Роль дисбаланса липополисахарид-связывающих систем в формировании системного воспаления при тяжелой бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Попенко, Юлия Олеговна

• Попенко, Юлия Олеговна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Попенко, Юлия Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема тяжелой астмы в современной медицине

1.2. Эндотоксин и астма

1.3. Дисбаланс липополисахарид-связывающих систем в патогенезе бронхиальной астмы

1.4. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа в коррекции нейтрофильного компонента воспаления

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Формирование групп исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-анамнестический анализ

2.2.2 Оценка уровня контроля у больных бронхиальной астмой

2.2.3 Оценка выраженности одышки у больных бронхиальной астмой в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

2.2.4 Исследование функции внешнего дыхания

2.2.5 Метод получения индуцированной мокроты и определение клеточного состава индуцированной мокроты

2.2.6 Определение уровней антилипополисахаридных антител класса А, М и G

2.2.7 Определение уровня секреторного ^А человека, специфичного липополисахариду грамнегативных бактерий

2.2.8 Определение С-реактивного белка

2.2.9 Определение уровня экспрессии ТоП-Нке рецепторов 4 типа и липополисахарид-связывающего потенциала моноцитов и гранулоцитов периферической крови

2.2.10 Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ, УРОВНЯ КОНТРОЛЯ, КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА ИНДУЦИРОВАННОЙ МОКРОТЫ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО, ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ И ПРИ СОЧЕТАНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

3.1 Оценка клинико-функциональных показателей и уровня С-реактивного белка в сыворотке крови у обследованных больных

3.2 Оценка уровня контроля бронхиальной астмы

3.3 Клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

3.4 Взаимосвязь между параметрами функции внешнего дыхания, уровнем контроля, содержанием С-реактивного белка в сыворотке крови, клеточным составом индуцированной мокроты

ГЛАВА 4. СИСТЕМНЫЕ И МУКОЗАЛЬНЫЕ ГУМОРАЛЬНЫЕ ЗВЕНЬЯ ЛИПОПОЛИСАХАРИД-СВЯЗЫВАЮЩИХ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ПРИ СОЧЕТАНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

4.1 Системные гуморальные звенья липополисахарид-связывающих систем у больных среднетяжелой, тяжелой бронхиальной астмой и больных бронхиальной астмой в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

4.2 Мукозальные звенья липополисахарид-связывающих систем у больных среднетяжелой, тяжелой бронхиальной астмой и больных при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

ГЛАВА 5. ЭКСПРЕССИЯ ТOLL-LIKE РЕЦЕПТОРОВ 4 ТИПА И ЛИПОПОЛИСАХАРИД-СВЯЗЫВАЮЩЕГО ПОТЕНЦИАЛА НА МОНО- И ПОЛИНУКЛЕАРАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ПРИ СОЧЕТАНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4 ТИПА У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАНИЕМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХРОНИНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ: ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ, ПОКАЗАТЕЛЬ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И АНТИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА

ЛИПОПОЛИСАХАРИД

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль дисбаланса липополисахарид-связывающих систем в формировании системного воспаления при тяжелой бронхиальной астме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Тяжелая бронхиальная астма является актуальной проблемой современной медицины. Частота тяжелых форм бронхиальной астмы по данным современных эпидемиологических исследований регистрируется у 20% больных в восточной Европе и у 14 % больных в Российской Федерации (Чучалин А.Г., 2016; GINA,

2016). Фармакоэкономические затраты на лечение тяжелой астмы составляют около 50% затрат на терапию всех больных бронхиальной астмой (Чучалин А.Г., 2015; Куликов А.Ю. и соавт., 2017).

Одним из маркеров тяжелой бронхиальной астмы является преобладание в биоптате слизистой бронхов нейтрофилов над эозинофилами (Shannon J. et al., 2008; Ненашева Н.М. и соавт., 2014). При этом, 15-20% больных тяжелой астмой имеют одновременно и диагностические критерии хронической обструктивной болезни легких, которые с 2017 года рассматриваются как сочетание бронхиальной астмы с хронической обструктивной болезнью легких (GINA,

2017). Наличие сочетания бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких ассоциируется с нейтрофильным характером воспаления, что во многом предопределяет недостаточную эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов. Более того, ингаляционные глюкокортикостероиды могут увеличивать аккумуляцию нейтрофилов в дыхательных путях (Qui Y. et al., 2007). Поэтому особое значение среди перспективных научных исследований уделяется поиску ключевых факторов самоподдержания и прогрессирования хронического воспаления при тяжелой бронхиальной астме, а также разработке методов их патогенетической коррекции (Thomson N С et al., 2016).

Роль ключевого фактора патогенеза хронического воспаления при тяжелой бронхиальной астме может играть липополисахарид или эндотоксин грамнегативной флоры, который, как известно, является облигатным фактором окружающей среды и микробиоты слизистых оболочек организма (Thome P.S. et

al, 2015). В литературе существуют разные точки зрения относительно роли липополисахарида в патогенезе бронхиальной астмы. Согласно «гигиенической теории», липополисахарид является важным фактором стимуляции Т-хелперов 1-го типа и его уровень в домашней пыли обратно пропорционален риску развития аллергических заболеваний (Thorne P.S. et al., 2001; Liu A.H., 2007). С другой стороны, при развитии аллергических заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы, липополисахарид может являться одним из важных факторов утяжеляющим течение заболевания (Amersfoort Van E. S., 2003; Thorne P.S. et. al, 2015). Патологическое действие липополисахарида на организм реализуется при его избыточном поступлении и/или при дисфункции липополисахарид-нейтрализующих систем. В нейтрализации активных форм липополисахарида важную роль играют компоненты плазмы крови: природные антилипополисахаридные антитела, а также некоторые неантительные компоненты (С-реактивный и липополисахарид-связывающий белки, липопротеины высокой плотности, трансферррин, альбумин, фибронектин) (Гордиенко А.И. и соавт., 2009; Яковлев М.Ю. и соавт., 2015). Природными липополисахарид-нейтрализующими гуморальными факторами являются, в первую очередь, антилипополисахаридные антитела (Гордиенко А.И. и соавт., 2009). Липополисахарид, который связан с липополисахарид-связывающим белком, взаимодействует со специфическими клеточными рецепторами, среди них особую роль играют мембранные и растворимые CD14 рецепторы и Toll-like рецепторы 4 типа; этот процесс закономерно приводит к активации внутриклеточного фактора NF-kB и стимуляции синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов, которые потенциально могут индуцировать и поддерживать хроническое воспаление при бронхиальной астме (Yeganeh M., 2008; Thorne P.S. et al, 2015). Ингаляционное воздействие липополисахарида как в условиях эксперимента, так и у больных обструктивными заболеваниями легких приводит к увеличению бронхиальной обструкции и усилению нейтрофильного характера воспаления, потенцируя синтез провоспалительных цитокинов на

местном и системном уровнях (Gupta V. et al., 2015; Doyen V., 2016). Из литературных данных известно, что лица, проживающие в сельской местности подвергаются более интенсивному воздействию липополисахарида окружающей среды, чем городские жители (Mutius E., 2010).

В настоящие время, во всем мире активно развиваются методы, позволяющие управлять и подавлять нейтрофильный компонент воспаления (Qui Y. et al., 2007; Barnes P.J. et al., 2015). Применение селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа позволяет влиять на нейтрофильное воспаление в бронхах у больных хронической обструктивной болезнью легких. Известно, что селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа экспрессируется всеми главными клетками, участвующими в процессе хронического воспаления при хронической обструктивной болезни легких (нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, а также гладкомышечные клетки, эндотелий сосудов, фибробласты и нервные клетки) (Синопальников А.И., 2014). Ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа, препарат рофлумиласт увеличивает внутриклеточную концентрацию циклического аденозинмонофосфата, что оказывает местное и системное противовоспалительное действие (Fabbri L.M. et al., 2009). Известно, что рофлумиласт включен в международные протоколы лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (GOLD, 2017). Имеются лишь единичные сообщения о применении рофлумиласта для лечения больных легкой персистирующей бронхиальной астмой (LuS.et al., 2009; Gail M., 2010). Вместе с тем, представляет особый интерес изучение влияния ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа на течение тяжелой бронхиальной астмы, при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, на состояние хронического воспаления и активность липополисахарид-связывающих систем на системном и мукозальном уровнях.

Степень разработанности темы исследования

Вопросами распространенности, клинического течения диагностики и лечения тяжелой бронхиальной астмы занимались A.J. Simpson (2007), Н.М.

Ненашева (2014), А.Г. Чучалин (2016), А.С. Белевский (2016). Вопросы диагностики и лечения сочетания бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких изучали В.И. Трофимов (2010); И.В. Демко (2015), Е.А. Собко (2015).

Изучением механизма действия и влияния селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа, препарата рофлумиласт на течение хронической обструктивной болезни легких занимался А.И. Синопальников (2014).

Основополагающие и клинические аспекты влияния эндотоксина на процессы воспаления в организме человека изучены М.Ю. Яковлевым (2015), И.А. Аниховской (2006); R.G. Muller (2008).

Аспекты влияния липополисахарида на органы и системы органов при отдельных нозологических единицах и состояние липополисахарид-связанного ответа иммунной системы изучали В.Г. Лиходед (1998), А.И. Гордиенко (2009), Ю.В. Сульская (2012), А.В. Климчук (2013), Г.Р. Хасанова (2015). Вопросами по изучению генетического полиморфизма рецепторов CD14 у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой занимался Ю.А. Бисюк (2014).

Изучением состояния гуморального и мукозального звеньев липополисахарид-связывающих систем у больных интермитирующей и легкой персистирующей бронхиальной астмой в процессе лечения аллерген-специфической иммунотерапией и разработкой практических подходов к коррекции дефектов этого звена иммунитета с использованием пробиотической терапии занималась Знаменская Л.К. (2010). Однако, проведенные исследования касались изучения липополисахарид-связывающих систем у больных БА, преимущественно атопической. Работы по изучению экспрессии Toll-like рецепторов 4 типа, дисбаланса липополисахарид-связывающих систем и применения селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа у больных с сочетанием бронхиальной астмы с хронической обструктивной болезнью легких

на фоне применения комбинированной терапии не проводились. Именно это и определяет актуальность и практическое значение выбранной темы.

Цель исследования

Установить особенности клинического течения, уровень системного воспаления, состояние клеточных и гуморальных липополисахарид-связывающих систем у проживающих в сельской местности амбулаторных больных бронхиальной астмой среднетяжелого, тяжелого течения и при сочетании бронхиальной астмы с хронической обструктивной болезнью легких.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональные особенности и уровень контроля у больных бронхиальной астмой среднетяжелого, тяжелого течения и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

2. Установить уровень системного воспаления и клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой и с сочетанием бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3. Комплексно оценить состояние гуморального звена липополисахарид-связывающих систем у больных бронхиальной астмой и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в зависимости от степени тяжести заболевания и биофенотипа воспаления.

4. Исследовать состояние мукозального звена липополисахарид-связывающих систем у больных бронхиальной астмой среднетяжелого, тяжелого течения и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

5. Определить экспрессию ТоП-Нке рецепторов 4 типа и липополисахарид-связывающего потенциала на моно- и полинуклеарах периферической крови больных бронхиальной астмой различных степеней тяжести и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в зависимости от биофенотипа воспаления.

6. Оценить эффективность дополнительного включения селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа в комплексную терапию больных бронхиальной астмой в

сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на клинико-функциональные показатели, системное воспаление, состояние клеточного и гуморального звеньев липополисахарид-связывающих систем.

Научная новизна работы

Получены новые данные о роли дисбаланса гуморальных, мукозальных и клеточных звеньев липополисахарид-связывающих систем в формировании системного и локального хронического воспаления у больных бронхиальной астмой среднетяжелого, тяжелого течения и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, что дополняет существующие представления о патогенезе бронхиальной астмы.

При изучении клеточного состава индуцированной мокроты у амбулаторных больных бронхиальной астмой и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, проживающих в сельской местности, определены различные биофенотипы воспаления: у пациентов со среднетяжелой бронхиальной астмой преобладал эозинофильный биофенотип (41%), у больных с тяжелой бронхиальной астмой - нейтрофильный биофенотип (44,4%), у пациентов при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких - смешанный биофенотип (42,5%).

Впервые зарегистрировано повышение экспрессии Toll-like рецепторов 4 типа на моноцитах и снижение экспрессии данных рецепторов на гранулоцитах при нормальном уровне липополисахарид-связывающего потенциала на моно- и полинуклеарах в периферической крови больных бронхиальной астмой среднетяжелого, тяжелого течения и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, что свидетельствует о чрезмерной липополисахарид-индуцированной стимуляции клеток моноцитарно-макрофагального происхождения.

Впервые изучены взаимосвязи между клинико-функциональными показателями, выраженностью системного воспаления, количеством нейтрофилов в индуцированной мокроте и дисбалансом липополисахарид-связывающих систем

у больных среднетяжелой, тяжелой бронхиальной астмой и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Показано, что неконтролируемое течение бронхиальной астмы ассоциировано с увеличением уровня персистирующего воспаления как на системном, так и на локальном уровнях.

В исследовательской работе впервые показано влияние дополнительного применения селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа в комплексном лечении больных с сочетанием бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких на клинико-функциональные показатели, системное воспаление и липополисахарид-связывающие системы.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе работы были определены фундаментальные механизмы врожденного и приобретенного иммунитета, которые дополняют существующие представления о патогенезе бронхиальной астмы.

Во всех лечебных учреждениях на уровне первичного звена рекомендуется применение опросника ACQ-7 для оценки уровня контроля, прогноза обострений и коррекции терапии у больных неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой.

С учетом выявленных модифицирующих факторов, влияющих на достижения контроля бронхиальной астмы, следует: открыть школы здоровья по лечению табачной зависимости и для пациентов, имеющих избыточную массу тела и ожирение; проводить комплексное лечение сопутствующих бронхиальной астме заболеваний на амбулаторно-поликлиническом этапе.

Для персонификации медикаментозной терапии у амбулаторных больных бронхиальной астмой различной степени тяжести рекомендовано определение клеточного состава индуцированной мокроты и биофенотипа воспаления.

При трудностях в достижении контроля у больных бронхиальной астмой целесообразно определение уровня системного и локального воспаления. В качестве маркеров системного и локального воспаления могут использоваться

содержание С-реактивного белка в периферической крови и уровень секреторного антилипополисахаридного IgA в индуцированной мокроте.

У пациентов при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких с преобладанием нейтрофильного компонента воспаления и высокого уровня секреторного антилипополисахаридного IgA в комбинированной терапии целесообразно дополнительное применение селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа не менее 1-го месяца.

Методология и методы исследования

Обследовано 109 больных бронхиальной астмой и 23 человека контрольной группы (практически здоровые лица). Использовались следующие методы обследования: интервьюирование, заполнение опросников (ACQ-7, mMRC), исследование клеточного состава индуцированной мокроты (светооптическая иммерсионная микроскопия), спирометрия, иммунологические исследования периферической крови (определение специфических липополисахарид-связывающих антител классов A, M и G; определение уровня экспрессии Toll-like рецепторов 4 типа и липополисахарид-связывающего потенциала на моно- и полинуклеарах), определение концентрации С-реактивного белка (методом твердофазного иммуноферментного анализа). Динамическое наблюдение за больными с сочетанием бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких после применения рофлумиласта проводилось в течение 6 месяцев с помощью ежемесячных телефонных опросов.

Все полученные результаты были обработаны с помощью современных методов статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту 1. У амбулаторных больных бронхиальной астмой и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, проживающих в сельской местности, зарегистрирован низкий уровень контроля: в группе больных со среднетяжелой бронхиальной астмой - 7% с контролируемым, 24% с частично-контролируемым и 69% с неконтролируемым течением

заболевания; в группе больных тяжелого течения - 11% с частично-контролируемым и 89% с неконтролируемым течением заболевания; в группе больных с сочетанием бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких контроль отсутствовал у всех обследованных пациентов. Были определены различные биофенотипы воспаления: у пациентов со среднетяжелой бронхиальной астмой в 41% случаев отмечен эозинофильный биофенотип воспаления, у больных с тяжелой бронхиальной астмой в 44,4% случаев -нейтрофильный биофенотип воспаления, у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в 42,5% случаев -эозинофильно-нейтрофильный биофенотип. Повышение С-реактивного белка в диапазоне низкоинтенсивного воспаления ассоциировано с прогрессирующим утяжелением тяжести заболевания, усилением бронхообструктивного синдрома, неконтролируемым течением заболевания, нейтрофильным биофенотипом воспаления и повышением уровня секреторного антилипополисахаридного IgA.

2. У больных среднетяжелой, тяжелой бронхиальной астмой и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, проживающих в сельской местности, выявлен дисбаланс гуморального и мукозального звеньев липополисахарид-связывающих систем. Такие же изменения зарегистрированы при нейтрофильном и смешанном биофенотипах воспаления.

3. У амбулаторных больных бронхиальной астмой среднетяжелого, тяжелого течения и при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких определено повышение экспрессии Toll-like рецепторов 4 типа на моноцитах и снижение экспрессии данных рецепторов на гранулоцитах при нормальном уровне липополисахарид-связывающего потенциала на моно- и полинуклеарах в периферической крови, что указывает на активацию липополисахаридом, преимущественно клеток моноцитарно-макрофагального типа.

4. Дополнительное применение селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа (рофлумиласт) в комбинированной терапии больных бронхиальной астмой в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких приводит к улучшению уровня контроля бронхиальной астмы (по опроснику ACQ-7), уменьшению одышки (по шкале mMRC), увеличению объема форсированного выдоха за 1 секунду, снижению уровня С-реактивного белка и снижению изначально высокого уровня секреторного антилипополисахаридного IgA.

Степень достоверности и апробация результатов

Сформулированные в работе научные положения, описанные данные, рекомендации и выводы, базируются на исследовании 109 больных с диагнозом среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы, находившихся на амбулаторном лечении, 40 больных из которых имели характерные признаки бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Контрольную группу составили 23 практически здоровых человека, в целом соответствовавших больным бронхиальной астмой по возрастному и гендерному распределению. Дизайн исследования включал: сбор анамнеза, физикальное обследование, заполнение опросников ACQ-7, определение выраженности одышки (mMRC), спирометрию, лабораторные методы исследования, определяющие уровень липополисахарид-связывающих антител (антилипополисахаридных IgA, М и G) и С-реактивного белка в сыворотке крови, липополисахарид-связывающего секреторного антилипополисахаридного IgA в индуцированной мокроте, общий анализ мокроты, экспрессию Toll-like рецепторов 4 типа и липополисахарид-связывающего потенциала на моно- и полинуклеарах периферической крови больных бронхиальной астмой. Иммунологические исследования были проведены в лаборатории клинической иммунологии ЦНИЛ Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» с 2010 по 2013 годы. Полученные данные статистически обработаны лицензионной программой «MedStat» и «Statistica 10» (StatSoft Inc.).

Таким образом, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертационной работе, являются обоснованными и достоверными.

Основные положения работы были представлены на международных и региональных научно-практических конференциях, симпозиумах: 2013 Annal meeting of the American College of Allergy, Asthma & Immunology (Baltimore, 2013); Национальный конгресс «Человек и лекарства» (г. Киев, 2014); XXIV Национальный конгресс по болезням органов дыхания (г. Москва, 2014); European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2015 (Barcelona, 2015); XXVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания, (г. Санкт-Петербург, 2017).

Материалы диссертации изложены в 13 научных работах: 5 - в рекомендованных ВАК Российской Федерации научных изданиях, 4 - в специализированных зарубежных научных изданиях, 3 - в научных сборников тезисов; получен патент на полезную модель «Способ лечения среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы» (UA №92315 от 11.08.2014).

Личный вклад автора

Диссертантом самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, проанализирована научная литература, сформированы группы больных, проведено наблюдение и обследование больных, статистическая обработка и интерпретация полученных результатов, определены цели сформулированы выводы и рекомендации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 5 рисунками. Работа включает введение, 6 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, 4 главы результатов собственных исследований), заключение, выводы, рекомендации и список литературы, состоящий из 253 источников: 80 кириллицей и 173 латиницей.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема тяжелой астмы в современной медицине

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее клинически значимых и распространенных заболеваний во всем мире, частота которого неуклонно растет [249]. По данным главного академика Российской Федерации А.Г. Чучалина, в Российской Федерации сохраняется та же тенденция, что отображается в показателе общей заболеваемости, который вырос на 16,7 % (182 713 человек) за период с 2004 по 2010 гг. [15]. В соответствии с федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению БА 2016 года целью проводимой терапии БА является полный контроль над симптомами заболевания и его поддержание в течение длительного периода времени; минимизация рисков обострений, в том числе и жизнеугрожающих; предотвращение формирования фиксированной обструкции и нежелательных побочных явлений [37]. В 2006 году Глобальная инициатива по астме (GINA) впервые предложила оценивать эффективность терапии астмы по уровню контроля, выделив контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую формы [152]. Согласно рекомендациям российского респираторного общества 2016 года, понятие контроля БА включает в себя: наличие менее двух атак БА в неделю, отсутствие ограничения физической активности из-за БА, использование менее двух раз в неделю скоропомощных препаратов и отсутствие ночных пробуждений из-за БА [35]. Для оценки уровня контроля БА используется опросник ACQ, состоящий из 5 или 7 вопросов. Согласно опроснику ACQ, контролируемой БА считается при среднем балле менее 0,5 [66, 69]. Данное разделение больных по уровню контроля отображает, что тяжесть БА зависит не только от выраженности симптомов заболевания, но и от ответа на терапию. Из вышеперечисленного следует, что у пациента степень тяжести заболевания может меняться в течение нескольких

месяцев или лет. Несмотря на достигнутые успехи в лечении БА, достичь контроля над заболеванием у значительной части больных не удается в полной мере. До сих пор, несмотря на большое количество новейших контролирующих препаратов в лечении БА, лидерами продаж на фармацевтическом рынке являются скоропомощные препараты. В настоящий момент данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что реальное достижение полного контроля зарегистрировано лишь у 5 % больных БА, в то же время потенциально достичь контролируемого течения заболевания возможно приблизительно у 70 % пациентов [103].

Но, как известно из клинических рекомендаций российского респираторного общества 2016 года, существует 20-30 % больных астмой с фенотипами, которые трудно поддаются терапии (астма, сочетанная с ожирением, астма курильщика, тяжелая атопическая астма, БА с наличием фиксированной бронхообструкции, позднее начало астмы) [37]. Несмотря на успехи в изучении молекулярных и генетических механизмов патогенеза этой нозологии, тяжелая форма БА до настоящего времени остается наименее изученной [110, 235, 253]. В мире тяжелые формы БА встречаются приблизительно у 5-10 % больных БА, в восточной Европе данная форма заболевания имеет место приблизительно у 20 % больных БА, в Российской Федерации на 7 млн больных БА приходится 1 млн тяжелой формы БА (около 14 %) [71, 152]. Таким образом, тяжелая БА является актуальной проблемой современной медицины, а стоимость лечения данной формы БА составляет около 50 % затрат на терапию всех больных БА [40, 43, 72]. Это связано с тем, что данная категория пациентов чаще обращается за оказанием неотложной медицинской помощи и подлежит более частой госпитализации [29, 153]. До настоящего времени лишь очень небольшое количество клинических исследований было посвящено этой форме заболевания.

На сегодняшний день тяжелая БА представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся проявлением разных фенотипов с вовлечением различных иммунологических, воспалительных и молекулярных механизмов

[105]. Согласно современным исследованиям, тяжелая форма БА чаще встречается у женщин, лиц имеющих избыточную массу тела, у пациентов с малообратимой бронхообструкцией и преобладанием нейтрофильного паттерна воспаления в слизистой оболочке бронхов. Согласно сведениям ERS/ATS и российского респираторного общества (2016), тяжелая астма для достижения контроля требует высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) с длительно действующими ^2-агонистами и/или таргетной терапии (моноклональные антитела к IgE), и/или антилейкотриеновых препаратов (4-5 ступень контролирующей терапии по GINA) в течение года, или прием системных ГКС более 50% времени предыдущего года, или в некоторых случаях может оставаться неконтролируемой, несмотря на проводимую терапию [27, 37, 43, 44]. К тяжелой форме БА относят контролируемую БА, при которой снижение изначально высокой дозы иГКС или системных ГКС, или таргетной терапии приводит к ухудшению состояния пациента БА [27, 37, 44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попенко, Юлия Олеговна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Опросник АCQ- новый инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой [Текст] // Пульмонология. - 2011. - № 3. - С. 93-99.

2. Анохин, В.А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксической защиты при ОРВИ у детей [Текст]: автореф. дис. докт.мед.наук / Казанский государственный медицинский институт. - Казань, 1994. - 40с.

3. Аниховская, И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета [Текст]: Aвтореф. дис. канд. мед. наук / Институт общей и клинической патологии ЗАО «Клинико-Диагностического Общество» - Москва, 2001. - 18с.

4. Архипов, В.В. Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы [Текст] // Практическая пульмонология. - 2014. - №3. - С. 3540.

5. Архипов, В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта [Текст] // Пульмонология. - 2012. - №2. - С. 90-94.

6. Ахмина, Н.И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной предрасположенностью к заболеваниям [Текст]: автореф. дис. докт. мед. наук - Москва, 2000. - 37 с.

7. Белевский, А.С. Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (по материалам совместного документа рабочих групп экспертов GINA и GOLD)[Текст] // Пульмонология. - 2014. - №2. - С. 1219.

8. Белоглазов, В.А. Антиэндотоксиновый гуморальный иммунитет у больных панкреатитами [Текст] / В.А. Белоглазов, В.Е. Нахашова // Проблемы, достижения и преспективы развития медико-биологичеких наук и практического

здравоохранения. - 2005. - Том 141, часть 4. - С. 14-17.

9. Белоглазов, В.А. Антиэндотоксиновый иммунитет и С-реактивный белок у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких с различным иммунным ответом на эндотоксин грамнегативной флоры [Текст] / В.А. Белоглазов, Али Мохамад Таха, А.И. Гордиенко // 1мунолопя та алерголопя. Наука i практика. —2011. —№ 4. —С. 53-57.

10. Белоглазов, В.А. Динамика показателей гуморального антиэндотоксинового иммунитета и уровень С-реактивного белка у больных хронической болезнью почек, находящихся на программном гемодиализе, при четырехлетнем наблюдении [Текст] / В.А.Белоглазов, А.В.Климчук, А.И.Гордиенко, Д.А. Холодов, И.Е.Усаченко // Нефрология и диализ. - 2013. -Т.15, №2 - С. 140-143.

11. Белоглазов, В.А. Местныйи системный антиэндотоксиновый иммунитет при специфической иммунотерапии бронхиальной астмы [Текст] / В.А. Белоглазов, Л.К. Знаменская // Астма та алерпя. - 2007. - № 1-2. - С. 6-10.

12. Белоглазов, В.А. Реабилитация антиэндотоксинового иммунитета у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [Текст] / В.А. Белоглазов, М. Таха, А.И. Гордиенко // 1мунолопя та алерголопя. - 2005. -№2. -С. 17-20.

13. Белоглазов, В.А. Состояние клеточного антиэндотоксинового иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с рецидивирующим течением [Текст] / В.А. Белоглазов, Ю.Ю. Кулагина, А.И. Гордиенко // 1мунолопя та алерголопя: наука i практика. - 2012. - №4. - С. 94-97.

14. Бережная, Н.М. Физиология То11-подобных рецепторов-регуляторов врожденного и приобретенного иммунитета [Текст] / Н.М. Бережная, Р.И. Сепифшвили // Фiзiол. Журн. .- 2011. - Т. 57, №5. - С. 26-29.

15. Биличенко, Т.Б. Основные итоги развития специализированной медицинской помощи больным пульмонологического профиля на территории Российской Федерации за период 2004-2010 гг. [Текст] / Т.Б. Биличенко, А.Г.

Чучалин, И.М. Сон // Пульмонология. - 2012. - №3. - С. 5-12.

16. Бисюк, А.Ю. Влияние полиморфизма Asp299GlyreHa TLR-4 на состояние антиэндотоксинового иммунитета у пациентов с обострениями бронхиальной астмы [Текст] / Ю.А. Бисюк, А.И. Курченко //Туберкульоз, легеневi хвороби, В1Л-Пнфекщя. - 2015. - №2(21). - С. 56-61.

17. Бисюк, Ю.А. Полиморфизм (Asp299Gly) гена TLR-4 у взрослых больных бронхиальной астмой с атопическим и неатопическим фенотипом в популяции Крыма [Текст] // Пульмонология. — 2014. —№ 3. - С. 68 -72.

18. Борисова, Т.В. Особенности цитокинового профиля, фенотипа и фагоцитарной активности нейтрофилов в крови больных бронхиальной астмой в период обострения [Текст] / Т.В. Борисова, С.И. Сокуренко, А.В. Караулов // Клиническая практика. - 2013. - №3(15). - С. 11- 19.

19. Вестник клинико-диагностического общества. - М., 2002.- № 3. - С. 6-9.

20. Взаимосвязь между уровнями антител к липополисахариду и аутоантител к ДНК у больных вульгарной пузырчаткой [Текст] / А.А. Гордиенко, О.А. Притуло, В.А. Белоглазов, А.А. Бакова [и др.] // 1мунолопя та алерголопя. -2002. - №4. - С. 67-72.

21. Гайдышев, И. Анализ и обработка данных[Текст] / И. Гайдышев. — СПб: Питер, 2001. — 752 с.

22. Гордиенко, А.И. Использование твердофазногоиммуноферментного анализа для определения общего и антиэндотоксинового секреторного IgA человека [Текст] // Таврический медико-биологический вестник. — 2009. — № 3 (47). — С. 82-89.

23. Гордиенко, А.И. Улучшенный метод получения флуоресцентного зонда для определения липополисахарид-связывающих рецепторов методом проточной лазерной цитофлуориметрии [Текст] // Таврический медико-биологический вестник. - 2007. - Т.10, №4. - С. 156-160.

24. Гордieнко, А.1. Високочутливий iмуноферментний метод кшьюсного визначення змюту С-реактивного бшка в кровi [Текст] / А.1. Гордieнко, В.О.

Бшоглазов, А.А. Бакова. - К., 2010. - [4] с. (1нформ. Лист / Арх. Укрмедпатентшформ).

25. Гордieнко, А.1. Метод визначення ендотоксинзв'язуючих рецепторiв на моноцитах i гранулоцитах периферично! KpoBi: iнформацiйний лист про нововведення в Системi охорони здоров'я [Текст] / А.1. Гордieнко, В.О. Бiлоглазов, Н.В. XiMi4 — К., 2010. - [4] с. (1нформ. лист / Арх. Укрмедпатентшформ).

26. Знаменская, Л.К. Применение специфической иммунотерапии аллергенами, пробиотики и антиэндотоксиновый иммунитет [Текст] / Л.К.Знаменская, В.А. Белоглазов, А.И. Гордиенко // 1ммунолопя та алерголопя. -2010. - №1. - С. 82-88.

27. Емельянов, А.В. Тяжелая бронхиальная астма [Текст] / А.В. Емельянов, Г.Р. Сергеева, Е.В. Лешенкова // Медицинский совет. - 2014. - №16. - С. 18-22.

28. Ивантер, Э. В. Основы биометрии: введение в статистический анализ биологических явлений и процессов [Текст] / Э.В. Ивантер, А.В. Коросов. -Петрозаводск: ПетрГУ. -1992. - 168 с.

29. Иммуноморфологическая оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами [Текст] / Н.К. Пермяков, И.А. Аниховская, Н.В. Лиходед [и др.] // Архив патологии. - 1995. - №2. - C.4-7.

30. Использование показателей антиэндотоксинового иммунитета для объективной оценки резистентности организма и эффективности терапии [Текст] / М.Ю. Яковлев, В.Г. Лиходед, И.А. Аниховская [и др.] // Мед. журн. России. - 1998. - №2. - С. 139 - 143.

31. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома [Текст] / И. А. Аниховская, О. Н. Опарина, М. М. Яковлева, М. Ю. Яковлев // Физиология человека. - 2006. - Т. 32, №2. - С. 87-91.

32. Клеточные и гуморальные механизмы антиэндотоксинового иммунитета у больных ревматоидным артритом [Текст] / К.В. Белоглазова, А.В. Петров, А.И.

Гордиенко, А.А. Бакова // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. -Т. 12, №3 (47). - С. 10-14.

33. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой как прогностический критерий эффективности лечения заболевания [Текст] / Г.Г. Прозорова, В.Т. Бурлачук, Л.В. Трибунцева, И.А. Олышева, М.В. Никонорова // Журнал анатомии и гистологии. - 2016. - Т.5, №2. - С. 52-57.

34. Клиническая иммунология и аллергология [Текст] / Г.Н. Дранник. 4-е изд. -Киев, 2010. - С. 167.

35. Клинические рекомендации бронхиальная астма [Текст] // Утверждены Российским респираторным обществом. - М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2016. - 68 с.

36. Клинические рекомендации по ревматологии [Текст] / ред. Е.Л. Насонова. -2-е изд. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 367.

37. Клинические рекомендации хроническая обструктивная болезнь легких [Текст] // Утверждены Российским респираторным обществом. - М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2016. - 76с.

38. Коровкина, Е.С. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе воспалительных заболеваний бронхолегочной системы [Текст] / Е.С. Коровкина, С.В. Кажарова // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т.6, №2. - С. 109-116.

39. Крамарська, Н.В. Клшчний випадок: лжування хворого на тяжку бронхiaльну астму з нейтрофшьним типом запалення [Текст] // Астма та алерпя. -2013. - № 4. - С. 60-64.

40. Куликов, А.Ю. Фармакоэкономический анализ продолжения применения лекарственного препарата симбикорт® турбухалер® в режиме единого ингалятора для лечения бронхиальной астмы [Текст] / А.Ю Куликов, Е.И.Макарова // Фармакоэкономика: теория и практика. - 2017. - №3. - С. 34-53.

41. Мицкевич, С.Э. Фенотипы брнхиальной астмы у детей и дифференцированная тактика диагностики и лечения [Текст] // Вестник Челябинского государственного университета. - 2014. - №4(333). - С. 79-85.

42. Молекулярные механизмы тяжелой бронхиальной астмы [Текст] // Е.С. Куликов, Л.М. Огородова, М.Б., Фрейдин, И. А. Деев, П. А. Селиванова, С.В. Федосенко, Н.А. Кириллова / Молекулярная медицина. - 2013. - №2. - С. 24-32.

43. Ненашева, Н.М. Возможности достижения стабильного контроля бронхиальной астмы с учетом вариабельности заболевания [Текст] // Пульмонология. - 2011. - №3. - С. 119-122.

44. Ненашева, Н.М. Омализумаб в терапии тяжелой бронхиальной астмы [Текст] // Пульмонология и оториноларинология. - 2014. - №2. - С. 24-34.

45. Ненашева, Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии [Текст] // Практическая пульмонология. - 2014. - №2. - С. 2-10.

46. О возможном прогностическом значении показателей антиэндотоксинового иммунитета при остром инфаркте миокарда [Текст] / А.И. Ипатов, И.Г. Новикова, Л.Л. Орлов, Н.В. Маркелова, М.Ю. Яковлев, И.М. Салахов // Клин. медицина. - 2000. - №4. - С. 33-38.

47. Особенности гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных и грудных детей с цианотическими врожденными пороками сердца осложненными инфекционно-воспалительными заболеваниями [Текст] / В.А. Таболин, Ю.Ф. Бельчик, Н.П. Котлукова, И.А. Аниховская // Аллергология и иммунология. - 2002.- Том 3, №1. - C. 153-158.

48. Особенности системного воспаления, функции внешнего дыхания и морфологической структуры слизистой оболочки бронхов при тяжелой бронхиальной астме [Текст] / И.В. Демко, Е.А Собко, С.В. Чубарова, И.А. Соловьева [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2014. - №5. - С. 47-52.

49. Острый респираторный дистресс-синдром при эндотоксиновом шоке [Текст] / М.Ю. Яковлев, В.Н. Галанкин, А.И. Ипатов [и др.] // Архив патологии. -1988. - №11. - C. 81-89.

50. Патент 70193А Украины. МПК A61 K 31/01. СпоЫб визначення антитл до лiпополiсахаридiв грамнегативних бактерш [Текст] / Гордаенко А.1., Бшоглазов В.О.; заявитель и патентообладатель А.1. Гордiенко, В.О. Бшоглазов; заявл.

29.12.2003; опубл.15.09.2004, Бюл. №9. - 4 с.

51. Пермяков, Н.К. Эндотоксин и система полиморфоядерного лейкоцита [Текст] / Н.К. Пермяков, М.Ю. Яковлев, В.Н. Галанкин // Архив патологии. - 1989. -Т. 51, №5. - С. 3-11.

52. Перцева, Т.А. Современные достижения в диагностике воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме / Т.А. Перцева, Д.С. Михайличенко [Текст] // Астма та Алерпя. -2013.-№ 3.- С. 61- 65.

53. Перцева, Т.А. «Трудная астма»: жизнь продолжается»[Текст] // Здоровье Украины. - 2007. - №4. - С. 35-36.

54. Показатели антиэндотоксинового иммунитета у женщин с угрожающим выкидышем [Текст]/ Н.М. Романенко, А.И. Гордиенко, В.А. Белоглазов, А.А. Бакова и др.// 1мунолопя та алерголопя. - 2007. - №1. - С. 14-18.

55. Рaдзiвiл, П.М. Анaлiз показниюв антиендотоксинового iмунiтету хворих на грамнегативну позагосттальну та госттальну пневмони з летальним результатом [Текст] / П.М. Рaдзiвiл, В.О. Бшоглазов // Вюник наукових дослщжень. - 2008. - Т.52, №3. - С. 35-37.

56. Радзивил, П.Н. Гуморальный антиэндотоксиновый иммунитет у больных внегоспитальной пневмонией вызванной грамотрицательной и грамположительной флорой [Текст] / П.Н. Радзивил, В.А. Белоглазов // 1мунолоия та алерголопя. — 2006. — № 1. — C. 35-39.

57. Роль клеточных и молекулярных мишеней в формировании различных паттернов воспаления при гетерогенных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы [Текст] /Е.А. Геренг, И.В. Суходоло, Л.М. Огородова, Р.И. Плешко, Л.И. Волкова, О.В. Козина, П.А. Селиванова,А.Н. Дзюман, О.Е. Акбашева // Пульмонология. -2009. - №5. - С. 78-82.

58. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях [Текст]/ Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. — М: ГЕОТАР МЕДИЦИНА, 2000. — 256 с.

59. Серов, В.Н. Иммуноморфологическая диагностика эндотоксинемии в

акушерской и гинекологической практике [Текст] / Серов В.Н., Бондаренко Е.В., Яковлев М.Ю. [и др.] //Труды НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. - М., 1987. - с. 128- 131.

60. Симакова, М.А. Терапевтическая резистентность у больных тяжелой БА [Текст] /М.А. Симакова, Ж.А. Миронова, В.И. Трофимов, Е.Д. Янчина, М.В. Дубина // Пульмонология. - 2010. - №2. - С. 108-112.

61. Синопальников, А. И. Новое в фармакотерапии хронической обструктивной болезни легких — предотвращение обострений заболевания (фокус на рофлумиласт) [Текст] // Клиническая медицина. - 2014. - Т.92, №2. - С. 57-64.

62. Синопальников, А. И. Рофлумиласт: новые возможности фармакотерапии ХОБЛ [Текст] / А. И. Синопальников, А.Г. Романовских // «Болезни дыхательных путей» РМЖ . -2012. - №12. - С. 1339-1343.

63. Смертность от болезней органов дыхания в 2014-2015 годах и пути ее снижения [Текст] / Т.Н. Биличенко, Е.В. Быстрицкая, А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, С.З. Батын // Пульмонология. - 2016. - Т. 26, №4. - С. 389-397.

64. Таболин, В .А. Антифосфолипидный синдром у новорожденных детей от женщин с пороками сердца [Текст] / В.А.Таболин, А.Д. Макацария, А.Я. Ильина, Н.П. Котлукова // Международный журнал иммунологии. - 1999. - №12. - С. 160-161.

65. Таха, А. М. Уровень антител к липополисахаридам энтеробактерий как показатель эндотоксиновой агрессии у больных хроническим обструктивным бронхитом [Текст] / А.М. Таха, А.А. Бакова, А.И. Гордиенко, Н.В. Химич, В.А. Белоглазов // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: труды Крымского гос. мед. университета. -2002.- Т.138, часть 2. - С. 22-26.

66. Трофимов, В. Терапевтически резистентная бронхиальная астма [Текст] / В. Трофимов, Ж. Миронова // Врач. - 2012. - №3. - С. 2-4.

67. Тухватулин, А.И. Toll-подобные рецепторы и их адапторные молекулы [Текст] / А.И. Тухватулин, Д.Ю. Логунов, Д.Н. Щербин // Биохимия. - 2010. - №75(9). - С. 1224-1243.

68. Уровни естественных антител к липополисахаридам энтеробактерий у постоянных доноров республики Крым [Текст] / А.И. Гордиенко, А.А. Бакова, Н.В. Химич, В.А. Белоглазов // 1мунолопя та алерголопя. - 2003. - №4. - С. 31-36.

69. Уровень контроля у больных бронхиальной астмой в клинической практике [Текст] / И.В. Демко, Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, О.И. Ищенко, Л.И. Каптюк// Пульмонология. - 2011. - № 4 - С. 76-79.

70. Чубарова, С.В. Клинико-функциональные особенности и изменения маркеров воспаления при синдроме перекреста хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы [Текст] / С.В. Чубарова, Е.А. Собко, И.В. Демко // Основные проблемы в современной медицине. Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. -2015. - С. 167-170.

71. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии [Текст] // Терапевтический архив. - 2012. - № 3. - С. 5-11.

72. Чучалин, А.Г. Тяжеля бронхиальная астма [Электронный ресурс] / РМЖ. -2015. Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_1636.htm

73. Характеристика мокроты для оценки наличия и характера воспаления бронхолегочного аппарата у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Г.Б. Федосеев [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2015. - №1. - С. 15-26.

74. Шамов, Б.А. Эндотоксин и состояние эндотоксиновой защиты у детей с атопическим дерматитом [Текст] // Вестник современной клинической медицины. -2010. - Т.3, №3. - С. 38-41.

75. Шехтман, М.М. Материнская заболеваемость и смертность при экстрагенитальной патологии [Текст] / М.М. Шехтман, З.З. Токова // Акуш. и гин. -1991. - №3. - С. 54-57.

76. Эндотоксиновый компонент патогенеза хронических вирусных заболеваний [Текст] / И.А. Аниховская, А. А. Кубатиев, Г.Р. Хасанова, М.Ю. Яковлев // Физиология человека. - 2015. - Т. 41, № 3. - С. 118-126.

77. Эндотоксин-связывающие системы крови [Текст] / А.А. Рудик и [др.] //

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 1990. - №11. - С. 100-105.

78. Яковлев, М.Ю. Кишечный эндотоксин и воспаление [Текст] // Дерматология. Национальное руководство. Краткое издание. - 2011. - №8. - С. 99109.

79. Яковлев, М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления [Текст] // Казан. мед. журн. - 1988. - №5. - С. 353 - 358.

80. Яковлев, М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека [Текст] // Сборник трудов 1-ой сессии РМАПО.-М.-1995.-С. 10-11.

81. Acute LPS inhalation in healthy volunteers induces dendritic cell maturation in vivo [Text] / N.E. Alexis, J.C. Lay, M. Almond, P.A. Bromberg, D.D. Patel, D.B. Peden // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 345-350.

82. A descriptive study of the variation in baseline levels of antiendotoxin core antibodies between US and UK populations [Text] / J.F. Down, G.R. Barclay, Е. Bennett-Guerrero, С. Hamilton-Davies // J Endotoxin Res. — 2004. —Vol. 10. - № 3. — P. 195198.

83. A leucine-rich repeat assembly approach for homology modeling of the human TLR11-13 ectodomains [Text] / T. Wei, J. Gong [et. al.] // J. Mol. Model. - 2011. -Vol.17(1). - P. 27-36.

84. A polymorphism in the 5 flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and total serum immunoglobulin E / M. Baldini, I.C. Lohman, M. Halonen [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1999. - Vol.20. - P. 976-983.

85. Airway exposure levels of lipopolysaccharide determine type 1 versus type 2 experimental asthma [Text] / Y.K. Kim, S.Y. Oh, S.G. Jeon [ et al.] // J Immunol. -2007. - Vol. 178. - P. 5375-5382.

86. Airway inflammation and altered alveolar macrophage phenotype pattern after repeated low-dose allergen exposure of atopic asthmatic subjects [Text] / C. Lensmar, J. Prieto, B. Dahlen [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29. - P. 1632-1640.

87. Allergen-dependent CD14 modulation and apoptosis in monocytes from allergic patients [Text] / J. Monteseir, I.Bonillal, P. Chac [et al.] // Allergy. - 2003. -Vol. 58. - P. 1027-1032.

88. Amersfoort Van, E. S Receptors, Mediators, and Mechanisms Involved in Bacterial Sepsis and Septic Shock [Text] / E. Van Amersfoort, T. JC. Van Berkel, J. Kuiper // Clinical Microbiol. Rev..- 2003. - Vol. 16. - No. 3 - P. 379-414.

89. Anderson, G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1107-1119.

90. Anti-inflammatory effects of roflumilast in chronic obstructive pulmonary disease (ROBERT): a 16-week, randomised, placebo-controlled trial [Electronic resource] / K.F. Rabe, H. Wats, S. Baraldo [et al.] // http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30331-X

91. Asthma and allergic symptoms in relation to house dust endotoxin: phase two of the International Study on Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC II) [Text] // U Gehring, M Strikwold, D Schram-Bijkerk et al/ Clin Exp Allergy. - 2008. - Vol. 38. - P. 1911-1920.

92. Asthma Control Test: Reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists [Text] / M. Schatz, Ch.A. Sorkness, J.T. Li [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol.117. - №3. - P.549-556.

93. Assessment of endotoxin levels in the home and current asthma and wheeze in school-age children [Text] / D.C. Rennie, J.A. Lawson, S.P. Kirychuk [et al.] // IndoorAir. - 2008. - Vol. 18. - P. 447-453.

94. Association between farm exposure and atopy, according to the CD14 C-159T polymorphism [Text] / B Leynaert, M Guilloud-Bataille, D Sous- san [et al] // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - Vol. 118. - P. 658-65.

95. Bach, J.F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases [Text] // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 911-20.

96. Bacterial lipopolysaccharide-induced sulfidoleukotriene release from

peripheral blood leukocytes in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease [Text] / M. Kraus-Filarska, J. Malolepszy, W. Medrala, R. Dobek // J.Invesig. Allergol, Clin.Immunol. - 1997. - Vol.8. - N 2. - P. 94-97.

97. Barnes, P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005 [Text] // British Journal of Pharmacology. - 2006. - Vol. 148. - P. 245254.

98. Barnes, P.J. Therapeutic approaches to asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndromes [Text] // J. Allergy Clin. Immunol.. - 2015. - Vol. 136. -№3. - P. 531-545.

99. Biological material on inhaled coarse fraction particulate matter activates airway phagocytes in vivo in healthy volunteers [Text] / N.E. Alexis, J.C. Lay, K. Zeman [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - Vol. 117. - P. 1396-13403.

100. Blood inflammatory response to inhaled endotoxin in normal subjects [Text] / O. Michel, J. Duchateau, G. Plat [et al.] // Clin Exp Allergy. - 1995. - Vol. 25. - P. 13-19.

101. Boch, S.J. C-Reactive Protein Levels Among U.S. Adults Exposed to Parental Incarceration [Text] / S.J. Boch, J.L. Ford // Biol. Res. Nurs.. - 2015. - Vol.17(5). - P. 574-584.

102. Bronchial mucosal inflammation and upregulation of CXC chemoattractants and receptors in severe exacerbations of asthma [Text] / Y. Qiu, J. Zhu, V. Bandi, K. Guntupalli, P.K. Jeffery // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 475-482.

103. Can guideline defined asthma control be achieved? The GainingOptimal Asthma Control study [Text] / E.D. Bateman, H.A. Boushey, J. Bousquet [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 170. - P. 836-844.

104. Carol, G. Mucosal and systemic antibody responses to the lipopoly sacharide of Escherichia coli O157 in health and disease [Text] / G. Carol, Kristen McCallum, Lan R. Poxton// Med. Microbiol. - 2001. - Vol. 50.- P. 345-354.

105. Carr, T. F. Small airways disease and severe asthma [Text] / Carr T.F., Altisheh R., Zitt M. // World Allergy Organ J.- 2017. - Vol. 10. - №1. - P. 1-9.

106. Characterization of the inflammatory response to inhaled lipopolysaccharide in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease [Text] / V. Gupta, A. Banyard , A. Mullan, S. Sriskantharajah, T. Southworth , D. Singh // Br J Clin Pharmacol. - 2015. - Vol. 79. - №5. - P. 767-776.

107. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates [Text] / H. Bisgaard, M.N. Hermansen, F. Buchvald [et al.] //N EnglJ Med. - 2007. -Vol. 357. - P. 1487-1495.

108. Coexposure to environmental tobacco smoke increases levels of allergen-induced airway remodeling in mice [Text] / M.G. Min, D.J. Song, M. Miller, J.Y. Cho [et al.] // J Immunol. -2007. - Vol. 178. - P. 5321-5328.

109. Cotton dust and endotoxin exposure-response relationships in cotton textile workers [Text] / S.M. Kennedy, D.C. Christiani, E.A. Eisen [et al.] // Am Rev RespirDis. - 1987. - Vol. 135. - P. 194-200.

110. Design and baseline characteristics of the epidemiology and natural history of asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult to treat asthma [Text] / C.M. Dolan, K.E. Fraher, E.R. Bleecker [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - Vol. 92. - P. 32-39.

111. Differences in airway cytokine profile in severe asthma compared to moderate asthma [Text] / J. Shannon, P. Ernst, Y. Yamauchi, R. Olivenstein, C. Lemiere, S. Foley, M. Cicora, Q. Hamid, J.G. Martin // Chest. - 2008. - Vol .133. - P. 420-426.

112. Differential expression of Toll-like receptors on human alveolar macrophages and autologous peripheral monocytes [Text] / E. Juarez, C. Nunez, E. Sada, J.J. Ellner [et al.] // Res. - 2010. - Vol. 5. - P. 11-22.

113. Differential inflammatory response to inhaled lipopolysaccharide targeted either to the airways or the alveoli in man [Text] / W. Möller, I. Heimbeck, T.P. Hofer [et al. ] //PLoSOne. - 2012. - Vol. 7(4). - P. e33505.

114. Distinct Tlr4-expressing cell compartments control neutrophilic and eosinophilic airway inflammation [Text] / J.W. McAlees, G.S. Whitehead, I.T. Harley, M. Cappelletti [et al.] // Mucosal Immunol. - 2015. - Vol. 8(4). - P. 863-873.

115. Does a singledose of the phosphodieasterase 4 inhibitor, cilomilast(15 mg), induce bronchodilatation in patients with chronicobstructive pulmonary disease? [Text] / D.C.Grootendorst, S.A. Gauw, R. Baan [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther.. - 2003. -Vol. 16. - P. 115-120.

116. Dose-response relationship to inhaled endotoxin in normal subjects [Text] / O. Michel, A.M. Nagy, M. Schroeven [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - Vol. 156(4). - P. 1157-1164.

117. Domestic endotoxin exposure and clinical severity of asthma [Text] / O. Michel, R. Ginanni, J. Duchateau, F. Vertongenet [et al.] // Clin Exp Allergy. -1991. - Vol. 21. - P. 441-448.

118. Effect of inhalate endotoxin on induced sputum in normal, atopic and atopic asthmatic subject [Text] / J.A. Nightigate, D.F. Rogers, L.A. Hart [et al.] // Torax. -1998. - Vol. 53. - №2. - P. 228-291.

119. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD [Text] / V.M. Keatings, A. Jatakanon, Y.M. Worsdell, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med..- 1997. - Vol. 155. - P 542-548.

120. Effects of diesel exhaust on allergic airway inflammation in mice [Text] / Y. Miyabara, T. Ichinose, H. Takano, H.B. Lim, M. Sagai// J Allergy Clin Immunol. -1998. - Vol. 102. - P. 805-812.

121. Effects of particulate matter on genomic DNA methylation content and iNOS promoter methylation [Text] / L. Tarantini, M. Bonzini, P. Apostoli, V. Pegoraro [et al.] // Environ Health Per- spect. - 2009. - Vol. 117. - P. 217-222.

122. Eldridge, M.W. Airway response to concomitant exposure with endotoxin and allergen in atopic asthmatics [Text] / M.W. Eldrige, D.B. Peden // J Toxicol Environ Health A. - 2000. - Vol. 61. - P. 27-37.

123. Endotoxin augments myeloid dendritic cell influx into the airways in patients with allergic asthma [Text] / F. Schaumann, M. Muller, A. Braun [et al.] // Am JRespirCrit Care Med. - 2008. - Vol. 177. - P. 1307-1313.

124. Endotoxin exposure and symptoms in asthmatic children [Text] / M.C. Rizzo,

C.K. Naspitz, E. Fernandez-Caldas, R.F. Lockey, I. Mimica, D. Sole // Pediatr Allergy Immunol. - 1997. - Vol. 8. - P. 121-126.

125. Endotoxin exposure is a risk factor for asthma: the national survey of endotoxin in United States housing [Text] / P.S. Thorne, K. Kulhankova, M. Yin [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172. - P. 1371-1377.

126. Endotoxin exposure: Predictors and Prevalence of Associated Asthma Outcomes in the United States [Text] / P.S Thorne, F. Mendy, N. Metwali, P. Salo, C. Co, R. Jaramillo, R. M. Rose, D.C. Zeldin // Am J Respir Crit Care Med. - 2015. - Vol.192. - №11. - P. 1287-1297.

127. Endotoxin exposure-response in a fiberglass manufacturing facility [Text] /

D.K. Milton, D. Wypij, D. Kriebel, M.D [et al.] // Am J Ind Med. - 1996. - Vol. 29. - P. 3-13.

128. Endotoxin-neutralizing capacity of serum from cardiac surgical patients [Text] / E. Bennett-Guerrero, G.R. Barclay, P.L. Weng, C.A. Bodian, D.E. Feierman, F. Vela-Cantos, M.G. Mythen // J. Cardiothorac Vasc. Anesth. - 2001. - Vol. 15. - P. 451-454.

129. Endotoxins prevent murine IgE production, T(H)2 immune responses, and development of airway eosinophilia but not airway hyperreactivity [Text] / K. Gerhold, K. Blumchen, A. Bock [et al.] //J Allergy Clin Immunol. - 2002. - Vol. 110. - P. 110-116.

130. Enhanced in vivo IgE production and T cell polarization toward the type 2 phenotype in association with indoor exposure to VOC: results of the LARS study [Text] / I. Lehmann, M. Rehwagen, U. Diez, A. Seiffart [et al.] // Int J Hyg Environ Health. - 2001. - Vol. 204. - P. 211-221.

131. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children [Text] / C. Braun-Fahrlander, J. Riedler, U. Herz [et al.] // N. Engl. J. Med. -2002. - Vol. 347. - P. 869-77.

132. Eosinophil influx to the nasal airway after low-level LPS challenge in humans [Text] / D.B. Peden, K. Tucker, P. Murphy [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 1999. - Vol. 104. - P. 388-394.

133. Epigenetic regulation in murine offspring as a novel mechanism for transmaternal asthma protection induced by microbes [Text] / S. Brand, R. Teich, T. Dicke, H. Harb, A.O. Yildi- rim, J. Tost [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2011. -Vol. 128. - P. 618-625.

134. Essential role of MD-2 in LPS responsiveness and TLR-4 distribution [Text] / Y. Nagai, S. Akashi, M. Nagafuku, M. Ogata, Y. Iwakura, S. Akira, T. Kitamura, A. Kosugi, M. Kimoto, K.Miyake // Nat. Immunol. - 2002. -Vol. 3. - P.667-672.

135. Evans, AS. Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited [Text] // Yale J Biol Med. - 1976. - Vol.49. - P. 175-195.

136. Exposure to a farm environment is associated with T helper 1 and regulatory cytokines at age 4.5 years [Text] / H. Kaariö, K. Huttunen, A. M. Karvonen [et al.] // Clinical & Experimental Allergy. - 2015. - Vol. 46. - P. 71-77.

137. Exposure to dust mite allergen and endotoxin in early life and asthma and atopy in childhood [Text] / J.C. Celedon, D.K. Milton, C.D. Ramsey [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 120. - P. 144-149.

138. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey [Text] / J Riedler, C Braun-Fahrlander, W Eder, M Schreuer, M Waser, S Maisch [et al.] // Lancet-.2001. - Vol. 358. - P. 1129-1133.

139. Exposure to 'farming' and objective markers of atopy: a systematic review and meta-analysis [Text]/ BE Campbell, CJ Lodge, AJ Lowe, JA Burgess, MC Matheson, SC Dharmage [et al.]// Clin Exp Allergy. - 2015. - Vol.45. - P.744-757.

140. Exposure to moulds and actinomycetes in Alpine farms: a nested environmental study of the PASTURE cohort [Text] / S Roussel, B Sudre, G Reboux [et al] // Environ Res. - 2011. - Vol. 111. - P. 744-50.

141. Exposure to mycotoxins increases the allergic immune response in a murine asthma model [Text] / N. Schutze, I. Lehmann, U. Bonisch, J.C. Simon, T. Polte // Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - Vol. 181. - P. 1188-1199.

142. Expression of adhesion molecules on granulocytes and monocytes from patients with asthma stimulated in vitro with interleukin-8 and monocyte chemotactic

protein-1 [Text] / E.M.Verdegaal, S.T.Zegveld, I.Blokland [et al.] // Inflammation. -1998. - Vol. 22. - P. 229-242.

143. Expression of the complement anaphylatoxin C3a and C5a receptors on bronchial epithelial and smooth muscle cells in models of sepsis and asthma [Text] / S.M. Drouin, J. Kildsgaard, J. Haviland [et al.] // J Immunol. - 2001. - Vol. 166. -P. 2025-2032.

144. Farm dust and endotoxin protect against allergy through A20 induction in lung epithelial cells [Text] / M.J. Schuijs, M.A. Willart, K. Vergote [et al.] // Science. - 2015. - Vol. 349. - P. 1106-1110.

145. Farm exposures are associated with lower percentage of circulating myeloid dendritic cell subtype 2 at age 6 [Text]/ M.V. Martikainen, H. Kaario, A. Karvonen [et al.] // Allergy. - 2015. - Vol. 70. - P. 1278-1287.

146. FceR1 and Toll-like receptors mediate synergistic signals to markedly augment production of inflammatory cytokines in murine mast cells [Text] / H. Qiao, V.A. Marcus, A.L. Felipe, K. Morgan, M.A. Beaven // Blood. -2006. - Vol. 107. - P. 610-618.

147. Fewer allergic respiratory disorders among farmers'children in a closed birth cohort from Sweden [Text] / B. Klintberg, N. Berglund, G. Lilja [et al.] // Eur. Respir. J.

- 2001. - Vol. 17. - P. 15-17.

148. Forsythe, P. Probiotics and lung diseases [Text] // CHEST Journal. - 2011. -Vol. 139. - P. 901-908.

149. Froidure,A. Clinical from the hygiene hypothesis to A20: the protective effect of endotoxins against asthma development [Text] // A.Froidureand, C.Pilette // Clinical & Experimental Allergy. - 2016. - Vol. 46. - P. 192-193.

150. Garty, B.Z. Soluble CD14 in children with status asthmaticus [Text] / B.Z. Garty, Y. Monselise, M. Nitzan // Isr. Med. Assoc. J. - 2000. - Vol. 2. - P. 104-107.

151. Gibson, P.G. Tackling asthma phenotypes in community studies // Thorax.

- 2009. - Vol. 64. - P. 369-370.

152. Global initiative for asthma: Diagnosis of diseases of chronic airflow

limitation: asthma, COPD and asthma-COPD overlap syndrome. [Electronic resource]. Режим доступа: http:// www.ginasthma.org

153. Global initiative for asthma: Global strategy for asthma management and prevention (update 2006) [Electronic resource]. Режим достута: http: //www.ginasthma.org/documents/5/documents_variants/31

154. Global initiative for chronic obstructive lung diseasediagnosis: Diagnosis of diseases of chronic airflow limitation: asthma, COPD and asthma-COPD overlap syndrome. [Electronic resource]. Режимдоступа: http:// www.goldcopd.org

155. Global initiative for asthma: Global strategy for asthma management and prevention (update 2012) [Electronic resource]. Режим доступа: http:// www.ginasthma.org

156. Global initiative for asthma: Global strategy for asthma management and prevention (update 2016) [Electronic resource]. Режим доступа: http:// www.ginasthma.org

157. Global initiative for asthma: Global strategy for asthma management and prevention (update 2017) [Electronic resource]. Режим доступа: http:// www.ginasthma.org

158. Global initiative for chronic obstructive lung disease: Global strategy for diagnosis management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (update 2017). [Electronic resource]. Режим доступу: http:// www.goldcopd.org

159. Healthy subjects express differences in clinical responses to inhaled lipopolysaccharide that are related with inflammation and with atopy [Text] / O. Michel, M. Dentener, F. Corazza, W. Buurman, R. Rylander // J Allergy ClinImmunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 191-804.

160. Heine H. The biology of endotoxin/ H. Heine, E. T. Rietschel, A.J. Ulmer // Mol. Biotechnol. - 2001. - Vol. 19. - №3. - P. 279-296.

161. High-level endothelial E-selectin (CD62E) cell adhesion molecule expression by a lipopolysaccharide-deficient strain of Neisseria meningitidis despite poor activation of NF-kappaB transcription factor [Text] / G.L. Dixon, R.S. Heyderman, L.P.

Van der, N.J. Klein // Clin. Exp. Immunol.. - 2004. - Vol. 135. - P. 85-93.

162. High sensitive C-reactive protein in asthma [Text] / M. Takemura, H. Matsumato [et al.] // Eur. Respir. J.. - 2006. - Vol. 27. - P. 908-912.

163. Holt, P.G. Atopic versus infectious diseases in childhood: a question of balance? [Text] / P.G. Holt, P.D. Sly // Pediatr Allergy Immunol. - 1997. - Vol. 8. -P. 53-58.

164. Home endotoxin exposure and wheeze in infants: correction for bias due to exposure measurement error [Text] / N. Horick, E. Weller, D.K. Milton [et al.] // EnvironHealth Perspect. - 2006. - Vol. 114. - P. 135-140.

165. Human B cell function is regulated by interaction with soluble CD14: opposite effects on IgG1 and IgE production [Text] / M.A.Arias, J.E.R.Nores, N.Vita [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 3480-3485.

166. Human C-reactive Protein does not protect again acute lipopolysaccharide challenge in mice [Text] / G.M. Hirschfield, J. Herbert , M.C. Kahan, M.B. Pepys // The J. of Immunology. — 2003. — Vol. 171. - № 11. — P. 6046-6051.

167. Human glioma-induced immunosuppression involves soluble factors that alters monocyte cytokine profile and surface markers [Text] / J.P. Zou, L.A. Morford, C. Chougnet [et al.] // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 4882-4892.

168. Immunomodulating effects of endotoxin in mouse models of allergic asthma [Text] / Z. Zhu, S.Y. Oh, T. Zheng, Y.K. Kim // Clin Exp Allergy. - 2010. - Vol. 40. -P. 536-546.

169. Increased regulatory T-cell numbers are associated with farm milk exposure and lower atopic sensitization and asthma in childhood [Text] / A Lluis, M Depner, B Gaugler [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2014. - Vol. 133. - P. 551-9.

170. Inflammation induced by inhaled lipopolysaccharide depends on particle size in healthy volunteers [Text] / V. Doyen, G. Plicer, P.H. Dinph [et al.]/ / Br J Clin Pharmacol. - 2016. - Vol. 82(5). - P. 1371-1381.

171. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum [Text] / J.L. Simpson, R. Scott, M.J. Boyle, P.G. Gibson //

Respirology. - 2006. - Vol. 11. - P. 54-61.

172. Inhibition of endotoxin-induced p erinatal asthmaprotection by pollutants in an experimental mouse model [Text]/ M. Reiprich, S. Rudzok, N. Schutze, J. C. Simon [et al.] // European journal of allergy and clinical immunology. - 2013. -Vol. 68. - P. 481-489.

173. Innate immune activation in neutrophilic asthma and bronchiectasis [Text] / J.L. Simpson, T.V. Grissell, J. Douwes [et al.] // Thorax. - 2007. - Vol.62 (3). - P. 211218.

174. Innate lymphoid cells: a new paradigm in immynology [Text] / G. Eberl, M. Colonna, J. P. Di Santo, A. N.J. McKnzei // Science. - 2015. - Vol. 348(6337). - P. 121.

175. In vivo efficacy in airway disease models of Roflumilast, an ovelorally active PDE4 inhibitor [Text] / D.S. Bundschuh, M. Eltze, J. Barsig, L. Wollin, A. Hatzelmann, R. Beume // J Pharmacol Exp Ther. - 2001. - Vol. 97. - P. 280-290.

176. IPEADAM study: indoor endotoxin exposure, family status, and some housing characteistics in english children [Text] / G. Tavernier, G. Fletcher, I. Gee [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - Vol. 117. - P. 656-662.

177. Isolation of an endotoxin-MD-2 complex that produces Toll-like receptor 4-dependent cell activation at picomolar concentrations [Text] / T.L. Gioannini, A. Teghanemt, D. Zhang, N.P. Coussens, W. Dockstader, S. Ramaswamy, J.P. Weiss // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 2004. - Vol. 101. - P. 4186-4191.

178. James, W. New molecular players in capacitative Ca2+ entry [Text] / W. James, J.R. Putney // J Cell Sci. -2007. - Vol. 120. - P. 1959-1965.

179. Jin, S.L. Induction of the cyclic nucleotide phosphodiesterase PDE4B is essential for LPS activated TNF alpha responses [Text] / S.L. Jin, M. Conti // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 7628-7633.

180. Labiris, N.R. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications [Text] / N.R.Labiris, M.B. Dolovich // Br J Clin Pharmacol. - 2003. - V0l. 56(6). - P. 588-599.

181. Lipopolysaccharide-enhanced, toll-like receptor 4- dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen [Text] / S.C. Eisenbarth, D.A. Piggott, J.W. Huleatt, I. Visintin, C.A. Herrick, K. Bottomly // J Exp Med. - 2002. - Vol. 196. - P. 1645-1651.

182. Lipopolysaccharide enhances FceRI-mediated mast cell degranulation by increasing Ca2+ entry through store-operated Ca2+ channels: implications for lipopolysaccharide exacerbating allergic asthma[Text] / Y. Chengbin, M. Xucheng, L. Jingzhang [et al.] // Exp Physiol. - 2012. - Vol. 97. - P. 1315-1327.

183. Lipopolysaccharide exposure makes allergic airway inflammation and hyper-responsiveness less responsive to dexamethasone and inhibition of iNOS [Text] / Z.I. Komlosi, E. Pozsonyi, T. Tabi [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2006. -Vol. 36. - P. 951-959.

184. Lipopolysaccharide inhalation exacerbates allergic airway inflammation by activating mast cells and promoting Th2 responses [Text] / D. Murakami, W. Yamada, T. Yajima [et al.] // Clinical and Experimental Allergy. - 2006. - Vol. 37. - P. 339-347.

185. Lipopolysaccharide/TLR4 Stimulates IL-13 Production through a MyD88-BLT2-Linked Cascade in Mast Cells, Potentially Contributing to the Allergic Response [Text] / A.J. Lee, M. Ro, K.J. Cho, J.H. Kim // J. Immunology. - 2017. - Vol. 199(2). -P. 409-417.

186. Liu, A.H. Hygiene theory and allergy and asthma prevention [Text] // Paediatr Perinat Epidemiol. - 2007. -Vol. 21. - №3. - P. 2-7.

187. Local inflammatory responses following bronchial endotoxin instillation in humans [Text] / N.P. O'Grady, H.L. Praes, J. Pugin [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - Vol. 163. - P. 1591-1598.

188. Lommatzsch, M. Severe Asthma: definition, diagnosis and treatment [Text] / M. Lommatzsch, J. Christian Virchow // Deutsches Ärzteblatt International. - 2014. -Vol. 111. - P. 847-855.

189. Low-dose airborne endotoxin exposure enhances bronchial responsiveness to inhaled allergen in atopic asthmatics [Text] / B. Boehlecke, M. Hazucha, N.E. Alexis

[et al.] //J Allergy Clin Immunol. - 2003. - Vol. 112. - P. 1241-1243.

190. Low-dose endotoxin in allergic asthmatics: effect on bronchial and inflammatory response to cat allergen [Text] / C. Sohy, F. Pons, A. Casset [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2006. - Vol. 36. - P. 795-802.

191. LPS activation of Toll-like receptor 4 signals CD11b/CD18 expression in neutrophils [Text] / Z. Ximing, G. Xiao-Peie, F. Jie, L. Qinghui [et al.] // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. 655-662.

192. LPS challenge in healthy subjects: an investigation of neutrophil chemotaxis mechanisms involving CXCR1 and CXCR2 [Text] / R. Aul, S. Patel, S. Summerhill, I. Kilty, J. Plumb, D.Singh // Int Immunopharmacol. - 2012. - Vol. 13(3). - P. 225-231.

193. Lynn, W. Lipopolysachcharide antagonists [Text] / W. Lynn, D. Golenbook // Immunol. Today. - 1992. - Vol. 13. - P. 127.

194. M2-127 and M2-128 study groups: Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials [Text] / L.M. Fabbri, P.M. Calverley, J.L. Izquierdo-Alonso, D.S. Bundschuh, M. Brose, F.J. Martinez, K.F. Rabe // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - P. 695703.

195. Martinez, F.D. Maturation of immune responses at the beginning of asthma [Text] // J Allergy Clin Immunol. -1999. - Vol. 103. - P. 355-361.

196. MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4 [Text] / R. Shimazu, S. Akashi, H. Ogata, Y. Nagai, K. Fukudome, K. Miyake, M. Kimoto // J. Exp. Med. - 1999. - Vol.189. - P.1777-1782.

197. MD-2 binds to bacterial lipopolysaccharide [Text] / S. Viriyakosol, P.S. Tobias, R.L. Kitchens, T.N. Kirkland // J. Biol. Chem.. - 2001. - Vol. 276. - P.38044 -38051.

198. Mechanisms and treatments for severe, steroid-resistant allergic airway disease and asthma [Text] / P.M. Hansbro [et al.] // Immunological reviews. - 2017. -Vol. 278(1). - P. 41-62.

199. Michel, O. Effect of inhaled endotoxin on bronchial reactivity in asthmatic

and normal subjects [Text] / O. Michel, J. Duchateau, R. Sergysels // J. Appl. Physiol. -1989. - Vol. 66. - P. 1059-1064.

200. Michel, O. Role of lipopolysaccharide (LPS) in asthma and other pulmonary conditions [Text] // J. Endotoxin Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 293-300.

201. MyD88-dependent induction of allergic Th2 responses to intranasal antigen [Text] / D.A. Piggott, S.C. Eisenbarth, Xu L [et al.] // J Clin Invest. -2005. - Vol. 115. - P. 459-467.

202. Myeloid dendritic cells type 2 after allergen inhalation in asthmatic subjects [Text] / B. Dua, W. Tang, R. Watson, G. Gauvreau,P.M. O'Byrne // Clin Exp Allergy. - 2014. - Vol. 44. - P. 921-929.

203. Mucosal Immunology [Text] - A. Khoruts.- Minnesota, 2008. - 32 p.

204. Multiple microbial exposures in the home may protect against asthma or allergy in childhood [Text] / J.E. Sordillo, E.B. Hoffman, J.C. Celedon, A.A. Litonjua, D.K. Milton, D.R. Gold // Clin Exp Allergy. - 2010. - Vol. 40. - P. 902910.

205. Mutius, E. Farm living: effects on childhood asthma and allergy [Text] / E. Mutius, D. Vercelli // Nat Rev Immunol. - 2010. - Vol. 10. - P. 861-868.

206. Natural cytokine antagonists and endogenous antiendotoxin core antibodies in sepsis syndrome. The Sepsis Intervention Group [Text] / A.S. Goldie, K.C. Fearon, J.A. Ross, G.R. Barclay, R.E. Jackson, I.S. Grant, G. Ramsay, A.S. Blyth, J.C. Howie // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 172-177.

207. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma [Text] / A. Jatakanon, C. Uasuf, W. Maziak, S. Lim, K.F. Chung, P.J. Barnes // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 1532-1539.

208. Oral application of bacterial lysate in infancy decreases the risk of atopic dermatitis in children with 1 atopic parent in a randomsized, placebo-controlled trial [Text] / S. Lau, K. Gerhold, K. Zimmermann [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2012. - Vol.129. - P. 1040-1047.

209. Phosphodiesterase 4B2 is the predominant phosphodiesterase species and

undergoes differential regulation of gene expression in human monocytes and neutrophils [Text] / P. Wang, P. Wu, K.M. Ohleth [et al.] // Mol. Pharmacol. - 1999. -Vol. 56. - P. 170-174.

210. Phosphodiesterase: overviewof protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development [Text] / Y. Jeon, Y. Heo, C. Kim [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62 (11). - P. 1198-1220.

211. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study) [Text] / C. Moller, S. Dreborg, H.A. Ferdousi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.- 2002. - Vol. 109. - P. 251-256.

212. Predictors of endotoxin levels in U.S. housing [Text] / P.S. Thorne, R.D. Cohn, D. Mav, S.J. Arbes, D.C. Zeldin // Environ Health Perspect. - 2009. - Vol. 117. - P. 763-771.

213. Prenatal and early-life exposures alter expression of innate immunity genes: the PASTURE cohort study [Text] / G Loss, J Wohlgensinger, R Frei [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 130. - P. 523- 30.

214. Prenatal tobacco smoke exposure affects global and gene- specific DNA methylation [Text] / C.V. Breton, H.M. Byun, M. Wenten, F. Pan, A. Yang, F.D. Gilliland // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - Vol. 180. - P. 462-467.

215. Prevalence of hay fever and allergic sensitization in farmer's children and their peers living in the same rural community. SCARPOL team. Swiss Study on Childhood Allergy and Respiratory Symptoms with Respect to Air Pollution [Text] / C. Braun-Fahrlander, M. Gassner, L. Grize [et al.] // Clin Exp Allergy. - 1999. -Vol. 29. - P. 28-34.

216. Pryzwansky, K.B. Type 4A cAMP-specific phosphodiesterase is stored in granules of human neutrophils and eosinophils [Text] / K.B. Pryzwansky, V.J. Madden // Cell Tissue Res. - 2003. - Vol. 312. - P. 301-311.

217. Randomized, placebo-controlled study of a selective PDE4 inhibitor in the treatment of asthma [Text] / Lu Susan, Lui Nancy [et al.] // Respiratory medicine. -2009. - Vol. 103. - P. 342-347.

218. Regulation of allergic airway inflammation through Toll-like receptor 4-mediated modification of mast cell function [Text] / Y.I. Nigo, M. Yamashita, K. Hirahara, R. Shinnakasu, M. Inami [et al.] // ProcNatl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 2286-2291.

219. Regulation of human monocyte apoptosis by the CD14 molecule [Text] / S.Heidenreich, M.Schmidt, C.August [et al.] // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. - P. 3178-3188.

220. Regulation of interactions of endotoxin with host cells [Text] / Т. L. Gioannini, А. Teghanemt, К.А. Zarember, J.P. Weiss // J Endotoxin Res. —2003. — Vol.9. - № 6. — P. 401-408.

221. Relationship between endotoxin immune status and outcome following cardiac valve surgery [Text] / C. Hamilton-Davies, G.R. Barclay, S.J. Machin, A.R. Webb // Eur. Soc. Anesthesiol. - Vol. 1995. - P. 74.-34.

222. Relation between house-dust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen sensitisation in infants at high risk of asthma [Text] / J.E. Gereda, D.Y.M. Leung, A. Thatayatikom [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 16-18.

223. Roflumilast attenuates allergen-induced inflammation in mild asthmatic subjects [Text] / Gail M. Gauvreau [et al.] // Respiratory research. [Electronic resource]. Режим доступа: http://respiratory-research.com/content/12/1/140

224. Roflumilast in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials [Text] / L.M. Fabbri, P.M.A. Calverley, J.L. Izquierdo-Alonso [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 374 (9691). - P. 695-703.

225. Rylander, R. Endotoxin in the environment: exposure and effects [Text] // J. Endotoxin Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 241-252.

226. Severity of asthma is related to endotoxin in house dust [Text] / O. Michel, J. Kips, J. Duchateau [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 1996. - Vol. 154. - P. 1641-646.

227. Sandstrom, T. Lipopolysaccharide (LPS) inhalation in healthy subjects

increases neutrophils, lymphocytes and fibronectin levels in bronchoalveolar lavage fluid [Text] / T. Sandstrom, L. Bjermer, R. Rylander // Eur Respir J. - 1992. - Vol. 5. - P. 992-996.

228. Sputum induction [Text] / P.L. Paggiaro, P. Chanez, O. Holz, P.W. Ind // EurRespirJ. — 2002. — Vol. 20. - № 37. — Suppl. 37. — P. 3-8.

229. Standardisation of spirometry [Text] / M. R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco, F. Burgos // Eur Respir J. — 2005. — Vol. 26. - № 2. — P. 319-338.

230. Stephens, R. Endotoxin immunization/ R. Stephens, M. Mythen [Text] // Intensive Care Med. - 2000. - Vol. 26. - P. 129-136.

231. STIM1 and Orai: dynamic intermembrane coupling to control cellular calcium signals [Text] / X. Deng, Y.J. Wang, Y.D. Zhou [et al.] // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 22501-22505.

232. Th2 cytokine production from mast cells is directly induced by lipopolysaccharide and distinctly regulated by c-Jun N-terminal kinase and p38 pathways [Text] / A. Masuda, Y. Yoshikai, K. Aiba, T. Matsuguchi // J Immunol. -2002. - Vol. 169. - P. 3801-3810.

233. The allergy- protective properties of Acinetobacter lwoffiiF78 are imparted by its lipopolysaccharide [Text] / J. Debarry, A. Hanuszkiewicz, K. Stein, O. Holst, H. Heine // Allergy. -2010. - Vol. 65. - P. 690-697.

234. The effect of roflumilast treatment and subsequent withdrawal in patients with COPD [Text] / Boszormenyi-Nagy G., Pieters W.R., Steffen H. [et al.] // Proc. Am. Thor. Soc. - 2005. - Vol. 2. - P. A544.

235. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA crosssectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma [Text] // Eur. Respir. J.. - 2003. - Vol. 22. - P. 470-477.

236. The changes in airway inflammatory cells following inhalation of lipopolysaccharide (LPS) [Text] / M.I. Allenby, M.W. Lethridge, R.I. Ketchell [et al.] // JAllergy Clin Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. A35.

237. The role of endotoxin immunity, neutrophil degranulation and contact

activation in the pathogenesis of postoperative organ failure [Text] / M.G. Mythen, G.R. Barclay, C. Hamilton-Davies, A.R. Webb, S.J. Machin // Blood Coagul Fibrinolysis. -1993. - Vol. 4. - P. 995-1005.

238. The role of endotoxin in grain dust-induced lung disease [Text] / D.A. Schwartz, P.S. Thorne, S.J. Yagla [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 1995. -Vol. 152. - P. 603-608.

239. Thomson, N.C Novel approaches to the management of noneosinophilic asthma // Ther Adv Respir Dis. - 2016. Vol. 10(3). - P. 211-234.

240. Thorn, J. Inflammatory response after inhalation of bacterial endotoxin assessed by the induced sputum technique [Text] / J. Thorn, R. Rylander // Thorax. - 1998. - Vol. 53. - P. 1041-1052.

241. Thornton, C.A. The hygiene hypothesis revisited: role of materno-fetal interactions [Text] / C.A. Thornton, T.V. Macfarlane, P.G. Holt // Curr Allergy Asthma Rep. - 2010. - Vol. 10. - P. 444-452.

242. Time course of endotoxin-induced airways' inflammation in healthy subjects [Text] / V. Doyen, Z. Kassengera, D.H. Dinh, O. Michel // Inflammation. - 2012. -Vol. 35(1). - P. 33-38.

243. TNF- alpha and IL-1 beta are not essential to the inflammatory response in LPS-induced airway disease [Text] / J.G. Moreland, R.M. Fuhrman, C.L. Wohlford-Lenane [et al.] // Am J Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. LH3-L180.

244. Toll-like receptor 4 agonists adsorbed to aluminium hydroxide adjuvant attenuate ovalbumin-specific allergic airway disease: role of MyD88 adaptor molecule and interleukin-12/interferon-gamma axis [Text] / J. Bortolatto, E. Borducchi, D. Rodriguez [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2008. - Vol. 38. - P. 1668-1679.

245. Toll-like receptor is required for optimal development of Th2 immune responses: role of dendritic cells [Text] / K. Dabbagh, M.E. Dahl, P. Stepick-Biek, D.B. Lewis // J Immunol. - 2002. - Vol. 68. - P. 4524-4534.

246. Toll-like receptor stimulation induces higher TNF-alpha secretion in peripheral blood mononuclear cells from patients with hyper IgE syndrome [Text] / M.

Yeganeh, P. Henneke, N. Rezaei, S. Ehl [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2008. -Vol .146. - №3. - P. 190-194.

247. TLR4 signaling attenuates ongoing allergic inflammation [Text] / J.W. Hollingsworth, G.S. Whitehead, K.L. Lin [et al.] // J Immunol. - 2006. - Vol. 176. -P. 5856-62.

248. Vascular endothelial growth factor is a key mediator in the development of T cell priming and its polarization to type 1 and type 17 T helper cells in the airways [Text] / Y.S. Kim, S.W. Hong, J.P. Choi [et al.] // J Immunol. - 2009. - Vol. 183. -P. 5113-5120.

249. Veigi, G. Epidemiology of asthma [Text] / G. Veigi, I. Annesi, G. Matteeli // Eur. Resp. Monograrh. - 2003. - Vol. 8. - P. 1-26.

250. Vijverberg, S.J. Biomarkers of therapy responsiveness in asthma: pitfalls and promises [Text] / S.J. Vijverberg, L. Koenderman, C. Koster // Clin. Exp. Allergy. - 2011. - Vol. 41.- P. 615-629.

251. Viral-induced T helper type 1 responses enhance allergic disease by effects on lung dendritic cells [Text] / M.E. Dahl, K. Dabbagh, D. Liggitt, S. Kim, D.B. Lewis // Nat Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 337-343.

252. Volanakis, J.E. Human C-reactive protein: expression, structure, and function [Text] // Mol. Immunology. - 2001. - Vol.38. - № 2. - P. 189 - 197.

253. Wenzel, S.E. A different disease, many diseases or mild asthma gone bad? Challenges of severe asthma [Text] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22. - P. 397-398.