-14.

93. Goodman J.W. Antigen presentation and the MHC. In: Stites D.P., Terr A.I., Parslow T.G. Basic and clinical Immunology, 8th ed. Norwalk, CT,Apleton & Lange, 1994, 58-65.

94. Gough A.K.S., Liley J. et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis.// Lancet 1994; 344: 23-27/.

95. Grant K.S. et al. Mixed connective tissue disease a subset with sequential clinical and laboratory features.// J. Rheumatol.- vol.8.- p.587,- 1981.

96. Jess P. Acute terminal ileitis: A review of recent literature on therelationship to Crohn's disease.// Scand. J. Gastroenterol.- vol. 16.- p.321.- 1981.

97. Janossy G., Dure Q., Poulter I.W. et al. // Lancet.- vol.2.- p.839-8421981.

98. Jastib H.E. // Brit. J. Rheum.- vol.25.- Suppel. PS2.

99. Hendenson В., Pettifer E.R.// Semin. Arthr. Rheum. vol.1.- p. 1-32,1985.

100. Kirsner J. В., Shorter R.G. Recent developments in nonspecich inflammatory bowel disease.// N. Engl. Med. 1982.- vol.306.- p.775.

101. Larhammer D., Hyldig-Nielsen J.J., Servenious B. et al. Exon-intron organization and complete nucleotide sequence of a human major histocompatibility antigen DCb gene // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1983. - vol.80. - p. 7313-7317.

102. Lawley T.J. et al. A prospective clinical and immunologic analysis od patients with serum sickness.// N. Engl. J. Med.- vol.311.- p. 1407.- 1984.

103. Lee J., Trousdale J., Travers P.J. et al. Sequence of an HLA-DR a-chain cDNA clone and intron-exon organization of the corresponding gene // Nature.1982. vol.299, -p.750-752.

104. Maini R.N. Pathogenesis of rheumatoid arthritis.// Internat. Zeit schrift fur artzliche. Fortbilding.-1994.- N23,- p.59-63.

105. McCMC., Cram D., Harrison L. Antibodies to synovial antigens in recent-onest rheumatoid arthritis // Arthr. & Rheum.- 1995.- vol.38.- N10,- p. 14181428.

106. Mc Carthy T.L., Centrella M., Canalis E. Cyclic AMP inducec msulin-like grouth factor-I synthesis in osteoblast-encriched culture.// J. Biol. Chem. 1990; 365: 15353-15356.

107. Moller G. Structure and function of HLA-DR. Immunol. Rev., 1983, 70 (entire vol.)

108. Moonga B.S. et al. Regulation of cytosolic free calcium in isolated osteoclast by calcitonin.//J.Endocrinol. 1992; 132:241-249/.

109. Moutsopoulos H.M. et al. Sjogren syndrome: Current tissues.// Ann.1.tern. Med.- vol.92.- p.212.- 1980.

110. Meningen H., Stiger F., Mohr W. Et al. // Z. Rheum.- bd.48.- s.89-94.-1989.

111. Nomenclature for Factors of the HLA System, 1987 // Tiss. Antigens. -1988.- Vol.32.-P 177-187.

112. О ьч H„ Ochi Т., Yamasaki K. // J. Rheum.- 1989, vol. 16.- N5,-p.572-577.

113. Panayi G.S. The immunopathogenesis of rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol.-1992.- vol.10.- N3.-p.305-307/.

114. Parfitt A.M., Mundy G.R., Roodman G.D., Hyghes D.E., Boyce B.F. A new model for the regulation of bone resorbtion with particular reference to the effects of biphosphonates. //J. Bone Miner. Res. 1996; 11: 150-159/.

115. Pavlidis N.A. et al. The clinical picture of primary Sjogren syndrome: A retrospective study.// J. Rheumatol.- vol.6.- p.685.-1982.

116. Roudier J. et al. // Proc. Acad. Sci. USA.- 1989.- vol.86.- p.5104-5106.

117. Robbins D.L., Benices W.F., Benjamini E. et al. // Arthr. Rheum. -vol.30.-N5,-p.489-497.- 1987.

118. Sambrook P.N., Kelly P.J., Morrison N.A. Genetics of osteoporosis.// Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 1007-1011.

119. Schumacher H.R. Structural molecules of connective tissues.//Primer on the rheumatic Diseases, 10th ed. Atlanta, Arthritis Foundation, 1993, 16-26

120. Serveniuse В., Gustavsson K., Widmark E. et al. Molecular map of the human HLA-SB (HLA-DP) region and sequence of an SB-alfa (DP-alfa) pseudogene II EMBO J. 1984. - vol. 3, p. 3209-3214.

121. Spielman R., Lee J., Bodmer W.F. et al. Six HLA-D region a-chain genes on human chromosome 6: Polymorphisms and associotions of Dca related sequences with DR types // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1984. vol. 81. p. 34613465.

122. Sharp G.C., Singsen B.H. Mixed connective tissue diseases.//

123. Conditions, 10-th ed., Philadelphia.- 1985 chap.64.

124. Soren A.// Ren. Rheum.- vol.53.- N5.- p.353-360.- 1986.

125. Steinberg A.D. et al. Systemic lupus erythematosus: Insights from animal models.// Ann.Intern. Vtd.- vol.100.- p.714.- 1984.

126. Sullivan W.D. et al. A prospective evaluation in patients with mixed connective tissue disease.// Medicine.- vol.63.-p.92.- 1984.

127. Tsokas G.C., Balow J.E. Cellular immune responses in systemic lupus erythematosus.// Prog. Allergy.- vol.35.- p.93.- 1984.

128. Whiteside T.L. et al. Supressor cell function and T-lymphocyte subpopulation in peripheral blood of patients with progressive systemic sclerosis.// Arthritis Rheum.- vol.26.- p.841.- 1983.

129. Winchester R.J. The molecular basis of susceptibility to rheumatoid arthritis.//Adv. Immunol. 1994; 65: 389-466.