Взаимосвязь состояния молочных желез и гидроксиметаболизма эстрогенов у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов заместительной гормонотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Коновалова, Виктория Николаевна

• Коновалова, Виктория Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коновалова, Виктория Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА I. Заместительная гормонотерапия, состояние молочных желез и риск рака у женщин в постменопаузе (обзор литературы).

1.1 Введение.

1.2 Эпидемиология рака молочной железы на фоне заместительной гормонотерапии.

1.3 Эмбриогенез и анатомо-гистологические характеристики молочной железы в различные периоды жизни женщины.

1.4 Влияние половых гормонов на клеточный гомеостаз в молочной железе.

1.5 Стероидогенез в молочной железе.

1.6 Метаболизм эстрогенов. Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы.

1.7 Маммографическая характеристика молочной железы.

ГЛАВА II. Материал и методы исследования.

2.1. Общая характеристика исследования.

2.2. Общеклинические методы.

2.3. Инструментальные и лабораторные методы.

2.4. Статистические методы.

ГЛАВА III. Результаты исходного обследования пациенток.

3.1. Общие характеристики больных с КС.

3.2. Результаты исследования уровней гормонов в крови.

3.3. Результаты определения уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения.

3.4. Результаты исследования состояния молочных желез у женщин в постменопаузе по данным маммографии.

ГЛАВА IV. Результаты обследования пациенток в динамике на фоне применения различных режимов ЗГТ.

4.1. Показатели уровней гормонов в плазме крови.

4.2. Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение.

4.3. Рентгенологическая картина молочных желез и маммографическая плотность на фоне различных режимов ЗГТ.

4.4. Клиническая эффективность, приемлемость и побочные реакции ЗГТ.

ГЛАВА V. Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь состояния молочных желез и гидроксиметаболизма эстрогенов у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов заместительной гормонотерапии»

В настоящее время изучение физиологических и патологических процессов в климактерии приобретает важную социальную значимость, поскольку большинство женщин в развитых странах проживает треть своей жизни после наступления менопаузы. Сохранение качества жизни наряду с увеличением ее продолжительности диктует необходимость применения заместительной гормонотерапии [27, 71, 83, 154].

Не менее важным и актуальным является определение безопасности ЗГТ в постменопаузе, так как сам по себе возраст пациенток становится существенным фактором риска возникновения злокачественных опухолей, в том числе гормонально-зависимых [68, 175, 205, 212]. Наиболее дискуссионным является вопрос о повышении риска рака молочной железы. При этом в эпидемиологических исследованиях изучались различные режимы, типы и дозы гормонов в составе ЗГТ и не всегда учитывалось исходное состояние молочных желез, что затруднило экстраполяцию результатов на популяцию в целом. Согласно последним данным, монотерапия эстрогенами, даже при длительном приеме (более 6 лет), оказывает защитное действие на молочные железы: риск рака снижается на 23% [86, 234]. Прием комбинированной эстроген-гестагенной терапии до 5-7 лет не изменяет риска, в дальнейшем он может возрастать на 0,1% каждый последующий год приема [11, 86, 234]. В отечественном исследовании у пациенток, длительно принимающих ЗГТ (3-8 лет), не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы [6]. Таким образом, достаточно полно изучено отдаленное влияние ЗГТ на молочную железу. Однако крайне мало данных о краткосрочном (до 1 года и более) влиянии экзогенных гормонов. В клинической практике у части больных (до 25-30%) может наблюдаться нагрубание и боль в молочных железах в первые месяцы приема ЗГТ. В связи с этим имеется острая необходимость в познании влияния различных режимов ЗГТ на неизмененную молочную железу в постменопаузе, поскольку две трети случаев рака молочной железы в постменопаузе являются гормонозависимыми. При этом главную роль в их появлении и развитии играет автономно (интракринно) синтезируемый в молочной железе эстрадиол, независимо от функции яичников [92, 110, 127, 241].

Общепринятым является положение о том, что изменение локального синтеза и метаболизма эстрогенов имеет фундаментальное значение для риска возникновения рака молочной железы [154, 173, 177, 221]. Несмотря на низкие уровни циркулирующих эстрогенов, концентрации эстрона, эстрадиола и их сульфатов в тканях молочной железы могут в несколько раз превышать их концентрации в общем кровотоке. Имеется достаточно данных, подтверждающих, что ткань, пораженная раком молочной железы, содержит все ферменты для локального биосинтеза эстрадиола [76, 127, 153, 164, 174, 241].

В последнее время внимание исследователей было привлечено к изучению свойств гидроксиметаболитов эстрогенов, поскольку они представляют собой основное количество эстрогеновых производных в клетке. Кроме того, выявлена зависимость между активностью метаболитов эстрогенов, их уровнями и развитием опухолей в эстроген-зависимых тканях, в том числе ткани молочной железы [3, 35, 127, 148]. Полагают, что соотношение уровней основных гидроксиметаболитов эстрогенов является биомаркером, диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей, в том числе рака молочной железы [3, 35, 127].

В настоящее время появились довольно противоречивые данные о влиянии различных препаратов заместительной гормонотерапии на уровни и соотношение метаболитов эстрогенов и, соответственно, риск пролиферативных процессов в молочной' железе [18, 19, 145, 147].

Противоречивость данных, по-видимому, объясняется недостаточно скрупулезным отбором больных, без учета данных анамнеза и этнических особенностей, типом выбранных эстрогенов и прогестагенов.

Очевидно, что назрела необходимость в разработке надежных критериев индивидуального подбора препаратов ЗГТ с точки зрения благополучия молочных желез, а также прогнозирования безопасного применения ЗГТ помимо данных «золотого стандарта» диагностики состояния молочных желез - маммографии.

Безусловно, идеальным было бы детальное изучение свойств известных метаболитов эстрогенов с оценкой активности ферментов, участвующих в их биосинтезе, и уточнением полиморфизма генов, кодирующих эти энзимы. К сожалению, в клинической практике в настоящее время это неприемлемо. В связи с этим представляется целесообразным проведение исследований для уточнения воздействия различных режимов заместительной гормонотерапии на экстрагонадный метаболизм эстрогенов у женщин в постменопаузе с учетом пути введения гормонов, а также динамики состояния молочных желез в первые месяцы приема ЗГТ с учетом их фонового состояния.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить состояние молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ у женщин в постменопаузе и сопоставить с динамикой гидроксиметаболизма эстрогенов для оптимизации индивидуального подбора ЗГТ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Представить клиническую характеристику больных с климактерическими расстройствами с учетом данных общего, репродуктивного и семейного анамнеза, подсчета индекса риска рака молочной железы Gail.

2. Определить уровни и соотношение основных метаболитов эстрогенов (2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон) у всех пациенток перед назначением заместительной гормонотерапии.

3. Для повышения объективизации оценки состояния молочных желез провести сравнительную оценку данных семейного и репродуктивного анамнеза, показателей индекса Gail, состояния молочных желез по данным описательной маммографии и по классификации Wolfe, путей метаболизма эстрогенов.

4. Определить динамику уровней и соотношения метаболитов эстрогенов 2-OHEi/16a-OHEi на фоне перорального и трансдермального путей введения эстрогенов и с учетом влияния добавления гестагенов.

5. Оценить динамику состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования на фоне различных режимов ЗГТ с учетом путей метаболизма эстрогенов.

6. Обосновать индивидуализацию режимов ЗГТ с учетом влияния различных режимов ЗГТ на метаболизм эстрогенов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Представлены фоновое состояние молочных желез с учетом маммографической плотности, а также направления гидроксиметаболизма эстрогенов в группе женщин в постменопаузе, представительниц славянской популяции. Проведено сопоставление уровней и соотношения метаболитов эстрогенов с данными семейного и репродуктивного анамнеза, параметрами индекса риска рака молочной железы Gail, а также рентгенологической картиной молочных желез. Уточнена значимость уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения для комплексной оценки состояния молочных желез у женщин в постменопаузе.

Представлены особенности воздействия эстрогенов при трансдермальном и пероральном пути введения, а также при добавлении гестагенов на уровни и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов с учетом создаваемого гормонального фона и биодоступности половых стероидов.

Изучена динамика состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования с учетом маммографической плотности во взаимосвязи с особенностями метаболизма эстрогенов на фоне различных режимов ЗГТ. Проведен поиск неинвазивных предикторов «благополучия» состояния молочных желез на фоне гормонотерапии. Соответственно, дополнена оценка влияния ЗГТ на молочную железу.

На основании комплексной оценки индекса риска рака молочной железы Gail, изменений гормонального фона, особенностей метаболизма эстрогенов и динамики рентгенологической картины продемонстрированы механизмы оптимального и безопасного подбора препаратов ЗГТ с учетом индивидуальных особенностей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты исследования показали высокую информативность изучения путей метаболизма' эстрогенов на основании выявленной достоверной связи с некоторыми факторами риска рака молочных желез и показателями вычисляемого индекса риска этого заболевания. Использование неинвазивного метода в комплексном обследовании в постменопаузе позволяет выявлять женщин группы риска. Доказана необходимость определения уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения при выборе оптимального режима ЗГТ для женщин в постменопаузе.

В ходе проведения сравнительного анализа различных режимов ЗГТ в течение года показано, что подобная терапия является патогенетической при климактерическом синдроме: полностью купирует симптомы КС, не оказывает однозначного отрицательного влияния на состояние молочных желез с точки зрения объективных методов лучевой диагностики, не приводит к пагубному снижению соотношения гидроксиметаболитов t эстрогенов. Анализ собственных данных о влиянии различных режимов ЗГТ на метаболизм эстрогенов позволил в определенной степени судить о безопасности современных препаратов ЗГТ, имеющихся на российском рынке, в отношении развития злокачественных гормонально-зависимых новообразований молочных желез.

Изучены частота и характер изменений молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ с учетом преобладания путей метаболизма эстрогенов. Продемонстрирована высокая информативность оценки маммографической плотности молочных желез по классификации Wolfe.

Доказано, что у женщин при наличии факторов риска и отягощенного семейного анамнеза предпочтительно использование эстрогенов трансдермальным путем. При отсутствии отягощенного анамнеза возможно использование пероральных форм при условии мониторирования гормонального гомеостаза в организме женщины. Таким образом, уточнение особенностей метаболизма эстрогенов позволяет прогнозировать безопасность ЗГТ и обосновать индивидуальный подбор режима и препарата ЗГТ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты внедрены в практику работы отделения гинекологической эндокринологии и Федерального Центра «Здоровье женщин после 40 лет» на базе ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам климактерия.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 188 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. В работе 38 таблиц и 28 рисунков. В списке литературы 9 источников на русском и 234 на английском языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Коновалова, Виктория Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Женщины, включенные в исследование для назначения ЗГТ, не относятся- к группе высокого риска рака молочной железы, так как индекс риска этого заболевания Gail, включающий выяснение факторов риска, патологии молочных желез и принадлежность к этнической группе, не превышал безопасный уровень 1,66% и составил 1,2 ± 0,4%. Показатель соотношения уровней антипролиферативных 2-гидроксиэстрогенов к митогенным 16а-гидроксипроизводным в моче (2/16а) менее 1 был выявлен у 7 (11,7%) женщин, от 1 до 2 - у 20 (33,3%), более 2 - у 33 (55,0%).

2. У женщин в постменопаузе, не принимающих ЗГТ, уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче напрямую коррелируют с наличием беременности в анамнезе (г=0,257, р<0,05) и обратно взаимосвязаны с бесплодием (г от -0,268 до -0,439, р<0,05) и возрастом первых родов (г от -0,367 до -0,413, р<0,01), в том числе старше 30 лет (г от -0,277 до -0,303, р<0,05). При этом уровни- гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение не коррелируют с наследственной отягощенностью по раку молочной железы и рентгенологической картиной и плотностью молочных желез (р>0,05).

3. На фоне приема заместительной гормонотерапии через 3 месяца лечения выявляется достоверная отрицательная взаимосвязь уровней гидроксиметаболитов эстрогенов с такими факторами риска рака молочной железы, как возраст женщины (г=-0,314, р<0,05), отягощенная по раку молочной железы наследственность (г от -0,375 до —0,421, р<0,05), избыточная масса тела (г=М),261, р<0,05), длительность менопаузы до приема ЗГТ (г от -0,315 до -0,-363, р<0,05), а также показателями индекса Gail (г^0,347, р<0,05). По мере увеличения длительности терапии эти корреляции ослабевают (р>0,05).

4. Трансдермальные режимы ЗГТ достоверно не изменяют уровни антипролиферативного 2-гидроксиэстрона. Однако уровни 16агидроксиэстрона возрастают в 2 раза: в группе" монотерапии трансдермальными эстрогенами — на 111,6%, в сочетании с пероральным микронизированным прогестероном — на 115,1% (р<0,05). Добавление прогестерона не влияет на метаболизм эстрогенов. В отличие от трансдермальных режимов на фоне пероральной комбинированной терапии резко увеличиваются уровни гидроксиметаболитов эстрогенов: 2-гидроксиэстрона на 223,1%, а 16а-гидроксиэстрона — на 500,0% (р<0,05).

5. ЗГТ способствует снижению показателей соотношения 2/16а: на фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами на 47,1%, на фоне комбинации трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона на 36,4%, на фоне пероральной комбинированной терапии — на 51,9% через год терапии. Показатели соотношения 2/16а указывают на преобладание образования защитных 2-гидроксиэстрогенов над пролиферативными 1 ба-гидроксиметаболитами и составляют 1,4 ± 0,1 при трансдермальном пути введения эстрогенов и» 1,3 ± 0,1 на фоне пероральной ЗГТ, достоверно не различаясь в группах комбинированной терапии (р>0,05).

6. Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение через 3 месяца гормонотерапии коррелируют как с маммографической картиной (г от 0,316 до 0,327, р<0,05), так и маммографической плотностью по классификации Wolfe (г от 0,287 до 0,484, р<0,05) через 6 месяцев терапии, то есть уровни и соотношение метаболитов являются детерминантами маммографических характеристик.

7. На фоне трансдермальных режимов, как монотерапии эстрогенами, так и комбинации с микронизированным прогестероном, через год отмечались положительные изменения или отсутствие динамики рентгенологической картины молочных желез у 78,9% и 66,7% женщин соответственно. Преобладали пациентки с инволютивными изменениями молочных желез без элементов мастопатии (73,7% и 75,0% соответственно). Высокая маммографическая плотность Р2 по классификации Wolfe выявлялась у 36,9% и 58,3% соответственно. Через год приема пероральной комбинированной терапии высокая маммографическая плотностью Р2 была у 61,1%, инволютивные изменения без элементов мастопатии отмечались у 66,7%.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Перед назначением системной ЗГТ по поводу климактерических симптомов целесообразным является тщательный сбор семейного, общего и репродуктивного анамнеза для выяснения наличия факторов риска (возраст, отягощенная по раку молочной железы наследственность, ожирение, возраст менархе, возраст менопаузы, бесплодие, поздние первые роды), что позволит провести индивидуальную оценку степени риска рака'молочной железы. Более объективным способом оценки состояния молочных желез перед назначением ЗГТ наряду с маммографией является определение маммографической плотности по классификации Wolfe с ежегодным контролем-мониторингом. При наличии факторов риска рака молочной железы и-субъективных жалоб со стороны молочных желез на фоне ЗГТ возможно оценить маммографическую плотность через 6 месяцев гормонотерапии.

Подсчет индекса риска рака молочной железы Gail и определение уровней 2-гидроксиэстрона и 16а-гидроксиэстрона в моче и их соотношения 2/16а являются вспомогательными методами выявления женщин группы высокого риска рака молочной железы для оптимизации индивидуального подбора ЗГТ.

Пациенткам с преобладанием процессов 16а-гидроксилирования предпочтительнее назначать трансдермальные препараты («Эстрожель»). При наличии интактной матки в качестве гестагена лучше добавлять микронизированный прогестерон («Утрожестан») (перорально или внутривагинально).

Женщинам с интактной маткой при преобладании процессов 2-гидроксилирования при отсутствии других факторов риска можно рекомендовать пероральную комбинированную терапию («Фемостон 1/5»).

• В случае резкого повышения уровня 1 ба-гидроксиэстрона и снижения показателей соотношения 2/16а менее 1 на фоне ЗГТ, персистенции высокой маммографической плотности и нагрубании молочных желез целесообразен переход на трансдермальную ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинации с микронизированным прогестероном.

• Поскольку особенности гидроксиметаболизма эстрогенов напрямую взаимосвязаны с рентгенологической картиной и плотностью молочных желез, определение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения через 3 месяца терапии позволяет оценить правильность индивидуального выбора режима ЗГТ с точки зрения безопасности для молочных желез.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коновалова, Виктория Николаевна, 2008 год

1. Берштейн, JI.M. Гормональный канцерогенез Текст.: монография / Л.М. Берштейн. СПб.: Наука, 2000. - 199 с.

2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст.: монография / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

3. Киселев, В.И. Индинол — регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы Текст. / В.И. Киселев, А.А. Ляшенко. М.: [б.и.], 2005. - 60 с.

4. Линденбратен, Л.Д. Маммография (учебный атлас) Текст. / Л.Д. Линденбратен, Л.М. Бурдина, Е.Г. Пинхосевич. М.: Видар, 1997. -123 с.

5. Ляшенко, А.А. Индол-3-карбинол: терапевтические и профилактические эффекты на клетки опухолей молочной железы Текст. / А.А. Ляшенко, В.И. Киселев, Е.С. Северин // Молекулярная медицина. 2005. - №2. - С. 20 - 26.

6. Рожкова, Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочной железы Текст.: монография / Н.И. Рожкова. М.: Медицина, 1993. — 223 с.

7. Сметник, В.П. Медицина климактерия Текст.: монография / В.П. Сметник. Ярославль.: «Издательство Литера», 2006. — 848 с.

8. Татарчук, Т.Ф. Эндокринная гинекология, часть 1 Текст.: монография / Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский Киев [б.и.], 2003. - С. 147 - 180.

9. American Cancer Society. Breast cancer facts and figures 2003-2004 electronic resource. / Electronic resource, 2003. http://www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2003BrFPWSecured.pdg.

10. Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: March 2007 position statement of The North American, Menopause Society // Menopause. 2007. - Vol. 14. - №2. - P. 168 - 182.

11. National Cancer Institute (NCI) and National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), Gail index electronic resource. / — Electronic resource, 1989. //http://www.cancer.gov/bcrisktool.

12. Adlercreutz, H. Diet and urinary estrogen profile in premenopausal omnivorous and vegetarian women and in premenopausal women with breast cancer text. / H.Adlercreutz [et al.] // J. Steroid. Biochem. — 1989. -Vol. 34.-P. 527 530.

13. Adlercreutz, H. Estrogen metabolism and excretion in Oriental and Caucasian women text. / H. Adlercreutz H. [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. 1994. - Vol. 86. - P. 1076 - 1082.

14. Anderson, E. Cellular homeostasis and the breast text. / E. Anderson // Maturitas. 2004. - Vol. 49. - P. 13 - 17.

15. Anderson, G.L. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial text. I G.L. Anderson [et al.] // JAMA. 2004. - Vol. 291.-P. 1701 - 1712.

16. Alvarado, M.V. Immunolocalization of inhibin in the mammary gland of rats treated with hCG text.* / M.V. Alvarado, I.H. Russo, J. Russo // J. Histochem. and Cytochem. 1993. - Vol.41. - P. 29 - 34.

17. Alvarez-Vasquez, R.B. Influence of postmenopausal hormone replacement therapy on an estrogen metabolite biomarker of risk for breast cancer text. / R.B. Alvarez-Vazques [et al.] // Horm. Metab. Res. 2003. - Vol. 35 (6).-P. 358 -361.

18. Armamento-Villareal, R.C. The oxidative metabolism of estrogen modulates response to ERT/HRT in postmenopausal women text. / R.C. Armanento-Villareal [et al.] // Bone. 2004. - Vol. 35. - P. 682 - 688.

19. Atkinson, С. Effects of a moderate intensity exercise intervention on estrogen metabolism in postmenopausal women text. / C. Atkinson [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2002. —Vol. 13. — P. 868 -874.

20. Berkowitz, J.E. Hormonal replacement therapy: mammographic manifestations text. / J.E Berkowitz [et al.] // Radiology. 1990. - Vol. 174(1).-P. 199-201.

21. Bernstein, L. The epidemiology of breast cancer text. / L. Bernstein // Women cancer.-1998.-Vol. 1.-P. 7 13.

22. Black, W.C. Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy text. / W.C. Blacr, H.G. Welch. //N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1237 - 1243.

23. Blumel, J.E. Quality of life after menopause: a population study text. / J.E. Blumel [et al.] // Maturitas. 2000. - Vol. 34. - P. 17 - 23.

24. Boyd, N.F. Mammographic densities and breast cancer risk text. / N.F. Boyd [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomark. Prev. 1998. - Vol. 7. - P. 1133 - 1144.

25. Boyd, J. Molecular carcinogenesis text. / J. Boyd. // Molecular biology in reproductive medicine. / Fauser B.C.J.M. — London, New York, Parthenon Publishing. 1999.-P. 103 - 112.

26. Boyd, N.F. Heritability of mammographic density, a risk factor for breast cancer text. / N.F. Boyd [et al.] // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347 (12).-P. 886 - 894.

27. Boyd, N.F. The association of breast mitogens with mammographic densities text. / N.F. Boyd [et al.] // Br. J. Cancer. 2002. - Vol. 87 (8). -P. 876-882.

28. Bradlow, H.L. Long term responses of women to indole-3-carbonol or to a high fiber diet text. / H.L. Bradlow [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. 1994. - Vol. 3 (7). - P. 591 - 595.

29. Bradlow, H.L. Indole-3-carbinol: a novel approach to breast cancer prevention text. / H.L. Bradlow [et al.] // Cancer Prevention. / H.L. Bradlow, M.P. Osborne, U. Veonesi U. Annals of New York Acad Sci. -1995.-Vol. 768.-P. 180-200.

30. Bradlow, H.L. Effect of pesticides on the ratio of 16a/2-hydroxyestrone: а biologic marker of breast cancer risk text. / H.L. Bradlow [et al.] // Environ. Health. Perspect. 1995. - Vol. 103 (7). - P. 147 - 150.

31. Bradlow, H.L. 2-Hydroxyestrone: the "good" estrogen text. / H.L. Bradlow [et al.] // J. Endocrinol. 1996. - Vol. 150. - P. 259 - 265.

32. Bradlow, H.L. Diet and breast cancertext. / H.L. Bradlow, D.W. Sepkovic. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 963. - P. 247 - 267.

33. Bush, T.L. Hormone replacement therapy and breast cancer: a quantitative review text. / T.L. Bush, M. Whiteman, J.A. Flaws. // Obstet. Gynecol. — 2001. Vol. 98. - P. 498 - 508.

34. Byrne, C. Mammographic features and breast cancer risk: effects with time, age and menopausal status text. / C. Byrne [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 1622 - 1629.

35. Byrne, C. A cross-sectional study of mammographic density and plasma hormones text. / C. Byrne [et al.] // Am. J. Epidemiol. 1999. — Vol. 149.-P. 190.

36. Byrne, C. Studying mammographic density: implications for understanding breast cancer text. / C. Byrne. // J. Natl. Cancer. Inst. — 1997.-Vol. 89 (8).-P. 531 533.

37. Byrne, C. Plasma insulin-like growth factor (IGF) I, IGF-binding protein 3 and mammary density text. / C. Byrne [et al.] // Cancer. Res. — 2000. — Vol. 60 (14).-P. 3744-3748.

38. Castagneta, L.A.M. Tissue content of hydroxyestrogens in relation to survival of breast cancer patients text. / L.A.M. Castagneta [et al.] // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 8. - P. 146 - 155.

39. Cavalieri, E. Estrogens as endogenous genotoxic agents — DNA adducts and mutations text. / E. Cavalieri [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. 2000. - Vol. 27. - P. 75 - 93.

40. Cavalieri, E. A unified mechanism in the initiation of cancer text. / E. Cavalieri. // Ann. New York Acad. Sci. 2002. - Vol. 959. - P. 341 -354.

41. Cauley, J A. Elevated serum estradiol and testosterone concentrations are associated with a high risk for breast cancer. Study of Osteoporotic

42. Fractures Research Group text. / J.A. Cauley [et al.] I I Ann. Intern. Med.- 1999. Vol. 130 (4 Pt 1). - P. 270 - 277.

43. Chan, K.C. Effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibition on epithelial proliferation in normal and premalignant breast text. / K.C. Chang [et al.] // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. - P. 122 -128.

44. Chang, K.J. Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo text. / K.J. Chang [et al.] // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 63. - P. 785.

45. Chen, C.L. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer text. / C.L. Chen [et al.] // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 734 - 741.

46. Chen, Z.H. 4-Hydroxyestradiol induces oxidative stress and apoptosis in human mammary epithelial cells: possible protection by NF-kappaB and ERK/MAPK text. / Z.H. Chen [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2005. Vol. 208 (1). - P. 46 - 56.

47. Chetrite, G. Comparison of estrogen concentrations, estrone sulfate and aromatase activities in normal and cancerous human breast tissue text. / G. Chetrite [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2000. - Vol. 72. -P. 23 - 27.

48. Chlebowski, R.T. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial text. / R.T. Chlebowski [et al.] // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 3243 - 3253.

49. Christopher, I.L. Postmenopausal hormone therapy and the risk of breast cancer: the view of an epidemiologist text. / I.L. Christopher // Maturitas.- 2004. Vol. 49. - P. 44 - 50.

50. Chu, K.C. Breast Cancer trends of black woman compared with white women text. / K.C. Chu, R.E. Tarone, O.W. Brawley // Arch. Family. Med. 1999. - Vol. 8. - P. 521 - 528.

51. Clarke, R.B. Steriod receptors and proliferation in the human breast text. / R.B. Clarke // Menopause: hormones and cancer / B.G. Wren, M. Neves-e-Castro. 2002. - Parthenon Publishing. - P. 15 - 22.

52. Cline, M. Effects of hormone replacement therapy on the mammary gland of surgically postmenopausal macaques text. / M. Cline [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174. - P. 93 - 100.

53. Coker, A. Ethnic differences in estrogen metabolism in healthy women text. / A. Coker [et al.] // J. Natl. Cancer Inst.- 1997. Vol. 89. - P. 89 -90.

54. Colacurci, N. Effect of a short-term suspension of hormone replacement therapy on mammographic density text. / N. Colacurci [et al.] // Fertil. Steril.-2001.-Vol. 76.-P. 451 -455.

55. Colacurci, N. Effect of different types of hormone replacement therapy on mammographic density text. / N. Colacurci [et al.] // Maturitas. 2001. -Vol. 40.-P. 159- 164.

56. Colditz, G.A. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women text. / G.A. Colditz [et al.] // N. Engl. J.Med.-1995.-Vol. 33.-P. 1589- 1599.

57. Conneely, O.M. Progesterone receptors in reproduction: functional impact of the A and В isoforms text. / O.M. Connely, J.P. Lydon // Steroids. — 2000. Vol. 65. - P. 571 - 577.

58. Conner, P. Breast cell proliferation in postmenopausal women during HRT evaluated through fine needle aspiration cytology text. / P. Conner [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. 2003. - Vol. 78. - P. 159 - 165.

59. Counter, CM. Telomerase and cancer text. / C.M. Counter, S.S.R. Banik // Hormone replacement therapy and cancer: the current status of research and practice / A.R. Genazzani. London, New York, Parthenon Publishing. -2002. - P. 10-16.

60. Cover, C.M. I3C and tamoxyfen cooperate to arrest the cell cycle of MCF-7 human cancer cells text. / C.M. Cover // Cancer Res. 1999. -Vol. 59.-P. 1244- 1251.

61. Darmasetiawan, M.S. HRT and the Fear of Breast Cancer text. / M.S. Darmasetiawan // Menopause Digest 2004. - Vol. 16 (5) - P. 5 - 8.

62. Davis, D.L. Medical hypothesis: bifunctional genetic hormonal pathways to breast cancer text. / D.L. Davis [et al.] // Environ. Health. Perspect. — 1997.-Vol. 105.-P. 571 576.

63. De Cree, C. 4-hydroxycateholestrogen metabolism responses to exercise and training: possible implications for menstrual cycle irregularities and breast cancer text. / C. De Cree [et al.] // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 67. -P. 505-516.

64. Derman, R.J. Quality of life during sequential hormone replacement therapy a placebo-controlled study text. / R.J. Derman, M.Y. Dawood, S. Stone // Int. J. Fertil. Menopausal Studies. - 1995. - Vol. 40 (2). - P. 73 - 78.

65. Dimitrakakis, C. A physiologic role for testosterone in limiting estrogenic stimulation of the breast text. / C. Dimitrakakis [et al.] // Menopause. -2003.-Vol. 10.-P. 292-298.

66. Druckmann, R. Progestins and their effects on the breast text. / R. Druckmann // Maturitas. 2003. - Vol. 46 (SI). - P. 59 - 69.

67. Dupont, E. The prognostic value of altered estrogen metabolism in breast cancer text. / E. Dupont // Annals of Surgical Oncology. 2000. — Vol. 7 (l).-P. 87-98.

68. Ekeris, C.E. Hormonal steroids act as tumor promoters by modulating oncogene expression text. / C.E. Ekeris // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 1991.-Vol. 117.-P. 96- 101.

69. Eliassen, A.H. Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women text. / A.H. Eliassen [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. 2006. - Vol. 98 (19). - P. 1406 - 1415.

70. Ellis, R.E. Mechanisms and functions of cell death text. / R.E. Ellis, J. Yuan, H.R. Horwitz // Ann. Rev. Cell. Biol. 1991. - Vol. 7. - P. 663 -668.

71. Erel, C.T. Mammographic density increase in women receiving different hormone replacement regimens text. / C.T. Erel [et al.] // Maturitas. — 2001.-Vol. 40.-P. 151 157.

72. Eskin, B.A. Breast disease for primary care physicians text. / B.A. Eskin, S.O. Asbell, L. Jardines. New York-London: Parthenon Publishing Group.-1999.-P. 65 -75.

73. Ewertz, M. Influence of non-contraceptive exogenous and endogenous sex hormones on breast cancer risk in Denmark text. / M. Ewertz // Int. J. Cancer. 1988. - Vol. 42. - P. 832 - 838.

74. Falk, R.T. Urinary estrogen metabolites and their ratio among Asian American women text. / R.T. Falk [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2005. - Vol. 14 (1). - P. 221 - 226.

75. Ferguson, D.J. Morphological evaluation of cell turnover in relation to the menstrual cycle in the "resting" human breast text. / D.J. Ferguson, T.J. Anderson// Br. J. Cancer. 1981. - Vol. 44. - P. 177 - 181.

76. Ferrer, J. Identification of risk factors for prevention and early diagnosis of a-symptomatic postmenopausal women text. / J. Ferrer, J.L. Neyro, A. Estevez // Maturitas. 2005. - Vol. 52. - P. 7 - 22.

77. Fishman, J. Biological properties of 16a-hydroxyestrone: implications in estrogen physiology and pathophysiology text. / J. Fishman, C. Martucci // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980. - Vol. 51.-P. 611-615.

78. Fishman, J. The role of estrogen in mammary carcinogenesis text. / J. Fishman, M.P. Osborne, N.T. Telang // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. -Vol. 768.-P. 91 - 100.

79. Foidart, J.M. Hormone therapy and breast cancer risk text. / J.M. Foidart [et al.] // Climacteric. 2007. - Vol. 10 (2). - P. 54 - 61.

80. Frank, H.R. In vitro effects of estradiol, dydrogesterone, tamoxifen and cyclophosphamide on proliferation vs death in human breast cancer cells text. / H.R. Franke [et al.] // Cancer Letters. 2003. - Vol. 190. - P. 113 - 118.

81. Gail, M.H. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually text. / M.H. Gail [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. 1989. - Vol. 81 (24). - P. 1879 -1886.

82. Gompel, A. In vitro studies of tibolone in breast cells text. / A. Gompel [et al.] // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 78 (2). - P. 351 - 359.

83. Gompel, A. Steroidal Hormones and Proliferation, Differentiation and Apoptosis in Breast Cells text. / A. Gompel [et al.] //Maturitas. 2004. -Vol. 16.-P. 16-24.

84. Goodman, J.E. COMT genotype, micronutrients in the folate metabolic pathway and breast cancer risk text. / J.E. Goodman [et al.] // Carcinogenesis.-2001.-Vol. 22 (10).-P. 1661 1665.

85. Grady, D. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II) text. / D. Grady [et al.] // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 49 -57.

86. Greendale, G.A. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density text. / G.A. Greendale [et al.] // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P.262 - 269.

87. Gunnarsson, C. Southern Sweden Breast Cancer Group. Abnormal expression of 17beta-hydroxysterioddehydrogenase in breast cancer predicts late recurrence text. / C. Gunnarson, B.M. Olsson, O. Stat // Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 8448 8451.

88. Haggans, C. The effect of flaxseed and wheat bran consumption on urinary estrogen metabolites in premenopausal women text. / C. Haggans [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2000. - Vol. 9. - P. 719 -725.

89. Hall, J A. The pathology of breast disease text. /J. A. Hall // An atlas of breast disease. / J.A. Hall, J.V. Knaus. London, New York. - Parthenon Publishing. - 2003. - P. 53 - 77.

90. Hargreaves, D.F. Epithelial proliferation and hormone receptor status in the normal postmenopausal breast and the effects of hormone replacement therapy text. / D.F. Hargreaves [et al.] // Br. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. -P. 845-849.

91. Hayes, C.L. 17beta-estradiol hydroxylation catalyzed by human cytochrome P4501B1 text. / C.L. Hayes [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 9776 - 9781.

92. Henderson, B.E. Hormonal chemoprevention of cancer in women text. / B.E. Henderson, R.K. Ross, M.C. Pike // Science. 1993. - Vol. 9. - P. 633 - 638.

93. Ни, Y.F. Lack of involvement of bcl-12 and cyclin D1 in the early phases of human breast epithelial cell transformation by environmental chemical carcinogens text. / Y.F. Hu [et al.] // Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. — 1996.-Vol. 37.-P. 1005a.

94. Ни, Y.F. A novel serpin gene cloned from differentiated human breast epithelial cells is a potential tumor suppressor text. / Y.F. Hu [et al.] // Proc. Am. Assoc. Cance.r Res. 1998. - Vol. 39. - P. 775.

95. Hugh, B.R.K. Manual of Gynecological Oncology. 2-nd edition text. / B.R.K. Hugh. 1989. - 456 P.

96. Hulley, S For the HERS Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestogens for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women text. / S. Hulley [et al.] // JAMA. 1998. - Vol. 280.-P. 605 -613.

97. Hurh, Y.J. 2-Hydroxyestradiol induces oxidative DNA damage and apoptosis in human mammary epithelial cells text. / Y.J. Hurh [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health. A. 2004. - Vol. 67 (23 - 24). - P. 1939 -1953.

98. Kaaks, R. Postmenopausal serum androgens, oestrogens and breast cancer risk: the European prospective investigation into cancer and nutrition text. / R. Kaaks [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. 2005. - Vol. 12 (4). -P. 1071 - 1082.

99. Kabat, G. C. Urinary estrogen metabolites and breast cancer: a case-control study text. / G.C. Kabat [et al.] //Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1997. - Vol. 6. - P. 505 - 509.

100. Kabat, G.C. Estrogen metabolism and breast cancer text. / G.C. Kabat [et al.] // Epidemiology. 2006. - Vol. 17 (1). - P. 80 - 88.

101. Kasim-Karakas, S.E. Effects of prune consumption on the ratio of 2-hydroxyestrone to 16alpha-hydroxyestrone text. / S.E. Kasim-Karakas [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol. 76. - P. 1422 - 1427.

102. Kaufman, Z. The mammographic parenchymal patterns of women on hormone replacement therapy text. / Z. Kaufman [et al.] // Clin. Radiol. -1991. Vol. 43. - P. 389 - 392.

103. Kenemans, P. Breast cancer and postmenopausal hormone therapy text. / P. Kenemans, A. Bosman // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. Vol. 17 (1). - P. 123 - 137.

104. Kenemans, P. The breast and postmenopausal hormone therapy: the risk in perspective text. / P. Kenemans, J. van der Mooren // Gynaecology Forum. 2004. - Vol. 9 (3). - P. 15 - 17.

105. Key, T.J. Epidemiology of breast cancer text. / T.J. Key, P.K. Verkasalo, E. Banks//Lancet. Oncol. 2001.-Vol. 2.-P. 133 - 140.

106. Knuder, S.A. Smoking and breast-cancer text. / S.A. Knuder, A.B. Mutgi," S. Nugent // Rev. Environ. Health. 2002. - Vol. 16. - P. 251-253.

107. Kupperman, H. Contemporary therapy of the menopausal syndrome text. / H. Kupperman, B. Wetchler, M. Blatt // JAMA. 1959. - Vol. 171(12). -P. 1627- 1636.

108. Laya, M.B. Effect of postmenopausal hormone replacement therapy on mammographic density and parenchymal pattern text. / M.B. Laya [et al.] // Radiology. 1995. - Vol. 196 (2). - P. 433 - 437.

109. Laidlaw, L.J. The proliferation of normal human breast tissue implanted into athymic nude mice is stimulated by estrogen but not progesterone text. / L.J. Laidlaw [et al.] // Endocrinology. 1995. - Vol. 136. - P. 164- 171.

110. Leung, W. Mammographic density in women on postmenopausal hormone replacement therapy text. / W. Lueng [et al.] // Surgery. — 1997. -Vol. 122.-P. 669- 673.

111. Li, C.L. Relationship between long durations and different regimens of hormone replacement therapy and risk of breast cancer text. / C.I. Li, K.E. Malone, P.L. Porter // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 3254- 3263.

112. Liehr, J.G. 4-Hydroxylation of estrogens as a marker of human mammary tumors text. / J.G. Liehr, M.J. Ricci // Proc. Natl. Acad. Sci: USA.-1996. Vol. 93. - P. 3294 - 3297.

113. Liehr, J.G. Is estradiol a genotoxic mutagenic carcinogen? text. / J.G. Liehr // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 40 - 54.

114. Lippert, Т.Н. Estradiol metabolism during oral and transdermal estradiol replacement therapy in postmenopausal women text. / Т.Н. Lippert, H. Seeger, A.O. Mueck// Horm. Metab. Res. 1998. - Vol. 30 (9). - P. 598 -600.

115. Lu, L.J. Increased urinary excretion of 2-hydroxyestrone but not 16a-hydroxyestrone in premenopausal women during soya diet containing isiflavones text. / L.J. Lu [et al.] // Cancer. Res. 2000. - Vol. 60 (5). -P. 1299-1305.

116. Lundstrom, E. Mammographic breast density, during hormone replacement therapy: differences according to treatment text. / E. Lundstrom [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181. - P. 348 -352.

117. Lundstrom, E. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density text. / E. Lundstrom [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 186 (4). - P. 717 - 722.

118. Lustig, R. Effects of 16a-hydroxyestrone on MCF-7 cell proliferation, and estrogen receptor regulation in vitro text. / R. Lustig, C. Kendrick-Parker, V. Jordan // Endocr. Soc. Proc. 1994. - Vol. 75. - P. 317.

119. Marchesoni, D. Postmenopausal hormone therapy and mammographic breast density text. / D. Marchesoni [et al.] // Maturitas. 2006. - Vol. 53.-P. 59-64.

120. Martucci, С. P450 enzymes of estrogen metabolism text. / C. Martucci, J. Fishman // Pharmacol. Ther. 1993. - Vol. 57. - P. 237 - 257.

121. Marugg, R.C. Mammographic changes in postmenopausal women on hormonal replacement therapy text. / R.C. Marugg [et al.] // Eur. Radiol. 1997. - Vol. 7. - P. 749 - 755.

122. Matthews, C.E. Physical activity, body size and estrogen metabolism in women text. / C.E. Matthews [et al.] // Cancer. Causes. Control. 2004. -Vol. 15.-P. 473 -481.

123. McNickolas, M.M. Pain and increased mammographic-density in women receiving hormone replacement therapy: a prospective study text. / M.M.

124. McNickolas et al. // Am. J. Roentgenoloy. 1994. - Vol. 163. - P. 311315.

125. McTiernan, A. Recreational physical activity and the risk of breast cancer in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Cohort Study text. / A. McTiernan [et al.] // JAMA. 2003. - Vol. 290. - P. 1331.

126. Meilahn, E.N. Do urinary oestrogen metabolites predict breast cancer? Guernsey III cohort follow-up text. / E.N. Meilahn [et al.] // Br. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. - P. 1250 - 1255.

127. Meng, Q. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells text. / Q. Meng [et al.] // J. Nutr. -2000. Vol. 130. - P. 2927 - 2931.

128. Michnovicz, J.J. Increased 2-hydroxylation of estradiol as a possible mechanism for the anti-estrogenic effect of cigarette smoking text. / j .J. Michnovicz [et al.] // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315. - P. 1305 -1309.

129. Michnovicz, J.J. Changes in levels of urinary estrogen metabolites after oral indole-3-carbinol treatment in humans text. / J.J. Michnovicz, H. Adlercreutz, H.L. Bradlow // Natl. Cancer. Inst. 1997. - Vol. 89 (10). -P. 718 -723.

130. Michnovicz, J.J. Increased estrogen 2-OHE1 in obese women using oral indole-3-carbinol text. / J.J. Michnovicz // International Journal of Obesity. 1998. - Vol. 22. - P. 227 - 229.

131. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study // Lancet. 2003. -Vol. 362.-P. 419-427.

132. Miyoshi, Y. Involvement of up-regulation of 17beta-hydroxysterioddehydrogenase type 1 in maintenance of intratumoral high estradiol levels in postmenopausal women text. / Y. Miyoshi [et al.] // Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 94. - P. 685 - 689.

133. Modugno, F. Obesity, hormone therapy, estrogen metabolism and risk of postmenopausal breast cancer text. / F. Modugno [et al.] // Int. J. Cancer. -2006.-Vol. 118 (5).-P. 1292- 1301.

134. Mueck, A.O. Impact of hormone replacement therapy on endogenous estradiol metabolism in postmenopausal women text. / A.O. Mueck, H. Seeger, D. Wallwiener // Maturitas. 2002. - Vol. 43 (2). - P. 87 - 93.

135. Миеск, A.O. Estrogen-dependent neoplasia what is the significance of estradiol metabolites text. / A.O. Mueck, H. Seeger, Т.Н. Lippert // Zentralbl. Gynakol. - 2003. - Vol. 125 (11). - P. 458 - 466.

136. Mueck, A.O. Breast cancer: are estrogen metabolites carcinogenic? text. / A.O. Mueck // The VII th International Menopausef Society Workshop, book of abstracts. 2007. - P. 6.

137. Muti, P. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alphahydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women text. / P. Muti1 [et al.] // Epidemiology. — 2000. — Vol. 11.-P. 635-640.

138. Nahas, J.N. Evaluation of mammographic density and 99mTc-sestamibi scintimammographic uptake in postmenopausal women on hormone replacement therapy text. / J.N. Nahas [et al.] // Maturitas. 2006.— Vol. 53.-P. 97- 106.

139. Nakata, T. Role of steroid sulfate in local formation of estrogen in postmenopausal breast cancer patients text. / T. Nakata [et al.] // J. Steriod. Biochem. Mol. Biol. 2003. - Vol. 86. - P.' 455 - 460.

140. Newcomb, P.A. Postmenopausal estrogen and progestin use in, relation to breast cancer risk text. / P.A. Newcomb [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomarker. Prev. 2002. - Vol. 11. - P. 593 - 600.

141. Olsson, H.L. Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increases breast carcinoma risk in Sweden text. / H.L. Olsson, C. Ingvar, A. Bladstrom // Cancer. 2003. - Vol. 97. - P. 1387 - 1392.

142. Osborne, M.P. Omega-3 fatty acids: modulation of estrogen metabolism and potential for breast cancer prevention text. / M.P. Osborne [et al.] // Cancer Investig. 1988. - Vol. 6. - P. 629 - 631.

143. Osborne, M.P. Upregulation of estradiol С16^-hydroxylation in human breast tissue: a potential biomarker of breast cancer risk text. / M.P.Osborne [et al.] // J. Natl. Cancer. 1993. - Vol. 85. - P. 1917 -1920.

144. Ozdemir, A. Mammographic and ultrasonographic study of changes in the breast relater to HRT text. / A. Ozdemir [et al.] // Int. J. Gynecol. Obstet. -1999.-Vol. 67(1).-P. 23 -32.

145. Parker, S.L. Cancer statistics CA-cancer text. / S.L. Parker [et al.] // J. Clin. 1996. - Vol. 65. - P. 5 - 27.

146. Pasqualini, J.R. Paradoxal effect of estradiol: it can Ыоск its own bioformation in human breast cancer cells text. / J.R. Pasqualini, G. Chetrite // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2001. - Vol. 78 (1). - P. 21 -24.

147. Pasqualini, JR. The selective estrogen-enzyme steroid modulators (SEEM) in breast cancer text. / J.R. Pasqualini, G. Chetrite // Breast cancer: prognosis, teratment and prevention / J.R. Pasqualini. New York. - Varcel Dekker. - 2002. - P. 187 - 249.

148. Pasqualini, J.R. Differential effects of progestins on breast tissue enzymes text. / J.R. Pasqualini // Maturitas. 2003. - Vol. 46. - P. 845 -854.

149. Pasqualini, J.R. SEEM: selective estrogen-enzyme modulators in breast cancer text. / J.R. Pasqualini // Menopause Digest. — 2004. Vol. 16 (2). -P. 5-7.

150. Persson, /. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemiological studies text. / I. Persson // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 1985. - Vol. 130. - P. 59 - 66.

151. Persson, I. Effect of estrogen and estrogen-progestin replacement regimens on mammographic breast parenchymal density text. / I. Persson, E. Thrufjell, L. Holmberg // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. -P. 3201 -3207.

152. Petersen, O. W. Frequency and distribution of estrogen receptor positive cells in normal nonlactating human breast tissue text. / O.W. Petersen [et al.] // Cancer. Res. 1987. - Vol. 47. - P. 5748 - 5751.

153. Pish, E. Evidence that metabolite of equine estrogens 4-hydroxy equilenin induces cellular transformation in vitro text. / E. Pish // Chem. Res. Toxicol. 2001. - Vol. 14. - P. 82 - 90.

154. Porch, J.V. Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women's Health Study (United States) text. / J.V. Porch [et al.] // Cancer. Causes. Control. 2002. - Vol. 13. - P. 847 - 854.

155. Rahman, K.M. Indole-3-carbinol induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells text. / K.M. Rahman [et al.] // Nutr. Cancer.-2003.-Vol. 45 (1). P. 101 - 112.

156. Raynaud, A. Destruction des glandes genitales de l'embryon de sourix par une irradiation au moyen des rayons X a l'age de treize jours text. / A. Raynaud, M. Frilley //Ann. Endocrinol. (Paris). 1977. - Vol. 8. - P. 400 -419.

157. Reed, M.J. Breast cancer and the role of cytokines in regulating estrogen synthesis text. / M.J. Reed, A. Purohit // Endocr. Rev. 1997. - Vol. 18. -P. 701-715.

158. Reed, M.J. Role of enzymes and tissue-specific actions in steroids text. / M.J. Reed // Maturitas. 2004. - Vol. 48 (1). - P. 18 - 23.

159. Reina, C. The oxidative metabolism of estrogen modulates response to ERT/HRT in postmenopausal women text. / C. Reina [et al.] // Bone. -2004. Vol. 35. - P. 682 - 688.

160. Reynolds, P. Active Smoking, Household Passive Smoking, and Breast Cancer: Evidence From the California Teachers Study text. / P. Reynolds [et al.] //J. Natl. Cancer. Inst. 2004. - Vol. 96. - P. 29 - 37.

161. Rinaldi, S. Anthropometric measures, endogenous sex steroids and breast cancer risk in postmenopausal women: a study within the EPIC cohort text. / S. Rinaldi [et al.] // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 118 (11). - P. 2832 - 2839.

162. Riza, E. Urinary Estrogen Metabolites and Mammographic Parenchymal Patterns in Postmenopausal Women text. / E. Riza [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomark. Prev. 2001. - Vol. 10. - P. 627 - 634.

163. Rogan, E.G. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer text. / E.G. Rogan [et al.] // Carcinogenesis. -2003. Vol. 24 (4). - P. 697 - 702.

164. Rosner, B. Reproductive risk factors in a prospective study of breast cancer: the Nurses Health Study text. / B. Rosner, G.A. Colditz, W.C. Willet // Am. J. Epidemiol. 1994. - Vol. 139. - P. 819 - 835.

165. Ross, R.K. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin text. / R.K. Ross [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. 2000. - Vol. 92. - P. 328 - 332.

166. Rossouw, J.E. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial text. / J.E. Rossouw [et al.] // JAMA. 2002. - Vol. 228. - P. 321 - 333.

167. Ruiz-Larrea, M.B. Antioxidant effects of estradiol and 2-hydroxyestradiol in iron induced lipid peroxydation of rat liver microsomes text. / M.B. Ruiz-Larrea [et al.] // Steroids. 1994. - Vol. 59 (6). - P. 383 - 388.

168. Russo, I.E. Role of hCG and inhibin in breast cancer text. / I.H. Russo, J. Russo //Int. J. Oncol. 1994. - Vol. 139. - P. 819 - 835.

169. Russo, I.H. Mammary gland neoplasia in long-term rodent studies text. / I.H. Russo, J. Russo // Environ. Health. Perspect. 1996. - Vol. 104. - P. 938 - 969.

170. Russo, J. The mammary gland text. / J. Russo, I.H. Russo // The mammary gland / V.C. Neville, C.W. Daniel. New York. — Plenum Publishing Corporation. - 1987. - P. 67 - 93.

171. Russo, J. Expression of phenotypical changes by human breast epithelial cells treated with carcinogenes in vitro text. / J. Russo [et al.] // Cancer. Res. 1988. - Vol. 48. - P. 2837 - 2857.

172. Russo, J. Comparative study of human and rat mammary tumorigenesis text. / J. Russo [et al.] // Lab. Invest. 1991. - Vol. 62. - P. 1 - 32.

173. Russo, J. Influence of age and parity on the development of the human breast text. / J. Russo, R. Rivera, I.H. Russo // Breast Cancer Res. Treat. -1992.-Vol. 23.-P. 211 -218.

174. Russo, J. The mammary gland text. / J. Russo, I.H. Russo // The progress of the management of the menopause / B.G. Wren. 1996. — Parthenon Publist. - P. 184- 193.

175. Russo, J. Role of differentiation in the pathogenesis and prevention of breast cancer text. / J. Russo, I.H. Russo // Endocr. Relat. Cancer. -1997.-Vol. 4.-P. 1 15.

176. Russo, J. Development of the human breast text. / J. Russo, I.H. Russo // Encyclopedia of reproduction, vol. 3 / E. Knobil, J.D. Neill. New York: Academic Press. - 1998. - P. 71 - 80.

177. Russo, J. Developmental, cellular and molecular basis of human breast cancer text. / J. Russo [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. — 2000. — Vol. 27.-P. 17-38.

178. Russo, J. Cancer risk related to mammary gland structure and development text. / J. Russo // Microscopy. Res. Technique. — 2001. — Vol. 52.-P. 204-223.

179. Russo, J. Development of the human breast text. / J. Russo, I.H. Russo // Maturitas. 2004. - Vol. 49. - P. 2 - 15.

180. Russo J. Breast cancer prevention text. / J. Russo, I.H. Russo // The VII th International Menopause Society Workshop, book of abstracts. — 2007. -P. 4-5.

181. Rutter, C.M. Changes in breast density associated with initiation, discontinuation and continuing use of hormone replacement therapy text. / C.M. Rutter [et al.] // JAMA. 2001. - Vol. 285 (2). - P. 171 - 176.

182. Schairer, C. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and risk of breast cancer (United States) text. / C. Schairer [et al.] // Cancer. Causes. Control. 1994. - Vol. 5. -P. 491 - 500:

183. Schairer, C. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk text. / C. Schairer [et al.] // JAMA. — 2000. -Vol. 283.-P. 485-491.

184. Schneider, J. Abnormal oxidative metabolism of estradiol in women with breast cancer text. / J. Schneider [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1982.-Vol. 79.-P. 3047-3051.

185. Schneider, J. Antiestrogen action of 2-hydroxyestrone on MCF-7 human breast cancer cells text./ J. Schneider [et al.] // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259.-P. 4840-4845.

186. Seeger, H. The effect of progesterone and synthetic progestins on serum-and estradiol-stimulated proliferation of human breast cancer cells text. / H. Seeger, D. Wallwiener, A.O. Mueck // Horm. Metab. Res. 2003. -Vol. 35 (2).-P. 76 - 80.

187. Shyamala, G. Roles of estrogen and progesterone in normal mammary gland development. Insights from progesterone receptor null mutant mice and in situ localization of receptortext. / G. Shyamala // Trends. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 8. - P. 34.

188. Singletary, S.E. Rating the risk factors for breast cancer text. / S.E. Singletary //Ann. Surg. 2003. - Vol. 237 (4). - P. 474 - 482.

189. Sitruk-Ware, R. Progestins in hormonal replacement therapy: new molecules, risks and benefits text. / R. Sitruk-Ware // Menopause. — 2002.-Vol. 9.-P. 6- 15.

190. Sitruk-Ware, R. Exogenous progestagens and the human breast text. / R.

191. Sitruk-Ware, G. Plu-Bureau // Maturitas. 2004. - Vol. 49. - P. 58 - 66.

192. Smith, D. 2-methoxyestradiol, a promising anticancer agent text. / D. Smith // Pharmacotherapy. 2003. - Vol. 23 (2). - P. 165 - 172.

193. Snoker, B.S. Estrogen receptor-positive proliferating cells in the normal and precancerous breast text. / B.S. Snoker [et al.] // Am. J. Pathol. -1999. — Vol. 155.-P. 1811 1815.

194. Snow, R.C. Estrogen 2-hydroxylase oxidation and menstrual function among elite oars women text. / R.C. Snow, R.L. Barbieri. R.E. Frisch // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol. 69 (2). - P. 369 - 376.

195. Soderqvist, G. Proliferation of breast epithelial cells in healthy women during the menstrual cycle text. / G. Soderqvist // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997.-Vol: 176.-P. 123 - 128.• • • th * •

196. Speroff, L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 7 edition text.: monography / L. Speroff, M.A. Fritz. 2005. - Lippincott Williams&Wilkins. - 1334 P.

197. Srivastava, P. Chorionic gonadotropin inhibits rat mammary carcinogenesis through activation of programmed cell death text. / P. Srivastava, I.H. Russo, J. Russo // Carcinogenesis. — 1997. — Vol. 18. — P. 1799- 1808.

198. Suparto, I.H. Contrasting effects of two hormone replacement therapies on the cardiovascular and mammary gland outcomes in surgically postmenopausal monkeys text. / I.H. Suparto [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.-Vol. 188.-P. 1132- 1140.

199. Sutherland, R.L. Estrogen plus progestin regulation of cell cycle progression text. / R.L. Sutherland [et al.] // J. Mammary. Gland. Biol. Neoplasia. 1998. - Vol. 3. - P. 63 - 72.

200. Suto, A. Experimental down-regulation of intermediate biomarkers of carcinogenesis in mouse mammary epithelial cells text. / A. Suto [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. 1993. - Vol. 27. - P. 193 - 202.

201. Taioli, E. Ethnic differences in estrogen metabolism in healthy women text. / E. Taioli [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. 1996. - Vol. 88. - P. 617.

202. Telang, N.T. Induction by estrogen metabolite 16 alphahydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse mammary epithelial cells text. / N.T. Telang [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. 1992. -Vol. 84.-P. 634- 638.

203. Terry, P. Brassica vegetables and breast cancer risk text. / P. Terry [et al.] // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2975 - 2977.

204. Thijssen, J.H.H. Local1 biosynthesis and metabolism of estrogens in human breast text. / J.H.H.Thijssen // Maturitas. 2004. - Vol. 49. - P. 25-33.

205. Ueng, Q. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alfa signaling in human tumor cells text. / Q. Ueng // J. Nutr. — 2000. -Vol. 130.-P. 2927-2931.

206. Ursin, G. A pilot study of urinary metabolites (2-OHE1 and 16a-OHEl) in postmenopausal women with and without breast cancer text. / G. Ursin [et al.] // Environ. Health. Perspect. 1997. - Vol. 105 (3). - P. 601 - 605.

207. Ursin, G. Urinary 2-hydroxyestrone/16alphahydroxyestrone ratio and risk of breast cancer in postmenopausal women text. / G. Ursin [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - P. 1067 - 1072.

208. Ursin, G. Do Urinary Estrogen Metabolites Reflect the Differences in Breast Cancer Risk between Singapore Chinese and United States African-American and White Women? text. / G. Ursin [et al.] // Cancer Research.-2001.-Vol. 61. P. 3326 - 3329.

209. Ursin, G. Urinary 2-hydroxyestrone/16a-hydroxyestrone ratio and family history of breast cancer in premenopausal women text. / G. Ursin [et al.] // Breast. Cancer. Res. Treat. 2002. - Vol. 72 (2). - P. 139 - 143.

210. Vachon, C.M. Association of mammographically defined percent breast density with epidemiologic risk factors for breast cancer (United States) text. / C.M. Vachon [et al.] // Cancer. Causes. Control. 2000. - Vol. 11 (7). - P. 653 - 662.

211. Warren, R. Hormones and mammographic breast density text. / R. Warren // Maturitas. 2004. - Vol. 49. - P. 67 - 78.

212. Weiss, L.K. Hormone replacement therapy regimens and breast cancer risk text. / L.K. Weiss [et al.] // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100. - P. 1148 - 1158.

213. Wellejus, A. Urinary Hydroxyestrogens and Breast Cancer Risk among Postmenopausal Women: A Prospective Study text. / A. Wellejus [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14 (9). = P. 2137 -2142.

214. Willet, W.C. Postmenopausal estrogen-opposed, unopposed, or none of the above text. / W.C. Wallet, G. Colditz, M. Stampfer // JAMA. 2000. -Vol. 283.-P. 534-535.

215. Wolfe, J.N. Breast patterns as an index of risk fro developing breast cancer text. / J.N. Wolfe // Am. J. Roentgenol. 1976. - Vol. 126. - P. 1130- 1139.

216. Wolfe, J.N. Risk for breast cancer development determined by mammographic parenchymal pattern text. / J.N. Wolfe // Cancer. 1976. -Vol. 37.-P. 2486-2492.

217. Wong, G.Y. Dose-ranging study of indol-3-carbinol for breast cancer prevention text. / G.Y. Wong [et al.] // J. Cell. Biochem. Suppl. 1997. -Vol. 28 - 29. — P. Ill - 116.

218. Wren, B.G. Hormonal replacement therapy and breast cancer text. / B.G. Wren // Eur. Menopause. J. 1995. - Vol. 2 (4). - P. 13 - 19:

219. Xu, X. Effect of soy isoflavones on estrogen and phytoestrogen metabolism in premenopausal women text. /X. Xu [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1998. - Vol. 7 (12). - P. 1101 - 1108.

220. Yager, J.D. Estrogen carcinogenesis in breast cancer text. / J.D. Yager, N.E. Davidson // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 19 (354:3). - P. 270 -282.

221. Yagi, E. The ability of 4-catehol-estrogens of 17beta-estradiol and estrone to induce DNA adducts in Syrian hamster embryo fibroblasts text. / E. Yagi, J.C. Barrett, T. Tsutsui // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22 (9). - P. 1505 - 1510.

222. Yue, W. Genotoxic metabolites of estradiol in breast: potential mechanism of estradiol induced carcinogenesis text. / W. Yue [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2003. - Vol. 86 (3-5). - P. 77 - 86.

223. Zhu, B.T. Functional role of estrogen metabolism in cells: review and perspectives text. / B.T. Zhu, A.H. Conney // Carcinogenesis. 1998. -Vol. 19(1).-P. 1-27.