Взаимосвязь воспалительных заболеваний пародонта с ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.21, кандидат медицинских наук Полторак, Наталья Андреевна

• Полторак, Наталья Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полторак, Наталья Андреевна

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Материал и методы исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ГАВА 3. Клинико-лабораторный анализ влияния патологии пародонта на формирование и развитие ишемической болезни сердца.

3.1. Клинико-функциональное состояние миокарда и выраженность пародонтита при ИБС.

3.2. Взаимосвязь нарушений капиллярного кровотока в пародонте и выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ИБС.

3.3. Микробиологическая оценка пародонтита при ИБС.

3.4. Влияние воспаления пародонта на системное иммунное воспаление при ИБС.57.

3.5. Влияние воспаления пародонта на нарушение сердечного ритма и проводимости при ИБС.

ГЛАВА 4. Клинико-функциональная оценка эффективности противовоспалительной терапии при поражении тканей пародонта у больных с ИБС.

4.1. Общая характеристика больных ИБС на этапе включения в исследование.

4.2. Оценка состояния капиллярного кровотока в пародонте у больных ИБС на фоне противовоспалительной терапии.

4.3. Состояние физической работоспособности у больных ИБС с поражением пародонта на фоне противовоспалительной терапии по данным тредмил-теста.

4.4. Состояние внутрисердечной гемодинамики и глобальной сократимости миокарда ЛЖ у больных ХСН на фоне противовоспалительной терапии.

ГЛАВА 5. Динамика нейро гормонов и провоспалительных цитокинов при длительном лечении ИБС и хронического пародонтита пентоксифиллином или симвастатином.

5.1. Динамика нейрогормонов и провоспалительных цитокинов при шестимесячном лечении пентоксифиллином в зависимости от тяжести ИБС.'.

5.2. Индивидуальный анализ динамики растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-а типа 1 и интерлейкина-6 у больных хроническим пародонтитом с сопутствующей ИБС в процессе шестимесячного лечения пентоксифиллином.'.

5.3. Динамика общего уровня холестерина и его фракций, нейрогормонов и провоспалительных цитокинов при шестимесячном лечении симвастатином у больных ИБС с сопутствующим хроническим пародонтитом.

5.4. Индивидуальный анализ динамики интерлейкина-6 и растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-а типа 1 у больных с хроническим пародонтитом и сопутствующей ИБС в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

5.5. Сравнительный анализ динамики нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных с хроническим пародонтитом при ИБС в процессе шестимесячного лечения пентоксифиллином или симвастином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь воспалительных заболеваний пародонта с ишемической болезнью сердца»

Актуальность проблемы.

Одной из актуальнейших проблем современной стоматологии является изучение негативного системного эффекта длительно протекающих воспалительных заболеваний полости рта на организм в целом. В особенности это касается заболеваний пародонта, так как, по данным ВОЗ от них страдает более 95% населения старше 45 лет. В частности,, воспалительные заболевания пародонта могут быть взаимосвязаны с ишемической болезнью сердца (ИБС), имеющей в своей основе иммунный воспалительный процесс в эндотелии коронарных сосудов, осложнения которой являются одной из основных причин смертности в мире [15, 22, 32, 40, 69]. Исходя из вышеперечисленного, представляя чрезвычайно важным изучение связи заболеваний пародонта в ИБС.

За последнее десятилетие интерес к этому направлению исследований возрос в связи с появлением так называемой «единой теории атерогенеза», которая рассматривает атеросклероз, играющий основную роль в развитии ИБС, как иммунный воспалительный процесс [7, 52]. Взаимосвязь этих заболеваний до конца не ясна но у них много общих факторов риска (курение, гиперлипидемия, сахарный диабет, эндотелиальная дисфункция) и, как следствие, много общих патогенетических механизмов.

По данным ряда авторов, механизм влияния воспалительных заболеваний пародонта на атерогенез считается следующим: пародонтальные карманы, будучи резервуарами патогенных микроорганизмов, высвобождают бактериальные компоненты (эндотоксины) в кровоток, которые опосредованно, с помощью провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, продуцируемых клетками-респондерами, вызывают альтерацию эндотелия сосудов, гиперлипидемию и липидную инфильтрацию сосудистой стенки, а также стимулируют и поддерживают воспалительный ответ. Таким образом запускается и поддерживается атерогенный процесс [10].

В настоящее время для проверки этой гипотезы проведён ряд экспериментальных [23] и клинических [42, 60, 69], в том числе инвазивных [31], а также эпидемиологических исследований [102]. Однако полученные результаты во многом противоречивы и неоднозначны, что требует дальнейшего более детального изучения этой проблемы. В планируемой работе предполагается выявить свидетельства существования связи между заболеваниями пародонта и выраженностью коронарной недостаточности. Исследования возможной взаимосвязи этих заболеваний позволяет выявить и свести к минимуму неблагоприятные эффекты хронических заболеваний пародонта на сердечно-сосудистую систем. Кроме того, хронический пародонтит может быть одним из важных факторов риска, провоцирующих атеросклероз и ИБС у некоторых пациентов.

Цель исследования - изучение роли хронического воспаления пародонта, как возможного дополнительного фактора риска развития атеросклероза и формирования неблагоприятного течения ИБС.

Задачи исследования:

1. Изучить возможную взаимосвязь между изменением капиллярного кровотока в пародонте, наличием и выраженностью системной эндотелиальной дисфункции;

2. Определить состав микрофлоры зубной бляшки при хроническом пародонтите у больных ИБС;

3. Уточнить влияние воспалительного процесса в пародонте на уровень провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1, интерлейкин-6), других маркеров иммунного воспаления (высокочувствительный СРБ), а также лабораторных признаков дисфункции эндотелия (эндотелии-1 и оксид азота) в плазме крови, как маркеров' формирования и развития атеросклероза. Изучить особенности дислипидемии и состояние иммунного статуса, как проявления системного влияния воспаления на атерогенез при различной выраженности хронического пародонтита;

4. Определить взаимосвязь между клинико-функциональным состоянием миокарда (сократимость левого желудочка, состояние внутрисердечной гемодинамики, физическая работоспособность) и выраженностью воспаления при хроническом пародонтите и сопутствующей ИБС;

5. Проанализировать эффективность противовоспалительной терапии симвастатином и пентоксифиллином в комплексном лечении хронического пародонтита у больных ИБС.

Научная новизна.

Подробно изучена связь заболеваний пародонта и ИБС с учётом | липидного спектра и факторов иммунного воспаления, состояния систолической функции миокарда левого желудочка, внутрисердечной гемодинамики и физической работоспособности.

Показано отягощающее влияние длительно протекающих заболеваний пародонта средней и тяжёлой степени на течение сопутствующей ИБС, что позволило сделать предположение о неблагоприятном влиянии пародонтопатогенной микрофлоры и продуктов её жизнедеятельности на дисфункцию эндотелия и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. Это позволило предложить ряд практических рекомендаций по лечению воспалительных заболеваний пародонта, способствующих первичной и вторичной профилактике ИБС.

Практическая ценность работы.

1. У пациентов с хроническим пародонтитом средней и тяжёлой степени рекомендовано проведение более активных профилактико-гигиенических мероприятий полости рта и массивная антибактериальная терапия, обеспечивающая предупреждение системных транзиторных бактериемий и профилактику обострений ИБС при стоматологических вмешательствах.

2. Выработаны клинико-лабораторные критерии вероятной дисфункции эндотелия и атеросклеротических изменений коронарных артерий у лиц с длительно протекающими, тяжёлыми формами хронического пародонтита (с учётом общей системной микробной отягощённости и длительности хронических инфекций других органов и систем).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хронический пародонтит является дополнительным отягощающим фактором течения ИБС и её осложнений.

2. Тяжесть воспаления пародонта является косвенным диагностическим маркёром неблагоприятного и осложнённого течения ИБС.

3. Нарушение капиллярного кровотока в пародонте указывает на выраженность системной эндотелиальной дисфункции артерий при ИБС.

4. Симвастатин и пентоксифиллин повышают эффективность комплексной терапии хронического пародонтита лёгкой и средней степени тяжести у больных ИБС.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях молодых учёных МГМСУ (2006), научно-практической конференции «Клиническая диагностика системной патологии в полости рта» (Москва, 2006), совместном межкафедралыюм совещании кафедр пародонтологии и гериатрической стоматологии, факультетской хирургической стоматологии, факультетской терапевтической стоматологии, функциональной диагностики ФПДО МГМСУ (март 2007).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты работы внедрены в учебный процесс и используются в преподавании ординаторам и аспирантам кафедры пародонтологии и гериатрической стоматологии МГМСУ, в клиническую практику КДЦ МГМСУ, ряда городских стоматологических поликлиник и негосударственных клиник. Исследование выполнялось по проблеме 30.03 «Вопросы хирургической стоматологии», № гос. регистрации 01200117745.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

1. Полторак H.A., Янушевнч О.О., Васюк Ю.А., Грпннн В.М. Роль хронического пародонтита при ишемической болезни сердца в течении основного заболевания //Ортодонтия, 2007, №2,- с. 55-58

2. Полторак H.A., Янушевич О.О., Васюк Ю.А., Гринин В.М. Течение хронического пародонтита при ишемической болезни сердца //Сб.научн.тр. конф. МГМСУ, М., Изд. МГМСУ, 2006, - с.34-36

3. Янушевич О.О., Полторак H.A., Васюк Ю.А. Влияние воспаления в пародонте на развитие острого коронарного синдрома //Медицина, критических состояний, 2005, №5,- с.30-31

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИЙ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, приложений и изложена на 126 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 20 таблиц и 28 рисунков. Список литературы состоит из 106 источников, в том числе 10 - отечественных и 96 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Полторак, Наталья Андреевна

выводы

1. Особенностью хронического пародонтита при ИБС является тяжёлое нарушение капиллярного кровообращения, обусловленное системным атеро генным, процессом и эндотелиалыюй дисфункцией, которые способствуют прогрессированию глубины пародонтальных карманов (г=0,529, р<0,01), усугублению резорбции костной ткани альвеолярных отростков челюстей (г=0,616, р<0,01). На выраженность последней при ИБС значимое влияние оказывают тяжесть гиперлипидемии (р=0,341) и уровень артериальной гипертензии (г=0,314, р<0,05).

2. У больных хроническим пародонтитом и сопутствующей ИБС констатировано отягощение микробиоценоза пародонтопатогенной микрофлорой, как одного из факторов риска не только развития, но и тяжести течения хронического воспаления пародонта.

3. Степень тяжести хронического пародонтита и степень нарушений капиллярного кровотока в пародонте при ИБС могут служить косвенным маркёром тяжести обменных нарушений (особенно липидного обмена -холестерина, триглицеридов, ЛПНП г=0,341, р=0,03), нейро-гормонального дисбаланса: интерлейкина-6 (г=0,374, р<0,01), тромбоксана Б-2 (г=0,286, р<0,05), ФНО-а (г=0,394, р<0,01), эндотелина-1 (г=0,495, р<0,01), простагландинов (г=-0,325, р=0,03).

4. Тяжесть хронического пародонтита при ИБС достоверно ассоциирована с усугублением клинико-функционального состояния миокарда (г=0,35, р<0,05), функционального класса стенокардии (г=0,37, р<0,05), выраженностью артериальной гипертензии (г=0,335, р<0,05), высокой частотой сердечных сокращений (г=0,641, р<0,05), с частотой нарушений ритма и проводимости, среди которых преобладали полные блокады ножек пучка Гиса (особенно левой ножки, р<0,05). Наличие пародонтита тяжёлой степени у больных ИБС ассоциировалось со снижением толерантности к физической нагрузке (г=0,787, р<0,05).

5. Дополнительное к стандартной терапии ИБС назначение противовоспалительных средств симвастатина и пентоксифиллина благоприятно сказывается на состоянии тканей пародонта (особенно при легкой и средней степенях тяжести пародонтита), способствует снижению выраженности системного иммунного воспаления, влияя на восстановление капиллярного кровотока в пародонте: в группе пациентов, принимавших пентоксифиллин, через 6 месяцев терапии - на 17%, в группе симвастатина — на 20%, в группе контроля - на 4% (р<0,01).

6. Дополнительное назначение симвастатина при пародонтите лёгкой и I средней степени тяжести, несмотря на прогрессирующее течение ИБС, сопровождалось значимым положительным нейромодулирующим и противовоспалительным эффектом. При пародонтите тяжёлой степени положительное действие симвастатина проявлялось лишь нейромодулирующим эффектом, а его противовоспалительное влияние было минимальным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У пациентов с хроническим пародонтитом легкой и средней степени тяжести и сопутствующей ИБС целесообразно назначение симвастатина в суточной дозе 20 мг или пентоксифиллина в дозе 1200 мг, оказывающих благоприятное влияние на снижение воспаления тканей пародонта.

2. У пациентов с хроническим пародонтитом тяжёлой степени при ИБС назначение пентоксифиллина нецелесообразно, а лечение симвастатином, рекомендуется проводить в сочетании с более активными профилактико-гигиеническими мероприятиями полости рта и массивной антибактериальной терапией, обеспечивающей предупреждение системных бактериемий и профилактику обострений ИБС при стоматологических вмешательствах.

3. Тяжесть нарушений капиллярного кровообращения в пародонте у больных ИБС является маркёром выраженности эндотелиальной дисфункции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полторак, Наталья Андреевна, 2007 год

1. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской федерации в 2001 г. М: ГЭОТАР-МЕД. 2002. - 119 с.

2. Ковальчук JI.B., Гранковская JT.B., Рогова М.А. и др. // Иммунология. -2000.-№6.-С. 24-26

3. Кузьмина Э.М. Стоматологическая заболеваемость населения России /

4. М. Кузьмина. М: 1999. - 227 с.

5. Иванов B.C. Заболевания пародонта / B.C. Иванов. М: 2001.- 299 с.

6. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - №2. - С.243-256

7. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Российский кардиологический журнал.- 1999. №5 - С. 48-56

8. Фомин В. В., Козловская J1. В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике // Consilium. 2003. - Т. 5. - № 5. - Р. 53-59.

9. Шиллер А., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. / А.Шиллер, М.А.Осипов. М: 1993. - 240 с.

10. Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Эндотоксинемия и атеросклероз // Российский кардиологический журнал. 2001. - №4(30). - С. 83-92

11. Arroyo-Espliguero R., Avanzas P., Cosin-Sales J., et al. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease // Eur Heart J. 2004. - Mar;25(5). - P.401-408.

12. Batchelder K., Mayosi B. M. Pentoxifylline for heart failure: a systematic review. // South African Medical Journal.- 2005. V. - 95. - P. 171-175

13. Bachmaier K., Neu N., de la Maza L. M. Chlamydia infections and heartdisease linked through antigenic mimicry //Science. 1999. - Feb; 26; 283(5406). -P. 1335-1339.

14. Bazile A., Bissada N. F., Nair R., Siegel B. P. Periodontal assessment of patients undergoing angioplasty for treatment of coronary artery disease // J, Periodontol. 2002. - Jun;73(6). - P. 631 -636.

15. Beck J. D., Offenbacher S. Oral health and systemic disease: periodontitis and cardiovascular disease // J Dent Educ. 1998 - Oct,62(10). - P. 859-870

16. Bergman M. R., Holycross B. J. Pharmacological modulation of myocardial tumor necrosis factor a production phosphodiesterasa inhibitore. // Pharmacol Exp Ther/ 1996. - №25. - P. 247-254.

17. Blam M. E., Steil R. B., Lichtenstein G. R. Intergraiting anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: current and future perspectives. // Am J Gastroenterol.-2001.-№96.-P. 1977-1987.

18. Buja L.M. Does atherosclerosis have an infectious etiology? // Circulation. -1996.-Sep; 1;94(5).-P. 872-873.

19. D'Aiuto F., Parkar M., Andreou G. et al. Periodontitis and systemic inflammation: control of the local infection is associated with a reduction in serum inflammatory markers // J Dent Res. -2004. Feb; 83(2). - P. 156-160.

20. Daly C.G., Mitchell D.H., Highfield J.E. et al. Bacteremia due to periodontal probing: a clinical and microbiological investigation. // J Periodontol. 2001. -Feb; 72(2).-P. 210-214.

21. Danesh J., Collins R., Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? // Lancet. 1997. - Aug; 9;350(9075). - P. 430-436.

22. DeStefano F., Anda R.F., Kahn H.S. et al. Dental disease and risk of coronary heart disease and mortality// BMJ. 1993. - Mar; 13;306(6879). - P. 688-691.

23. Ebersole J. L., Cappelli D., Mott G. et al. Systemic manifestations of periodontitis in the non human primate. // J Periodontal Res. 1999. - Oct; 34(7). -P. 358-362.

24. Emingil G., Buduneli E., Aliyev A. et al. Association between periodontal disease and acute myocardial infarction. // J Periodontol. 2000. - Dec; 71(12). -P. 1882-1886.

25. Epstein S.E., Zhu J., Burnett M.S. et al. Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry. // Arterioscler Thromb

26. Vase Biol. 2000. - Jun; 20(6). - P. 1417-1420.

27. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W. et al. Effects of vesnarinone on norbidity and mortality in patients with heart failure. // New Engl J Med. 1993. №329.-P. 149-155.

28. Feldman A., Young J., Bourge R. et al. Mechanism of increased mortality from vesmarinone in the severe heart failure. // J Am Coll Cardiol. 1997. - №29 (Suppl. A).- P. 64A.

29. Grignani G., Soffiantino F., Zucchella M., et al. Platelet activation by emotional stress in patients with coronary artery disease. // Circulation. 1991. -Apr; 83(4 Suppl)-P. 128-136.

30. Gupta S. Chronic infection in the aetiology of atherosclerosis—focus on Chlamydia pneumoniae // Atherosclerosis. 1999. - Mar; 143(1). - P 1-6

31. Hack C.E., Wolbink G.J., Schalkwijk C. et al. A role for secretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of injured cells // Immunol Today. 1997.-Mar; 18(3).-P. 111-115.

32. Haraszthy V. I., Zambon J. J., Trevisan M. et al. Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques // J Periodontol. 2000. - Oct; Vol.71. - P. 1554-1560

33. Herzberg M. C., MacFarlane G. D., Gong K. et al. The platelet interactivity phenotype of Streptococcus sanguis influences the course of experimental endocarditis // Infect Immun. 1992. - Nov; 60(11). - P. 4809-4818.

34. Herzberg M. C., Weyer M. W. Dental plaque, platelets, and cardiovascular diseases // Ann Periodontol. 1998. - .Jul; 3(1). - P. 151-160

35. Hennekens C. H. Clinical and research challenges in risk factors for cardiovascular diseases // Eur Heart J. 2000. - Dec; 21 (23). - P. 1917-1921.

36. Hinnchs J., Besvaneux M., Hodges I. et al. Serum total cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol related to periodontitis. // J Periodontol. 2000. -Vol. 72. - №9.-P 129

37. Hujoel P. P., Drangsholt M., Spiekerman C., DeRouen T. A. Pre-existing cardiovascular disease and periodontitis: a follow-up study // J Dent Res. 2002. -Mar; 81(3).-P. 186-191.

38. Hung J., Lam J. Y., Lacoste L., Letchacovski G. Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. // Circulation. 1995. - Nov; 1,92(9). - P. 2432-2436.

39. Ikeda U., Into T., Shimada K. Statin and C-reactive protein. // Lancet. 1999. -V. 353.-P. 1274-1275.

40. Ivanyi L., Newman H. N., Marsh P. D. T cell proliferative responses to molecular fractions of periodontopathic bacteria //Clin Exp Immunol. 1991. -Jan; 83(1).-P 108-111.

41. Joshipura K. J., Rimm E. B., Douglass C. W. et al. Poor oral health and coronary heart disease // J Dent Res. 1996.- Sep; 75(9).-P. 1631-1636.

42. Joshipura K. J., Wand H. C., Merchant A. T., Rimm E. B. Periodontal disease and biomarkers related to cardiovascular disease // J Dent Res. 2004. - Feb; 83(2).-P. 151-155

43. Katz J., Flugelman M. Y., Goldberg A., Heft M. Association between periodontal pockets and elevated cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levels // J Periodontol. 2002. - May; Vol 73. - №5. - P. 494-500

44. Katznelson S., Wang X. M., Chia D. et al. The inhibitory effects of pravastatin on natural killer cell activity in vivo and on cytotoxic T-lymphocyte activity in vitro. // J Heart Lung Transplant. 1998. - V. 17. - P. 335-340.

45. Kesaniemi Y. A. Genetics and cholesterol metabolism // Curr Opin Lipidol. -1996. Jun; 7(3).-P. 124-131.

46. Kiechl S., Egger G., Mayr M. et al. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from a large population study // Circulation. -2001. Feb; 27; 103(8). - P. 1064-1070.

47. Kimura M., Kurose I., Russell J. et al. Effects of fluvastatin on leukocyte-endothelial adhesion in hypercholesterolemic rats. // Arterioscler Thromb Vase. Biol. 1997. - V. 17. - P. 1521-1526.

48. Kol A., Bourcier T., Lichtman A. H., Libby P: Chlamydial and human heat shock protein 60s activate human vascular endothelium, smooth muscle cells, and macrophages // J Clin M. 1999. -№ 103. - P. 571-577

49. Kol A., Libby P. Molecular mediators of arterial inflammation: a role for microbial products? //Am Heart J. 1999. - Nov; 138. - P. 450-455

50. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S. et al. Statins as newly recognized type of immunomodulator // Nat Med. 2000. - №6. - P. 1399-1402.

51. Krum H. Tumor necrosis factor alpha blockade as a therapeutic strategy in heart failure (RENEWAL and ATTACH): unsuccessful to be specific. // J Cardiac Failure. 2002. - V. 8; №6. - P. 1262-1269.

52. Kuo C.C., Grown A.M., Benditt E.P., Grayston J.T. Detection of Chlamydia pneumoniae in aortic lesions of atherosclerosis by immunocytochemical stains // Arterioiscier Thromb. 1993. -№13. - P. 1501-1504.

53. Kuller L. H., Tracy R. P., Shaten J, Meilahn E. N. Relation of C-Reactive Protein and Coronary Heart Disease in the MRFIT Nested Case-Control Study Group //Am J Epidemiol. 1996. -№144. -P. 537-547.

54. Kureishi Y., Luo Z., Shiojima I. et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase act and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals // Nat Med. 2000. - Sep; 6(9). -P. 1004-1010

55. Laitinen K., Laurila A., Pyhala L. et al. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas of rabbits // Infect Immun, 1997. -Nov; 65(11).-P. 4832-4835.

56. Lefer A. M., Campbell B., Shin Y. K. et al. Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts. // Circulation. 1999. - №100. - P. 178-184.

57. Levy W. C., Mozaffarian D., Linker D. T. et al. The Seattle Heart Failure Model. Prediction of Survival in Heart Failure // Circulation. Mar; 21, 2006. -№113 P. 1424-1433

58. Libby P., Egan O., Skarlatos S: Roles of Infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research // Circulation. 1997. - №96. - P. 4095-4103

59. Libby P, Hansson GK. Involvement of the immune system in human atherogenesis: current knowledge and unanswered questions // Lab Invest. 1991. -Jan; 64(1).-P. 5-15.

60. Liuzzo G., Biasucci L. M. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina // N. Engl. J. Med. 1994. -Aug; 18.-№331(7).-P. 417-424.

61. Lonnqvist F., Arner P., Nordfors L., Schalling M. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects // Nat Med. 1995. -Sep; 1(9).-P. 950-953.

62. Loos B.G., Craandijk J., Hoek F.J. et al. Elevation of systemic markers related to cardiovascular diseases in the peripheral blood of periodontitis patients // J Periodontal. 2000. - Vol.71. - №10. - P. 1528-1534

63. Ma FX, Han ZC Statins, nitric oxide and neovascularization// Cardiovasc Drug Rev. 2005. - Winter; 23(4). -P. 281-292.

64. Maass M., Bartels C., Kruger S., et al. Endovascular presence of Chlamydia pneumoniae DNA is a generalized phenomenon in atherosclerotic vascular disease //Atherosclerosis.- 1998.-Oct; 140 Suppl l.-P. 25-30.

65. Malthaner S.C., Moore S., Mills M. et al. Investigation of the associationibetween angiographically defined coronary artery disease and periodontal disease // J Periodontol. .2002. - Oct; 73(10). - P. 1169-1176

66. Maseri A., Biasucci L. M., Liuzzo G. Inflammation in ischaemic heart disease //BMJ.- 1996. -Apr; 27; 312(7038). P. 1049-1050.

67. Matsuki Y., Yamamoto T., Hara K. Interleukin-1 mRNA-expressing macrophages in human chronically inflamed gingival tissues // American Journal of Pathology. Vol 138. - P. 1299-1305

68. Mattila K., Rasi V., Nieminen M. et al. Von Willebrand factor antigen and dental infections // Thrombosis research. 1989. - Vol 56. - №2. - P. 325-329

69. McDonald K., Rector T.S., Braulin E.A. et al. Association of coronary artery disease in cardiac transplant recipients with cytomegalovirus infection // Am J Cardiol. 1989. - Aug; 1 №64(5). - P. 359-362.

70. Medzhitov R., Janeway C. Jr. The Toll receptor family and microbial recognition // Trends Microbiol. 2000. - Oct; 8(10). - P. 452-456

71. Miller A. J., Brunelle J. A., Carlos J.P. Brown L. J., Loe H Oral health of Unated States adults: National findings. US department of health and human services, Public health services, National insitute of health -1987. - 112 p.

72. National heart, lung and blood institute. 2004.

73. Navab M., Berliner J. A., Subbanagounder G. HDL and the inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. - №21. - P. 481 -488.

74. Nieminen M.S., Mattila K., Valtonen V. Infection and inflammation as risk factors for myocardial infarction // Eur Heart J. 1993. - Dec; 14; - P. 12-16

75. Nieto F. J., Adam E., Sorlie P. et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure ofsubclinical atherosclerosis // Circulation. 1996. - Sep; 1;94(5). - P. 922-927.

76. Noack B., Genco R. J., Trevisan M. et al. Periodontal infections contribute to elevated systemic C-reactive protein level // J Periodontol. 2001. Sep; 72(9). - P. 1221-1227

77. Ossei-Geming N., Moayedi P., Smith S. Helicobacter pylori infection is related to atheroma in patients under-going coronary angioplasty // Cardiovasc Res. 1997. - №35. - P. 120-124

78. Patel P., Mendall M. A., Carrington D. et al. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections withcoronary heart disease and cardiovascular risk factors //BMJ. 1995. - Sep; 16; 311(7007). - P. 711-714.

79. Peterson. P. E. World oral health report 2003 / WHO. 2003. - P. 38

80. Rakugi H., Yu H., Kamitani A. et al. Links between hypertension and myocardial infarction // Am Heart J. 1996. - Jul; 132. - P. 213-221.

81. Raza-Ahmad A., Klassen G.A., Murphy D.A. et al. Evidence of type 2 herpes simplex infection in human coronary arteries at the time of coronary artery bypass surgery//Can J Cardiol.- 1995.-Dec; 11.-P. 1025-1029.

82. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and risk of apparently healthy men // N Engl J Med. 1997. - V. 336. - P. 973-979.

83. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. for Cholesterol and Reccurant Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein // Circulation. 1999. - №100. - P. 230-235

84. Rosengren A., Wilhelmsen L., Welin L. et al. Social influences and cardiovascular risk factors as determinants of plasma fibrinogen concentration in a general population sample of middle aged men // BMJ. 1990. - Mar, 10 №300(6725).-P. 634-638

85. Shah P.K: Plaque disruption and thrombosis: potential role of Inflammation and Infection // Cardiol Rev. 2000. - №8 - P. 31-39.

86. Salonen J. T., Slater J. S., Tuomilehto J., Rauramaa R. Leisure time and occupational physical activity: risk of death from ischemic heart disease // Am J Epidemiol. 1988. - Jan; 127(1). - P. 87-94.

87. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-Hagen P. et al. Neopterin and 78-dihydroneopterin induce apoptosis in the rat alveolar epithelial cell line. // FEBS Lett. 1996. - №397. - P. 263-268.

88. Shor A., Kuo C.C., Patton D.L. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atheromatous plaques // S Afr Med J. 1992. -Sep; 82(3).-P. 158-161.

89. Sliwa K., Woodiwiss A., Kone V.N. et al. Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomodulating agent pentoxifylline: results of a randomized study. // Circulation. 2004. - №109(6). - P. 750-755.

90. Sola S., Mir M.Q., Lerakis S. et al. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2006. - Jan; 17; 47(2). - P.332-337

91. Sparrow C.P., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has antiinflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2001. Jan; 21(1). - P. 115-21

92. Stern M. P. Do Non-Insulin-dependent Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease Share Common Antecedents? // Ann Intern Med. Jan; 1996. - №124. -P. 110-116.

93. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A. Clinical implications of tumor necrosis factor a antagonist in patients with congestive heart failure // Ann Rheum Dis. 1999. - 58 (Suppl. 1). - P. 1103-1106.

94. Tousoulis D., Antoniades C., Bosinakou E., et al. Effects o f atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 178, №2. - P. 359 - 363.

95. Tuominen R., Reunanen A., Paunio M., Paunio I., Aromaa A. Oral health indicators poorly predict coronary heart disease deaths // J Dent Res. 2003. - Sep; 82(9).-P. 713-718.

96. Valtonen V. V. Infection as a risk factor for infarction and atherosclerosis // Ann Med. 1991. -№23(5). - P. 539-543.

97. Waag A., Sorensen M., Stordal B. Differencial effect of pentoxyfilline on tumor nectosis factor and interleukin-6 production. // Lancet. 1990. - №335. - P. 543.

98. Walsh M. M., Darby M. L. Dental hygiene. Theory and Practice / M. M. Walsh, M. L. Darby.- 2nd edition. Elsevier science (USA), 2003. - 1219 p.

99. Xu X. II., Shah P. K., Faure E. et al. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques andupregulated by oxidized LDL // Circulation. 2001. - Dec; 18; 104(25). - P. 31033108.

100. Yeung A. C., Vekshtein V. I., Krantz D. S. et al. The effect of atherosclerosis on the vasomotor response of coronary arteries to mental stress // N Engl J Med. -1991. -Nov; 28; 325(22). P. 1551-1556.

101. Zhu J., Quyyumi A. A., Norman J. E. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels // Am J Cardiol. 2000. -№85.-P. 140-146I