"Окклюзия сосудов сетчатки: генетические предикторы развития и особенности течения" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Кахкцян Шушаник Сейрановна

• Кахкцян Шушаник Сейрановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кахкцян Шушаник Сейрановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска развития окклюзии сосудов сетчатки

1.2 Особенности патогенеза окклюзии сосудов сетчатки

1.3 Генетические предикторы развития окклюзии сосудов сетчатки

1.4 Полиморфизм генов, кодирующих компоненты цикла витамина К

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов

2.2 Описание методов исследования

2.3 Генетические исследование ассоциации полиморфизмов генов,

кодирующих компоненты цикла витамина К (VKORC1, CYP4F2)

2.4 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Особенности клинического течения окклюзий сосудов сетчатки и взаимосвязь по полиморфны маркерам G1639A гена витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) и V433M гена цитохром P-450 (CYP4F2)

3.2 Оценка наличия и тяжести осложнений окклюзии вен сетчатки в зависимости от различных частот генотипв и их комбинации по полиморфным маркерам генов, кодирующих компоненты цикла витамина К (VKORC1, CYP4F2)

3.3 Связь окклюзий сосудов сетчатки с носительством полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты цикла витамина К с полом и возрастом (VKORC1,

CYP4F2)

3.4 Результаты молекулярно-генетического исследования по определению частот генотипов по полиморфным маркерам G1639A гена VKORC1 и V433M гена CYP4F2 у пациентов с окклюзиями сосудов сетчатки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АОСС - артериальная окклюзия сосудов сетчатки АТ-антитромбин

АФС - антифосфолипидный синдром

ВОСС - венозная окклюзия сосудов сетчатки

ВГД - внутри глазное давление

ДЗН - диск зрительного нерва

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ИТРВ - ишемический тромбоз ретинальных вен

МКО - макулярный кистоидный отек

МНО - международное нормолизованная отношения

МО - макулярный отек

НТРВ - неишемический тромбоз ретинальных вен ОКТ - оптическая когерентная томография ОВС - окклюзия вен сетчатки

ОВЦВС - окклюзия ветвей центральной вены сетчатки

ОСС - окклюзия сосудов сетчатки

ОЦАС - окклюзия центральной артерии сетчатки

ОЦВС - окклюзия центральной вены сетчатки

ПЦР - ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

РВО - ретинальная венозная окклюзия

ТАП - тканевойактиватор

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ФС - фибринолитическаясистема

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС - центральная вена сетчатки

CYP4F2 - фермент цитохром P450

GGCX - гамма - карбоксилаза глутамат

MTHFR - метилентетрагидратфолат редуктаза

PAI-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена !типа

t-PA - тканевойактиваторплазминогена

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

VKORC1 - фермент витамин К эпоксидредуктаза субъединица

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Окклюзия сосудов сетчатки: генетические предикторы развития и особенности течения"»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Распространённость заболеваний сосудов сетчатки составляет 60% от общего количества заболеваний сетчатки и зрительного нерва (Chang Y.S., 2015, Lindsell L.B., 2015). Ежегодно у 16 миллионов человек по всему миру происходит окклюзия сосудов сетчатки (Lecumberri N., 2013, DePolo L., 2014).

Окклюзии вен сетчатки составляют около 21 на 1000 человек, наиболее часто (67,2%) происходит тромбоз ветвей центральной вены сетчатки (ЦВС). Данная патология приводит не только к снижению остроты зрения, но и к развитию таких тяжелых осложнений, как неоваскулярная глаукома, гемофтальм и кистозный макулярный отек, являющимися причиной слепоты и инвалидности (Kawasaki R., 2013, Okamoto N., 2014).

Окклюзии центральной артерии сетчатки (ЦАС) выявляют с частотой приблизительно 1 на 10 000 человек, в 38% поражается одна из ветвей артерии, а в 5% случаев - цилиоретинальные ветви. При окклюзии центральной артерии сетчатки в 57% случаев кровоток в ней прекращается, происходит стремительная гибель нервных клеток, что в свою очередь приводит к полной слепоте одного глаза (Ratra D., 2012).

Окклюзия сосудов сетчатки является многофакторным заболеванием и ни один фактор сам по себе не вызывает развития данной патологии. В подавляющем большинстве случаев окклюзии сосудов сетчатки возникают на фоне сердечно -сосудистых заболеваний (91,2%), чаще у лиц старше 65 лет, но могут манифестировать в любом возрасте (Копаева В.Г., 2012). Так же в развитии окклюзий сосудов сетчатки большую роль играют наследственные факторы. В связи с чем за последние годы наблюдается рост острых нарушений кровообращения в сосудах сетчатки среди молодого населения (Тульцева С.Н., Астахов Ю.С., 2010, Mclntosh R. L., 2010).

Высокая распространенность наследственных тромбофилий способствует распространению тромбозов. Исходя из этого возрастает необходимость проводить генетическое исследование системы гемостаза. Это необходимо для разработки диагностических критериев, прогноза течения окклюзий сосудов сетчатки и персонализации лечения.

В конце XX века были проведены генетические исследования системы гемостаза и выявлена взаимосвязь между полиморфизмом генов определенных факторов системы гемостаза и развитием тромбофилий, например, дефекты системы протеина C (A506G), полиморфизм G1691A гена фактора V, полиморфизм C677T, A1298C, гена метилен тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм G20210A гена протромбина, полиморфизм 4G-6755G гена тканевого активатора плазминогена (t-PA) (Козлова Т.В., 2006, Тульцева С.Н., 2008, Johnson TM., 2001, Trullo M., 2010, Mrad M., 2014). Однако, мало изучена роль полиморфизма генов, кодирующих компоненты цикла витамина К, который является кофактором факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также протеина C и S антикоагулянтной системы, участвующего в активации протромбиназного комплекса (Oldenburg J., 2006, Ortak H., 2012). Последнее в свою очередь приводит к активации тромбина с последующим образованием тромба. Поэтому необходимо изучить полиморфизм генов, кодирующих компоненты цикла витамина К (VKORC1, CYP4F2) в патогенезе окклюзии сосудов сетчатки. Следует отметить, что наиболее полиморфны именно эти гены. По данным литературы, полиморфизм гена витамина К возможно, новый фактор риска для ретинальных венозных окклюзий (Karia N., 2010), однако подобных данных для артериальных окклюзий сосудов сетчатки нет ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.

Таким образом, несмотря на опубликованные данные отечественной и зарубежной литературы не существует единого мнения по поводу этиологии, патогенеза, нет единых схем лечения и способов профилактики данной патологии, нет персонализированного подхода к каждому больному на основании результатов генетического тестирования. Также отсутствуют эффективные методы лечения окклюзий сосудов сетчатки. Это обуславливает необходимость разработки диагностических критериев окклюзий сосудов сетчатки посредством изучения механизмов коагуляционных нарушений и генетических поломок. Выявление роли ассоциации полиморфизмов генов в развитии окклюзии сосудов сетчатки позволит повысить эффективность ранней диагностики и прогноза клинического течения данной патологии.

Степень разработанности проблемы

Несмотря на многие исследования, направленные на изучение окклюзии сосудов сетчатки (ОСС), не существует единого мнения по поводу этиологии, патогенеза, нет единых схем лечения и способов профилактики, данного патологии (Тульцева С.Н., Астахов Ю.С., 2010). В исследованиях авторами подтверждается только то, что общими факторами риска окклюзии сосудов сетчатки являются пожилой возраст, гипертоническая болезнь, гиперлипидемия, атеросклероз, сахарный диабет, системные нарушения гемодинамики, приобретенные и наследственные состояния повышенной свертываемости крови, дисфункция эндотелия, неустойчивый фибринолиз (Кацнельсон Л.Н., Лысенко В.С., Балишинская Т.И., 2008). Развитию этого состояния могут способствовать и местные факторы: отек или друзы диска зрительного нерва (ДЗН), повышенное внутриглазное давления (ВГД), сдавление сосуда в орбите (опухоли орбиты, эндокринная офтальмопатия).

В последнее десятилетие офтальмологами всего мира активно изучается роль тромбофилии в развитии венозных окклюзий, но нет никаких данных об однозначной роли тромбофилии в развитии артериальных окклюзий ни в отечественной и ни в зарубежной литературе. Нет работ, посвященных изучению клинического течения окклюзий сосудов сетчатки и частотного распределения полиморфизмов генов, кодирующих компоненты цикла витамина K (VKORC1, CYP4F2) при окклюзии сосудов сетчатки с помощью молекулярно-генетических методов. Последний является кофактором факторов свертывания крови (II, VII, IX и X), а также протеина С и S антикоагулянтной системы, участвующего в активации протромбиназного комплекса.

Учитывая клиническую и социальную значимость данной патологии, необходимо выявление диагностических критериев для ранней диагностики, прогноза клинического течения ОСС, которые будут опираться не только на офтальмологических данных, но и подтверждаться генетическими показателями для эффективной профилактики и персонализированного подхода лечения для каждого пациента с этой патологий.

Цель исследования:

Повышение эффективности диагностики и прогноза клинического течения окклюзий сосудов сетчатки.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения артериальных и венозных окклюзий сосудов сетчатки в зависимости от различных вариантов полиморфизмов генов, кодирующих компоненты цикла витамина К и их комбинаций.

2. Оценить наличие и тяжесть осложнений окклюзии вен сетчатки в зависимости от различных комбинаций генотипов полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты цикла витамина К.

3. Установить распределения частот генотипов по полиморфным маркерам генов цикла витамина К (VKORC1, CYP4F2) и выявить наиболее значимые комбинации данных генотипов у пациентов с окклюзией сосудов сетчатки.

4. Определить роль данных генетических предикторов системы гемостаза в развитии и прогнозировании окклюзий сосудов сетчатки по полиморфным маркерам генов, кодирующих компоненты цикла витамина К (VKORC1, CYP4F2).

Научная новизна

1. Определены особенности клинического течения венозной окклюзии сосудов сетчатки в зависимости от результатов генетических предикторов G1639A гена VKORC1, V433M гена CYP4F2, кодирующих компоненты цикла витамина К.

2. Доказано, что при распределении частот генотипов по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 у пациентов с венозной окклюзией сосудов сетчатки наибольшей значимостью обладает генотип GG данного полиморфного маркера. Доказан вклад выявленного полиморфизма в развитие венозных окклюзий сосудов сетчатки.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы обоснована тем, что в ходе исследования выявлен один из механизмов формирования ОСС, выражающийся в генетических нарушениях системы гемостаза, кодирующих компоненты цикла витамина К. Отражением этого является ассоциация полиморфных генов VKORC1, CYP4F2 в развитии ОСС у больных с окклюзией центральной вены сетчатки (ЦВС), окклюзией ветвей ЦВС по сравнению с контрольной группой, не имеющих сосудистой патологии сетчатки.

Практическая значимость результатов диссертационной работы заключается в том, что установлены генетические предикторы, позволяющие прогнозировать высокий риск формирования окклюзий сосудов сетчатки, выявлять данную патологию на раннем этапе развития, прогнозировать особенности клинического течения патологического состояния и в соответствии с этим определять тактику ведения пациентов и персонализированную терапию.

Методология и методы диссертационного исследования

Теоретической базой настоящего исследования являются механическая, гемодинамическая и гемореологическая теория.

Наиболее частая причина окклюзий сосудов сетчатки является тромбоз. Общими факторами риска развития тромбоза является триада, описанная Р. Вирховым: замедление тока крови, повреждение целостности сосудистой стенки и гиперкоагуляция.

В формировании тромбоза сосудов сетчатки участвуют различные патогенетические механизмы - механические, гемодинамические, гемореологические (Астахов Ю.С., 2000).

Исходя из механической теории, компрессия вены артериальных сосудов приводит к возникновению турбулентного тока крови, повреждению и потере эндотелиоцитов с последующим формированием тромба.

Гемодинамическая теория - повышение венозного давления и снижение артериального давления приводит к тому, что перфузионное давление снижается до нуля и кровоток в сетчатке нарушается, вызывая ишемическое состояние.

Гемореологическая теория связана с повышением вязкости крови и со снижением скорости кровотока. Вязкость крови связана с содержанием в ней форменных элементов и белков. Эти показатели могут меняться при различных состояниях организма - анемии, полицитемии, гиперглобулинеммии. Вязкость движущейся крови меняется в зависимости от характера кровотока. Замедление кровотока и нарушение его ламинарности приводит к тому, что тромбоциты оттесняются в плазматический слой, создаются условия для более длительного контакта с поврежденным эндотелием и друг с другом, и локально повышается концентрация тромбогенных веществ, нарушается баланс тромбогенными и антитромбогенными факторами, что способствует образованию тромбов. В зависимости от того, в каком звене системы гемостаза выявляются изменения, выделяют тромбоцитарную, плазмокоагуляционную и сосудистую формы тромбофилии (Астахов Ю.С., Петришев, Н.Н., Тульцева С.Н.). Признаками тромбофилии являются активация тромбоцитов, гиперкоагуляция, угнетение фибринолиза. А в последнее десятилетие офтальмологами всего мира активно изучается роль тромбофилии в развитии окклюзии сосудов сетчатки с помощью молекулярно - генетических методов.

В настоящее время полностью расшифрована аминокислотная последовательность полипептидных рецепторов, в том числе и GpIb, GpIa, GpIIIa (Salomon O., Moissiev J., Fametti E., 1998). Изучены их кодирующие гены. Обнаружена связь вариантов полиморфизма генов перечисленных рецепторов с риском развития тромбоэмболических заболеваний. Полиморфизм 434(C/T) гена GpIb и 1565(T/C) гена GpIIIa маркеры, ассоцированные с гиперагрегацией тромбоцитов, и факторы риска развития ишемических форм тромбоза ретинальных вен. А также изучены особенности частотного распределения полиморфизмов генов V фактора свертывания, протромбина, фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) (Weiss J. N., Bynoe L. A. 2001), метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) (Weger M., Stanger O., Deutschmann H., 2002).

Методологическая база заключается в изучении механизмов коагуляционных поломок, генетических нарушений, а также в генетическом тестировании ассоциации полиморфизмов генов и общепринятых офтальмологических обследованиях. Объектом исследования являлись 136 пациентов, из них 61 - с венозными окклюзиями, 25 - с артериальными окклюзиями и 50 человек без сосудистой патологии органа зрения.

Статистическая обработка данных основана на методах описательной статистики (достоверность, определение средних величин, стандартное отклонение) по программе Instat.

Положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что при венозных окклюзиях сосудов сетчатки, ассоциированных с генотипом GG по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 и генотипом СС по полиморфному маркеру V433M гена CYP4F2, клиническое течение более тяжелое, проявляющееся в большем количестве ишемических форм и увеличением количества осложнений (ишемия макулярной области, макулярный отек) с последующим формированием посттромботической макулопатии.

2. Установлено, при венозных окклюзиях сосудов сетчатки генотип GG по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1, прогнозирует развитие данной патологии. Между особенностью клинического течения и этим показателем существует взаимосвязь, что подтверждает значимость данного полиморфного маркера как критерия ранней диагностики.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с паспортом специальности 14.01.07 - «Глазные болезни» в диссертационном исследовании - диссертация соответствует пункту №1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и пункту №2 «Разработка методов профилактики заболеваний глаза и его придатков». Согласно этим пунктам в нашем исследовании выявлена высокая частота встречаемости генотипа GG по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1, ассоциированного с развитием венозных ОСС, и возможно, артериальных ОСС. Генотип GG по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 связан с большим тромбогенным потенциалом плазмы крови и является

генетическим фактором риска развития ОСС. А генотип AA по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 ассоциирован с меньшим тромбогенным потенциалом плазмы крови и является протективным генетическим фактором по отношению к развитию ОСС.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выполнении всех этапов научной работы, в формулировании цели и задач, в дизайне исследования, в формировании базы данных пациентов. Автором лично производилось сбор материала (набор пациентов - 136 человек, разделение пациентов на III группы, офтальмологические исследования, забор крови для генетического тестирования). Автор лично писал и готовил материалы для публикации по теме диссертационной работы, а также выполнил статистическую обработку результатов диссертационной работы и оформление диссертационной работы.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов диссертационного исследования оценивалась критериями доказательной медицины, с достаточным учетом проведенных исследований, и с помощью методов статистических методов непараметрической статистики (точный двусторонний критерий Фишера, Хи-квадрата), расчет проводился при помощи программы Instat в соответствии с поставленной целю и задачами.

Апробация диссертационной темы проводилась на научно-практической конференции сотрудников кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и сотрудников филиала №1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы. Протокол №22 от «15» декабря 2017г.

Внедрение результатов работы

Работа проводилась на базе кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПОРМАНПО в филиале №1 ДЗМ ГБУЗ им. С. П. Боткина, и в НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Генетическое тестирование на наличие полиморфизмов G1639A гена VKORC1 внедрен в практику работы глазного стационара в филиале №1 ДЗМ ГБУЗ им. С. П. Боткина, в лекциях кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России для использования в комплексе методов, ориентированных на диагностику ОСС.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 4 печатных работ, из них 3 в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Результаты диссертационной работы доложены, на XXII международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» с докладом «Биохимические и генетические предикторы течения и прогноза сосудистых заболеваний глаза», на заседании кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и сотрудников Филиала №1 ГКБ им. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 23 рисунками и 11 диаграммами. Список литературы включает 161 источников (33 отечественных и 128 иностранных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Факторы риска развития окклюзии сосудов сетчатки

Окклюзия сосудов сетчатки (ОСС) является многофакторным заболеванием и ни один фактор сам по себе не вызывает развития данной патологии [12]. Местные и системные факторы в разных сочетаниях и в разной степени могут привести к ОСС. Наиболее признанными факторами риска являются возраст и системные сосудистые нарушение. Более чем в половине случаев заболевания наблюдаются у лиц старше 65 лет, но могут манифестировать в любом возрасте [33, 63, 94].

По данным некоторых авторов, к общим факторам риска развития окклюзии центральной артерии сетчатки (ОЦАС) относят артериальную гипертонию, сахарный диабет, атеросклероз сонных артерий, ишемическую болезнь сердца, транзиторные ишемические атаки, сосудисто-церебральные поражения, спазм сосудов, паранеопластический синдром, курение [50, 119]. Также в развитие ОЦАС играет немаловажную роль семейный анамнез сосудистых заболеваний, гематологические нарушения - гипергомоцистеинемия, мутация V фактора, мутация протеина ^ S, антитромбина, антифосфолипидный синдром, серповидно-клеточная анемия. К местным фактором относят повышение ВГД, друзы ДЗН [86, 122].

Согласно исследованиям факторами риска для окклюзии ветвей центральной вены сетчатки (ОВЦВС) наиболее часто являются артериальная гипертензия (48%), заболевания периферических сосудов, глазное перфузионное давление, артериовенозный перекрест, фокальное сужение артериол [51, 100]. Есть мнение, что для развития ОВЦВС фактором риска может быть и дальнозоркость, хотя это мнение оспаривается. Увеличение индекса массы тела и повышение уровни альфа-2-глобулина сыворотки были связаны с развитием ОВЦВС [14, 60, 76, 77].

Согласно исследованиям некоторых авторов, факторами риска развития ОЦВС являются гипертоническая болезнь у 64% взрослого населения и у 25% молодых людей, гиперлипидемия у 35%, причем она может проявляться в любом возрасте, сахарный диабет у 10%, повышенное внутриглазное давление, миелопролиферативные заболевания,

а также курение, наследственная и приобретенная патология свертываемости крови, но вот роль тромбофилических факторов является спорной [64, 95, 99, 129].

Различные исследования показали противоречивые результаты, например, известно, что высокий уровень гомоцистеина плазмы является фактором риска для артериальных и венозных тромботических осложнений, но они не являются достоверными факторами риска [124]. Так, в исследованиях Park S., доказана связь между РВО и сердечно - сосудистыми заболеваниями, инсультом, стенокардией, глаукомой, нарушением функций почек и заболеваниями, связанными с кровью, системными воспалительными заболеваниями [49, 82, 115].

По данным некоторых авторов, нарушения липидного обмена также является фактором риска, приводящим и/или способствующим образованию тромба. По данным отечественной и зарубежной литературы назначение статинов достоверно позволяет снизить этот риск [71].

У женщин вероятность развития тромбоза увеличивается при приеме средств контрацепции, на фоне гормональной терапии, а также при беременности и в послеродовом периоде [35, 47, 72].

В последние годы исследователи большую роль уделяют в развитие ОСС наследственным факторам, в связи с тем, что возросло количество острых нарушений кровообращения в сосудах сетчатки среди молодых людей [117, 123]. А вот роль системной тромбофилии является спорной [48]. При тромбофилии есть склонность к развитию тромбоза и, чаще венозного, из-за нарушения в свертывающей системе [67, 91, 134]. Это может быть врожденным, например, мутация фактор V Лейдена, гипергомоцистеинемия [39, 61, 127] или недостаточность протеина C и S и приобретенный, например, антифосфолипидный синдром, который больше всего наблюдается у молодых [107, 158]. При антифосфолипидном синдроме (АФС) вырабатываются антитела к фосфолипидам, которые участвуют в активации свертывания крови и тем самым приводит как к артериальным, так и к венозным тромбозам [1, 4, 161].

Учитывая противоречивые выводы предыдущих иссследователей о причине возникновения тромбофилии и развитии ОСС, необходимо дальнейшее изучение наследственных и приобретенных факторов.

1.2 Особенности патогенеза окклюзии соудов сетчатки

Хорошее понимание патогенеза заболевания является абсолютно необходимым условием для научного понимания клинических особенностей заболевания. ОСС считается одним из проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Однако однозначных ассоциаций между ОСС и сердечно - сосудистыми заболеваниями не обнаружено [17].

ОСС приводит к частичной или к полной обструкции кровотока, приводя тем самым к трансудации из крови в сетчатку согласно закону Старлинга. Согласно этому закону, при венозном застое резко повышается гидростатическое давление в венулах и капиллярах, в результате приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки и в околососудистое пространство выходят клеточные элементы крови и плазмы. Развитие отека и повышение давления в околососудистом пространстве приводят к компрессии капилляров, что еще больше усугубляет застой кровообращения и гипоксию сетчатки и тем самым приводит к возникновению ишемии сетчатки [3, 56, 120].

В развитие патогенеза ОСС, выделяют следующие механизмы.

1. Механическая компрессия (склеротические изменения в артерии, фиброз покрывающей оболочки, эндотелиальная пролиферация).

2. Дегенеративные и воспалительные заболевания (приводят к изменениям сосудистой стенки вен).

3. Гемодинамические нарушения (субэндотелиальные атероматозные поражения, спазм центральной артерии сетчатки, резкое снижение артериального давления, патологическое изменение крови).

4. Гемореологические

5. Коагуляционные

6. Биохимические

7. Иммунологические

Однако, большинство исследователей основным механизмом в развитии ОСС считают механическое сдавливание и коагуляционные нарушения [16, 37]. Но, несмотря на эти теории, все вышеупомянутые механизмы приводят к застою потока крови в вене, и в результате образуется первичный тромб. Известно, что свежий тромб еще не приводит к

полной закупорке сосуда, и в результате быстро восстанавливается ретинальное кровообращение. Согласно триаде, Р. Вирхова, в развитии тромбоза большую роль играет нарушение в следующих звеньях.

• Изменения в сосудистой стенке

• Изменение кровотока

• Изменения свертываемости крови.

Последнее происходит из-за того, что кровоток в ретинальных сосудах прекращается, а восстановление кровотока зависит от перфузионного давления (перфузионное давление = среднее артериальное давление - венозное давление). С венозным застоем, вторичным сужением просвета ЦВС (от частичного тромбоза и/или по другим причинам), проксимальное венозное давление от расположенного тромба увеличивается, и в результате приводит к падению перфузионного давления и "вялой" циркуляции [69, 128].

По данным различных источников, ОЦВС патогенетически сильно отличается от ОВЦВС [149]. И согласно данным S. Hayreh ОЦВС разделяют на два типа в зависимости от перфузируемых и не перфузируемых зон сетчатки: ишемический тип (геморрагическая ретинопатия) и неишемический тип (ретинопатия венозного стаза) [78, 80].

Неишемический тип окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС).

Окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС) захватывает все четыре квадрата сетчатки. Окклюзия может возникнуть на уровне или сзади от решетчатой пластинки. От места окклюзии зависит степень и тяжесть клинических проявлений. В случае ОЦВС центральная артерия и вена сетчатки имеют одну общую фиброзную оболочку с зрительным нервом, и при сжатии артерий вены происходит нарушение ламинарного потока крови в ЦВС. Решающее значение имеет расположение тромба. Как правило, тромб больше всего располагается сзади от решетчатой пластинки. В 20% случаев слияние верхних и нижних венозных стволов происходит сзади от решетчатой пластинки [13, 92, 81]. Окклюзия макулярной венозной ветки является следствием окклюзии центральной вены сетчатки, однако, исследователи национального института глаз SCORE считают, что окклюзия макулярной ветви — это один из вариантов окклюзии ветви

центральной вены сетчатки. Но, несмотря на локализацию окклюзии, тяжесть потери зрения связана со степенью вовлечения в процесс макулы [93].

После неишемического тромбоза через несколько дней начинают развиваться венозные коллатерали, кровяное давление в ретинальном сосудистом русле падает ниже уровня артериального давления, в результате чего восстанавливается кровоток в сосудах сетчатки [121]. Однако за это время вследствие ишемии в сетчатке происходят необратимые процессы, в результате чего и проявляется потеря зрения [157]. Выраженность ишемии сетчатки и связанная с ним потеря зрения зависят от того, насколько быстро восстановилась циркуляция крови. Неишемический тип ОЦВС имеет более благоприятный прогноз [150].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кахкцян Шушаник Сейрановна, 2018 год

Список литературы

1. Аветисов С.Э. Вазоокклюзивная ретинопатия у пациента с первичным антифосфолипидным синдромом/С.Э.Аветисов, Смирнова Т.В., Козловская Н.Л. и др. // Вестник офтальмологии. - 2007. - №3. - С.46-48.

2. Астахов Ю.С. Этиологические факторы развития тромбоза вен сетчатки у пациентов молодого возраста/С.Ю. Астахов, Тульцева С.Н.// Региональное кровообращение и микроциркуляция 2004. - Т.3.№.4. - С.39-42.

3. Варганова Т.С. Оптимизация патогенического лечения окклююзии центральной вены сетчатки. Дис. канд. мед. наук. М., 2009.

4. Ермакова Н.А. Роль антифосфолипидных тел в окклюзии сосудов сетчатки при различных сосудистых заболеваниях/Н.А. Ермакова, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов и др. // Вестн. офтальмол. 2002. - №2. - С.29-32.

5. Ещенко, Е.И. Топографо-анатомические особенности ветвей наружной сонной артерии и их роль в кровоснабжении органа зрения / Е.И. Ещенко, К.П. Павлюченко // Офтальмологический журнал. - 2001. - №6. - С. 39-41.

6. Капустин С.И. Наследственная тромбофилия как полигенная патология / С.И. Капустин // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - Том 26, №2. - С. 24-34

7. Кацнельсон Л.А. Клинический атлас патологии глазного дна / Л.А. Кацнельсон, В.С. Лысенко, Т.И. Балишанская. - М.: Гэотар - Мед, 2004. - 41с.

8. Кацнельсон Л.А. Исследования локальной фибринолитической активности слезной жидкости у больных артериальной гипертонией / Л.А. Кацнельсон, И.Н. Марченко, В.В. Никольская // Вестник офтальмологии. - 1994. - №1. - С. 16-19.

9. Кобилянская В.А. Резистентность к активированному протеину С - причина наследственной и приобретенной тромбофилии / В.А. Кобилянская //Ученые записки. -Том XI, №3. - 2004. - С. 20-25.

10. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия: частота, возрастные особенности, методы коррекции у больных с коронарной болезнью сердца / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган, Л.А. Костюченко //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - №3. - С.33-36.

11. Коркушко О.В. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская //Кровообращение и гемостаз. - 2003. - С.4-13.

12. Козлова Т.В. Распространненость гипергомоцистеинемии и ее связь с мутациями в гене метилентетрагидрофолатредуктазы у больных с венозными тромбозами и здоровых лиц. / Т.В. Козлова. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - Т. 12, №1. - С. 32-38.

13. Киселева Т.Н. Кровоток в сосудах глаза при окклюзии центральной вены сетчатки/ Т.Н. Киселева, О.П. Кошевая, М.В. Будзинская и др. // Катарактальная и рефракционная хирургия. 2006. - Т.6. - №3. - С.52-56.

14. Малаян А.С. Флеботромбозы сетчатки: современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения/ А.С. Малаян, М.Л. Шахсуварян. //Вестн. офтальмол. - 1999. №2. -С.35-40.

15. Мошетова Л.К. Применение фраксипарина в лечении острой непроходимости центральной артерии сетчатки и ишемической нейропатии / Л.К. Мошетова [и др.] // Российские медицинские вести. - 2004. - №3. - С. 50-56.

16. Мошетова Л.К. Роль слезной жидкости в диагностике острой сосудистой патологии сетчатки и зрительного нерва / Л.К. Мошетова, О.Ю. Яценко, Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова // Российские медицинские вести. - 2004. - №4. - С. 50-53.

17. Михайлова М.А. Особенности развития окклюзионных поражений сосудов сетчатки и зрительного нерва на фоне сердечно-сосудистых заболевания/М.А. Михайлова, А.А. Плюхова, Н.В.Балацкая, М.В. Будзинская. // Практическая медицина. -2012. - Т.2. №59. - С.71-74.

18. Муха А.И. О клиническом значении определения некоторых гемостатических показателей в слезной жидкости больных с сосудистыми заболеваниями сетчатки / А.И. Муха, О.А. Маркова // Вестник отальмологии. - 1994. - №1. - С. 19-20.

19. Панина А.М. Роль некоторых тромбоцитарных рецепторов в развитии тромбофилии / А.М. Панина // Ученые записки. - 2004. - Том XI, №3. - С.31-37.

20. Сажин Т.Г. Оптимизация применения «Гемазы» при внутриглазнх кровоизлияниях, тромбо- и фибринообразовании (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дисс... канд. мед. наук / Т.Г. Сажин. - СПб, 2005. - 26 с.

21. Сомов Е.Е. Коагуляционная и фибринолитическая активность слезной жидкости у здоровых людей и при острых нарушениях кровообращения в глазу / Е.Е. Сомов, В.В. Бржевский // Вестн. офтальмол. - 1992. - №3. - С.38-41.

22. Сироткина О.В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам: автореф. дисс... д-ра биолог. наук / Сироткина О.В. - СПб, 2011. - 48с.

23. Суслина З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка антитромботическая терапия / Суслина З.А., Танашян М.М. - М.: Медицинская книга. 2005. - 248с

24. Танковский. В.Э. Распространенность тромбозов вен сетчатки у больных гипертонической болезнью/ В.Э. Танковский// Проблемы социальной гигиены и истории медицины. - 1997. - №1. - С.30-32.

25. Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. -М., 4-й филиал Воениздата, 2000. - 262с.

26. Тульцева С.Н. Астахов Ю.С. Окклюзии вен сетчатки. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. СПб: «Н-Л», 2010. - 112с.

27. Тульцева С.Н. Эндотелиальные регуляторы фибринолиза у больных с тромбозом вен сетчатки/С.Н. Тульцева. //Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т.2, №1. - С.4-11.

28. Тульцева С.Н. Современные направления тромботической терапии при лечении тромбоза центральной вены сетчатки/ Варганова, Т.С., Рахманов В.В.//Офтальмологические ведомости. 2009. - №2. - С. 6-14.

29. Тульцева С.Н. Значение гипергомоцистеинемии в патогенезе ишемического тромбоза вен сетчатки. / С.Н. Тульцева// Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1, №3. - С. 31-39.

30. Тульцева С. Н. Тромбофилия как фактор риска развития тромбозов центральной вены сетчатки у лиц молодого возраста. / С. Н. Тульцева // Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1, №1. - С. 46-51.

31. Шмелева В.М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза: автореф. дисс. д-ра мед. наук / В.М. Шмелева. - СПб, 2010. - 43с.

32. Шмыкова П.А. Изучение эффективности комбинированного метода лечения макулярного отека при сосудистых заболеваниях глаз: автореф. дисс . канд. мед. наук / П.А. Шмыкова. - М, 2008. - 21с.

33. Яценко О.Ю. Применение низкомолекулярного гепарина - фраксипарина в комплексном лечении острой сосудистой патологии глаза: автореф. дисс... канд. мед. наук. / О.Ю. Яценко. - М, 2004. - 24 с.

34. Adamczuk YP., Iglesias-Varela ML., Martinuzzo ME. et al. Central retinal vein occlusion and thrombophilia risk factors// Blood Coagul Fibrinolysis. - 2002. - Vol. 13. №7. -P.623-626.

35. Aggarwal R.S., Mishra V.V., Aggarwal S.V. Oral contraceptive pills: A risk factor for retinal vascular occlusion in in-vitro fertilization patients//Journal of human reproductive sciences. - 2013. - Vol.6. №1. - P.79-81.

36. Ahluwalia J. et al. Thrombophilic risk factors are uncommon in young patients with retinal vein occlusion//Retina. - 2015. - Vol.35. №4. - P.715-719.

37. Alizai A.M. et al. Ocular ischemic syndrome after occlusion of both external carotid arteries//Journal of Neuro-ophthalmology // The Official Journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. - 2005. - Vol.4. 25. - P.268-272.

38. Ali R.I., Kapoor K.G., Khan A.N., Gibran S.K. Efficacy of combined intravitreal bevacizumab and triamcinolone for branch retinal vein occlusion//Indian journal of ophthalmology. - 2014. - Vol. 62. №4. - P. 396-399.

39. Al Wadani F., Khandekar R., Salim G. Hyperhomocesteinia is a risk factor for retinal venous occlusion: a case-control study//Indian journal of ophthalmology. - 2014. -Vol.62. №3. - P.291-294.

40. Andrea A., Garcia and Pieter H. Reitsma. VKORC1 and the vitamin K cycle // Journal vitamins and hormones. - 2008. Vol. 78. №2. - P.24-32.

41. Arunkumar G., Vishnuprabu D., Nupur B., Vidyasaqaran T., Muruqan AK. Genotyping of CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms predicts south Indian patients with deep vein thrombosis as fast metabolizers of warfarin/acenocoumarin // Journal drug discoveries and therapeutics. - 2017. - Vol. 11. № 4. - P. 198-205.

42. Balogh Z., Berta A., Pfliegler G., Nagy V. Bilateral central retinal vein occlusion caused by malignant hypertension in a young patient//Clinical and Experimental Hypertension. -2011. - Vol.33. №1. - P.53-55.

43. Balta G., Altay C., Gurgey A. pai-1 GENE 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs // Am. J. Hematol. - 2002. Vol. 71. №12. - P. 89-93.

44. Bodin L., Horellou M., Flaujac C., Loriot M., Samama M. A vitamin K epoxide reductase complex subunit-1(VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance // Journal thrombosis and haemostasis. - 2005. Vol. 3. - P.1533-5.

45. Brand C.S. Management of retinal vascular diseases: a patient-centric approach//Eye. - 2012. - Vol.26. - P. 1-16.

46. Campa C. et al. Anti-VEGF therapy for retinal vein occlusions//Current drug targets. - 2015.

47. Canonico M., Plu-Bureau G., Lowe G.D.O., Scarabin P.-Y. Hormone replament therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women systematic review and meta- analysis // BM. J. - 2008. Vol.10. № 336. - P.1227-1231.

48. . Cellai A.P. et al. A hypercoagulable and hypofibrinolytic state is detectable by global methods in patients with retinal vein occlusion//Atherosclerosis. - 2012. - Vol.224. №1. -P.97-101.

49. Chang YS., Chang C., Wang SF. Risk of retinal vein occlusion with central serous chorioretinopthy//Retina. - 2015.

50. Chapin J., Carlson K., Christos P.J., DeSancho M.T. Risk factors and treatment strategies in patients with retinal vascular occlusions//Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2015. -Vol.21. №7. - P.672-677.

51. Chen H.F. et al. Neovascular glaucoma after central retinal vein occlusion in preexisting glaucoma//BMC ophthalmology. - 2014. - Vol. 14. №1. - P.119.

52. Chatziralli I.P., Mitropoulos P.G., Parikakis E.A. Undiagnosed patent foramen ovale as a rare cause for branch retinal artery occlusion // Eur. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol.25. №5. - P. 373-462.

53. Chatziralli I.P., Jaulim A., Peponis V.G., Mitropoulos P.G., Moschos M.M. Branch retinal vein occlusion: treatment modalities: an update of the literature//Seminars in ophthalmology. - 2013. - Vol.29. №2. - P.85-107.

54. Christiansen C.B., Lip G.Y., Lamberts M., Gislason G., Torp-Pederson C., Olesen J.B. Retinal vein and artery occlusions: a risk factor for stroke in atrial fibrillation//Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol.11. №8. - P.1485-1492.

55. Cugati S., Varma D., Chen CS., Lee AW. Treatment options for central retinal artery occlusion//Current treatment options in neurology. - 2013. - Vol.15. №1. - P.63-77.

56. Cunha-Vaz J. Retinal vein occlusion//Ophthalmologica. - 2011. - Vol.226. №1.-P.226-231.

57. Dari M.L., Nguyen C., Wolfensberger T.J., Pournaras J.A. Systematic treatment of central retinal vein occlusion//Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. - 2013. - Vol.230. №4. - P.434-436.

58. Demir S. et al. Genetic association between arterial stiffness-related gene polymorphisms in BRVO and CRVO patients in a Turkish population//Retina. - 2015.

59. De Croos F.C. et al. Neovascular events in eyes with central retinal vein occlusion undergoing serial bevacizumab or ranibizumab intravitreal injections: A retrospective review// Journal of ophthalmic & vision research. - 2014. - Vol.9. №4. - P. 461-468.

60. De Polo L., Maltese PE., Rigoni E., Bertelli M., Cecchin S., Staurenghi G. Genetic polymorphisms and retinal vein occlusion in an Italian population//Genetics and molecular research. - 2014. - Vol. 14. - №4. - P.13337-13341.

61. Devi S.R.B., Suganeswari G., Sfarma T., Thennarasu M., Angayarkanni N. Homocysteine induces oxidative stress in young adult central retinal vein occlusion//British Journal of Ophthalmology. - 2012. - Vol.96. №8. - P.1122-1126.

62. Dong N., Wang B., Chu L., Xiao L. Plasma homocysteine concentrations in the acute phase after central retinal vein occlusion in a Chinese population//Current eye research. -2013. - Vol.38. №11. - P.1153-1158.

63. Ehlers J.P., Fekrat S. Retinal vein occlusion: beyond the acute event/ /Survey of ophthalmology. - 2011. - Vol. 56. - №4. - P.281-299.

64. Flammer J., Konieczka K., Bruno R.M., Virdis A., Flammer A.J., Taddei S. The eye and the heart//European heart journal. - 2013. - Vol.34. №17. - P. 1270-1278.

65. Gao W., Wang Y., Zhang P., Wang H. MTHFR C677T mutation in central retinal vein occlusion: a case-control study in Chinese population // Thromb. Res. - 2008. Vol.121. №5. -P 699-703.

66. Gallego-Pinazo R., Dolz-Marco R., Diaz-Llopis M. Ranibizumab is not bevacizumab for retinal vein occlusions//Graefs Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2012. - Vol.250. №7.- P.955-956.

67. Garoon R., Carvounis PE. Central retinal vein occlusion with bilateral stenosis of the internal carotid arteries//The Lancet. - 2015. - Vol. 385. №9971. - P.914.

68. Geno J., Fink M., Fink J. Vitamin K and thrombosis // Journal vitamins and hormones. - 2008. Vol.78. - P. 266-276.

69. Giannaki K. et al. Retinal vein occlusion: genetic predisposition and systemic risk factors//Blood Coagul. Fifrinolysis. - 2013. - Vol.24. №3. -P.279-283.

70. Glacet-Bernard A., Coscas G., Zourdani A., Soubrane G., Souided E.H. Steroids and macular edema from retinal vein occlusion//European journal of ophthalmology. - 2010. -Vol.21. №6. - P.37-44.

71. Glueck C., Bell H., Vadlamani L., Gupta A., Fontaine R., Wang P. Heritable thrombophilia and hypofibrinolysis. Possible causes of retinal vein occlusion // Arch Ophthalmol. - 1999. - Vol.117. № 1. - P 43-49.

72. Glueck C.J., Hutchins R.K., Jurantee J., Khan Z., Wang P. Thrombophilia and retinal vascular occlusion//Clinical ophthalmology. - 2012. - Vol.6. - P.1377-1384.

73. Gokce G. et al. Late hyperbaric oxygen treatment of cilioretinal artery occlusion with nonischemic central retinal vein occlusion secondary to high altitude//High altitude medicine&biology. 2014. - Vol.15. №1.- P.84-88.

74. Gori A., Marcucci R., Fatini C., Genesini F., Sticchi E., Sodi A. Impaired fibrinolysis in retinal vein occlusion: a role for genetic determinants of PAI-1 levels // Thromb. Haemost. 2004. Vol. 92. №1. - P. 54-60.

75. Haraikawa M., Tsuqawa N., Soqabe N., Tanabe R., Kawamura Y. Effects of gamma-glutamyl carboxylase gene polymorphism (R325Q) on the association between dietary vitamin K intake and gamma - carboxylation of osteocalcin in young adults //J. Clin. Nutr. -2013. Vol. 22. №4. - P. 646-654.

76. Hayreh S.S., et al. Retinal vein occlusion//Indian journal of ophthalmology. -1994. - Vol. 42. - №3. - P.109.

77. Hayreh S.S., Zimmerman M.B., Podhajsky P. Incidence of various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics//American journal of ophthalmology. - 1994. - Vol. 117 №4. - P.429-441.

78. Hayreh S.S., Classification of central retinal vein occlusion//Ophthalmology. -1983. - Vol. 90. №5. - P.458-474.

79. Hayreh S.S. Acute retinal arterial occlusive disorders//Progress in retinal and eye research. - 2011. - Vol. 30. №5. - P.359-394.

80. Hayreh S.S., Podhajsky P.A., Zimmerman M.B. Central and hemiccentral retinal vein occlusion: role of anti-platelet aggregation agents and anticoagulants//Ophthalmology. -2011. - Vol.118. №8. - P.1603-1611.

81. Hayreh.S.S., Zimmerman M.B. Fundus changes in central retinal vein occlusion//Retina. - 2015. - Vol.35. №1. - P.29-42.

82. Hussain N., Hussain A. Retino-choroidal ischemia in central retinal vein occlusion//Saudi Journal of Ophthalmology. - 2014. - Vol.28. №4. - P.325-328.

83. Jaulim A., Ahmed B., Khanam T., Chatziralli I.P. Branch retinal vein occlusion: epidemiology, pathogenesis, risk factors, clinical features, diagnosis, and complications. An update of the literature//Retina. - 2013. - Vol.33. №5. - P.901-910.

84. Jia L., Wang Z., Men J., Cai H., Wei M. Polymorphisms of VKORC1 and CYP2C9 are associated with warfarin sensitivity in Chinese population // Journal Ther. Clin. Risk. Manag. - 2017. - Vol. 31. №13. - P. 421-425.

85. Johnson TM., Defrawy EI., Hodge WG., Leonard BC., Kertes PJ., Taylor S. Prevalence of factor V Leiden and activated protein C resistance in central retinal vein occlusion // Retina. - 2001. Vol.21. №2. - P.161-166.

86. Karia N. Retinal vein occlusion: pathophysiology and treatment options//Clinical ophthalmology. - 2010. - Vol. 4. - P.809.

87. Kasza M. et al. Vascular endothelial growth factor levels in tears of patients with retinal vein occlusion//Graefe's Archive for Clinical and experimental Ophthalmology. - 2015. -P.1-6.

88. Kawasaki R., Nagano E., Uno M., Okada M., Kawasaki Y., Kitamura A. Retinal vascular features associated with risk of branch retinal vein occlusion//Current eye research. -2013. - Vol.38. №9. - P. 989-993.

89. Kida T., Morishita S., Kkurai K., Suzuki H., Oku H., Ikeda T. Treatment of systemic hypertension is important for improvement of macular edema associated with retinal vein occlusion//Clin. Ophthalmol. - 2014. - Vol.18. - P.955.

90. Kudzi W., Ahorhorlu SY., Dzudzor B., Olayemi E., Nartey ET. Genetic polymorphisms of patients on stable warfarin maintenance therapy in a Ghanaian population // BMC Res.Notes. - 2016. - Vol. 9. №1. - P. 507.

91. Lahiri K.D. et al. Hyperhomocysteinemia, as an independent risk factor for retinal venous occlusion in an Indian population//Indian Journal of Clinical Biochemistry. - 2013. -Vol.28. №1. - P.61-64.

92. La Spina C., De Benedetto U., Parodi M.B., Coscas G., Bandello F. Practical management of retinal vein occlusions//Ophthalmology and Therapy. - 2012. - Vol.1. №1.- P.1-10.

93. Lattanzio R. Et al. Retinal vein occlusion: current treatment//Ophthalmologica. -2011. - Vol.225. №3. - P.135-143.

94. Lecumberri J.J., et al. Thrombophilia and vascular risk factors in retinal vein occlusion//Revista Clinica Espanola. - 2013. - Vol.213. №5. - P. 229-234.

95. Lee J.Y. et al. Baseline characteristics and risk factors of retinal vein occlusion: a study by the Korean RVO Study Group/Journal of Korean medical science. - 2013. - Vol.28. №1. - P. 136-144.

96. Li Y., Zhu J., Ding J. VKORC1 - 1639 G/A and 1173 C/T/ genetic polymorphisms influence individual differences in warfarin maintenance dose // Genet. Test mol. Biomarkers. -2015. - Vol.19. №9. - P. 488-493.

97. Lima V.C., Yeung L., Castro L.C., Landa G., Rosen R.B. Correlation between spectral domain optical coherence tomography findings and visual outcomes in central retinal vein occlusion//Clinical ophthalmology. - 2011. - Vol.5. - P. 299-305.

98. Lindsell L.B., Lai M.M., Fine H.F. Current concepts in managingretinal vein occlusion in young patients//Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina. - 2015. - Vol. 46. №7. - P.695-701.

99. Martinez F. et al. Risk factors associated with retinal vein occlusion//Int.J.Pract. -2014. - Vol.68. №7. - P.871-881.

100. McAllister I.L., Tan M.H., Smithiea L.A., Wong W.L. The effect of central retinal venous pressure in patients with central retinal vein occlusion and a high mean area of nonperfusion//Ophthalmology. - 2014. - Vol.121. №11. - P.2228-2236.

101. Mcgimpsey S., Woodside J., Cardwell C., Cahill M., Charkravarthy U. Homocystene, methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism, and risk of retinal vein occlusion: a meta - analysis // J. Ophthalmology. - 2009. Vol.116. №9. - P.1778-1787.

102. Mclntosh R.L., et al. Natural history of central retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review//Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. №6. - P.1113-1123.

103. Minniti G., Calevo M., Giannattasio A., Camicione P., Armani U., Lorini R. Plasma homocysteine in patients with retinal vein occlusion//Eur. J. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 24. № 5. - P. 735-743.

104. Moss HE. Retinal vascular changes are a marker for cerebral vascular diseases//Current neurology and neuroscience reports. - 2015. - Vol.15. №7. - P.1-9.

105. Mrad M., Fekih-Mrissa N., Waltek C., Rannen R., Gabsi S. Thrombotic risk factors in different types of retinal vein occlusion in Tunisian patients //Journal stroke cerebrovascular. - 2014. - №6.- P. 1592 - 1598.

106. Mrad M., Wathek C., Saleh MB, Bautour M., Rannen R., Lamine K., Gabsi S., Gritli N., Fekih-Mrissa N. Association of methylentetrahydrofolatereductase (A1298C and C677T) polymorphisms with retinal vein occlusion in Tunisian patients // Transfus Apher Sci. -2014. Vol. 50. №2. - P. 283-287.

107. Napal J., Neila R., Perez-Montes R., Sierra I., Ruiz S. The role of coagulation disorders in patients with retinal vein occlusion//QJM. - 2015. - P.88.

108. Niederhauser N., Valmaggia C. Bevacizumab and Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions// Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. - 2013. - Vol.230. №4. - P.405-408.

109. Noma H., Mimura T., Yasuda K., Shimura M. Role of soluble vascular endothelial growth factor receptor signaling and other factors or cytokines in central retinal vein occlusion with macular edema// Invest. Ophthalmol. - 2015. - Vol.56. №2. - P. 1122-1128.

110. Okamoto N., Matsumoto C., Shimomura Y. Sequential occlusion of the branch retinal artery and branch retinal vein in a patient with hypertension: an interventional case report//Clinical ophthalmology. - 2014. - Vol.17. №8. - P.2121-2123.

111. Oldenburg J., Carville G., Clemens R., Muller R. et al. Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit 1(VKORC1) the key protein of the Vitamin K cycle // Antioxidants & redox signaling. - 2006. Vol. 8. №3. - P. 347-353.

112. Oldenburg J., Marinova M., Muller-Reible C., Watzka M. The vitamin K cycle // Journal vitamins and hormones. - 2008. Vol. 78. - P. 36-54.

113. Ortak H., Sogut E., Demir H., Ardagil A., Benli I., Sahin S. Preductive value of the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 G-1639A and C1173T single nucleotide polymorphisms in retinal vein occlusion // Journal clinical and experimental ophthalmology. -2012. - P. 1-6.

114. Ouyang Y., Heussen F.M., Keane P.A., Pappuru R.K., Sadda S.R., Walsh A.C. Evaluation of the axial location of cystoid spaces in retinal vein occlusion using optical coherence tomography//Retina. - 2013. - Vol.33. №5. - P. 1011-1019.

115. Park S.J. et al. Risk of stroke in retinal vein occlusion//Neurology. - 2015. - Vol. 85. №18. - P.1578-1584.

116. Parodi M.B. et al. Dexamethasone implant for macular edema secondary to ischemic retinal vein occlusions// Retina. - 2015.

117. Parodi MB., Lacono P., Sacconi R., Parravano M. Dexamethasone implant for macular edema secondary to central retinal vein occlusion in patients younger than 50 years//Retina. - 2015.

118. Plant G.T et al. Thrombolysis for central retinal artery occlusion // Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2005. - Vol.76. - P. 160-161.

119. Plunkett O., Lip P.L., Lip G.Y.H. Atrial fibrillation and retinal vein or artery occlusion: looking beyond the eye// British Journal of Ophthalmology. - 2014. - Vol.98. №9. -P. 1141-1143.

120. Querques G. et al. Retinal venous occlusions and choise of treatments//Ophthalmic research. - 2013. - Vol.49. №4. - P.215-222.

121. Rahimy E., Sarraf D., Dollin M.L., Pitcher J.D., Ho A.C. Paracentral acute middle maculopathy in nonischemic central retinal vein occlusion//American journal of ophthalmology. - 2014. - Vol.158. №2. - P.372-380.

122. Ratra D., Dhupper M. Retinal arterial occlusions in the young: systemic associations in Indian population//Indian journal of ophthalmology. - 2012. - Vol. 60. №2. -P.95.

123. Rehak M., Wiedemann P. Retinal vein thrombosis pathogenesis and management //Journal of thrombosis and hemostasis. - 2010. №8. - P. 1886-1894.

124. Rim TH., Kim DW., Han JS., Chung EJ. Retinal vein occlusion and the risk of stroke development: a 9-year nationwide population-based study//Ophthalmology. - 2015. -Vol.122. №6. - P.1187-1194.

125. Risse F., Frank R.D., Weinberger A.W. Thrombophilia in patients with retinal vein occlusion: a retrospective analysis//Ophthalmologica. - 2014. - Vol.232. №1. - P. 46-52.

126. Rudkin A.K. et al. Vascular risk factors for central retinal artery occlusion// Eye(Lond). - 2010. - Vol.24. - P.678-681.

127. Russo P.D., Damante G., Pasca S., Turello M., Barillari G. Thrombophilic mutations as risk factor for retinal vein occlusion: a case-control study//Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2015. - Vol.24. №.4. - P.373-377.

128. Sarao V., Bertoli F., Veritti D., Lanzetta P. Pharmacotherapy for treatment of retinal vein occlusion//Expet.Opin.Pharmacother. - 2014. - Vol.15. №16. - P.2373-2384.

129. Sartori M.T. et al. Risk factors, antithrombotic treatment and outcome in retinal vein occlusion: an age-related prospective cohort study//European journal of haematology. -2013. - Vol.90. №5. - P.426-433.

130. . Schokman S., Glueck C.J., Hutchins R.K., Patel J., Shah P., Wang P. Diagnostic ramifications of ocular vascular occlusion as a first thrombotic event associated with factor V Leiden and prothrombin gene heterozygosity//Clinical ophthalmology. - 2015. - Vol.9. - P. 591-600.

131. Shahsuvaryan M.L. Therapeutic potential of intravitreal pharmacotherapy in retinal vein occlusion//International journal of ophthalmology. - 2012. - Vol.5. №6. - P.759-770.

132. Sehqai T., Hira JK., Ahluwalia J., Das R., Vijayvergiya R. High prevalence of VK0RC1(G9041A) genetic polymorphism in north Indians: A study on patients with cardiac disorders on acenocumarol // J. Drug Discov. Ther. - 2015. Vol.9. №6. - P. 404-410.

133. Smadja D., Loriot M., Hindorff L., Mellottee L., Gaussem P. No clear link between VK0RC1 genetic polymorphism and risk of venous thrombosis or peripheral arterial disease // Journal thrombosis and haemostasis. - 2008. Vol. 99. №5. - P. 970-972.

134. Sodi A., Giambene B., Marcucci R., Sofi F. Atherosclerotic and thrombophilic risk factors in patients with recurrent central retinal vein occlusion//European journal of ophthalmology. - 2008. - Vol.18. №2. - P. 233.

135. Song W., Xia X. Ranibizumab for macular edema secondary to retinal vein occlusion: a meta-analysis of dose effects and comparison with no anti - VEGF treatment//BMC ophthalmology. - 2015. - Vol.15. №1. - P. 31.

136. Sottilotta G., Siboni S., Latella C., Oriana V., Romeo E., Santoro R., Consonni D., Lombardo V. Hyperhomocysteinemia and C677T MTHFR genotype in patients with retinal vein thrombosis // J. Clinical and applied thrombosis and hemostasis. - 2010. Vol.16. №5. - P. 549553.

137. Stafford DW. The vitamin K cycle // Journal thrombosis and haemostasis. - 2005. Vol.3. - P.1873-1878.

138. Stoffelns B., Laspas P. Cilioretinal artery occlusion//Kliniche Monatsblatter fur Augenheilkunde. - 2015. - Vol. 232. №4. - P. 519-524.

139. Sundquist K., Wang X., Svensson P., Sundquist A., Larsson L., Zoller B., Memon A. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence //Thromb. Haemost. - 2015. Vol.114. №6. - P.1156-1164.

140. Tan C.S., Lim L.W., Singer M., Sadda S.R. Early peripheral laser photocoagulation of nonperfused retina improves vision in patients with central retinal vein occlusion. Results of a proof of concept study//Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2014. - Vol.252. №10. - P. 1689-1690.

141. Tanano I. Impaired systemic vascular endothelial function in patients with branch retinal vein occlusion//Current eye research. - 2013. - Vol.38. №1. - P.114-118.

142. Tew BY., Pal SK., He M., Tonq T., Wu h. Vitamin K epoxide reductase expression and prostate cancer risk // J. Urol. Oncol. - 2017. Vol. 35. №3. - P. 112-118.

143. Trullo M., Pasca S., Daminato R., Dello Russo P., Venturelli U., Barilla G. Retinal vein occlusion: evaluation of "classic" and "emerging" risk factors and treatment // Center of hemorrhagic and thrombotic diseases. - 2010. Vol.29. - P. 459-464.

144. Tsantes A., Nikolopulos G., Baqos P., Bonovas S., Kopterides P. The effect of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism on the thrombotic risk // Thromb. Res. - 2008. Vol. 122. №6. - P 736-742.

145. Varma D., Cugati S., Lee AW., Chen CS. A review of central retinal artery occlusion: clinical presentation and management//Eye. - 2013. - Vol.27. №6. - P. 688-697.

146. Vein T., C. Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion//Arch Ophthalmol. - 1997. - Vol. 115. - P.486-491.

147. Wang J., Wang C., Chen N., Guo X., He Y. Association between the plasminogen activator inhibitor-1 4G/G polymorphism and risk of venous thromboembolism: a meta-analysis // Thromb. Res. 2014. - Vol.134. №6. - P.1241-1248.

148. Weger M., Stein-Brugger I., Wilfried R., PoschlE., Dieter T., Rabensteiner F., El-Shabrawi Y., Haas A. Role of the vitamin K epoxide reductase complex subunit I (VKORC1) -1639G>A gene polymorphism in patients with retinal vein occlusion // Journal Current eye research. - 2013. Vol. 38. №12. - P. 1278-1282.

149. Wong T.Y., Scott I.U. Retinal-vein occlusion//New England Journal of Medicine. -2010. - Vol. 363. - №22. - P.2135-2144.

150. Wykoff C.C., Brown D.M., Croft D.E., Major J.C., Wrong T.P. Progressive retinal nonperfusion in ischemic central retinal vein occlusion//Retina. - 2015. - Vol.35. №1. - P.43-47.

151. Wypasek E., Mazur P., Bochenek M., Awsiuk G., Plicner A. Factors influencing quality of anticoagulation control and warfarin dosage in patients after aortic valve replacement within the 3 months of follow up // J. Physiol. Pharmacol. - 2016. Vol. 67. №3. - P. 385-393.

152. Yan. X., Yanq F., Zhou H., Zhanq H., Liu J. Effects of VKORC1 Genetic Polymorphisms on warfarin maintenance dose requirement in a Chinese Han population // Med Sci Monit. - 2015. - Vol. 21. - P. 3577-3584.

153. Yamada Y., Suzuma K., Matsumoto M. Retinal blood flow correlates to aqueous vascular endothelial growth factor in central retinal vein occlusion//Retina. - 2015.

154. Yeh S. et al. Therapies for macular edema associated with central retinal vein occlusion: a report by the American Academy of Ophthalmology//Ophthalmology. - 2015. -Vol.122. №4. - P. 769-778.

155. Yioti G.G. et al. Genetic polymorphisms associated with retinal vein occlusion: a Greek case-control study and meta-analysis//Ophthalmic genetics. - 2013. - Vol.34. №3. -P.130-139.

156. Yilmaz E., Akar E., Akar N. Effect of plasminogen activator-1 4G/5G polymorphism in Turkish deep vein thromboembolic patients with and without prothrombin 20210 G-A //Turk. J. Haematol. 2004. - Vol. 21. №2. - P. 83-86.

157. Youm D.J., Ha M.M., Chang Y., Song S.J. Retinal vessel caliber and risk factors for branch retinal vein occlusion//Current eye research. - 2012. - Vol.37. №4. - P. 334-338.

158. Yuan A. et al. Comparison of intravitreal ranibizumab and bevacizumab for the treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion//International journal of ophthalmology. - 2014. - Vol.7. №1. - P.86-91.

159. Zhanq J., Chen Z., Chen C. Impact of CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 genetic polymorphisms on maintenance warfarin dosage in Han-Chinese patients: A systematic review and meta-analysis // J. Meta. Gene. - 2016. - Vol. 5. №9. - P. 197-209.

160. Zhou S., Gao J., Xu X. Antivascular endothelial growth factors in the treatment of macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: a meta-analysis//Clinical&experimental ophthalmology. - 2014. - Vol.42. №7. - P.637-649.

161. Zhu W., Wu Y., Xu M. Antiphospholipid antibody and risk of retinal vein occlusionA systematc review and meta - analysis. - 2015.