Значение полиморфизма гена VDR, кодирующего рецепторы витами D, в патогенезеи особенностях течения артериальной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Милотова, Наталья Михайловна

• Милотова, Наталья Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Милотова, Наталья Михайловна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метаболизм и статус витамина D

1.2 Роль витамина D в патогенезе АГ. Экспериментальное 24 подтверждение.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц и описание 40 хода исследования

2.2 Методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I 47 гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, по результатам генетического тестирования у пациентов с АГ.

3.2 Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена 49 VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.

3.3 Изучение содержания компонентов РААС (репин, ангиотензин I) 52 в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.

3.4 Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена (общий и 54 ионизированный Са, ЩФ, Р) и статуса витамина D в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.

3.5 Анализ показателей суточного мониторирования АД в 60 зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение полиморфизма гена VDR, кодирующего рецепторы витами D, в патогенезеи особенностях течения артериальной гипертензии»

Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее значимых факторов сердечно-сосудистого риска. Актуальность проблемы АГ, с одной стороны, обусловлена широкой распространенностью (в России до 40% среди взрослого населения и до 25% - среди лиц молодого возраста), с другой стороны - крайне неудовлетворительным контролем артериального давления (АД) в масштабе популяции. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни (23, 215).

Многочисленные исследования последних лет позволили оценить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В настоящее время, РААС занимает ведущее место в патогенезе ССЗ, в том числе и АГ.

В последние десятилетия в экспериментальных и клинических работах зарубежных авторов было выявлено влияние системы витамина D на работу РААС, а так же возможная протективная роль витамина D при различных ССЗ, в частности при АГ (75,125,135,137,176, 212, 224, 190).

Клинические и эпидемиологические исследования выявили обратные взаимоотношения между концентрацией витамина D и уровнем АД и/или активностью ренина плазмы у пациентов с АГ и лиц без АГ (118, 125, 137). Кроме того, в одном экспериментальном исследовании на мышах авторы доказали, что витамин D является негативным регулятором экспрессии ренина (135).

Основная функция веществ группы витамина D - это, прежде всего, регуляция костного метаболизма (40, 57, 73, 109, 112). Активные метаболиты витамина D осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней через специфические рецепторы витамина D (VDR), которые, взаимодействуя в ядре со специфической последовательностью ДНК, контролируют транскрипцию соответствующих генов (10, 25, 57, 68). Помимо классических органов-мишеней (кости, кишечник, почки), VDR были обнаружены в мозге, сердце, гладко-мышечных клетках и эндотелии сосудов, поджелудочной и паращитовидной железах, предстательной железе, коже и других органах (57, 73, 89, 106, 112, 115, 135). В связи с таким широким распространением VDR в тканях, разными исследователями было показано, что, помимо основной функции, витамин D играет важную роль в иммунной, сердечно-сосудистой, репродуктивной системах, в углеводном обмене, росте волос, а также тормозит пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их дифференцировку, предотвращают развитие различных опухолей (40, 66, 90, 96, 102).

В свою очередь VDR кодируются геном VDR, для которого характерен генетический полиморфизм, т.е. существование различных аллельных вариантов этого гена в популяции (31, 32, 202). Наиболее значимыми полиморфизмами гена VDR, участвующими в развитии заболеваний, были: Bsm I, Folc I, Taq I (202, 203). Во многих исследованиях была установлена связь полиморфизма гена VDR с такими заболеваниями, как сахарный диабет, остеопороз, уролитиаз, гиперпаратиреоз, псориаз, почечная остеодистрофия, новообразования, заболевания пародонта, а также различные ССЗ (22, 59, 119, 122, 142, 144, 159, 179, 197, 203, 206, 207).

Распространенность полиморфизма гена VDR имеет расово-этнические различия. В одной популяции преобладает один генотип полиморфного маркера, в другой популяции другой генотип полиморфного маркера (70, 121, 129, 136).

В связи с этим актуальным представляется изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR в российской популяции у пациентов с АГ. И на основе данных генетического тестирования оценить различия в работе РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина D при АГ.

Цель исследования

Поиск ассоциации полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, с различиями в активности РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина D у пациентов с АГ.

Задачи исследования

1. Изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, по результатам генетического тестирования у пациентов с АГ.

2. Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.

3. Изучение содержания компонентов РААС (ренин, ангиотензин I) в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.

4. Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена (общий и ионизированный Са, ЩФ, Р) и статуса витамина D в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.

5. Анализ показателей суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.

Научная новизна

В ходе работы впервые в нашей стране проведено изучение возможного влияния системы витамина D на состояние РААС при АГ.

Впервые по результатам генетического тестирования изучено распределение генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, в российской популяции у пациентов с АГ.

Впервые по результатам клинико-инструментальных данных проведена оценка влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.

Впервые проведено комплексное изучение ассоциативной зависимости между полиморфизмом гена VDR и состоянием РААС, фосфорно-кальциевого обмена и статусом витамина D.

Впервые проведена комплексная оценка суточного профиля АД в зависимости от распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.

Практическая значимость

Результаты генетического тестирования позволили изучить распределение генотипов полиморфного маркера Folc I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, в российской популяции у пациентов с АГ.

Доказано, что у лиц с FF- и Ff-генотипами полиморфного маркера Fok I гена VDR, заболевание начинается в более раннем возрасте по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип. Для пациентов с данными генотипами характерно повышение систолического АД (САД) в дневное время, регистрируются более высокие показатели среднесуточного САД. Показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД в дневное время так же выше у пациентов с этими генотипами.

Выявлено, что у пациентов с FF- и Ff-генотипами полиморфного маркера Fok I гена VDR, имеется более высокий процент лиц с дефицитом и недостаточностью витамина D по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд, используются при чтении лекций и проведении учебно-методической работы со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Положения, выносимые на защиту:

1. Существует ассоциативная зависимость между определенным генотипом полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, и различиями в активности РААС у пациентов с АГ.

2. У пациентов с FF- и Ff-генотипами отмечается более раннее начало АГ, регистрируются более высокие значения среднесуточного САД, среднего САД днем и показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД днем выше по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип.

3. У пациентов с ff-генотипом более высокая обеспеченность витамином D по сравнению с пациентами, имеющими FF- и Ff-генотипы.

Апробация работы

Апробация работы была проведена на заседании секции Ученого совета №1 ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора 8 декабря 2008 г. Результаты исследований были представлены в виде тезисов, устных и стендовых сообщений на российских и международных симпозиумах и конференциях: Шестая международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007); XI международный конгресс Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2008). Представленная автором работа стала лауреатом итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день», посвященная 250-летию Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 - в журнале по перечню ВАК Минобразования России.

Обьем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения,

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Милотова, Наталья Михайловна

1. Результаты исследования могут быть использованы для проведения донозологической профилактики артериальной гипертензии с помощью витамина D у носителей определенного генотипа Fok I гена VDR.

2. Информация по распределению генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR у пациентов с артериальной гипертензией может быть использована для формирования генетического паспорта пациента, в области генетической эпидемиологии, в популяционной и эволюционной генетике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Милотова, Наталья Михайловна, 2009 год

1. Блинков И.Л., Стародубцев А.К., Сулейманов С.Ш., Ших Е.В. Микроэлементы: Краткая клиническая энциклопедия, Хабаровск, 2004, С. 210

2. Болезни органов кровообращения // Руководство по внутренним болезням под редакцией Чазова Е.И. Москва, «Медицина», 1997г.

3. Громова О.А., Ребров В.Г. Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

4. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней // Руководство для врачей под редакцией Комарова Ф.И. Т. 1. Москва, «Медицина», 2003г.

5. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М, Медицина, - 1998,-327 с.

6. Коман И.Э. «Витаминно-минеральный статус,распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости детей

7. Чукотского автономного округа». Дисс. на соискание уч. степени д.м.н. Москва 2005 г.

8. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Обыночная Е.Г. Дефицит витаминов и микроэлементов у детей: современные подходы к коррекции. Методическое пособие. -М.: Медпрактика-М, 2004.

9. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармакология микроэлементов, КМК, М., -2000, -576 с.

10. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии // Врач. — 2007. — № 1. — С.23-27

11. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. Кукес В.Г., Стародубцев В.К. Клиническая фармакология и. фармакопея. Москва, 2006 г. 640 стр.,

12. Кукес В.Г., Тутельян В.А. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии. Москва, Палея-М 2001 г. Кукес В.Г., Фисенко В.П. «Метаболизм лекарственных средств», Москва, 2001г.1

13. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. Москва: Медицина. 1984. 160 с.

14. Морозкина Т.С., Мойсеенок А.Г. Витамины. Минск "Асар"б -2002- 111 с.

15. Намазова Л. С., Громова О. А. Витамины и минералы в современной клинической медицине. Возможности лечебных и профилактических технологий. М., 2003. — 62 с.

16. Почтаренко В.А., Янушевич 0.0., Приор К. Генетический статус человека как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта. Пародонтология №4, 2005г.

17. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // ВНОК, Российские рекомендации. Москва 2008. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. Москва, «Алев-В», 2003г.

18. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004. -303 с.

19. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. -Киев: Здоровье. -1981. -200 с.

20. Сычев Д. А., Ших Е.В. Фармакогенетические аспекты профилактики рахитоподобных заболеваний у детей. РМЖ, 2007г, том 15, № 6, с. 474-477.

21. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового человека. Москва, «Колос». 2002.

22. Тутельян В. А. Спиричев В.Б., Шатнюк JI.H. Коррекция микрону—триентного дефицита — важнейший аспект концепции здорового питания населения России. Вопросы питания, 1999, №1, с. 3-11.

23. Тыртова JI. В., Оленев С. А. Особенности кальциевого гомео стаза у детей с сахарным диабетом I типа и профилактика остеопороза в группах риска. Педиатрия, ТМ №3, 2006. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для ВУЗов // Москва, ГЭОТАР-Медиа 2002.

24. Ших Е.В. Биодоступность пероральных препаратов. РМЖ 2007г, том 15, №2, с. 95-100.

25. Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия. РМЖ 2004г, том 12, № 17, с. 1011-1013.

26. Ших Е.В. Витаминно-минеральная недостаточность. РМЖ 2004г, том 12, № 23, с. 1334-1337.

27. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РАМН. Москва, 2002.

28. Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения витамин-ных препаратов в клинике внутренних болезней / МЗ РФ Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. — 2001г. № 1 (5). - С. 46-52.

29. Ших Е.В. Роль витаминных комплексов в профилактике и лечении заболеваний внутренних органов. РМЖ 2007г, том 15, № 5, с. 369-375.

30. Ahonen М.Н., Tenkanen L., Терро L., Hakama M., Tuohimaa P. Prostate cancer risk and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes Control 2000; 11:847-52.

31. Alagol F., Shihadeh Y., Boztepe H., Tanakol R., Yarman S., Azizlerli H., Sandakci O., 2000. Sunlight exposure and vitamin D deficiency in Turkish women. // J. Endocrinol. Invest. 23, 173-177.

32. Apperly F.L. The relation of solar radiation to cancer mortality in' North America. Cancer Res 1941;1:191-5.

33. Baker A.R., McDonnell D.P., Hughes M., Crisp T.M. et al. (1988) Cloning and expression of full-length cDNA encoding human vitamin D receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 3294-3298.

34. Ballermann B.J., Zeidel M.L., Gunning M.E., Brenner B.M. 1991 Vasoactive peptides and the kidney. In The kidney. Pennsylvania, USA. 510-583.

35. Berwick M., Armstrong B.K., Ben-Porat L. et al. Sun exposure and mortality from melanoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:195-9.

36. Buyru N., Tezol A., Yosunkaya-Fenerci E., Dalay N. Vitamin D receptor gene polymorphisms in breast cancer. Exp.Mol.Med. Vol. 35(6), 550-555, 2003.

37. Cantorna M.T., Zhu Y., Froicu M., Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr 2004;80:Suppl 6:1717S-1720S.

38. Chang E.T., Smedby K.E., Hjalgrim H. et al. Family history of hematopoietic malignancyand risk of lymphoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1466-74.

39. Chapuy M.C., Preziosi P., Maamer M., et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7:439-43.

40. Chaturvedi N., McKeigue P.M., Marmot M.G. Resting and ambulatory blood pressure differences in Afro-Caribbeans and Europeans. Hypertension. 1993;22:90-96.

41. Chiu K.C., Chu A, Go V.L., Saad M.F. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. // Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 820-825.

42. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al: Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 42:1206-1252, 2003.

43. Christakos S., Liu Y., Dhawan P, Peng X. The calbindins: calbindin-D9K and calbindin-D28K. In: Feldman D, Pike JW, Glorieux FH, editors. Vitamin D. 2nd ed. London: Elsevier; 2005. p. 721-35.

44. Clemens T.L., Henderson S.L., Adams J.S., Holick M.F. Increased skin pigment reduces the capacity of skin to synthesize vitamin D3. // Lancet. 1982; 1: 74-6.

45. Cooper G.S., Umbach D.M. Are vitamin D receptor polymorphisms associated with bone mineral density? A meta-analysis. J Bone Miner Res 11: 1841-1849(1996).

46. Cooper R.S. Ethnicity and disease prevention. Am J Hum Biol. 1993;5:387-398.

47. Dawson-Hughes В., Dallal G.E., Krall E.A., Harris S., Sokoll L.J., Falconer G. Effect of vitamin D supplementation on wintertime and overall bone loss in healthy postmenopausal women. Ann Intern Med. 1991;115:505-512.

48. DeLuca H.F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. // Am J Clin Nutr 2004; 80: Suppl: 1689S-1696S.

49. Diffey B.L. Solar ultraviolet radiation effects on biologic systems. Phys Med Biol. 1991; 36: 299-328.

50. Dukas L., Schacht E., Mazor Z., Stahelin H.B. Treatment with Alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65ml/min // Osteoporos Int 2004. Published online.

51. Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E. Vitamin D. // Am J Physiol Renal Physiol 2005;289:F8-F28.

52. Ebert-Duming R., Jovanovic M., Kohrle J., Jakob F. Human 25-(OH)vitamin D3-1-hydroxylase promoter is regulated by TNF in Hep G2 and HEK-293 cell lines // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2001, 109 (Suppl 1): S26.

53. Eisman J.A. Genetics of osteoporosis // Endocr.rev. 1999, 20: 788804.

54. Fleck A. Latitude and ischaemic heart disease. Lancet. 1989; 1:613. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnaak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1998, 32 (5 Suppl 3), S112-S119.

55. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D., Bischoff-Ferrari H.A., Tworoger S.S., Willett W.C. and Curhan G.C. Plasma 25-Hydroxyvitamin D Levels and Risk of Incident Hypertension. Hypertension 2007;49; 1063-1069.

56. Giovannucci E., Liu Y., Rimm E.B. et al. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl Cancer Inst 2006;98:451-9.

57. Glass C.K. Differential recognition of target genes by nuclear receptor monomers, dimmers, and heterodimers // Endocr Rev. 1994; 15:391-407.

58. Glass C.K., Witztum J.L.: Atherosclerosis. The road ahead. Cell 104:503-516, 2001.

59. Grant W.B. An estimate of premature cancer mortality in the U.S. due to inadequate doses of solar ultraviolet-B radiation. // Cancer 2002;94:1867-75.

60. Grimes D.S., Hindle E., Dyer T. Sunlight, cholesterol and coronary heart disease. QJM. 1996;89:579-589.

61. Gupta R.P., Hollis B.W., Patel S.B., Patrick K.S., Bell N.H. CYP3A4 is a human microsomal vitamin D 25-hydroxylase. J Bone Miner Res. 2004 Apr;19(4):680-8.3.

62. Harris S.S. Vitamin D in type I diabetes prevention. // J. Nutr. 2005, 135, 323-325.

63. Heaney R.P., Davies K.M., Chen T.C., Holick M.F., Barger-Lux M.J., 2003. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. // Am. J. Clin. Nutr. 77, 204-210.

64. Heaney R.P., Dowell M.S., Hale C.A., Bendich A., Calcium absorbtion varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. //Am. J. Clin. Nutr. 2003; 22, 142-6.

65. Holiclc M.F. Calcium plus vitamin D and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006;354:2287-8.

66. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc 2006;81:353-73.

67. Holick M.F. Photosynthesis of vitamin D in the skin: effect of environmental and life-style variables. Fed Proc. 1987;46:1876-1882.

68. Holick M.F. The vitamin D epidemic and its health consequences // J. Nutr. 2005 Nov; 135(11): 2739S-48S.

69. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007; 357: 266-81.

70. Holick M.F. Vitamin D: Photobiology, Metabolism, etc., In "Primer on the Metabolic bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism", American Society for Bone and Mineral Research, Philadelphia, 74-81 (1996).

71. Holick M.F. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health. // Curr Opin Endocrinol Diabetes. 2002; 9: 87-98.

72. Holick M.F., Matsuoka L.Y., Wortsman J. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. // Lancet. 1989; II: 1104 -5.

73. Holick M.F., Siris E.S., Binkley N., et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American womenreceiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3215-24.

74. Holick MF. Vitamin D. Importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr. 2004; 79: 362-71.

75. Hollis B.W., Wagner C.L. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation. // Am J Clin Nutr 2004;79:717-26.

76. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.-R., Virtanen S.M. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birthcohort study. Lancet 2001;358:1500-3.

77. Imaoka M. et al. Calcium metabolism in elderly hypertensive patients: possible participation of exaggerated sodium, calcium and phosphate excretion // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 199L; 18: 631641.

78. Ingles S.A. et al. Assotiation of prostate cancer with vitamin D receptor haplotypes in African-Americans // Can. Res. 1998, 58: 1620-1623.

79. INTERSALT Cooperative Research Group. INTERS ALT: an international study of electrolyte excretion and blood pressure. Results of 24-hour urinary sodium and potassium. Br Med J. 1988;297:319-328.

80. Kikuchi R., Uemura Т., Gorai I., Ohno S., Managuchi H. Early and late postmenopausal bone loss is associated with BsmI vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women. Calcif Tissue Int 64: 102-106 (1999).

81. Kohama K., Uemasu J., Kawasaki H., Nanba E., Tokumoto A. Association between Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms and Renal Osteodystrophy in Patients on Maintenance Hemodialysis. Yonago Acta medica 2000; 43:27-38.

82. Kong J., Li Y.C. Effect of ANG II type I receptor antagonist and ACE inhibitor on vitamin D receptor-null mice. Am J Physiol Regul Inter Comp Physiol 2003 Jul; 285(1): 61-255.

83. Krause R. et al., Ultraviolet В and blood pressure. Lancet 1998; 352:709-710.

84. Kristal-Boneh E. et al. Association of calcitriol and blood pressure in normotensive men // Hypertension 1997; 30: 1289-1294.

85. Kunes J., Tremblay J., Bellavance F., Hamet P. Influence of environmental temperature on the blood pressure of hypertensive patients in Montreal. Am J Hypertens. 1991;4:422-426.

86. Kyriakidou-Himonas M., Aloia J.F., Yeh J.K. Vitamin D supplementation in postmenopausal black women. // J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 3988-90.

87. Laville M., Lengani A., Serme D., Fauvel J.-P., Ouadaogo B.J., Zech P. Epidemiological profile of hypertensive disease and renal risk factors in Black Africa. J Hypertens. 1994; 12:839-843.

88. Lee J.M., Smith J.R., Philipp B.L., Chen T.C., Mathieu J., Holick M.F. Vitamin D deficiency in a healthy group of mothers and newborn infants. // Clin Pediatr (Phila) 2007;46:42-4.

89. Mantell D.J., Owens P.E., Bundred N.J., Mawer E.B., Canfield A.E. la, 25-dihydroxyvitamin D3 inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Circ Res 2000;87:214-20.

90. Marwaha R.K., Tandon N., Reddy D., et al. Vitamin D and bone mineral density status of healthy schoolchildren in northern India. // Am J Clin Nutr 2005;82: 477-82.

91. Mathieu C., Adorini L. The coming of age of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. // Trends Mol. Med. 2002, 8: 174-179.

92. Matsuoka L.Y., Ide L., Wortsman J., MacLaughlin J., Holick M.F. Sunscreens suppress cutaneous vitamin D3 synthesis. // J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1165-8.

93. Matsuoka L.Y., Wortsman J., Haddad J.G., Hollis B.W. In vivo threshold for cutaneous synthesis of vitamin D3. J Lab Clin Med. 1989;114:301-305.

94. McGonigle R.J., Fowler M.B., Timmis A.B. Uremic cardiomyopathy: Potential role of vitamin D and parathyroid hormone. //Nephron 1984, 36:94-100.

95. McGrath J.J., Kimlin M.G., Saha S., Eyles D.W., Parisi A.V. Vitamin D insufficiency in south-east Queensland. // Med J Aust 2001; 174:150-1.

96. McKenna M., Differences in vitamin D status between countries inyoung adults and elderly. Amer. J. Med. 1992; 93, 69-77.

97. Merke J., Hofmann W., Goldschmidt D., Ritz E. Demonstration ofl,25(OH)2 vitamin D3 receptors and actions in vascular smoothmuscle cells in vitro. Calcif Tissue Int. 1987;41:112-114.

98. Merke J., Milde P., Lewicka S., Hugel U., Klaus G., Mangelsdorf

99. Merlino L.A., Curtis J., Mikuls T.R., Cerhan J.R., Criswell L.A., Saag K.G. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women's Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:72-7.

100. Nelson D.A., Vande Vord P.J., Wooley P.H. Polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mass in African-American and white mothers and children: a preliminary report. Ann Rheum Dis 59: 626-630 (2000).

101. O'Connell T.D., Berry J.E., Jarvis A.K., Somerman M.J., Simpson R.U. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulation of cardiac myocyteproliferation and hypertrophy. Am J Physiol. 1997;272: HI751-H1758.

102. Pal B.R., Marshall Т., James C., Shaw N.J., 2003. Distribution analysis of vitamin D highlights differences in population subgroups: preliminary observations from a pilot study in UK adults. // Endocrinol. 179, 119-129.

103. Panda D.K. et al. Targeted ablation of the 25-hydroxyvitamin D 1 alpha-hydroxylase enzyme: evidence for skeletal, reproductive, and immune dysfunction // Proc. Natl. Acad. Sci USA 2001; 98: 74987503.

104. Pittas A.G., Dawson-Hughes В., Li Т. et al. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2006;29:650-6.

105. Ponsonby A.-L., McMichael A., van der Mei I. Ultraviolet radiation and autoimmune disease: insights from epidemiological research. Toxicology 2002; 181 -182:71 -8.

106. Poole K.E., Loveridge N., Barker P.J., Halsall D.J., Rose C., Reeve J., Warburton E.A. Reduced vitamin D in acute stroke. Stroke. 2006; 37: 243-245.

107. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004Dec;29(12): 664-73.

108. Prowedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science 1983; 221: 1181-1183.

109. Ramos-Lopez E., Kurylowicz A., Bednarczuk Т., Paunkovic J., Seidl C., Badenhoop K. Vitamin D receptor polymorphisms are associated with Graves' disease in German and Polish but not in Serbian patients. Thyroid. 2005 Oct; 15( 10): 1125-30.

110. Reichel H., Koeffler H.P., Norman A.W. The role of the vitamin D endocrine system in health and disease // N. Engl. J. Med. 320: 981991, 1989.

111. Resnick L.M., Muller F.B., Laragh J.H. Calcium-regulating hormones in essential hypertension. Relation to plasma rennin activity and sodium metabolism // Ann. Inter. Med. 1986, 105: 649654.

112. Rodriguez B.L., Labarthe D.W., Huang В., Lopez-Gomez J. Rise of blood pressure with age: new evidence of population differences. Hypertension. 1994;24:779-785.

113. Ross R.: Atherosclerosis—An inflammatory disease. N Engl J Med 340:115-126, 1999.

114. Rostand S.G. Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences. Hypertension. 1979;30:150-6.

115. Rostand S.G., Drueke T.B. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int. 1999, 56, 383-392.

116. Salamone L.M., Dalla G.E., Zantos D., Makrauer F., Dawson-Hughes B. Contributions of vitamin D intake and seasonal sunlight exposure to plasma 25-hydroxyvitamin D concentration in elderly women. // Am J Clin Nutr. 1993; 58: 80-6.

117. Sarnak MJ.,Coronado B.E.,Greene T. et al: Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin Nephrol 57:327-335, 2002.

118. Scharla S.H. Pleiotropic effects of alfacalcidol on bones, skeletal muscules, intenstinum and immune system // Osteoporos and osteopaty 2005; No 1: 37-41.

119. Schwarz U., Buzello M., Ritz E. et al: Morphology of. coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 15:218-223, 2000.

120. Scragg R., Jackson R., Holdaway I.M., Lim Т., Beaglehole R. Myocardial infarction is inversely associated with plasma 25-hydroxyvitamin D3 levels: a community-based study. Int J Epidemiol. 1990;19:559-563.

121. Sedrani S.H. Low 25-hydroxyvitamin D and normal serum calcium concentrations in Saudi Arabia: Riyadh region. // Ann Nutr Metab 1984;28:181-5.

122. Seedat Y.K., Hackland DBT. The prevalence of hypertension in 4993 rural Zulus. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1984;78:785-789.

123. Shaper A.G. Blood pressure in East Africa. In Stamler J, Stamler R, Pullman TN, eds. The Epidemiology of Hypertension. New York, NY: Grune & Stratton; 1967:139-145.

124. Stamp T.C., Round J.M. Seasonal changes in human plasma levels of 25-hydroxyvitamin D. Nature. 1974;247:563-565.

125. Stumpf W.E., Sar M., Reid F.A., Tanaka Y., DeLuca H.F. Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary, and parathyroid. Science. 1979; 206: 11881190.

126. Tachi Y., Shimpuku H., Nosaka Y., Kawamura Т., Shinohara M. et. al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with periodontal diseases in Japanese and Chinese. Nucleic Acids Research Supplement, 2001, №1, 111-112.

127. Thakkinstian A., D'Este C., Attia J. Haplotype analysis of VDR gene polymorphisms: a meta-analysis // Osteoporos Int. 2004 Sep; 15(9): 729-34.

128. Thomas K.K., Lloyd-Jones D.M., Thadhani R.I., et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998;338:777-83.

129. Timms P.M., Mannan N., Hitman G.A. et al: Circulating MMP9, vitaminD and variation in the TIMP-1 response with VDR genotype: mechanisms for inflammatory damage in chronic disorders? QJM 95:787-796, 2002.

130. Trowell H. Hypertension, obesity, diabetes mellitus and coronary disease. In Trowell H.C., Burkitt D.P., eds. Western Diseases: Their

131. Emergence and Prevention. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1981:3-32.

132. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004 Sep 1;338(2): 143-56.

133. Vieth R. Why the optimal requirement for vitamin D3 is probably much higher than what is officially recommended for adults. // J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89-90:575-9.

134. Voors A.W., Johnson W.D. Altitude and arteriosclerotic heart disease mortality in white residents of 99 of the 100 largest cities in the United States. J Chronic Dis. 1979;32:157-162.

135. Wang P., Ma L.H., Wang H.Y., Zhang W., Tian Q., Cao D.N., Zheng G.X., Sun Y.L. Association between polymorphisms of vitamin D receptor gene Apal, BsmI and TaqI and muscular strength in young Chinese women. Int J Sports Med. 2006 Mar;27(3): 182-6.

136. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Jacques P.F. et al. Vitamin D Deficiency and Risk of Cardiovascular Disease. Circulation 2008;117;503-511.

137. Watson K.E., Abrolat M.L., Malone L.L., Hoeg J.M., Doherty Т., Detrano R., Demer L.L. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997;96:1755-1760.

138. Weishaar R.E., Kim S.M., Saunders D.E., Simpson R.U. Involvement of vitamin D with cardiovascular function, III: effects on physical and morphological properties. Am J Physiol. 1990;258:E134-E142.

139. Weishaar R.E., Simpson R.U.: The involvement of the endocrine systemin regulating cardiovascular function: emphasis on vitamin D3.Endocr Rev 10: 351-365, 1989.

140. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Banegas L.R. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003, 289: 2363-9.

141. Woodhouse P.R., Khaw K.-T., Plummer M. Seasonal variation of blood pressure and its relationship to ambient temperature in an elderly population. J Hypertens. 1993;11:1267-1274.

142. Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C., Lu Z., Holick M.F. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. // Am J Clin Nutr. 2000; 72: 690-3.

143. Wu J., Garami M., Cao L., Li Q., Gardner D.G. l,25(OH)2D3 suppresses expression and secretion of atrial natriuretic peptide from cardiac myocytes. Am J Physiol. 1995;268(pt 1): El 108-E1113.

144. Xiang W., Kong J. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of the systemic and cardiac rennin-angiotensin system // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005 Jan; 288(1): E 125-32.

145. Xing N., ML L.M., Bachman L.A. et al. Dendritic cell modulation by vitamin D3 and glucocorticoid pathways. // Biochem Biophys Res Commun 2002, 297: 645-652.

146. Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special reference to cardiovascular disease. // Progress in Biophysics and Molecular Biology 92(2006) 39-48.

147. Zittermann A., Schleithoff S.S., Koerfer R., 2005. Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into perspective. Br. J. Nutr. 94, 483-492.

148. Zittermann A., Schleithoff S.S., Tenderich G. et al. Low vitamin.D status: A contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure. // J Am Coll Cardiol 2003, 41: 105-112.

149. Zmuda J.M., Cauley J.A., Ferrell R.E. Recent progress in understanding the genetic susceptibility to osteoporosis. Genet Epidemiol 16: 356-3