О гетерогенности маркеров риска развития первичной артериальной гипертензии у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук колобова, Оксана Леонидовна

• колобова, Оксана Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук колобова, Оксана Леонидовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Распространенность артериальной гипертензии у детей и подростков и ее прогностическое значение.

1.2. Методы выявления артериальной гипертензии и контроля артериального давления в педиатрии.

1.3. Особенности артериальной гипертензии детского возраста.

1.4. Роль наследственных факторов в формировании артериальной гипертензии.

1.5. Биологическая роль и структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы.

1.5.1. Биологическая роль и структурные полиморфизмы гена ренина.

1.5.2. Ангиотензиноген и роль структурных полиморфизмов гена

AGTв развитии артериальной гипертензии.

1.5.3. Ангиотензинпревращающий фермент.

1.5.4. Ангиотензин II и полиморфизм гена его рецептора 1 типа.

1.6. Ген MTHFR.

1.7. Полиморфизм гена, кодирующего выработку аполипопротеина Е.

1.8. Полиморфизм гена (33-адренорецептора.

1.9. Ген-генное взаимодействие в развитии артериальной гипертензии.

1.10. Висцеральное ожирение и связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови.

2.2.2. Методика определения активности ренина и альдостерона плазмы.

2.2.3. Молекулярно-генетические методы.

2.2.3.1. Выделение ДНК из крови.

2.2.3.2. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ.

2.2.3.3. Идентификация I/D полиморфизма гена^С£.

2.2.3.4. Идентификация AI 166С полиморфизма гена рецепторов 1 типа ангиотензина II.^

2.2.3.5. Идентификация G-6 А полиморфизма tqh&AGT.^

2.2.3.6. Идентификация мутации С677Т гена MTHFR.

2.2.3.7. Идентификация рестрикционного полиморфизма гена Рз-адренорецептора.

JT /г

2.2.3.8. Идентификация аллельных вариантов гена АРО Е.

2.3. Статистический анализ.■.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И PIX ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Особенности семейного анамнеза у детей с АГ.

3.2. Анализ структуры и частоты дислипидемий у детей с АГ.

3.3. Взаимосвязь уровней АД с уровнями липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови, значениями индекса массы тела и индекса ОТ/ОБ у детей с артериальной гипертензией и в контрольной группе.^

3.4. Изучение распределения аллелей и генотипов молекулярно-генетических маркеров I/D гена ACE, G-6A гена AGT,

AI 166С tqwlAGTRI, s2/s3/s4 гена АРО Е, Trp64Arg гена ß3-AR, С677Т гена MTHFR и встречаемость их сочетанных генотипов у детей и 71 подростков с артериальной гипертензиеи.'

3.5. Уровни САД и ДАД у детей и подростков с артериальной гипертензией, имеющих различные генотипы молекулярно-генетических маркеров исследованных генов.

3.6. Уровни липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови, значения ИМТ и индекса ОТ/ОБ в группе детей с АГ при различных генотипах исследованных молекулярно-генетических маркеров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «О гетерогенности маркеров риска развития первичной артериальной гипертензии у детей и подростков»

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска развития ишемической болезни сердца, мозгового инсульта и по литературным данным встречается у трети взрослого населения России (Оганов Р.Г., 2002).

В настоящее время не вызывает сомнения, что истоки сердечнососудистой патологии у взрослых, находятся в детском возрасте. Распространенность факторов риска развития ИБС, таких как АГ, нарушения липидного обмена, избыточная масса тела у детей и подростков сопоставима с таковой у взрослых (Беркович O.A., 2002; Ларионова В.И., 2005; Леонтьева И.В, 2005).

По данным Г.И. Образцовой (1998), частота артериальной гипертензии среди детей и подростков г. Санкт-Петербурга к концу 1990-х годов не только не снизилась, но имеет тенденцию к нарастанию. Так, в 1986 году число подростков с повышенным артериальным давлением составляло 30%, а в 1996 году - 33%, причем у мальчиков повышенное артериальное давление регистрируется в два раза чаще, чем у девочек.

Учитывая значительную распространенность и разнообразие патогенетических форм АГ, особую актуальность приобретает изучение гетерогенности клинических, метаболических и молекулярно-генетических факторов риска ее развития у детей и подростков.

На современном этапе проводимых исследований центральное место занимает изучение механизмов формирования именно первичной АГ у детей и подростков, как основного фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии в дальнейшем.

В последнее десятилетие проведены многочисленные исследования, посвященные изучению роли различных молекулярно-генетических маркеров «кандидатных генов» в развитии АГ, поскольку известно, что генетическая предрасположенность имеет большое значение в ее развитии (Нефедова Ю.Б., Шварц Е.И., 1998; Berenson G.S., 1998; Naber С.К., 2004).

Изучение связи молекулярно-генетических маркеров с метаболическими и конституциональными факторами риска развития АГ является актуальным именно у детей и подростков, поскольку в зрелом возрасте влияние генетических факторов может модифицироваться многолетним воздействием факторов внешней среды.

Выделение групп детей и подростков с учетом гетерогенности маркеров АГ имеет важное теоретическое и практическое значение для совершенствования алгоритма наблюдения, оптимизации проводимой терапии и профилактики осложнений.

Цель исследования - на основе комплексной оценки результатов клинических, биохимических и генетических методов исследования изучить гетерогенность маркеров риска развития первичной артериальной гипертензии у детей и подростков.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности семейного анамнеза у детей с артериальной гипертензией и у детей с нормальными уровнями артериального давления.

2. Оценить.уровни липидных и липопротеиновых показателей, структуру и частоту дислипидемий у детей с артериальной гипертензией и у детей с нормальными уровнями артериального давления.

3. Изучить взаимосвязь уровней артериального давления с уровнями липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови, значениями индекса массы тела и индекса ОТ/ОБ у детей с артериальной гипертензией и в группе сравнения.

4. Исследовать распределение генотипов и частоту аллелей исследованных молекулярно-генетических маркеров генов РА АС, АРО Е, Рз-АЯ, МТНт и встречаемость их сочетанных генотипов у детей и подростков с артериальной гипертензией.

5. Изучить уровни САД и ДАД у детей и подростков с артериальной гипертензией, имеющих различные генотипы молекулярно-генетических маркеров исследованных генов.

6. Изучить уровни липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови, значения ИМТ и индекса ОТ/ОБ в группе детей с АГ при различных генотипах исследованных молекулярно-генетических маркеров.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для прогнозирования динамики уровней САД и ДАД у детей с повышенным уровнем артериального давления необходима комплексная оценка данных семейного анамнеза, клинического, биохимического обследования и молекулярно-генетического тестирования.

2. Выбор алгоритма наблюдения в группах риска среди детей и подростков определяется индивидуальным сочетанием клинических, метаболических и генетических факторов риска развития АГ.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка данных семейного анамнеза, клинического, биохимического обследования и молекулярно-генетического тестирования полиморфных маркеров генов РААС (1/1) гена АСЕ, в-6А гена АвТ, А1166С гена АвТП), е2/еЗ/е4 гена АРО Е, Тгр64А^ гена ргАЯ, С677Т гена МТНЕЯ у детей с артериальной гипертензией г. Санкт-Петербурга.

Выявлены наиболее значимые взаимосвязи клинических и метаболических маркеров, формирующих основу гетерогенности АГ в различных возрастных и половых группах у детей и подростков.

Впервые у детей и подростков с артериальной гипертензией получены данные о распределении генотипов и частотах аллелей молекулярно-генетических маркеров в-бА гена АОТ, е2/еЗ/г4 гена АРО Е, Тгр64А^ гена Рз~АЯ, С677Т гена МТНЕЯ в зависимости от пола и возраста. Установлено достоверное увеличение встречаемости аллеля 677Т гена МТНЕЯ в группе детей и подростков с АГ по сравнению с распространенностью этого аллеля в контрольной группе.

Впервые проведен анализ суммарного накопления редких аллелей исследованных полиморфизмов генов РААС (1/0 гена АСЕ, О-бА гена АОТ, А1166С гена АвТЯ!), е2/еЗ/е4 гена АРО Е, Тгр64А^ гена р3-АЯ, С677Т гена МТНЕЯ в группе детей и подростков с АГ. Результаты данного анализа свидетельствуют о том, что в группе детей и подростков с АГ не встречаются дети, имеющие одновременно три и более редких аллелей исследованных молекулярно-генетических маркеров в гомозиготном состоянии.

Выявлена ассоциация некоторых молекулярно-генетических маркеров с уровнями липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови, значениями ИМТ и индекса ОТ/ОБ в группе детей с АГ в зависимости от пола и возраста.

Практическая значимость работы.

Комплексная оценка информационной значимости результатов клинического, метаболического, генетического обследования позволяет индивидуализировать подходы к наблюдению, лечению и профилактике развития осложнений АГ и в некоторых случаях прогнозировать динамику уровней артериального давления у детей с АГ.

С целью повышения эффективности ранней диагностики, лечения, наблюдения и профилактики развития осложнений артериальной гипертензии в обязательном порядке необходимо оценивать молекулярно-генетические маркеры, ассоциированные с риском развития АГ и ее осложнений.

В алгоритме наблюдения за детьми с повышенными уровнями АД особое значение необходимо отвести динамической оценке значений ИМТ и индекса ОТ/ОБ.

С целью оптимизации проводимой терапии АГ и профилактики ее осложнений в широко используемый алгоритм наблюдения детей и подростков с АГ следует внести дополнения, касающиеся использования результатов молекулярно-генетического тестирования детей и подростков.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на заседании общества Союза педиатров Санкт-Петербурга (2004), на международном конгрессе «Hypertension - from Korotkov to present days» (Санкт-Петербург, 2005), на Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (Санкт-Петербург, 2005), на X Конгрессе педиатров России в Москве (2006).

Полученные результаты используются в работе педиатрического отделения №3 клинической больницы СПбГПМА, на кафедре госпитальной педиатрии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, на кафедре педиатрии ФПК и ПП с курсом кардиологии, ревматологии и нефрологии детского возраста СПбГПМА, на соматических и кардиологических отделениях детских городских больниц. Материалы диссертации использовались при подготовке лекций для врачей-кардиологов, разработки методического пособия «Значение молекулярно-генетических методов в диагностике предрасположенности у детей и подростков к развитию сердечно-сосудистых заболеваний» а также в учебном процессе со студентами, интернами, ординаторами, слушателями ФУВ.

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», колобова, Оксана Леонидовна

ВЫВОДЫ:

1. У детей и подростков с АГ и в группе сравнения не выявлено достоверных различий в распространенности отягощенной наследственности по ГБ и другой сердечно-сосудистой патологии.

2. Не установлено половых различий структуры и частот атерогенных дислипидемий у обследованных детей.

3. Клиническая гетерогенность маркеров риска развития первичной артериальной гипертензии в детском и подростковом возрасте определяется полом, возрастом, наследственным анамнезом по ГБ.

4. У детей с АГ частота аллеля 677Т гена МТНЕЯ достоверно выше, чем в группе сравнения. У детей с АГ не выявлено трех и более редких аллелей молекулярно-генетических маркеров в гомозиготном состоянии.

5. Систолическая артериальная гипертензия чаще диагностировалась у мальчиков с генотипом ББ гена АСЕ и у девочек с генотипом еЗ/еЗ гена АРО Е.

6. У детей с артериальной гипертензией установлены половые различия в уровне липидных показателей сыворотки крови. У девочек липидные показатели имеют характер антиатерогенных, у мальчиков - атерогенных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для индивидуализации подходов к наблюдению, лечению и профилактике развития осложнений и в некоторых случаях прогнозирования динамики уровней артериального давления у детей с АГ необходимо проводить комплексную, всестороннюю оценку результатов клинического, метаболического, генетического обследования.

2. Для повышения эффективности ранней диагностики, лечения, наблюдения и профилактики развития осложнений артериальной гипертензии в обязательном порядке необходимо оценивать молекулярно-генетические маркеры, ассоциированные с риском развития АГ и ее осложнений (1Л) гена АСЕ, е2/еЗ/е4 тенаАРОЕ, С677Т гена ШНЕК).

3. В алгоритме наблюдения за детьми с повышенными уровнями АД особое значение необходимо отвести динамической оценке значений ИМТ и индекса ОТ/ОБ, особенно у мальчиков с АГ в подростковом возрасте. Так как корреляционные связи этих показателей с уровнями липидных показателей сыворотки крови, САД и ДАД указывают на риск развития метаболического синдрома у детей и подростков.

4. Для оптимизации проводимой терапии АГ и профилактики ее осложнений в наиболее широко используемый алгоритм наблюдения детей и подростков с АГ следует внести дополнения, касающиеся использования результатов молекулярно-генетического тестирования детей и подростков. Результаты молекулярно-генетического тестирования исследованных генов позволяют своевременно выявлять детей с повышенным риском развития метаболического синдрома, атеросклероза и других осложнений АГ на основе имеющихся взаимосвязей генетических маркеров с уровнями биохимических показателей сыворотки крови, значениями ИМТ и индекса ОТ/ОБ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук колобова, Оксана Леонидовна, 2006 год

1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Соколова J1.A. Пограничная артериальная гипертензия. - СПб.: Гиппократ, 1992. - 192 с.

2. Антонова JI.T. Гипертоническая болезнь в юношеском возрасте. — М.: Медицина, 1976. 224 с.

3. Антропометрический скрининг при массовых профилактических осмотрах детей. Методические рекомендации / Сост. Воронцов И.М., Тихвинский С.Б., Ананьина Н.В. и др. Л.: Изд. ЛПМИ, 1991. - 29 с.

4. Белоконь H.A., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей: Руководство для врачей. В 2-х томах. Т. 2. М.: Медицина, 1987. - 480 с.

5. Беркович O.A. Состояние эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. СПб, 2002. - 30 с.

6. Васина В.И. Липиды крови и ДНК-полиморфизмы апопротеиновых генов у детей и подростков Санкт-Петербурга в оценке предрасположенности к развитию атеросклероза: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб, 1997. -32 с.

7. Васина В.И., Талалаева Е.И., Шварц Е.И. Распространенность дислипидемий среди детей и подростков г. Санкт-Петербурга // Педиатрия. 1999. - № 2. — С.90-94.

8. Вельтищев Ю.Е., Царегородцев А.Д., Казанцева А.З. Прогресс генетики и его значение для педиатрии // Рос. Вестн. Перинатол. Педиатр. 2001. — № 5. - С.6-13

9. Витина Н.И., Образцова Г.И., Черемных Т.В. Принципы диспансерного наблюдения детей и подростков с артериальной гипертензией в амбулаторных условиях. Учебно-методическое пособие / Под ред. проф. Л.В.Эрмана. СПб, 2004. - 32 с.

10. Ю.Воронцов И.М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки. Учебно-методич. пособие. Л.: Изд. ЛПМИ, 1986. - 56 с.

11. Н.Воронцов И.М., Краснова A.B., Медведев В.П. и др. Артериальная гипертензия у детей и подростков (учащихся школ и ПТУ) и меры ее профилактики // Сб. науч. трудов под ред. члена-корр. АМН СССР проф. В.А.Алмазова. Д., 1986.-С.10-14.

12. Глотов A.C. Разработка и апробация тест-систем на основе гелевых биочипов для изучения генетического полиморфизма человека: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. СПб, 2005. - 16 с.

13. Игишева JI.H., Ровда Ю.И. Значимость критериев риска развития артериальной гипертензии у детей и подростков // Педиатрия. 1994. — № 2. - С.70-72.

14. Калюжная P.A. Гипертоническая болезнь у детей и подростков. — JL: Медицина, 1980. 207 с.

15. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. СПб, 1999. - 262 с.

16. Кононова O.A. Анализ структуры ритма сердца в скрининг-диагностике первичной и вторичной почечной артериальной гипертензии у детей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб, 2006. - 17 с.

17. Корнюшина М.К. Распространенность артериальной гипертензии среди школьников г. Санкт-Петербурга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1993.

18. Кутаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия): причины, механизмы, клиника, лечение. СПб: Сотис, 1995. - 311 с.

19. Ларионова В.И. Клинико-генетический анализ предрасположенности к развитию атеросклероза у детей и подростков: Автореф. дисс. . док. мед. наук.-СПб, 2005.-30 с.

20. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста. М.: ИД Медпрактика-М, 2005. - 536 с.

21. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. СПб: Наука, 2000. - 118 с.

22. Липовецкий Б.М, Плавинская С.И, Ильина Г.Н. Возраст и функция сердечно-сосудистой системы человека. Л.: Наука, 1988. — 90 с.

23. Мазо Р.Э, Надеждина Е.А. Артериальная гипертензия у детей. Минск: Наука и техника, 1985.-173 с.

24. Мазурин A.B., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. СПб: ИКФ «Фолиант», 2000. - 928 с.

25. Мутафьян O.A. Артериальные гипертензии и гипотензии у детей и подростков. СПб: Невский Диалект; М.: Издательство БИНОМ, 2002. -144 с.

26. Нефедова Ю.Б, Шварц Е.И. Молекулярно-генетические механизмы развития артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 1998. — Т. 4,№ 1. - С.63-71.

27. Непосредственное исследование здорового и больного ребенка. Учебно-методическое пособие / Сост. Ананьина Н.В, Андрезен В.П, Давиденко Н.С. и др. Л.: Изд. ЛПМИ, 1996. - 72 с.

28. Образцова Г.И. Структурные показатели миокарда и генетический полиморфизм ангиотензин-превращающего фермента у детей с нормальным и повышенным уровнем артериального давления: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -СПб, 1998. 11 с.

29. Попов В.В., Ковалев Ю.Р., Фомичева Е.В. и др. Показатели углеводного и липидного обмена, анализ влияния генетических факторов у подростков с пограничной артериальной гипертензией // Арт. Гипертенз. 1996. — № 2. — С.43-49.

30. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков // Сост. Конь И.Я., Леонтьева И.В., Петеркова В.А. и др. М. - 2003. - 68 с.

31. Ростовцев В.Н., Король С.М. Особенности липидемии и прогноз при первичной артериальной гипертонии у детей // Педиатрия. 1984. — № 4 — С.31-34.

32. Студеникин М.Я. Особенности гипертонической болезни в детском возрасте // Педиатрия. 1983. - № 6. - С.6-9.

33. Титков Ю.С., Ковалев Ю.Р. Роль наследственной предрасположенности в развитии артериальной гипертензии у молодых людей // Арт. Гипертензия.- 1995. — № 1.-С. 18-24.

34. Шейдина A.M. Молекулярно-генетические основы предрасположенности к варикозному расширению вен и тромботическим осложнениям: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. СПб, 2000. - 19 с.

35. Шестов Д.Б., Темиров A.A., Калашникова М.Н. и др. Возрастная динамика артериального давления и артериальная гипертензия у населения Ленинграда // Сб. науч. Тр.: Арт. Гипертонии. Ленинград: ЛСГМИ, 1988.- С.5-11.

36. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия 2000. СПб: Ренкор, 2001. -382 с.

37. Шхвацабая И.К. Гипертоническая болезнь / В кн. : Болезни сердца и сосудов / Под ред. Е. И. Чазова. М.: Медицина, 1992. - Т. 3, гл. 4. - С.147-195.

38. Щербакова М.Ю. Группы риска детей по атеросклерозу (выявление, профилактика, лечение): Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Москва, 1999. -46 с. .

39. Эпидемиология артериальной гипертонии и коронарного атеросклероза / Под ред. И.А.Рывкина. М., 1974.

40. Abbate R., Sardi I., Рере G. et al. The high prevalence of thermolabile 5-10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in Italians is not associated to an increased risk for coronary artery disease // Tromb. Haemost. 1998. — Vol. 79. -P.727-730.

41. Abu-Amero K.K., Al-Boudari O.M., Mohamed G.H. et al. Beta 3 adrenergic receptor Trp64Arg polymorphism and manifestation of coronary artery disease in Arabs // Hum. Biol. 2005. - Vol. 77, № 6. - P.795-802.

42. Adair L.S., Kuzawa C.W., Borja J. Maternal energy stores and diet composition during pregnancy program adolescent blood pressure // Circulation. 2001. — Vol. 104, № 9. - P. 1034-1039.

43. Alhenc-Gelas F., Richard J., Courbon D. et al. Distribution of plasma angiotensin 1 converting enzyme levels in healthy man: relationship to environmental and hormonal parameters // J. Lab. Clin. Med. 1991. - Vol. 117. - P.33-39.

44. Allison D.B., Heo M., Faith M.S. et al. Meta-analysis of the association of the Trp64Arg polymorphism in the B3-adrenergic receptor with body mass index // Int. J. Obes. 1998. - Vol. 22. - P.559-566.

45. Antoniadi Т., Hatzis Т., Kroupis C. et al. Prevalence of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and MTHFR C677T mutations in a Greek population of blood donors // Am. J. Hematol. 1999. - Vol. 61, № 4. - P.265-267.

46. Appel E., Eisenberg S., Roitelman J. Improved PCR amplification/Hhal restriction for unambiguous determination of apolipoprotein E alleles // Clin. Chem.- 1995. -Vol. 41, № 2. -P.l 87-190.

47. Badenhop R.F., Wang X.L., Wilcken D.E. Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents // Circulation. -1995. Vol. 91.-P.1655-1658.

48. Barley J., Blackwood A., Sagnella G. et al. Angiotensinogen Met235Thr polymorfism in a London normotensive and hypertensive black and white population // J. Hum. Iiypertens. 1994. - Vol. 8. - P.639-640.

49. Bennett C.L., Schrader A.P., Morris B.J. Cross-sectional analysis of Met235Thr variant of angiotensinogen gene in severe familial hypertension // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 197. -P.833-839.

50. Berenson G.S. Causation of cardiovascular risk factors in children. Perspectives on cardiovascular risk in early life. N.Y., 1986. - 408 p.

51. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W. et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1650-1656.

52. Bloem L.J., Manatunga A.K., Tewksbury D.A. et al. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P.948-953.

53. Borecki I.B., Province M.A., Ludwig E.H. et al. Association of candidate loci angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme with severe hypertension: the NHLBI Family Heart Study // Ann. Epidemiol. 1997. - Vol. 7. - P.13-21.

54. Breyer E.D., Le N.A., Li X., Martinson D. et al. Apolipoprotein C-III displacement of apolipoprotein E from VLDL: effect of particle size // J. Lipid. Res. 1999. - Vol. 40, № 10. - P.1875-1882.

55. Burke V., Beilin L.J., Simmer K. et al. Predictors of body mass index and 'associations with cardiovascular risk factors in Australian children: a prospective cohort study // Int. J. Obes. 2005. - Vol. 29, № 1. - P. 15-23.

56. Busjahn A., Knoblauch H., Knoblauch M. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms, plasma levels, cardiac dimentions // Hypertension. 1997.-Vol. 29, part 2.-P.165-170.

57. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B. et al. Familial resemblance of plasma angiotensinogen converting enzyme levels // Am. J. Hum. Genet. 1990. - Vol. 43. -P.774-780.

58. Caulfield M., Lavender P., Farrall M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P.1629-1633.

59. Clement K., Vaisse C., Manning S. et al. Genetic variation in the B3-adrenergic receptor and an increased capacity to gain weight in patients with morbidity obesity // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P.352-354.

60. Cohen-Haguenauer O., Soubrier F., N'Guyene V. Regional mapping of the human rennin gene to lq32 by in situ hybridization // Ann. Genet. 1983. - Vol. 32. - P.16-20.

61. Craig S.B., Bandini L.G., Lichtenstein A.H. et al. The impact of physical activity on lipids, lipoproteins, and blood pressure in preadolescent girls // Pediatrics. -1996.-Vol. 98. P.389-395.

62. Curnow K., Pascoe L., White P. Genetic analysis of the human type-1 angiotensin II receptor // Mol. Endocrinol. 1992. - Vol. 6. - P.l 113-1118.

63. Dionne I .J., Turner A.N., Tchernof A. et al. Identification of an interactive effect of beta3- and alpha2b-adrenoceptor gene polymorphisms on fat mass in Caucasian women // Diabetes. 2001. - Vol. 50, № 1. - P.91-95.

64. Eichner J.E., Kuller L.H., Orchard T.J. et al. Relation of apolipoprotein E phenotype to myocardial infarction and mortality from coronary artery disease // Am. J. Cardiol.-1993.-Vol. 71, № 2.-P. 160-165.

65. Facchini F., Chen Y.D., Clinkingbeard C. et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and dyslipidemia in nonobese individuals with a family history of hypertension // Am. J. Hypertens. 1992. - Vol. 5. - P.694-699.

66. Falkner B., Kushner H., Onesti G. et al. Cardiovascular characteristics in adolescents who develop essential hypertension // Hypertension. 1981. — Vol. 3, № 5. - P.521-527.

67. Foy C.A., Rice G.I., Ossei-Gerning N. et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphisms in patients characterised by coronary angiography // Hum. Genet. 1997. - Vol. 100, № 3-4. -P.420-425.

68. Frohlich E.D. Practical management of hypertension // Curr. Probl. Cardiol. -1985.-Vol. 10, № 7. P. 1-61.

69. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. 1995.-Vol. 10, № 1.-P.lll-113.

70. Furuta H., Deng-Fu G., Inagami T. Molecular cloning and sequensing of the gene encoding human angiotensin II type 1 receptor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992.-Vol. 183.-P.8-13.

71. Gallagher P.M., Meleady R., Shieldy D.C. et al. Homocysteine and risk of premature coronary heart disease // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P.2154-2158.

72. Grim C.E., Luft F.C., Weinberger M.H. et al. Genetic, familial and racial influences on blood pressure control systems in man // Aust. N. Z. J. Med. -1984.-Vol. 14, № 4. P.453-457.

73. Grundy S.M. Monounsaturated fatty acids, plasma cholesterol, and coronary heart disease // Am. J. Clin. Nutr. 1987. - Vol. 45. - P. 1168-75.

74. Guo D.F., Furuta H., Mizukoshi M. et al. The genomic organization of human angiotensin II type 1 receptor // Biochem. Byophys. Res. Com. 1994. — Vol. 200. -P.313-319.

75. Hagberg J.M., Wilund K.R., Ferrell R.E. APO E gene and gene-environment effects on plasma lipoprotein-lipid levels // Physiol. Genomics. 2000. - № 4. — P.101-108.

76. Hata A., Namikawa C., Sasaki M., et al. Angiotensinogen as a risk factor for essentional hypertension in Japan // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 12851287.

77. ITarap S.B., Davidson R.H., Connor M J. et al. The angiotensin 1 converting enzyme gene polymorphism, predisposition the high blood pressure and activity of the renin-angiotensin system // Hypertension. - 1993. - Vol. 21. - P.455-460.

78. Hingorani A.D., Brown M.J. A simple molecular assay for the CI 166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. Vol. 213, № 2. - P.725-729.

79. Hingorani A., Sharma P., Jia H. et al. Blood pressure and the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene // Hypertension. 1996. - Vol. 28. -P.907-911.

80. Hoffstedt J., Poirier O., Thorne A. et al. Polymorphism of the human 133-adrenoceptor gene forms a well-conserved haplotype that is associated with moderate obesity and altered receptor function // Diabetes. 1999. - Vol. 48. -P.203-205.

81. Hopkins P.N., Lifton R.P., Hollenberg N.K. et al. Blunted renal vascular response to angiotensin II is associated with a common variant of the angiotensinogen gene and obesity // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14. — P. 199207.

82. Humphries S.E., Talmud P.J., Hawe E. Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke: a prospective study // Lancet. 2001. — Vol. 358, № 9276. -P.l 15-119.

83. Hunt S., Cook N., Oberman A. et al. Angiotensinogen genotype, sodium reduction, weight loss, and prevention of hypertension. Trial of hyprtension prevention, phase II // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P.393-401.

84. Hypertension, pathophysiology, diagnosis and management / Eds. Laragh J.H.,

85. Brenner B.M. -N. Y.: Raven Press, 1995. Vol. 1. - 1720 p.

86. Inoue I., Nakajima T., Williams C. et al. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affect basal transport invitro // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 1786-1797.

87. Isa M.N., Boyd E., Morrison N. et al. Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome 1 q42-q43 by nonisotopic. in situ hybridization // Genomics. 1990. - Vol. 8. - P.598-600.

88. Iwai N., Shimoike H., Ohmichi N. et al. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population // Hypertension. 1995. - Vol. 25, part 2. -P.688-693.

89. Jacques P.F., Bostom A.G., Williams R.R. et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations // Circulation. 1996. - Vol. 93, № 1. - P.7-9.

90. Jeunemaitre X., Charru A., Chatellier G. et al. M235T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients // J. Hypertens. 1993. -Vol. 11.- P.580-581.

91. Jeunemaitre X., Inoue I., Williams C. et al. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 51. - P.1448-1460.

92. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt S.C. et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essentional hypertension // Nat. Genet. 1992. -№ 1. -P.72-75.

93. Jeunemaitre X., Rigat B., Charru A. Sib pair linkage analysis of rennin gene haplotypes in human essential hypertension // Human Genet. 1992. - Vol. 88. -P.301-306.

94. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y. et al. Molecular basis of human hypertension. Role of angiotensinogen// Cell. 1992.-Vol. 71.-P. 169-178.

95. Kadowaki H., Yasuda K., Iwamoto K. et al. A mutation in the B3-adrenergic receptor gene is associated with obesity and hyperinsulinemia in Japanese subjects // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 215. - P.555-560.

96. Kahara T., Takamura T., Hayakawa T. et al. Prediction of exercise-mediated changes in metabolic markers by gene polymorphism // Diabetes Res. Clin. Pract. 2002. - Vol. 57, № 2. - P. 105-110.

97. Kamitani A., Raguki H., Higaki J. et al. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese //J. Hum. Hypertens. 1994. - Vol. 8. - P.521-524.

98. Kang S.S., Wong P.W.K., Susmano A. et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary disease // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48. - P.536-545.

99. Katsuya T., Koike G., Yee T. et al. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet. 1995. - Vol. 345. -P.1600-1603.

100. Kotelevtsev Y.V., Clauser E., Corvol P. et al. Dinucleotide repeat polymorphism in the human angiotensinogen gene //Nucleic Acids. Res. — 1991. -Vol. 19.-P.6978.

101. Kwiterovich P.O. Biochemical, clinical, epidemiologic, genetic, and pathologic data in the pediatric age group relevant to the cholesterol hypothesis // Pediatrics. 1986. - Vol. 78. -P.349-362.

102. Laakso M., Sarlund H., Mykkanen L. Insulin resistance is associated with lipid and lipoprotein abnormalities in subjects with varying degrees of glucose tolerance // Arteriosclerosis. 1990. - Vol. 10, №2. - P.223-231.

103. Lahiri D.K., Bye S., Nürnberger J. et al.A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods tested // J. Biochem. Biophys. Methods. —1992. № 4. - P.193-205.

104. Lee Y.A., Lindpaintner K. Role of the cardiac rennin-angiotensin system in hypertensive cardiac hypertrophy // Eur. Heart J. 1993. - Vol. 14. - P.42-48.

105. Lemne C., Hamsten A., Karpe F. et al. Dyslipoproteinemic changes in borderline hypertension // Hypertension. 1994. - Vol. 24, № 5. - P.605-610.

106. Li S., Chen W., Srinivasan S.R. et al. Childhood blood pressure as a predictor of arterial stiffness in young adults: the bogalusa heart study // Hypertension. -2004. Vol. 43, № 3. - P.541-546.

107. Lifiton R.P. Molecular genetics of human blood pressure variation // Science. 1996.-Vol. 272.-P.676.

108. Lifton R.P., Dluhy R.G., Powers M. et al. A chimeric llß-hydroxylase/aldosteron synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension // Nature. 1992. - Vol. 355. - P.262.

109. Ma J., Stampfer M., Hennekens C. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in US physicians //Circulation. 1996. - Vol. 94. -P.2410-2416.

110. Mangoni A.A., Jackson S.H. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects // Am. J. Med. 2002. - Vol. 112, № 7. - P.556-565.

111. Manson J.E., Willet W.C., Stampfer M.J. et al. Body weight and mortality among women // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P.677-685.

112. Marrian A., Yu Q., Workman R. et al. Angiotensin-Converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden death // Lancet.1993. Vol. 342. - P. 1085-1086.

113. Moms B.J., Zee R.Y.L., Schrader A.P. Different frequencies of angiotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individuals // J. Clin. Invest.- 1994.-Vol. 94. P.1085-1089.

114. Mune T., Rogerson F.M., Nikkila H. et al. Human hypertension caused by mutations in the kidney isozyme of 11-hydroxysteroid dehydrogenase // Nat. Genet.- 1995.-Vol. 10.-P.394.

115. Naber C.K., Sifferl W. Genetics of human arterial hypertension // Minerva Med. 2004. - Vol. 95, № 5. - P.347-356.

116. Naftilan A.J., Williams R., Burt D. A lack of linkage of rennin gene restriction length polymorphism with human hypertension // Hypertension. 1989. -Vol. 14. -P.614-618.

117. New M.I., Wilson R.C. Steroid disorders in children: Congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralocorticoid excess // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999.-Vol. 96.-P. 12790.

118. Nishiuma S., Kario K., Kayaba K. et al. Effect of the angiotensinogen gene Met235Thr variant on blood pressure and other cardiovascular risk factors in two Japanese populations // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13. - P.717-722.

119. Panahloo A., Andres C., Mohamed-Ali V. et al. The insertion allele of the ACE gene I/D polymorphism. A candidate gene for insulin resistance? // Circulation. -1995.-Vol. 92, № 12.-P.3390-3393.

120. Raikkonen K., Matthews K.A., Salomon K. Hostility predicts metabolic syndrome risk factors in children and adolescents // Health. Psychol. 2003. -Vol. 22, № 3. - P.279-286.

121. Raman V., Lee J., Lindpaintner K. The cardiac rennin-angiotensin system and hypertensive cardiac hypertrophy // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 76. - P.18D-23D.

122. Reaven G.M. Role of insulin resistence in human disease // Diabetes. — 1988. -Vol. 37. -P.1594-1607.

123. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. -P.374-381.

124. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/detection • polymorphism in the angiotensin 1 converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. -P.1343-1346.

125. Rigat B., Hubert C., Corvol P. et al. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene // Nucleic Acids Res. 1992.-Vol. 20.-P.1433.

126. Rotimi C., Cooper R., Ogunbiyi O. et al. Hypertension, serum angiotensinogen, and molecular variants of the angiotensinogen gene among nigérians // Circulation. 1997. - Vol. 95. -P.2348-2350.

127. Rotimi C., Morrisson L., Cooper R. et al. Angiotensinogen gene in human hypertension. Lack of association of the 235M allele among African Americans // Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P.591-594.

128. Russ A.P., Maerz W., Ruzicka V. et al. Rapid detection of the hypertension-associated Met235~>Thr allele of the human angiotensinogen gene // Hum. Mol. Genet. 1993. - Vol. 2, № 5. - P.609-610.

129. Schunkert H., Hense H., Gimenez-Roqueplo A-P. et al. The angiotensinogen T235 variant and the use of antihypertensive drugs in a population based-cohort // Hypertension. 1997. - Vol. 29. - P.628-633.

130. Schunkert H., Ingelfinger J., Hirsch A.T., et al. Evidence for tissue specific activation of renal angiotensinogen mRNA expression in chronic stable experimental heart failure // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 1523-1529.

131. Schuster H.; Wienker T. F.; Toka H. R. et al. Autosomal dominant hypertension and brachydactyly in a Turkish kindred resembles essential hypertension // Hypertension. 1996. - Vol. 28. - P. 1085-1092.

132. Sorof J. M., Poffebarger T., Franco K. et al. Isolated systolic hypertension, obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children // J. Pediatr. 2002. -Vol. 140. - P.660-666.

133. Soubrier F., Jeunemaitre X., Rigat B. et al. Similar frequencies of rennin gene restriction fragment length polymorphism in hypertensive and normotensive subjects//Hypertension. 1990.-Vol. 16.-P.712-717.

134. Stengard J.H., Zerba K.E., Pekkanen J. et al. Apolipoprotein E polymorphism predicts death from coronary heart disease in a longitudinal study of elderly Finnish men // Circulation. 1995. - Vol. 91, № 2. - P.265-269.

135. Szclo M. Epidemiologic patterns of blood pressure in children // Epidemiol. Rev. 1979.-№ 1.-P.143.

136. Urhammer S.A., Clausen J.O., Hansen T. et al. Insulin sensitivity and body weight changes in young white carriers of the codon 64 amino acid polymorphism of the 133-adrenergic receptor gene // Diabetes. 1996. - Vol. 45. -P.1115-1120.

137. Utermann G., Steinmetz A., Weber W. Genetic control of human apolipoprotein E polymorphism: comparison of one- and two-dimensional techniques of isoprotein analysis // Hum. Genet. 1982. - Vol. 60. - P.344-351.

138. Vasku A., Soucek M., Znojil V. et al. Angiotensin 1-converting enzyme and angiotensinogen gene interaction and prediction of essential hypertension // Kidney Intern. J. 1998.-Vol. 53.-P. 1479-1482.

139. Wang W.Y.S., Zee R.Y.L., Morris B.J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension // Clin. Genetics. -1997.-Vol. 51. -P.31-34.

140. Widen E., Lehto M., Kanninen T. et al. Association of a polymorphism in the B3-adrenergic receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns //N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. -P.348 -351.160. Williams R.R.,

141. Zavaroni I., Coruzzi P., Bonini L. et al. Association between salt sensitivity and insulin concentrations in patients with hypertension // Am. J. Hypertens. -1995.-Vol. 8. P.855-858.

142. Zee R.Y.K., Lou Y.K., Griffiths L.R. et al. Association of a polymorphism of the angiotensin 1 converting enzyme gene with essential hypertension // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 184. -P.9-15.