Иммуногенетическая характеристика ревматоидного артрита и HLA-генетический профиль башкирской популяции Южного Урала тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Девальд, Инесса Валерьевна

• Девальд, Инесса Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Девальд, Инесса Валерьевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Молекулярные основы ревматоидного артрита (РА).

1.1.1. РА и инфекционные агенты. Теория молекулярной мимикрии.

1.1.2. РА и недостаточность формирования собственной толерантности.

1.1.3. РА и генетические полиморфизмы генов МНС-комплекса.

1.1.3.1.Популяционные и близнецовые исследования в изучении иммуногенетических основ РА.

1.1.3.2. Теория общего эпитопа.

1.1.3.3. Роль гаплотипов в развитии РА.

1.2. Иммуногенетические исследования популяций.

1.3.Происхождение башкирской популяции на территории Южного Урала.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных лиц.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Иммуногенетические методы исследования.

2.2.1.1. Серологическое типирование.

2.2.1.2. Молекулярное типирование.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Ассоциация генов HLA I и II класса с РА, возрастом начала заболевания, иммунологическим вариантом и системными проявлениями РА в башкирской популяции. Протекторные гены.

3.1.1. Распределение антигенов HLA I класса. Локусы А и В.

3.1.2. Распределение генов HLA II класса.

Локусы DRB1, DQA1 hDQBI.

3.1.3. Распределение генов HLA в зависимости от вариантов РА.

3.1.3.1.Распределение генов HLA в зависимости от возраста начала заболевания.

3.1.3.2. Распределение генов HLA в зависимости от иммунологического варианта РА (наличия ревматоидного фактора).

3.1.3.3. Системные проявления РА и HLA-гены.

3.1.4. Распределение аллельных специфичностей гена DRB1* и аллелей, кодирующих общий эпитоп.

3.1.5. Протекторные гены. Гаплотипические сочетания гена DRB1*07.

3.2. Распределение гаплотипов у башкир с РА.

3.2.1. Гаплотипы А-В.

3.2.2. Гаплотипы B-DRB1.

3.2.3. Гаплотипы DRB1-DQA1.

3.2.4. Гаплотипы DRB1-DQB1.

3.2.5. Гаплотипы DQ3 и DQ5.

3.3. Популяционные исследования башкир, проживающих на территории Южного Урала.

3.3.1. Распределение антигенов HLAI —класса. Локусы А и В.

3.3.2. Распределение генов HLA П-класса.

Локусы DRB1, DQA1 и DQB1.

3.4. Анализ HLA-гаплотипов этнической группы башкир.

3.4.1. Гаплотипы А-В.

3.4.2. Гаплотипы B-DRB1.

3.4.3. Гаплотипы DRB1-DQA1.

3.4.4. Гаплотипы DRB1-DQB1.

Глава 4. Обсуяедение полученных результатов.

4.1. Особенности иммуногенетики РА в башкирской популяции.

4.1.1. Сравнительный анализ распределения генов HLA I класса.

4.1.2. Сравнительный анализ распределения генов HLA II класса.

4.1.3. Зависимость различных вариантов РА от генов HLA.

4.2. Особенности иммуногенетического статуса башкирской этнической группы.

4.2.1. Сравнение распределения генов HLA у башкир с другими популяциями.

4.2.2. Гаплотипические сочетания у башкир.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенетическая характеристика ревматоидного артрита и HLA-генетический профиль башкирской популяции Южного Урала»

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА), поражающий около 1% людей в большинстве мировых популяций, является одной из центральных проблем ревматологии. Экономические потери от РА для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Через 20 лет от начала болезни примерно 90% пациентов в большей или меньшей степени теряют трудоспособность, а треть становятся полными инвалидами [47].

- В Челябинске и Челябинской области за 2003 год отмечается увеличение общей заболеваемости РА с 2,49 до 2,99 на 1000 населения, среди пролеченных в ревматологическом стационаре преобладают больные с РА [48].

РА относится к группе аутоиммунных заболеваний, при котором на первое место выступает эрозивно-деструктивное поражение суставов [27, 34]. Этиология до сих пор остается неизвестной. По современным представлениям РА относится к мультифакториальным заболеваниям [12], с большим вкладом генетического компонента. Наследуемость РА колеблется от 50 до 90% [110]. Единственная область генома, ассоциированная с РА — это главный комплекс гистосовместимости (МНС), вклад которого оценивается от 30% до 70% от общего генетического эффекта [92]. Гены МНС обеспечивают несколько физиологических функций в организме, главной из которых является регуляция иммунного ответа организма [65].

Методическая революция в иммуногенетике стала основным толчком для исследования генов предрасположенности к РА, т. к. полностью изменила подход к исследованию генов — от серологических методов к молекулярно-генетическим. В настоящее время многочисленное количество исследований сфокусировано на генах локуса DRB1 HLA II класса. У части больных РА выявлены гены, кодирующие определенную аминокислотную последовательность в составе молекул DRB1 HLA II класса, отвечающую за связывание определенных антигенных мотивов, и презентацию их Т-хелперам, названную «общий эпитоп» (shared epitope, SE). Вероятнее всего, именно эти гены являются генами предрасположенности к РА. Установлено, что «общий эпитоп» кодируется несколькими вариантами (аллельными специфичностями) генов HLA-DRB1 локуса. Выявленные ассоциации РА с аллельными специфичностями генов предрасположенности оказались различными по силе ассоциации с РА. В последние несколько лет расширился диапазон исследуемых локусов - проводится генотипирование DQA1 и DQB1 локусов, анализ гаплотипических сочетаний при РА. Большинство работ выполнены за рубежом, в России проведено изучение только в Европейском регионе. В Уральском регионе подобного рода исследования проведены в 1989 году Сусловой Т.А. по распределению генов HLA I класса славянского населения Челябинской области, а в 2000 году -Исакановой А.О. по типированию HLA генов I класса у больных реактивным артритом [25, 59].

Несмотря на доказанную связь РА с определенными аллелями HLA II класса, нет единого мнения о причинах таких ассоциаций. Общность генов предрасположенности к РА и некоторым другим аутоиммунным заболеваниям, таким как инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД) и системная красная волчанка (СКВ) привела к появлению гипотезы о едином комплексе генов, определяющим развитие всех аутоиммунных заболеваний, который на сегодняшний день не определен.

Проводимый во всем мире поиск генов предрасположенности к РА, привел к пониманию наличия этнических и популяционных вариабельностей по большому числу локусов, в т. ч. аллельных специфичностей, имеющих ассоциации с РА. Следовательно, генотипирование лиц с РА в изолированной популяции требует подбора соответствующего этнического контроля. Кроме того, создание такого контроля позволит приблизиться к пониманию этиологии и патогенеза РА, молекулярных механизмов восприимчивости к РА, сформировать представление о распределении аллельных полиморфизмов между разными этническими группами и внутри этих групп, выявить более четкие закономерности в распределении генов при этом заболевании.

Россия, являющаяся государством, где проживает большое количество этнических групп, служит хорошей площадкой для изучения генофонда разнообразных популяций. На современном этапе развития общества, когда активно проходят процессы ассимиляции и смешения популяций, возрастает необходимость в проведении более скорых и масштабных исследований коренных жителей различных географических зон, до того, как генетическая информация, накопленная веками в каждой из этих популяций, будет безвозвратно утеряна [102].

Цель работы

Выявить этнические особенности ассоциации вариантов генов HLA I класса (локусов А и В), II класса (локусов DRB1, DQA1 и DQB1) и их гаплотипов с развитием и клиническим течением РА у башкирской популяции Южного Урала. Провести сравнительный анализ иммуногенетического полиморфизма генов HLA I и II классов башкирской этнической группы с монголоидными и европеоидными популяциями с целью создания научной базы данных для профилактики мультифакториальных заболеваний и включения результатов исследования в регистр доноров.

Задачи

1. Изучить особенности распределения HLA-генов I и II класса и их гаплотипов в группе башкир больных РА.

2. Установить общие гены предрасположенности к РА и аллельные варианты генов, кодирующих общий эпитоп, в башкирской популяции и других этнических группах.

3. Определить гены устойчивости (среди генов HLA I и II классов) к РА в башкирской популяции Южного Урала.

4. Выявить закономерности распределения HLA-генов I и II класса в зависимости от клинических вариантов РА.

5. Изучить распределение частот аллелей HLA-генов локусов А, В, DRB1, DQA1 и DQB1, а также гаплотипов в популяции башкир Южного Урала.

6. Выявить иммуногенетическую общность и различия башкирской этнической группы с монголоидными и европеоидными популяциями.

Научная новизна

Впервые проведен анализ полиморфизма генов HLA I, II классов и их гаплотипов, и выявлена ассоциативная связь с клиническим течением РА в башкирской популяции Южного Урала методами серологического и молекулярного типирования.

Впервые установлены HLA-маркеры РА башкирской этнической группы, которые могут быть использованы для ранней диагностики РА в этой популяции.

Впервые выделены протекторные гены развития РА в башкирской этнической группе.

Впервые проведено HLA серологическое (локусов А и В) и молекулярное (локусов DRB1, DQA1 и DQB1) типирование здоровой башкирской популяции Южного Урала.

Впервые дан сравнительный анализ HLA-фенотипа по локусам А, В, DRB1, DQA1, DQB1 башкирской этнической группы с монголоидными и европеоидными популяциями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие РА у лиц башкирской этнической группы Южного Урала связанно преимущественно с аллельными специфичностями генов, кодирующих общий эпитоп.

2. Гаплотип В13-DRB1 *07-DQAl *0201-DQB1 *0201 обладает протекторным действием в отношении РА в башкирской популяции Южного Урала.

3. Иммунологический вариант, возраст возникновения РА не зависят от генов HLA: локусов А, В, DRB1, DQA1 и DQB1. Редкие системные проявления РА в башкирской популяции определяются отсутствием гомозиготных лиц с общим эпитопом.

4. Аутоиммунный гаплотип A1-B8-DRB1*17 (анцесторный 8.1), характерный для европеоидов, оказывает влияние на развитие РА в башкирской популяции.

5. Башкирская популяция является смешанной, несущей европейские и азиатские гены с преобладанием последних.

Практическая значимость

Результаты HLA-типирования больных РА и здоровых лиц башкирской популяции могут использоваться в научных направлениях «Генетическое разнообразие человека» (Human Genome Diversity) и в области молекулярной медицины, прежде всего, в формировании молекулярных основ профилактической медицины.

Полученные данные могут использоваться в качестве критериев досимптоматической диагностики, для создания группы риска среди ближайших родственников больных РА башкир и в качестве дополнительных дифференциально-диагностических маркеров РА.

HLA-фенотипическая характеристика башкирской этнической группы Южного Урала может быть включена в базовые данные одного из научных направлений изучения генома человека — «Генетическое разнообразие человека» и использоваться в качестве контроля при проведении исследований в таких областях, как инфекционная иммунология, экологическая иммуногенетика, эволюционная иммуногенетика, этногеномика, фармакогенетика и фармакогеномика, антропология. Кроме того, данные типирования башкирской популяции Южного Урала вошли в регистр доноров костного мозга областной станции переливания крови.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в учебный процесс: используются при преподавании вопросов патогенеза ревматоидного артрита, как в лекционном материале, так и на практических занятиях на кафедре госпитальной терапии №1 Челябинской государственной медицинской академии и кафедре микробиологи Челябинского государственного университета; клиническую практику ревматологического отделения Дорожной клинической больницы.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на конференции «Современные проблемы HLA-типирования тканей», (г. Челябинск, 2004); Международном рабочем совещании «Происхождение и эволюция биосферы», (г. Новосибирск, 2005); IV конференции иммунологов Урала, (г. Уфа, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Девальд, Инесса Валерьевна

Выводы

1. Развитие ревматоидного артрита у лиц башкирской популяции Южного Урала ассоциируется с несколькими генами HLA: аллельными специфичностями генов, кодирующих общий эпитоп, DRB1*04 и гена *01 и гаплотипами: A1-B8-DRB1*17, DQ3 и DQ5.

2. Протекторным гаплотипом к ревматоидному артриту в башкирской этнической группе является В13-DRB1 *07-DQA1 *0201-DQB 1*0201.

3. Возраст начала, иммунологический вариант ревматоидного артрита в башкирской популяции не зависят от генов HLA: локусов А, В, DRB1, DQA1 и DQB 1.

4. Ревматоидный артрит в башкирской популяции характеризуется низкой частотой системных проявлений, что связано с отсутствием гомозиготных лиц, несущих аллельные специфичности генов, кодирующих общий эпитоп.

5. Башкирская этническая группа является смешанной, несущей европейские и азиатские гены с преобладанием последних.

Заключение

Наше исследование логичнее было бы построить в обратном порядке: провести иммуногенетическое исследование башкир Южного Урала, а затем обратиться к поискам генов предрасположенности к РА в этой популяции. Однако целью нашей работы было изучение HLA-генов при определенной патологии, а отсутствие литературных данных по типированию башкирской популяции повлекло за собой расширение нашего исследования. С одной стороны, это разделило исследование на две различные части — одна может быть рассмотрена в разделе «этногеномика», другая — «HLA и болезни». Это разнообразило нашу работу, но, возможно, сделало ее менее глубокой в каждом из вопросов. Тем не менее, мы не могли оставить этот материал без обсуждения, поскольку эти данные уникальны в своем роде и могут лечь в основу создания генетического паспорта башкирской популяции и использоваться в области антропологии, для решения вопроса о происхождении и расселении башкирской популяции, а также молекулярной медицины, не только предлагая маркеры доклинической диагностики ревматоидного артрита и прогноза течения, но определяя клинические основы генной терапии.

Разнообразие популяций на Южном Урале и возможность проведения подобных лабораторных исследований позволяет продолжить эту работу в нашем регионе. Несомненный интерес представляет изучение других аутоиммунных патологий, например, ИЗСД и АИТа в башкирской популяции. Возможно проведение более глубокого анализа гаплотипических сочетаний (трех-локусных сочетаний генов HLA и генов, выходящих за пределы комплекса HLA). Как показывают наше и другие исследования, изучение иммуногенетики РА является перспективным, длительным и дорогостоящим процессом, но приближающим нас к пониманию причин возникновения этого заболевания и разработке новых методов лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Девальд, Инесса Валерьевна, 2006 год

1. Алексеев, Л.П. Аллельный полиморфизм генов II класса HLA у 4 популяций различной расовой принадлежности / Л.П. Алексеев, И.М. Ундрицов, М.Н. Болдырева и др. // Иммунология. 1994. - № 5. - С. 18-21.

2. Алексеев, Л.П. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету / Л.П. Алексеев, И.И. Дедов, А.В. Зилов и др. // Сахарный диабет. 1998. - №1. - С. 19-21.

3. Алексеев, Л.П. Распределение HLA аллелей и гаплотипов в популяции коми / Л.П. Алексеев, P.M. Хаитов, Р.Г. Василов и др. // Иммунология. - 1996. - № 2. - С. 16-18.

4. Алтухов, Ю.П. Генетические процессы в популяциях / Ю.П. Алтухов. М.: Академкнига, 2003. - 431с.

5. Ананьева, Л.П. Гуморальный иммунный ответ на вирус Эпштейн-Барр при ревматоидном артрите / Л.П. Ананьева, З.С. Алекберова, В.Н. Степина // Вестник АМН СССР. 1989. - №6. - С.76-79.

6. Астапенко, М.Г. Современные аспекты диагностики ревматоидного артрита / М.Г. Астапенко, Л.В. Ивлева, В.Ф. Сысоев и др. // Терапевтический архив. 1978. -№1.-С.78-81.

7. Аутоиммунные заболевания Электронный ресурс. / Д. Уоллис, А. Метцгер, Р. Эшман. — 2002. Режим доступа: http://medicsoft.narod.ru

8. Ахмедова, Ш.У. Полиморфизм генов HLA II класса у больных инсулинозависимым сахарным диабетом в узбекской популяции / Ш.У. Ахмедова, Д.А. Рахимова // Иммунология. 2002. - №5. - С.298-300.

9. Барбар, Л.М. К вопросу об ассоциациях антигенов гистосовместимости с ревматоидным артритом у взрослых / Л.М. Барбар, Ю.М. Губачев, В.И. Шишкин и др. // Клиническое значение лейкоцитарных антигенов: Сб. науч. тр. Ленинград, 1984. - С.33-41.

10. Барбар, JI.M. Экзогенные и эндогенные факторы риска при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные) / JI.M. Барбар // Ревматология. 1990. - №2. - С.51-54.

11. Беневоленская, Л.И. Изучение системы HLA и ее вклад в генетику некоторых ревматических болезней / Л.И. Беневоленская, В.А. Мякоткин, Д.Б. Яковлева и др. // Генетика. 1986. - Т.22, №5. - С.861-867.

12. Беневоленская, Л.И. Исследование генетической детерминации ревматоидного артрита / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова, Л.И. Алексеева и др. //Генетика. 1991. - Т.27, №1. - С.138-146.

13. Беневоленская, Л.И. Ревматоидный артрит и антигены HLA / Л.И. Беневоленская, А.Т. Тананов, P.M. Кутьина и др. // Вопросы ревматизма. -1981. №3. - С.8-11.

14. Бененсон, Е.В. Критерии доказательности патогенетической роли аутоиммунных реакций в клинике (на примере ревматоидного артрита) / Е.В. Бененсон // Терапевтический архив. 1981. - Т.53, №6. - С.142-149.

15. Бикбулатов, Н.В. Народы Поволжья и Приуралья / Н.В. Бикбулатов. -М.: Наука, 1985.-241с.

16. Боринская, С.А. Генетическое разнообразие народов / С.А. Боринская // Природа. 2004. - №10. - С.33-37.

17. Бочков, Н.П. Медицинская генетика / Н.П. Бочков, А.Ф. Захаров, В.И. Иванов. М.: Медицина, 1984. - 231с.

18. Бубнова, Л.Н. Регистр доноров гемопоэтических стволовых клеток / Л.Н. Бубнова, Е.В. Беляева, А.С. Беркос и др. // Вестник гематологии. 2005. - №1. - С.33-36.

19. Бурмистрова, А.Л. Иммунный гомеостаз и микросимбиоценоз. Метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника / А.Л. Бурмистрова. Челябинск: Челябинский дом печати, 1997. - 216с.

20. Валеев, Д.Ж. Очерки истории общественной мысли Башкортостана / Д.Ж. Валеев. Уфа: Китап, 1995. - 24с.

21. Вест, С.Дж. Секреты ревматологии: Пер. с англ. / С.Дж. Вест. — М.: Бином; С-Пб.: Невский диалект, 2001. 768с.

22. Гаврилов, O.K. Государственная служба иммунологического типирования тканей / O.K. Гаврилов, С.И. Донсков // Иммунологическое типирование тканей: Сб. науч. тр. М., 1982. - С.4-11.

23. Голованова, О.В. Молекулярный полиморфизм HLA-генов DRB1 и DPB1 в популяции европеоидного происхождения, проживающей в ЗападноСибирском регионе / О.В. Голованова, А.В. Шевченко, В.Ф. Прокофьев и др. // Иммунология. 2002. - №1. - С29-31.

24. Горячев, Д.В. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита / Д.В. Горячев, О.Н. Егорова, P.M. Балабанова // Терапевтический архив. 2001. — Т.73, №2. - С.72-75.

25. Дедов, И.И. Генетика сахарного диабета у детей и подростков: Пособие для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, О.В. Ремизов и др. М., 2003.-74с.

26. Диагностика и лечение ревматоидного артрита: Клинические рекомендации. М., 2004. - 50с.

27. Дормидонтов, Е.Н. Ревматоидный артрит / Е.Н. Дормидонтов, Н.И. Коршунов, Б.Н. Фризен. -М.: Медицина, 1981. 176с.

28. Евсеева, И.В. Генетический полиморфизм генов иммунного ответа I класса в коренных популяциях европейского Севера России / И.В. Евсеева, С. Уэлс, С. Тонкс и др. // Иммунология. 2001. - №5. - С.27-30.

29. Евсеева, И.В. Иммуногенетическая характеристика коренных народностей севера европейской территории России / И.В. Евсеева, М.Н. Болдырева, Е. Грудакова и др. // Иммунология. 2001. - №5. - С.22-26.

30. Жевержеева, И.В. Индикация микоплазм в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом / И.В. Жевержеева, Е.И. Коптелова, В.В. Неустроева и др. // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунологии. — 1983. №9. - С.63-68.

31. Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. -М.: Медицина, 1983. 208с.

32. Зарецкая, Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека / Ю.М. Зарецкая, В.Ю. Абрамов. -М.: Медицина, 1986. 176с.

33. Зубарева, Т.С. HLA-DR,-DQ генотипы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. биолог, наук / Т.С. Зубарева. С.-Пб., 2000. - 21с.

34. Избранные лекции по клинической ревматологии: Учебное пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 2001. - 272с.

35. Исаканова, А. О. Иммуногенетическая характеристика реактивного артрита в зависимости от клинической картины и этиологических вариантов его развития: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.О. Исаканова. — Челябинск, 2000. 24с.

36. Кац, Я.А. Ревматоидный артрит: Учебно-метод. пособие. / Я.А. Кац, В.А. Митрофанов. -М.:ВУНМЦМЗ РФ, 2000. 80с.

37. Киселев, JI.JI. Геном человека и биология XXI века / JI.JI. Киселев // Вестник РАН. 2000. - Т.70, №5. - С.412-424.

38. Коненков, В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика / В.И. Коненков. Новосибирск, 1999. -250с.

39. Кузеев, Р.Г. Происхождение башкирского народа. Этнический состав, история расселения / Р.Г. Кузеев. М.: Наука, 1974. - 571с.

40. Кузеев, Р.Г. Этнические и этнографические группы в Волго-Уральском регионе / Р.Г. Кузеев // Кузеев Р.Г. Этнос и его подразделения: Материалы конференции. М., 1992. - С. 140-145.

41. Кукликк, JI.B. Особенности полиморфизма HLA-специфичностей I и II классов при различных типах сахарного диабета: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.В. Кукликк. СПб., 2000. - 20с.

42. Лимборская, С.А. Молекулярная генетика человека: медико-генетические и популяционные исследования / С.А. Лимборская // Молекулярная биология. 1999. - Т.ЗЗ, №1. - С.63-73.

43. Малоизученные источники по истории Башкирии: Сб. статей. / Под ред. Р.Г. Кузеева. Уфа, 1986. - 166с.

44. Манишкина, Р.П. Современное представление об антигенах гистосовместимости и их значение в медицинской практике / Р.П. Манишкина // Иммунологическое типирование тканей: Сб. науч. тр. — М., 1982. С.44-62.

45. Мирахмедова, Н.Н. Ревматоидный артрит и антигены HLA I класса в узбекской популяции / Н.Н. Мирахмедова, Д.А.Рахимова // Журнал теоретической и клинической медицины. — 1999. №2. — С.35-38.

46. Мякоткин, В.А. Поиск генов предрасположеннсти к ревматоидному артриту / В.А. Мякоткин, М.А. Мошнина, М.Ю. Крылов и др. // Вестник РАМН. 2003. - №7. - С.27-30.

47. Насонов, Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. — 2002. Т.10, №22. - С.1009-1014.

48. Несмеянова, О.Б. Ревматологическая служба Челябинской области. История становления, состояние и перспективы развития. 2004 год / О.Б. Несмеянова, Г.Н. Баранова // Медицина Урала: информационный бюллетень. Челябинск, 2004. - №7. - С.2-7.

49. Новик, А.А. Генетика в клинической медицине / А.А. Новик, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган СПб.: Военно-медицинская академия, 2001. - 219с.

50. Певницкий, Л.А. Распределение антигенов HLA DR среди русского и болгарского населения / Л.А. Певницкий, Л.Г. Сибирякова, М.Г. Минеев и др. // Иммунология. - 1986. - № 4. - С.18-20.

51. Радимов, А.А. Трансфузионная иммунология / А.А. Радимов, Н.Г. Дашкова. М.: ВУНМЦ, 2001. - 64с.

52. Руденко, С.И. Башкиры. Историко-этнографические очерки / С.И. Руденко.-М., 1955.-352с.

53. Сартакова, M.JI. Особенности распределения аллелей генов HLA-DRB1*04 и HLA-DQB1*03 среди здоровых лиц европеоидного происхождения в Западной Сибири / M.JI. Сартакова, В.И. Коненков, А. Кимура // Генетика. 1993. - Т.29, №4. - С.675-680.

54. Сартакова, M.JT. Частота генов HLA-DP и антигенов локусов HLA-А, -В, -Cw, -DR у тувинцев / M.JI. Сартакова, В.И. Коненков, В.Ф. Прокофьев и др. // Генетика. 1998. - Т.34, №8. - С.1127-1133.

55. Смольникова, М.В. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека / М.В. Смольникова, В.И. Коненков // Медицинская иммунология. -2001. Т.З, №3. - С.379-389.

56. Соловьева, О.Е. Генетические и иммунологические особенности сахарного диабета у взрослых / О.Е. Соловьева, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. 1999. - №2. - С.58-62.

57. Сорока, Н.Ф. Ревматоидный артрит: проблемы диагностики и лечения / Н.Ф. Сорока, В. Е. Ягур. Минск: Беларусь, 2000. - 190с.

58. Степанов, В.М. Молекулярная биология. Структура и функции белков / В.М. Степанов. М.: Высшая школа, 1996. - 335с.

59. Суслова, Т.А. Иммуногенетическая структура основных популяций населения Челябинской области и ассоциации системы HLA-A,B с некоторыми заболеваниями в славянской популяции.: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Суслова. Челябинск, 1989. — 24с.

60. Тананов, А.Т. Иммунный ответ. HLA-антигены и инфекция / А.Т. Тананов, А.В. Орлов-Морозов // Система HLA-антигенов и болезни: Научный обзор. -М.: ВНИИМИ, 1982. С.7-13.

61. Тананов, А.Т. Ревматические заболевания, связанные с другими HLA-антигенами / А.Т. Тананов, А.В. Орлов-Морозов // Система HLA-антигенов и болезни: Научный обзор. -М.: ВНИИМИ, 1982. С.54-61.

62. Тимофеев, В.Т. Антигены системы HLA и ревматические заболевания / В.Т. Тимофеев // Вопросы ревматизма. 1982. - №4. - С.53-64.

63. Умурзаков, Г.Х. Древние башкиры: некоторые вопросы истории / Г.Х. Умурзаков. Уфа, - 1991. - 44с.

64. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432с.

65. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология.- 2001. №3. - С.4-12.

66. Хуснутдинова, Э.К. Этногеномика и генетическая история народов Восточной Европы / Э.К. Хуснутдинова // Вестник РАН. 2003. - Т.73, № 7. -С.614-621.

67. Цинкернагель, P.M. Антигенная регуляция иммунного ответа / P.M. Цинкернагель // Избранные статьи. Екатеринбург, 2003. - С. 16-21.

68. Цинкернагель, P.M. Дендритые клетки при аутоиммунных заболеваниях / Б.Людвиг, Т. Юнт, Г. Генгартгер и др. // Избранные статьи. — Екатеринбург, 2003. С.74-79. (32.1-)

69. Шастин, Н.Н Ревматические болезни / Н.Н. Шастин // Шастин Н.Н. Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей: В 2 т. / Н.Н. Шастин; Под ред. Б.И. Шулутко. СПб., 1994. - С.828-919.

70. Яздовский, В.В. HLA- генетический профиль русской популяции /

71. B.В. Яздовский, А.В. Воронин, Л.П. Алексеев // Иммунология. 1998. - №2.1. C.30-32.

72. Яковлева, Д.Б. HLA-DR при ревматоидном артрите / Д.Б. Яковлева, Л.И. Беневоленская, А.В. Орлов-Морозов и др. // Терапевтический архив. — 1985. №8. - С.80-82.

73. Янгузин, Р.З. Этнография башкир: история изучения / Р.З. Янгузин.- Уфа: Китап, 2002. 48с.

74. Adebajo, A.O. Malaria and rheumatoid arthritis in West Africa / A.O. Adebajo, B.L. Hazleman // Exp. Rheumatol. 1996. - №14. - P.346-350.

75. Ahmad, T. Haplotype-specific linkage disequilibrium patterns define the genetic topography on the human МНС / T. Ahmad, M. Neville, S.E. Marshall et al. // Human Molecular Genetics. 2003. - №6. - P.647-656.

76. Aho, K. Lessons learned in rheumatic diseases from studies in twins / K. Aho // Duodecim. 1995. - № 111. - P. 1002-1004.

77. Allele Frequencies in Worldwide Populations Электронный ресурс. -2005. Режим доступа: http://www.allelefrequencies.net

78. Balsa, A. Class II МНС antigens in early rheumatoid arthritis in Bath (UK) and Madrid (Spain) / A. Balsa, N.J. Minaur, D. Pascual-Salcedo et al. // Rheumatology. 2000. - №39. - P.844-849.

79. Bidwell, J. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line data bases, Supplement 1 / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallagher et al. // Genes & Immunity. 2001. - №2. - P.61-70.

80. Brennan, F.M. TNF alpha—a pivotal role in rheumatoid arthritis? / F.M. Brennan, R.N. Maini, M. Feldmann // Br. J. Rheumatol. 1992. - №31. - P.293-298.

81. Castro, F. Tumour necrosis factor microsatellites and HLA-DRB1*, HLA-DQA1*, and HLA-DQB1* alleles in Peruvian patients with rheumatoid arthritis / F. Castro, E. Acevedo, E. Ciusani et al. // Ann. Rheum. Dis. 2001. -Vol.60, №8.-P.791-795.

82. Chan, S.H. HLA class 2 genes in Singaporean Chinese rheumatoid arthritis / S.H. Chan, Y.N. Lin, G.B. Wee et al. // Br. J: Rheumatol. 1994. - №33. - P.713-717.

83. Chen, J,J. Hardy-Weinberg testing for HLA class II (DRB1, DQA1, DQB1, AND DPB1) loci in 26 human ethnic groups / J J. Chen, J. A. Hollenbach, E.A. Trachtenberg // Tissue Antigens. 1999. - №54. - P.533-542.

84. Citera, G. Influence of HLA-DR alleles on rheumatoid arthritis: susceptibility and severity in Argentine patients / G. Citera, L.A. Padulo, G. Fernandez et al. //J. Rheumatol. -2001. -№28. -P.1486-1491.

85. Complete MHC Haplotype Sequencing for Common Disease Gene Mapping Электронный ресурс.: Genome Research. 2004. - Режим доступа: www.genome.org

86. Congia, M. HLA class II genes in chronic hepatitis С virus-infection and associated immunological disorders / M. Congia, M.G. Clemente, C. Dessi // Hepatology. 1996. - Vol. 24, №6. -P.1338-1341.

87. Degly-Esposti, M.A. Ancestral Haplotypes: Conserved Population MHC Haplotypes / M.A. Degly-Esposti, A.L. Leaver, F.T. Christiansen et al. // Human Immunology. 1992. - №34. - P.242-252.

88. Deighton, C.M. Linkage of rheumatoid arthritis with HLA / C.M. Deighton, P.J. Kelly, D.J. Walker // Ann. Rheum. Dis. 1993. - №52. - P.638-642.I

89. Deighton, C.M. The contribution of HLA to rheumatoid arthritis / C.M. Deighton, DJ Walker, I.D. Griffiths et al. // Clin. Genet. 1989. - №36. - P. 178182.

90. Doyle, H.A. A Failure to Repair Self-proteins Leads to T-cell Hyperproliferation and Aytoantibody Production / H.A. Hester, R.J. Gee, M.J. Mamule // J. Immunology. 2003. - №171. - P.2840-2847.

91. Doyle, H.A. Post-translational protein modifications in antigen recognition and autoimmunity / H.A. Doyle, M.J. Mamula // J. Immunology. -2001. Vol.22, №8. - P.443-449.

92. Elliott, M.J. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis / M.J. Elliott, R.N. Maini, M. Feldmann et al. // Lancet. -1994.-№344.-P.1105-1110.

93. Gao, X. Rheumatoid arthritis in Israeli Jews: shared sequences in the third hypervariable region of DRB 1 alleles are associated with susceptibility / X. Gao, A. Gazit, A. Livneh et al. // J. Rheumatol. 1991. - №.18. - P.801-803.I