Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Колхир, Павел Владимирович

• Колхир, Павел Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колхир, Павел Владимирович

Г,им 1, Обзор литературы.11-35 стр.

I 1 „ Система детоксикаими Ксенобиотик от.11 -] 5 стр,

1.2- Клиническое ивченнс фярк&кокнястнческого йзаимодеЙепшя ЛС. 15* 16 стр.

1.3. Генетические факторы, влияющие ни формакокинетику ЛС.16-17 стр,

1.4. Г'лнксщркисии-Р{MDRI}.—.17-20 стр.

U. Субстраты, шт|битори и индукторы гликонротенна-Р.20-24 стр.

1.6. Фармпкокниетичсское изаимрдейстпне ЛС с лекарственными растениями на уровне гликопротениа-Р.,.,.24-26 стр.

1.7, ГсистнческиЛ полиморфизм глнкопротеика-Р (MDRI >.26*29 стр.

1.8. Значение изучения генетического полиморфиама генд MDR!, кодирующего utHKonpoTCHir-p. ддя индивидуализации фармахотерапин днгоксийоы.29-32 стр.

1.9, Значение юукиня генетического полиморфизма гликопрокнма-Р

MDR 1 > для инднвндуллизации фармакотерапии циклоспорином. 32-33 стр.

1.10, Значение изучения геиетм'кского полиморфизма гена MDRI. кодирующего гликопротенн-Р, для индивидуализации фармакотерапии фексофенадннон.33-34 стр.

1.11. Значение извинил генетического полиморфизма гена MDRI, кодирующего гднкопротсин-Р, для индн визуализации фармакотерапии

Гдаия 2, Материалы и методы.36-43 СТр,

2.]. Клиническая характеристика добровольнее и код исследования плняння иосительства генотнпоя по полиморфному маркеру C3J35T гена

А/ОД/, кодирующего гднкопрогснн-Р. на его активное» II фармакокииетику фекеофемдом.36-37 стр.

2.2. Клиническая характеристика пациентов и ход исследования шшяння носительства генотипов по полиморфному маркеру CMÍ5T гена МОЯ), кодирующего гликопротенк-Р. на его активность, развитие симптомов дигиталис кой интоксикации и концентрацию лпгомешм в плазме крови пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии,. 37-39 стр.

2-3- Клиническая характеристика н код исследования ннгибирующего ынямня крмшнп и нщуонрумщег» алншм экстракта зверобоя ни активность гликапротеина-Р, оцененную по фармакокинетнке фехсофепадина, у больных артериальной гипсртсншсЛ, депрессией н у кроликов.*. 39-40 стр.

2 4. Методы, применяемые в исследованиях.,,.40-43 етр,

Глава 3. Результаты со&стаснных исследований и их обсуждение 43-К5 стр

3.1. №учепие мзиши ноеительетш генотипов но полиморфному маркеру C343ST rom MDR!, кодирующего глиииротени-Р. ни его активность, развитие симптомов днпгталнеиой интоксикации и концентрацию дигокскна в плазме крови пациентов с постоянной формой мсрцатыыюД аритмии,---------——.— 43-5S стр.

3.2. Изучение влияния ноекгеяьеш генотипов по полиморфному маркеру CU35T гена AÍDR1, кодирующего гянкепротеяи-Р, на его активность, оцененную но фармакокинетике фексофенадина у здоровых добровольцев.— 5Ш стр,

3.3. Изучение ингкбирующего влияния всршичнла на активность г.'шкопрогепна-Р, оцененной по фармакокннетике фекеофенолинп, у больны* артсриапыюй гипертонией и у кроликов.69*77 стр.

3.4, Изучение инлупирующего влквннв ?*стракга змробок на активность гянколротеинВ'Р, оцененной но ||>ярмпкокинетикс фсксофсивдмла, у больных деирсссией и у кроликов^. . .77-415 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение изучения активности транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапии»

Актуальность темы. В настоящее время недостаточная эффективность н безопасность применения лекарственных средств (ДС) остается одной из важнейших проблем клинической фармакологии [Кукес В.Г., 2004}. У 10-10% пациентов ЛС оказываются не эффективными. По данным Буш (2003) в США ежегодно умирает около 100000 человек и более 2 миллионов госпитализируются по поводу нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Чаше пеего причинами подобных неблагоприятных фармакологи ческих ответов являются межннднвндуалькые особенности фирмакокинетнкн и фармакодннамикн ЛС, которые »висят от иола, возраста, функционального состоянии органов и систем (прежде всего, ЖК'Г, печени, почек, крови ), характера течения заболевания и его этнологии [Лапе Н.Р., 2003, Ev¡иtt W,E-^ 2003}, Однако, главными причинами межннднвнлуальных различий фармакологического ответа являются генетические особенности пациента и совместно применяемые ЛС [Ьсуу 1.Н-. 2000. Серсденин С.Б., 2003). Особенно подвержены влиянию этих факторов фармакокинстнческие процессы [Каркиикнко НИ. 2001]- При этом, основными точками приложения для подобных воздействий являются ферменты бнотрансформании и транспортеры Л С [Тоскег О.Т., 2001, Кукес В,Г., 2004]. И если генетический полиморфизм ферментов биотранеформацни ЛС и взаимодействие ЛС ид нч уровне щучены хорошо, то нсеяедоваиий, посвященных клиническому значению транспортеров ЛС. проведено недостаточно.

К основным транспортером ЛС относятся транспортеры органических анионов и катионов, осуществляющие активную секрецию гидрофильных ЛС и метаболитов в желчь и в мочу, л также глнконротеин-Р [£мсс( ОН., 2001]. Основными функциями глнкопротснна-Р являются: препятствие всасыванию ЛС в кишечнике; при их попадании в организм - предотвращение их проникновения через гнетогематнческие барьеры, а также аюреВике выведение печенью в желчь и почками в мочу (Кип К.В., 2002]. Субстратами глнкопротсииа-Р являются ряд широко применяемых ЛС сердечные гликознды. блокаторы Н ¡-шегаминовых рецепторов (фексофснодин), а также блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редугпиы (статииы), макролнды. некоторые цнтоспгпгкн. противорстровпрусньм препараты н др, [Kim R.B. 2002ь Куке« В.Г. 2004]

Хорошо известно, что генетические факторы могут существенно влиять на систему биотрансформаини |Levy R.H. 2000, Кукес В.Г., 2004]. Генетический полиморфизм характерен н для генов транспортеров ЛС в т.ч. н для гена MDRJ, кодирующего глнкопратенн-Р. Показано, что у носителей полиморфного маркера C3-435T повышены коицситрашси ЛС. являющихся его субстратами [Maraoliní С„ 2004. Ссреденнк С,Б„ 2004]. Однако, клиническое значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротенн-Р. на фармакокинетнку и фармакоднначику ЛС остается мяло юученным.

Ряд ЛС являются ингибиторами глнкопротснна-Р (веранамил, спнронолактон. карведилол. хииндкн. противогрибковые ЛС) [Mar/olim С,. 2004] При »том отмечается увеличение концентрации ЛС-с у бстрат о в глнкопротснна-Р (за счет более полного всасывания н замедления выведения), а, следовательно, увеличивается и риск развития НЛР [Mizuno N. 2003), У глмкопротемна-Р имеются и индукторы (экстракты зверобоя, рифамшщин и др.), повышающие его активность, при этом отмечается снижение концентрации ЛС-субстратон гликонротеина-Р в плазме крови (и счет угнетения всасывания и ускоренна выведения), а. следовательно, н недостаточная эффективность ЛС fSadeque J.M., 2000], Очевидно, что все новые ЛС. в том числе и растительного происхождения, должны быть 1пучсны в плане нч шщущфуюшего или ннгибируюшето влияния на гликопротснн~Р. Однако не решен вопрос о том, на каких моделях животмх проводить подобные исследования Очевидно, что для решения згой пробами необходимо провести исследования по сопоставлению процессов индукции и ннгибнровання гликоирогеинв-Р у животных и человека

Цель исследований: ОШШПЬ клиническое Пйкнне изучения активности гликопротсинд-Р ПО результатам генотипнрования и фенотипировання для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии ЛС, яидяницимне* его субстратами, индукторами И ингибиторами Задачи исследовании:

1. Изучить влияние ноентеяктм генотипов но полиморфному маркеру С3435Т генл MDRI. колирующего гликопротсин-Р, на его активность, оцененную но фарчакокинетикс фсксофенлдилд

2. Изучить влияние носнтсльстм генотипов по полиморфному маркеру CJ43ST гена MDRI, кодирующего гликоиротсин-Р, на его активность. развитие симптомов дигиталисной шгтокенкании н концентрацию днгоксина и ключе крови пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии.

3. Сопоставить мигрирующее влияние верапамила на активность гликоиротенна-Р. оцененную по фармакокинетике фсксофснадиио. у больных артериальной ГипертензиеВ и у кроликов.

4. Сопоставить индуннрукчиес влияние экстракта зверобоя на активность глнкоггротеннл-Р, оцененную па фармакокинетике фехсофенаднна, у больных депрессией it у кроликов.

Паучкам новизна. Впервые установлено, что у лиц, являющихся гомозиготами по полиморфному маркеру CÍ43ST гена MDRI (генотип ТТ). Maute наблюдалась сонливость при приеме фекеофеналнна в дозе I SO мг. по сравнению с ли нами с генотипами СС и СТ Впервые рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного н отрицательного результатов выявления генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDRI для прогнозирования возникновения сонливости при применении фскоофеналина.

Впервые бшо показано, что у больных, ПЛЯОШНХСК гомозиготами (Ю полиморфному маркеру С3433Т гена \tDRI (генотип 77). чшце выявляются симптомы гдикошдмой интоксикации, кроме того именно у этой группы пациентов регистрировались более высокие концентрации днгокенна в плазме крови, по сравнению с пациентами с генотипами ССн СТ.

Впервые сопоставлено влияние верлпомила к экстракта зверобоя на активность гликопротсинв-Р. оцененной но фармакокииетикефсксофеналииа у людей и кроликов.

Практическая шячииос!ь, Показана необходимость выявления полиморфного маркера С3435Т гаи АЮЯ1 у папистов, которым необходимо назначение ЛС-субстрато» глнкопротенна-Р, характеризующихся узкой терапевтической широтой (днгоксин, циклоспорин » др.) или нежелательными лекарственными реакциями, стланными с проникновением через гнстогемитичсскне барьеры (фсксофснаднн, лоперямнд, дотерплю и др.).

На основании полученных результатов рекомендовано применять кроликов в качестве модели для изучения фармакокннсткчсского взаимодействия ЛС на уровне гянколротсина-Р.

Полученные результаты вошли в мстодкчсские указания «Подбор индивидуальных схем фарцакотсрапин на основе изучения полиморфизма гена гднкоиротеяна-Р (МОК ] )>•

Внедрение в практику- Методика опенки активности гдиконротеинп-Р но флрмикокниетнхе фексофенадина. выявление полиморфного маркера С3435Т гена \iDRi внедрены в Проблемной лаборатории но разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Институте клинической фармакологии ФГ*У «НЦ ЭСМГ1» Министерства мрокоохранеиня и социальное обеспечения РФ. кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММ А им. ИМ Сеченова.

Личный пклаи соискатели: автором лично проведено обследование и лечение участников исследования, осуществлен отбор проб крови ляп определения концентраций фсксофснадина, спланированы и проведены эксперименты на кроликах Выполнена статистически обработка и анализ полученных результатов.

Апробации работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, IV н V Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, октябрь 2004 г, ноябрь 2005 г.). ХП Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2005 г.), VI Ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005» (Москва, декабрь 2Q05 г.).

Спить задач исследований с проблемным планом, Диссертационная работа выполнена it соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» 1"У НЦ БМТ РАМН но открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокнютнкп лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01-206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсадтруд» г, Москвы

П> 6.1 h канн и по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 7 печатных робот

Структура и в6».ем диссертации. Диссертационная работа состоит из »ведения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа их-южеиа на 105 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц. 26 рисунков. Список литературы включает 17 источников отечественной и 135 источников зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Колхир, Павел Владимирович

выводы

Фармакокииетнчсскис параметры фексофенадина статистически значима различались у добровольцев с генотипами СС, СТ, ТТ «о полиморфному маркеру CÍ43ST гена Л/Ой/, кодирующего гликоиротенн-Р наибольшие значения ALT С и С«„ отмечались у лиц с генотипом 7Тпо сравнению с генотипами СС и СТ. У добровольцев с генотипом ТТ по полиморфному маркеру C343ST гена Mf>R¡. кодирующего гликонрогенн-Р. чаше наблюдалась сонливость при однократном приеме фексофенадина в дозе ISO мг, по сравнению с лицами с ichothiiom СС и СТ (р-0.037).

Симптомы дигнтпнепой интоксикации чаще выявлялись у nauiicirroB с постоянной формой мерцательной аритмии с генотипом ТТ по полиморф ком у маркеру C34SST пена MDRI, кодирующего глнкопротекн-Р, по сравнению с пациентами с генотипами С7"н СС(р=0.001).

Равновесная концентрация днгокскна в плазме крови пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии была выше у лиц с генотипом ТТпо сравнению с уровнями дигоксниа у яиц с генотипами СС и £T(I.77±0,17 vs U7±0,2l, р=0,02 и 1,77±0,|7 vs 1.37*0,30. р-0.037 соответственно)

V кроликов двухнедельное применение вераламша приводило к нкгибнропаиню гликопротениа-Р. что проявлялось в статистически значимом увеличении AUC н С«« и уменьшении Г,™* фексофснадина íp<0.0l. р<0,0], р<0,01, соответственно). У наниеигов двухнедельное применение всрапамнда приводило к ннгнбнрованню гликопротеина-Р, что проявлялось в статистически значимом увеличении AUC и См и уменьшении Т™ фексофенадина (р<0,01. р<0,01, р<0,01, соответственно). У кроликов двухнедельное применение экстракта зверобоя (Негрустнна) приводило к индушгроваиию глнкопротениа-Р. что проявлялось в статистически значимом снижении и увеличении Т™ фексофенадина (р<0,01. р<0.01, соответственно). У пациентов двухнедельное применение экстракта зверобоя < Негрустниа) приводило к индуцированию глнкопротенна-р. что проявлялось » статистически значимом снижении AUC н С™, и увеличении Тш фсксофснаднна (р-сО.01, p<ú,0J. píO.OÍ, соответственно),

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ] При применении ЛС-субстратов гянкопрогеина-Р, НЛР которых обусловлены проникновением через ГЭБ, таких как фексофснаднн, рекомендуется выявлять генотип но полиморфному маркеру С3433Т гена MDRI При выявлении генотипа TT по полиморфному маркеру C34Î5T гена MORI не рекомендуется применять данные ЛС в максимальных дозах.

2. При длительном применении ЛСчубетратов пгикоиротсина-Р, являющихся ЛС с узким терапевтическим диапазоном, таких как днгокенн. рекомендуется выявлять генотип по полиморфному маркеру C343ST гена MDR1 При выявленви генотипа TT по полиморфному маркеру С i4357' гена MDR1 рекомендуется применять данные ЛС под контролем результатов терапевптческого лекарственного мониторинга.

3. Рекомендуется изучать все новые ЛС ид предмет нх ннгибнрующего илн индуцирующего влияния иа активность гяикопротеииа-Р, оценивая се по фармакокинетихе фсксофенаднна

4 В качестве экспериментальной модели для оиенкн ни гибнру тощего или индуцирующего влияния ЛС иа активность гдикопротенна-Р рекомендуется иснольюаать кроликов

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колхир, Павел Владимирович, 2007 год

1. Ю.Дяховнч В.В , Ванилин В.А., Гришанова АЮ, Макарова СИ, Коваленко С.П. Фармакотеиетика н современная мединина. Вестник РАМН. 2004, № 10, с, 40-45

2. Пилот Т.Н., Иванов Л,А. Биологически активные добавки к пнше (теория, производство. применение). М., 2002. е. 184-190.646-656.

3. Середеиии С.Б. Лекции но фармакогенетихе, М . МИА. 2004. с. 303.

4. Сорали И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенстики Булапеигг. Издательство Академии иаук Всифин, 1984. с. 248.

5. AmbwdkarS.V,, Dey S.t Hrycyna СЛ., Ramachondra M, Paslan I and Gottcsman M M. Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1999, v. 39. p 361-398

6. Ayrton A., Morgan P. Role of transport proteins in drug absorption, distribution and excretion- Xewbiotica. 2001. v. 31. p. 469-497.

7. Bailey D., Dresser G„ Bend J. et al, Bcrgamottin, lime juice, and red wine as inhibitors of cytochrome P450 3A4 activity: Comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther., 2003, v. 73, p. 23*27.

8. Bailey D . Dresser G Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J C-ardiovasc Drugs. 2004, v. 4{5), p. 2«t-97.

9. Balram C., Sharma A. Sivathassn C,, Lee E J, Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population: phcnotyptc-genotypic correlates. Br J Clin Pharmacol., 2003 Jul, v. 56(1), p. 78-83.

10. Banficld C„ Herron J. Keung A., Padhi D., Aflrimc M. Desloratadine has no clinically relevant electrocardiographic or pharmacodynamic interactions with keloconazolc. Gin. Pharmacokin., 2002, v, 41, p. 37-44.

11. Barone G.W.r Guriey BJ., Ketel B.L, Abul-Ezz S.R. Herbal dietary supplements: a source for drug interactions in transplant recipients. Transplantation. 2001, v. 71, p. 23941.

12. Belpommc D. Gauthier S-, Pujade-Lauraine E., Facchini T., Goudicr M.J., Krakowski |. Verapamil increases the survival of patients with anthracycline-resistant metastatic breast carcinoma. Ann Oncol,, 2000, v, 11, p. 1471-1476,

13. Bonhomme-Faivrc L. Devocelle A., Saliba F-, Chatted S., Maccario J-, Farinotti R. Picard V. MDR-I C3435T polymorphism influences cyclosporine a dose requirement in liver-transplant recipients. Transplantation. 2004 Jul, v. 78(1}, p, 21-5.

14. Chan W.K., Detucchi А В Resveratfol. A red wine constituent, is a mechanism-based inacttvatorof cytochrome P450 3A4. Life Set. 200ONov, v. 67(25), p. 3103-12,

15. Chiou W.L-, Chung S.M. Wu T.C., Ma C. A comprehensive account on the rofc of efflux transporters in the gastrointestinal absorption of 13 commonly used substrate drugs in humans- tot J Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar, v, 3543). p, 93-101

16. Chou W.H., Yan FX, de Leon J, Barnhill J. Rogers Т., Cronin M. Extension of a pilot study: impact from ihe cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe menial illness. J Clin Psychopharmacol, 2000, vr 20. p, 246-251,

17. Crowe A., Wong P Potential roles of P-gp and calcium channels in loperamide and diphenoxylate transport Toxicol Appl Pharmacol, 2003 Nov. v, 193(1), p. 127-37.

18. Cummins L Sex-related differences in ihe clearance of cytochrome P450 3A4 substraies may be causcd by P-glycoprotcLn. Cltn Pharmacol Ther., 2002. v. 75. p, 56-67.

19. ЗЙ. Cvetkovk Leake В., Fromm NLF., Wilkinson C R,, Kim R В. OATP and P-glyeoptotein Inmspciters mediate the cellular uptake and cxcrcuon of Fexofenadine Dru® Metab Dispos , (999. v, 27, p 866-871.

20. Dey S,. Ramachaftdra M , Fdsian 1. Oottesman M M, and Arntnidkar S.V Evidence for two non-idcmical drug-interaction sites in human P-giycoprotcin. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, v 94. p, 10594-10599,

21. Drcscher S,. Schacffelcr E„ Hitol M,. Hofmann U-, Schwab M, Brinfcmann U,, Eichelbauni M., Fromm M.F. MDRI gem: polymorphisms and disposition of Use P-glycoprotein ttbtnle Sncllswilne. Br J Clin Pharmacol. 2002 May, v. 53(5), p 52634.

22. Dresser K. « at. Coordinate induction of both cytochrome P4503A and MDRI by St Johns wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2003, v. 73. p. 32-43.

23. Dttrr D. Sticger B„ Kullok-Ublick O.A., Rcotsch K M . Steinert H.C, Meier P.J., et al. St John's wort induces internal P-glycoproiein'MDRl and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther., 2000, v. 68. p. 598-604.

24. Egashira K , Fukuda E„ Onga T., Yogi Y,. Matsuya F^ Koyabti N„ Ohtani R, Sawada Y. Pomelo-indoced increase in the blood level of tacrolimus in a renal transplant patient Transplantation, 2003 Apr, v. 75(7). p. 1057.

25. Evans W.E., Mcleod H,L, Pharmaeogenomics-drag disposition, drug targets, and side effccts. N Engl J Med. 2003 Feb, v. 34g(6), p. 538-49.

26. Foster D., Phillips R. Hamel M. Eisenberg D.M. Alternative medicine use in older Americans, J Am Geriatf Soc„ 2000. v. 48. p 1560-1565.

27. Frucch FW Education in pharmacogcnomics closing the gap between possibility and rcalility. http-J'/wwvv.fda.govj'cder/gencmiicsj'presentations.htm

28. Fugh-Bcrman A., Ernst F. Herb-drug interactions: review and assessment of report reliability. Br J Clin Pharmacol., 2001, v. 52, p. 587-95.

29. Gardiner SJ , Bcgg EJ. Pharmacogeretic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? Pharmacogenct Genomics, 2005 May, v. 15 (5). p. 365-9.

30. GcrlolT T. Schacfer M , Johnc A., Oselin K., Mciscl C. Cascorbi I., Roots I. MDRI genotypes do not influence the absorption of » single oml dose of I mg digoxin in healthy white males Br J Clin Pharmacol., 2002 Dee, v. 54(6), p. 610-6.

31. Goodman & Oilman's The Pharmacological bass of therapeutics Ninth Edition McGraw-Hill. New York 2002.

32. Gorskt J.C., Hamman M.A., Wang Z . Vasavoda N., Huang S., Hall S.D. The cITcct of St John's wort on the efficacy of oral contraception. Clin Pharmacol Thcr., 2002, v. 71, p. 25.

33. Gorskt C.„ Hwang H.M. Pinto A„ Hamman M-A., Hilligo» J.K., Zaheer N.A., Desa Mi. Miller M , Hall S.D. The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activily in vivo, Clin Pharmacol Thcr., 2004, v. 75,36-48.

34. Guidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. PDA March 2005.

35. Gurley J, et al, Cytochrome P450 plienotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Thcr., 2002, v. 72, №3, p. 53.

36. Налипал М А , Bruce M-A-, Haehncr-Danicls BD., Hall S.D. The clTecl of rifampin administration an the disposition of fexofenadine Clin Pharmacol Ther., 2001» v, 69, p 114-121.

37. Henney J. Risk of dmg Interactions with St John's Wort. Journal of the American Medical Association. 2000. v, 283. №13.

38. Hensrud D.D. Engte D.D., Scheitel S.M, Underreporting the use of dietary supplements and nonprescription medications among patients undergoing a periodic health examination. Mayo Clin Proe., 1999, v. 74, p. 443-7.

39. Hochman J.H. Yamazaki M., Ohe Т., Lin J.H. Evaluation of drug interactions with P-glycoprotein in drug discovery in vitro assessment of the potential for drug-drug interactions wilh P-glycoprotetn. Cuir Drug Mctab. 2002. v. 3, p. 257-273.

40. Kalow W Pharmacogcnomics: historical perspective and current status Methods Mol Biol, 2005, v, 311, p 3-16.

41. Kamalh A.V-, Yao M., Zhang Y.» Chong S. Effect of fruit jukes on (he oral bioavailability of fexofenadine in rats. J Pharm Sei, 2005 Feb, v. 94<2). p. 233-9.

42. Kîm R-B. Drags as P-glycoprotcin substrslcs. inhibitors, and inducers. Drug Metab Rev. 2002, v. 34, p. 47-54.

43. Kirchheiner J., Fuhr U., EJrockmoller J. Pharmacogenetics-bascd therapeutic recommendations-ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov,, 2005 Aug, v. 4(8), p. 639-47,

44. Klepser T.B., Doucette W.R., Horton M.R Buys L.M., Emst M-E-, Ford J-K-. el al. Assessment of patient's perceptions and beliefs regarding herbal therapies Pharmacotherapy, 2000. v. 20, p. 83-7.

45. Krisioffcrscn S.S., Atkin P.A., Shcnfidd G.M. Uptake of alternative mcdiciiw. Lancet, 1996, v. 347, p. 972.

46. Levy R.H. Thummmel Kl, Trager W.F-. Hansten P.D., Eichelbaum M. Metabolic Drug Interactions. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 793.

47. Linde K. Mulrow C.D. St John's wort for depression (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2,2004.

48. Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Methods MoJ Med . 2004. v 108. p. 235-60.

49. Maizolini C„ Paus E, Buclin T-, Kim R.B-. Polymorphisms in human MORI (P-glycoprotein): Rcccnt advances and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther., 2004, v. 75. p. t3-33.

50. Mel.cod 11 1., Evans WE. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy Aimu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, v, 41, p, 101-121.

51. Meyer U.A. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet, 2000, v. 356, p, 16671671.

52. Mizuno N. Takuro N„ Yoshihisa Y and Yuichi S,. Impact of Drug Transporter Studies on Drug Discovery and Development Pharmacol Rev., 2003, v. 55, p. 425-461.

53. Nishikawa M , Ariyoshi N. Kotani A. cl al. Effects of continous ingestion of green tea or grape seed extracts on the pharmacokinetics of midasolam. Drag Metab Pharmacokm r 20«, v, 19 (4), p. 280-289.

54. Offman E.M. Freeman D.J. Dresser G.K. Munoz C„ Bend J.R„ Bailey D.G. Red wine-cisapride mtemctionr comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther. 2001 Jul, v. 70(1), p. 17-23.

55. Oselin K„ Gcrloff Т., MroicikiewiCi P.M. Pahkla R. Roots I. MDRl polymorphisms G2677T in exon 21 and C3435T in exon 26 fail to affect rhodamine 123 efflux in peripheral blood lymphocytes. Fundam Clin Pharmacol, 2Q03 Aug, v, 17(4), p. 463-9.

56. Page C„ Curtis M„ Suiter M., Walker M-. Hoffman B. Pharmacology Edinburgh, Mosby, 2002.

57. Pauli-Mngnus С , Feiner J, Brett C, Lin E„ Krocw D.L, No effect of MDRl C3435T variant on loperamide disposition and ccntrol nervous system effects Clin Pharmacol Ther., 2003 Nov, v, 74(5)487-9«.

58. Perloff MD„ Siormer F„. von Moltke L-L, Grecnblatt D.J. Rapid assessment of P-glycopcotcin inhibition and induction in vitro. Pbarm Res., 2003, v. 20. p. 1177-1183

59. Perloff M D„ von Moltke LL,. Greenblatt DJ- Fexofenadine transport in Caco-2 cells inhibition with verapamil and ritonavir J Clin Pharmacol,, 2002 Nov, v. 42 (1IX p 126974.

60. Piscitelli S.C. Burstein A.H„ Chailt D , Alforo R.MFalloon J Indinavir concentrations and St John's wort. Lancet, 2000, v. 355. p. 547-B.

61. Pitelti R, Singh S , Hornyak D, Garcia S.E,, Herr S. Complementary and alternative medicine use in children. Pediatr EmergCane., 2001, v. 17, p. 165-169.

62. Potti J.W. Wring S.A., Humphreys J.E. et al. Rational use of in vitro P-glycoprotein assays in drug discovery. J. Pharmacol Exp, Ther, 2001, v. 299. p. 620-628.

63. Pol I i J W Baughmon T M , Humphreys J E, et al. P-glycoprotein influences the brain concentrations of ectirizine (zyrtcc®), a second-generation non-sedating antihistamine J. Pharmaccut. Sei. 2003. v. 92, p. 20S2-2089.

64. Rang H.F., Dale M.M., Ritter J.M. Moore P K- Pharmacology. Edinburgh, 2003.

65. Rathorc S. S., Wang Y., Krumbolz H. M. Sex-Based Differences En the ElTeet of Digoxin for the Treatment of Heart Failure, N Engl J Med,, 2002, v. 347, p 1403-1411.

66. Raucy J.L- Risk assessment: toxicity from chemical exposure resulting from enhanced expression ofCYP2EI. Toxicology, 1995, v. 105, p. 217-23,

67. Rothstein M,A, Pfcarmacogcnoinics Witly-liss, New Jersey, 2003, p. 368.

68. Ruschitika F. Meier P.J., Turina M„ Lusehcr TT-, Noll G, Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet, 2000, v. 355. p, 548-9,

69. Sadequc J.M-, Wandel C, He H-, Shah S. Wood J J, Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther., 2000, v. 68, p, 231-9.

70. Sehnet* E.G., Furuya K.N,, Schweiz JD Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms. J Pharmacol Exp Ther. 1995. v. 275, p. 1011-8.

71. Schwab M„ Eichclbaum M, Fromm M-F, Genetic polymorphisms of the human MDR I drug transporter Annu. Rev. Pharmacol, Toxicol., 2003, v. 43. p. 2S5-307.

72. Shon J., .ee 1-, Kim M el aJ Effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of fexofenadine in subjects with known genotype of MDR 1 3435CT allele. Clin. Pharmacol. Ther, 2003. v. 73, p. 58.

73. Silber B.M. in uPharmacogcnomics», Ed. Kalow W. Meyer U. Tyndatc R.F, New York, NY, USA; Marcel Dekket, 2001

74. Sndar С., Gooscn Т., Kent U„ Williams J,, Hollcnbcrg P Silybin inactivates cytochromes P450 3A4 and 2c9 and inhibits major hepatic glucuronosyltraRsfcrases. DMD, 2004, v. 32, p 587-594,

75. SugimtHo K. Ghmoni M. Tsuruoko S. Nishiki K-, Kawaguehi A, Harada K. et al. Different effects of Si John's won on the pharmacokinetics of simvastatin and prox-astatin, Ctin Pharmacol Ther. 2001, v. 70, p, 518-24,

76. Sun J., He Z.O. Cheng G-, Wang S.J., Нао X.H. Zou MJ Multidrug resistance P-glycoprotcin: crucial significance in drug disposition and interaction. Med Set Monit, 2004, v. 10.RA5-14,

77. SuzuJti H. Sugiyama Y. Role of metabolic enzymes and efflux transporters in the absorption of drugs front the small intestine. Eur J Pharm Sci. 2000, v. 12. p. 3-12.

78. Sweet D.Hh Bush K.T., Nigam S-K- The organic anion transporter family: from physiology to ontogeny and the clinic. Am J Physiol Renal Physiol. 2001 Aug, v, 281(2). p 197-205.

79. Tannergren C„ Knutson T-, I.cnncrnas H. Multiple transport mechanisms involved in the intestinal absorption and first-pass extraction of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther.2003, v. 74, p. 5,

80. Thom C F-, Klein T-E-, Altman R.B PharmOKB- The Pharmacogenetics and Pharmocogertomics Knowledge Base. Methods Mol Biol., 2005, v. 311, p. 179-92.

81. Tsujikawa K. Eton Y, Nogawa K. Saio H, Yamada Y, Murakami H, Ohtani H, Sawada Y. Iga T. Potentiation of dompoidone-induccd catalepsy by a P-glytoprotein inhibitor, cyclosporin A. Biopharm Drug Dispos. 2003 Apr, v. 24(3). p. 105-14

82. Tsunoda S-. Harris R„ Christians U. et al. Red wine decreases cyclosporine bioavailability. Clin Pharmacol Ther., 2001, v. 70. p. 462-7.

83. Tucker GT, Housijn J.B., Huong S.M. Optimizing drug development: to asses drug metabolism ! tranponer interaction potential- toward a consensus. Clinical pharmacology and therapcuticus. 2001, v. 70, №2, p 103 ■114.

84. Varan M V., Panchagnula R. Prediction of in vivo intestinal absorption enhancement on P-glycoprotcin inhibition, from rot in situ permeability. J Pharm Sci,, 2005 Aug. v. 94(8). p. 1694-704.

85. Verstuyft C., Schwab M., Schaeffcler E. Kerb R,, Bnnkinann U„ Jailton P., Funck-Brentano C„ Becquemonl L Digoxin pharmacokinetics and MDR1 genetic polymorphisms. Eur J Clin Pharmacol., 2003 Apr, v. 58(12), p. 809-12,

86. Wang Z, Gorski J.C , Hamrnan M.A., Huang S,, Lesfco LJ„ llatl S.D. The effects of St John's won (Hypericum perfitraium) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther , 2001, v. 70. p. 317-26.

87. Weber W W Pharmacogenetics Oxford: Oxford University Press. 1997

88. Wedlund PJ. The CYP2CI9 enzyme polymorphism. Pharmacology, 2000, v. 61, p 174-83.13.9, WetnshJIboucn R- tnhcntmvcc and drug response. N Engl J Med., 20G3, v. 348. p, 529537.140, WoolfT.F Handbook of drug metabolism. 1999. p, 153-169.

89. Xte H.G-. Prasad H.C^ Kim R.B. Stein CM. CVP2C9 allelic variants: cthmc distribution and functional sipificaitce, Adv Drug Dcliv Rev. 2002, v. 54, p, 1257-1270.

90. Yang C.S., Chhabrn S.K., Hong J. Smith TJ. Mechanisms of inhibition of chemical toxicity and carcinogenesis by diaJlyl sulfide (DAS) and related compounds from garlic. J Nulr., 2001, v, 13Up. 1041-1045.

91. Yi S.Y., Hong K.S., Lim H.S.,Chung J.Y., Oh D.S, Kim J.R., Jung H.R., Cho J.Y , Yu K.S , Jang IX, Shin S.G. A variant 2677A allele of the MDR1 gene affects fexofenadine disposition. Clin Pharmacol Thcr. 2004 Nov. v. 76(5). p, 418-27,

92. You JA, Chan FW., Wong R.S., Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogcncties-orientcd management of warfann Ливру a decision analysis. Thromb HaemosL. 2004 Sep. v. 92(3), p, 590-7

93. Zhang S., Morris M E. Effect of the flnvonoids biochanin Л and Silymarin on the P-glycoprotein-mcdiatcd transpon of digoxin and vinblastine in human intestinal Caco-2 celts, Pharm Res. 2003 Aug, v, 20(8), p. 1184-91.

94. Zhang S, Morris M.E. EfTects of the Flavonoids biochantn A, morin, pMorctin. and Silymarin on P-glycoprolein-medioted transport. J Pharmacol Exp Thcr., 2003 Mar, v. 304(3), p, 1258-67,

95. Zhou S„ Chan E., Pan S.Q., Huang M., Lee ËJ. Pharmacokinetic interactions of drugs with St John's wort. J Psychopharmacol., 2004 Jun, v. 18(2), p, 262-76.

96. Zhou S., Lim L.Y. Chowbay B. Herbal modulation of P-glycoprotein. Drag Mctab

97. Rev. 2004 Feb, v 36( IК p 57-104