Клинико-функциональные показатели и уровень цитокинов при различных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Ищенко, Ольга Петровна

• Ищенко, Ольга Петровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ищенко, Ольга Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тяжелая бронхиальная астма — важная социальная проблема

1.2 Контроль бронхиальной астмы

1.3. Воспаление дыхательных путей — ключевой момент патогенеза астмы

1.4. Особенности течения БА при сочетании с ожирением

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Верификация диагноза бронхиальной астмы и общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3.Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных бронхиальной астмой тяжелого течения

3.2. Анализ причин обострения, коморбидная патология у больных тяжелой бронхиальной астмой

3.3. Анализ индекса массы тела, табакокурения у больных бронхиальной астмой тяжелого течения

3.4. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы тяжелого течения

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ

4.1. Динамика показателей спирографии у больных бронхиальной астмой тяжелого течения

4.2. Динамика показателей бодиплетизмографии у больных бронхиальной астмой тяжелого течения

4.3. Показатели функциональной пробы, шкала Борга у больных бронхиальной астмой тяжелого течения

Глава 5. УРОВНИ ЦИТОКИНОВ, С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА, НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЭЛАСТАЗЫ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

5.1 Уровни цитокинов периферической крови у больных тяжелой

бронхиальной астмой

5.2 Содержание СРБ в периферической крови больных тяжелой

бронхиальной астмой

5.3 Содержание нейтрофильной эластазы в периферической крови

у больных тяжелой бронхиальной астмой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБА аллергическая бронхиальная астма

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АР аллергический ринит

БА бронхиальная астма

ВГО внутригрудной объем

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГКС глюкокортикостероид

ГЭРБ гастроэзофагально-рефлюксная болезнь

ЖЕЛ жизненная емкость легких

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ интерлейкин

ИМТ индекс массы тела

ИНФ-у интерферон у

Иц интегральный цитокиновый индекс

НАБА неаллергическая бронхиальная астма

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

НСБА нестероидозависимая бронхиальная астма

НЭ нейтрофильная эластаза

ОЕЛ общая емкость легких

ООЛ остаточный объем легких

ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду маневра ФЖЕЛ ОФВ,/ФЖЕЛ индекс Генслера

ОШ отношение шансов

ПСВ пиковая скорость выдоха

РОвыд резервный объем выдоха

сгкс 5 системные глюкокортикостероиды

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СДПвд сопротивление дыхательных путей на вдохе

СДПвыд сопротивление дыхательных путей на выдохе

СЗБА стероидозависимая бронхиальная астма

СРБ С-реактивный белок

ФВД функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ФОЕ функциональная остаточная емкость легких

ФНО-а фактор некроза опухоли а

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

АСТ™ АвШтаСог^го 1Теэ1

СБ4+ Т-хелперы (лимфоциты ТЬ)

Ме медиана

квартиль

8аОг сатурация кислорода крови

1Ъ Т-лимфоциты хелперы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные показатели и уровень цитокинов при различных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы»

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения, что связано с устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальными потерями при данной патологии [7, 9]. Особое беспокойство вызывают больные с тяжелыми формами этой болезни. Независимо от степени тяжести, в основе всех проявлений БА лежит хроническое воспаление. Целью лечения больных БА является достижение и поддержание оптимального контроля над заболеванием независимо от степени тяжести заболевания [141]. Одной из основных причин увеличения количества пациентов с неконтролируемым течением БА является терапия, неадекватная тяжести и процессам воспаления [141]. Актуальным является оценка течения заболевания не только по клиническим показателям, но и по биомаркерам как неспецифического, так и специфического воспаления.

Именно поэтому современный этап изучения БА отличается поиском чувствительных и специфических биомаркеров, которые могли бы служить дополнительными ориентирами, позволяющими оценить эффективность проводимой противоастматической терапии и оптимизировать лечение [21,50,51,59].

Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитоки-нов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммуцокомпетентные клетки, определяет выраженность воспаления в дыхательных путях и, следовательно, тяжесть течения БА.

Анализ взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами и степенью выраженности воспаления, определяемого по уровню цитокинов в плазме крови, приобретает большое значение для оценки противовоспалительного эффекта проводимой терапии, своевременного пересмотра объема противоастматической терапии и прогноза течения заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-функциональные особенности различных фенотипов тяжелой бронхиальной астмы во взаимосвязи с уровнем про-и противовоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, нейтрофильной эластазы в периферической крови для оптимизации противоастматической терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические особенности течения, причины обострения у больных с различными фенотипами тяжелой бронхиальной астмы.

2. Оценить функциональное состояние респираторной системы у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в зависимости от фенотипа, индекса массы тела, курения, фазы заболевания.

3. Исследовать изменения продукции про- и противовоспалительных цитокинов, С-реактивного белка (СРБ), нейтрофильной эластазы в периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в зависимости от фенотипа, фазы заболевания, индекса массы тела, курения.

4. Установить характер взаимосвязей между клинико-функциональными параметрами, уровнем цитокинов у больных с различными фенотипами тяжелой бронхиальной астмы для оптимизации базисной терапии.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на основе комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследования изучены клинические особенности течения тяжелой бронхиальной астмы в зависимости от фенотипа, ожирения, табакокурения. Установлено взаимоотягощающее влияние бронхиальной астмы и ожирения, БА и курения на усиление тяжести клинических, функцио-

нальных параметров. Показано, что при тяжелой БА поражаются мелкие дыхательные пути.

Исследовано значение профиля про- и противовоспалительных цитоки-нов, С-реактивного белка, нейтрофильной эластазы в формировании клини-ко-функциональных проявлений тяжелой бронхиальной астмы в зависимости от фенотипов, ожирения, курения, фазы заболевания.

Установлено, что для больных с фенотипами аллергической, неаллергической, стероидозависимой тяжелой бронхиальной астмы характерно развитие цитокиноопосредованного механизма воспаления, взаимосвязанного со степенью выраженности бронхиальной обструкции.

Курение и ожирение являются значимыми факторами риска, отягощающими течение БА, ассоциированы с нейтрофильным компонентом воспаления за счет увеличения уровней С-реактивного белка, нейтрофильной эластазы, ИЛ-8 и ИЛ-17, что снижает ответ на противовоспалительную терапию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Обследование больных с тяжелым течением бронхиальной астмы в динамике на фоне противовоспалительной терапии должно дополняться оценкой уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4), содержания СРБ и нейтрофильной эластазы, что обеспечит персонифицированный подход к пациенту, поможет избежать ошибок, связанных с определением объема противовоспалительной терапии.

2. Обосновано включение в комплексный план обследования пациентов с бронхиальной астмой тяжелого течения бодиплетизмографии, что позволит усовершенствовать диагностику поражения мелких дыхательных путей.

3. Целесообразно включение в программу терапии бронхиальной астмы у курящих пациентов лечения табачной зависимости на госпитальном этапе.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод бодиплетизмографии внедрен в практику аллергологического, пульмонологического отделений и отделения функциональной диагностики КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней № 2 в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Особенностью течения тяжелой бронхиальной астмы, независимо от фенотипа, является мультиморбидность сопутствующей патологии. Наиболее часто тяжелая бронхиальная астма сочетается с патологией сердечнососудистой системы, ожирением, что влияет на клиническое течение заболевания.

2. Для тяжелой бронхиальной астмы характерны изменения дисбаланса ТЬ1/ТЬ2 лимфоцитов, зависящие от фенотипа заболевания. Характерной особенностью тяжелой аллергической бронхиальной астмы является преимущественный сдвиг в сторону ТЬ-2 лимфоцитов с увеличением уровня ИЛ-4 в периферической крови. При неаллергической и стероидозависимой тяжелой бронхиальной астме регистрируется изменение соотношения ИНФ-у/ИЛ-4 в сторону увеличения ИНФ-у. Увеличение уровней провоспали-тельных цитокинов, нейтрофильной эластазы, С-реактивного белка в периферической крови является подтверждением системного воспаления при тяжелой бронхиальной астме, взаимосвязанного с бронхиальной обструкцией и гипоксемией.

3. При сочетании БА тяжелого течения с ожирением в период обострения регистрируются изменения в системе цитокинов в виде увеличения про-воспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИНФ-у, а также ИЛ-17, что тесно связано с повышением общей емкости легких (ОЕЛ) и изменением ее структуры.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедрах внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ по основному плану НИР, номер государственной регистрации — 01200907000.

Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы: в сборе информации, во внесении в электронную базу данных, в выделении плазмы из цельной крови. При непосредственном участии автора проводилось анкетирование пациентов с целью оценки контроля астмы по критериям опросника ACT™. Автор провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и критический анализ литературы по теме диссертации, им осуществлено написание публикаций, заявки на патент и диссертации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Красноярской краевой клинической больницы, г.Красноярск, 2009, 2010 гг.; конференции «Восстановительная медицина в пульмонологии», г. Красноярск, 2010 г.; конференции «Актуальные вопросы функциональной диагностики», г. Железногорск, 2011 г.; конференции «Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии», посвя-

щенной 60-летию КБ № 51 г. Железногорска ФМБА России, г. Железногорск, 2011 г.; на European Respiratory Society Annual Congress, Amsterdam, 2011 r, XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Казань, 2013 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, получена приоритетная справка на патент.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен на 192 страницах машинописного текста, иллюстрирован 44 рисунками, 44 таблицами, 1 приложением. Работа состоит из введения, глав: обзор литературы; материалы и методы; клиническая характеристика больных бронхиальной астмой тяжелого течения; исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой тяжелого течения; уровни цитокинов, СРБ, нейтрофильной эластазы в периферической крови и у больных бронхиальной астмой тяжелого течения; заключения; выводов; практической значимости; списка литературы. Список литературы состоит из 226 источников, в том числе 63 отечественных и 163 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тяжелая бронхиальная астма —важная социальная проблема

Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем здравоохранения, что связано с ее значительной распространенностью. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 300 миллионов человек во всем мире страдают бронхиальной астмой, результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о прогрессивном росте заболеваемости во всем мире, включая и Россию [1,10,141,151,161]. Распространенность БА в разных странах составляет на сегодняшний день от 3 до 18% населения, причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом выросло более чем втрое [141,151,161,215].

Согласно прогнозам, к 2025 году этот показатель может составить 400 миллионов. В России ежегодно регистрируется около 115 тысяч впервые выявленных больных. БА является причиной более 2 миллионов дней временной нетрудоспособности работающего населения и 4 миллионов дней госпитализации ежегодно на территории России (по данным федерального государственного статистического наблюдения). В структуре инвалидности удельный вес БА среди болезней органов дыхания составляет 64,9%, а в трудоспособном возрасте — 80,9% [7].

Известно, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 лет и женщин —на 13,5 лет, и является причиной инвалидности в 1,5% от общего числа инвалидов по всем причинам и 1,4% всех госпитализаций [55,220,221]. На лечение пациентов с астмой и ассоциированными с ней состояниями, по некоторым данным, расходуется до 10% ресурсов общественного здравоохранения [99].

Поздняя диагностика и неадекватное лечение, недооценка возможностей базисной терапии ведут к прогрессированию заболевания, развитию ослож-

нений, что ухудшает качество жизни, ведет к ранней инвалидизации, сокращает сроки жизни, увеличивает экономическое бремя астмы [118, 215].

Согласно данным исследования НАБАТ, тяжелое течение БА характеризуется наличием постоянных симптомов в течение дня, частыми ночными пробуждениями, значительным ограничением физической активности, непрерывным рецидивированием заболевания, применением системных глюко-кортикостероидов (СГКС) для купирования обострения [25]. При исследовании функции вентиляции объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ]) составляет менее 60% от должной величины, а суточный разброс пиковой объемной скорости выдоха —- более 30%. Объем лекарственной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) у данной категории больных составляет более 1000 мкг/сут. в пересчете на беклометазона дипро-пионат.

Также к БА тяжелого течения относят больных, которым необходимо постоянное (в течение не менее 6 месяцев) применение СГКС в любой дозе в сочетании с ингаляционными ГКС или без них. Важным является понимание того, что степень тяжести БА зависит не только от тяжести основного заболевания, но и от ответа на проводимую терапию [207].

Классификация степени тяжести бронхиальной астмы в настоящее время основана на объеме терапии, который необходим для достижения контроля над симптомами заболевания [66,105]. Тяжелая БА— это БА, для которой необходим большой объем терапии (соответствующий 4 ступени GINA (Global Initiative for Asthma), 2011) или БА, контроль над которой достичь не удается, несмотря на большой объем терапии [189].

Поздняя диагностика Б А и, как следствие, отсутствие адекватной базисной терапии или ее несвоевременное назначение приводят к увеличению количества больных с более тяжелым течением заболевания [41]. За последние годы отмечается стойкая тенденция к увеличению доли больных с исходно более тяжелым течением болезни. По данным российских и зарубежных ис-

следователей, доля пациентов с тяжелым течением БА составляет 25-30% [2,43,83,214].

Кроме того, тяжелая БА ассоциирована с высоким риском летальных исходов, частыми жизнеугрожающими обострениями, высоким уровнем ин-валидизации, резким снижением качества жизни [4,10,27,36,45,66]. Более 80% всех затрат приходится на долю тяжелой астмы, сюда относятся как прямые затраты на лекарственное обеспечение, оказание дорогостоящей экстренной помощи, так и непрямые затраты, обусловленные длительными периодами нетрудоспособности пациентов и их инвалидизации [47,83,84].

По результатам многочисленных исследований выявлено, что тяжелые формы БА отличаются от других вариантов течения заболевания как по клиническим, так и по биологическим характеристикам, что требует более глубокого их изучения [116, 170].

В 2011 г. стартовал европейский проект "Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED)" в рамках инновационной медицинской nporpaMMbi"Innovative Medicines Initiative (IMI)", задачей которого является введение в медицинскую практику результатов высокотехнологичных исследований по изучению биологических маркеров и клинических данных для развития такого направления, как фенотипирование БА [218].

В последние годы исследовательская деятельность направлена на поиск вероятных причин, обуславливающих терапевтическую резистентность у больных с тяжелой БА, например, генетической предрасположенности, пер-систенции эозинофильного воспаления, формирования вторичной кортико-стероидной резистентности, ремоделирования бронхов [21,29,30,33,71,88, 128,175,223].

В последние годы большое внимание уделяется поражению мелких дыхательных путей при БА [1, 191].

Проведенные исследования показали, что у здоровых людей сопротивление малых дыхательных путей небольшое, однако у пациентов с легочной

патологией малые дыхательные пути являются основным местом повышения сопротивления [1,188]. В настоящее время доказано, что воспаление при БА развивается как в крупных, так и в мелких дыхательных путях. Так, в исследовании in vivo показано, что воспаление, обусловленное экспрессией Th2-лимфоцитов, цитокинами, эозинофилами и тучными клетками, выявляется как в центральных, так и в периферическихотделах дыхательных путей больных БА [145]. Мелкие бронхи активно участвуют в формировании повышенной бронхиальной гиперреактивности при БА [1].

Результаты трансбронхиальной биопсии свидетельствуют о более выраженном нейтрофильном воспалении малых бронхов больных тяжелой БА по сравнению с больными среднетяжелой БА [177,224,225].

Нарушение функции малых бронхов особенно значимо у больных тяжелой нестабильной БА. Кроме этого, нарушение функции мелких дыхательных путей может служить объяснением нарастания симптомов по ночам у пациентов с ночными симптомами астмы [173]. Установлена взаимосвязь нарушения функции мелких бронхов с фиксированной обструкцией бронхов и длительностью течения БА. Кроме того, степень гиперинфляции значительно больше у пожилых пациентов с длительной историей БА по сравнению с больными, имеющими короткий анамнез заболевания [185,213]. Нарушение функции малых бронхов и степень воздушных ловушек значительно более выражена с течением времени у пациентов с БА, имеющих фиксированную бронхиальную обструкцию, по сравнению с больными БА с полностью обратимой обструкцией бронхов [192]. Персистирующая фиксированная обструкция бронхов отмечается у 60% детей и подростков с тяжелой, резистентной к обычной терапии БА [86] и у 49% взрослых больных тяжелой БА [67,85]. Установлена взаимосвязь между выраженностью дисфункции малых бронхов и тяжестью бронхиальной гиперреактивности (БГР): выраженная БГР сопровождается значительным воспалением мелких бронхов и нарушением их функции [1,68,70,86,135].

Показана значимость воспаления малых дыхательных путей при некоторых фенотипах БА: тяжелая БА, в том числе нестабильная БА, ночная БА, БА курильщиков, БА+ХОБЛ, БА пожилых, БА с фиксированной обструкцией.

Воспаление в мелких дыхательных путях играет важную роль в патогенезе БА, внося существенный вклад в нарушение функции дыхания.

Известно, что традиционное определение бронхиальной обструкции основано на постбронходилатационном отношении ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких. Однако соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ не дает информации об обструкции на уровне малых дыхательных путей [195]. Характерными признаками обструкции малых дыхательных путей являются их преждевременное экспираторное закрытие и развитие воздушной ловушки, регионарная гетерогенность и повышенная зависимость ограничения воздушного потока от величины легочных объемов. Нарушение функции дыхания у больные тяжелой БА обусловлено воздушными ловушками (косвенно определяемым по редукции ФЖЕЛ, значимо коррелирующей с ООЛ/ОЕЛ), выраженность которых превалирует над тяжестью бронхиальной обструкции (определяемой по показателю ОФВ1/ФЖЕЛ).

У больных не тяжелой БА даже при значимой бронхиальной обструкции (ОФВ1/ФЖЕЛ<75%) не выявляются существенные воздушные ловушки [215].

В присутствии преждевременного экспираторного закрытия малых дыхательных путей и воздушной ловушки происходит повышение остаточного объема легких [139]. Следует отметить, что феномен «воздушной ловушки» (сужение и преждевременное закрытие дистальных дыхательных путей, задержку воздуха в альвеолах) позволяет выявить компьютерная томография высокого разрешения. Феномен «воздушной ловушки» является независимым фактором риска ухудщения контроля и тяжелых обострений БА [137]. Так как общая емкость легких обычно повышена при обструктивных болезнях легких, то соотношение ООЛ/ОЕЛ является лучшим показателем относительного повышения ООЛ [174]. Из показателей спирометрии наиболее чувствительными показателями гиперинфляции легких являются параметры

жизненной емкости легких или форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха, которые коррелируют с показателем ООЛ/ОЕЛ [224,225].

В последнее время появились работы, показывающие, что использование экстрамелкодисперсных ИГКС и ИГКС/ДДБА, клинический эффект которых достигается меньшими дозами ИГКС и сопровождается меньшим риском развития побочных эффектов, может оказывать влияние на воспаление в дистальных отделах легких [18,26,116,118,143].

В связи с вышесказанным сохраняет свою актуальность изучение причин обострения, факторов риска, а также особенностей клинико-функциональных параметров у больных с тяжелым течением БА.

1.2 Контроль бронхиальной астмы

В настоящее время знания о патогенезе БА далеко неполны, наличие современных методов лечения позволяет лишь контролировать БА, а не излечивать ее [26]. В 2002 г. в докладе вША впервые прозвучало, что «у большинства больных Б А может и должен достигаться и поддерживаться контроль астмы» [141]. Контроль астмы — термин, который достаточно емко отражает суть и цель современных возможностей терапии [66,131].

В литературе активно обсуждаются возможные причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы (наследственная предрасположенность, ремоделирование, бронхиальная гиперреактивность) [65,82,85, 103,126,130, 164]. Однако в настоящее время по-прежнему не ясны причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы, не названы биологические маркеры, а принятая классификация основана на сугубо клинических характеристиках [115,141,142,192,225].

По определению СТКА 2011, понятие «хороший контроль астмы» означает, что пациент с БА не испытывает или имеет минимальные симптомы астмы: не просыпается ночью из-за астмы; не имеет или имеет минимальную необходимость в применении «скоропомощных» препаратов; не ограничен в

обычных физических нагрузках или упражнениях; имеет нормальные (или близкие к нормальным) результаты исследований легочной функции; не испытывает или испытывает очень редко обострения астмы.

Предлагаются следующие степени контроля БА: контролируемая, частично контролируемая и неконтролируемая. Они отражают представление о том, что степень тяжести астмы зависит не только от выраженности проявлений заболевания, но и от ответа на терапию, и подчеркивается, что с годами степень контроля БА может меняться [141].

Следует отметить, что понятия «полный» и «хороший» контроль неравнозначны, однако врач всегда должен стремиться к достижению максимально возможного уровня контроля заболевания. Свои критерии существуют и для понятия «неконтролируемого». Пациенты с плохим контролем часто госпитализируются в стационар, требуют проведения интенсивной терапии и другой неотложной помощи. Случаи смерти от астмы — драматическое доказательство неконтролируемой астмы.

Масштабные исследования показали, что за последние годы процент контролируемого течения БА имеет тенденцию к увеличению, но по-прежнему многие пациенты с БА переоценивают свой уровень контроля [15].

В международном исследовании ICAS (International Control of Asthma Symptoms) был выявлен обескураживающий факт: 90% пациентов с БА уверены в том, что симптомы астмы являются неотъемлемой частью их жизни [105,131].

Наиболее частые причины неконтролируемого течения БА, по данным литературы, следующие: неадекватная базисная терапия по различным причинам (социально-экономические, недостаточная квалификация врача или недооценка тяжести состояния больного вследствие отсутствия мониториро-вания клинико-функциональных показателей, неправильные представления пациента о своих возможностях в плане достижения наилучшего контроля астмы), а также низкий уровень сотрудничества между врачом и пациентом и перманентное воздействие триггеров [95,123,159,178].

К доказанным в настоящее время механизмам отсутствия контроля над симптомами болезни относят наличие сниженной чувствительности к корти-костероидам (как промежуточный этап вторичной кортикостероидной резистентности) и собственно кортикостероидную резистентность I и II, неуправляемую бронхиальную гиперреактивность. Корти ко стероидная резистентность — отсутствие прироста показателя ОФВ] более чем на 15% после проведения двухнедельного курса терапии преднизолоном в дозе 40 мг ежедневно [116,166]. Выделяют первичную резистентность (тип II), обусловленную генетическим дефектом, и вторичную (тип I), приобретенную в процессе лечения и в большинстве случаев обратимую [89,119,142,166, 216].

Необходимость придать количественную оценку жалобам и состоянию, а так же уровню контроля привела к созданию ряда валидных инструментов (опросников) в помощь специалистам для оценки уровня контроля, хотя они и не являются исчерпывающими, но могут быть полезным и на этапах динамического контроля состояния, так как просты в использовании [100,105,117,131,133,170,174,185].

Одним из таких опросников является АСТ-тест. Рядом исследований показана его информативность при оценке клинического контроля по результатам заполненного самими пациентами опросника, отражающего их субъективную оценку, а также корреляцию с другими критериями контроля [5,8,19].

Независимо от степени тяжести, в основе всех проявлений БА лежит хроническое воспаление. Исходя из этого, противовоспалительная терапия должна быть постоянной, а по объему соответствовать воспалительному процессу [64,70,125]. Тем не менее, в современных крупных рандомизированных исследованиях за основу берется именно клинико-функциональная оценка, а вот работы с включением маркеров воспаления носят единичный характер [144,217].

1.3. Воспаление дыхательных путей — ключевой момент

патогенеза астмы

Бронхиальная астма—хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которое приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения [141]. Несмотря на то, что симптомы астмы возникают эпизодически, воспаление дыхательных путей имеет хронический характер и рассматривается как ключевой момент патогенеза БА. Не установлено четкой связи между степенью тяжести БА и интенсивностью воспаления [85,106,107,123].

Даже при легком течении заболевания и/или клинико-функциональной ремиссии при обследовании обнаруживаются признаки персистирующего воспаления, которое приводит к повышению неспецифической бронхиальной гиперреактивности и, как следствие, манифестации клинических проявлений [25,26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ищенко, Ольга Петровна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Авдеев, С. H. Малые дыхательные пути при ХОБЛ—важнейшая мишень эффективной терапии / С. Н. Авдеев // Пульмонология. —2012. — №6. —С. 111-126.

2. Андреева, Н. А. Нитрооксидергические нейроны органов дыхания / Н. А. Андреева, Т. А. Шуматова, П. А. Мотавкин // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. —2000. —№ 2. — С. 222-224.

3. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферической крови при бронхиальной астме / В. Н. Минеев, И. И. Нестерович, Е. С. Оранская [и др.] // Аллергология. —2003. —№1. — С. 15-19.

4. Ассоциация полиморфизма С3435Т гена MDR1 со степенью тяжести бронхиальной астмы / М. А. Симакова, В. И. Трофимов, Ж. А. Миронова [и др.] // Ученые записки Петрозаводского гос. ун-та. Сер.: Естественные и технические науки. —2010. —№ 6. — С. 34-37.

5. Белевский, А. С. По следам публикации / А. С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. —2005. —№2 (17). — С. 40^41.

6. Бойчук, C.B. Механизмы апоптоза лимфоцитов периферической крови больных атопической бронхиальной астмой / C.B. Бойчук, ИТ. Муста-фин, P.C. Фассахов // Аллергология. —2001. —№ 1. — С. 3-9.

7. Бронхиальная астма / Под ред. А. Г. Чучалина. —М.: Атмосфера, 2009. —224 с.

8. Бронхиальная астма в г. Красноярске: использование различных методов для оценки уровня контроля / И. В. Демко, Н. В. Гордеева, M. М. Петрова [и др.] // Пульмонология. —2007. —№ 2. — С. 68-74.

9. Бронхиальная астма: иммунологические аспекты, уровень контроля симптомов и качество жизни пациентов / О. С. Козлова, А. В. Жестков, В. В. Кулагина [и др.] //Рос. аллерголог, журн. —2011. —№ 1. — С. 4044.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. —М. : Атмосфера, 2007. —39 с.

11. Горячкина, Л. А. Основные маркеры нейтрофильного воспаления при бронхиальной астме тяжелого течения / Л. А. Горячкина, Д. В. Битеева, Д. С. Фомина//Рос. аллерголог.журн. —2012.—№1. — С. 21-28.

12. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев //Цитокины и воспаление. —2003. —№3. — С. 20-33.

13. Дугарова, И. Д. О роли цитокинов при бронхиальной астме / И. Д. Дуга-рова, Э. X. Анаев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. —2009. — № 4. — С. 96-102.

14. Дудченко, И. А. Взаимосвязь качества жизни, функции внешнего дыхания и массы тела больных бронхиальной астмой (обзор литературы и собственные исследования) / И. А. Дудченко, Л. Н. Приступа // Вестн. СумГУ. —2008. —№ 2. — С. 5Ф-61.

15. Ильина, Е. В. Способы оценки контроля бронхиальной астмы / Е. В. Ильина, О. М. Курбачева, И. И. Ильина // Рос. аллерголог, журн. — 2009.—№2, —С. 6-17.

16. Ильина, Н.И. Эпидемия аллергии в чем причины? / Н.И. Ильина // Рос. аллерголог, журн. —2004. —№1. —С.37-41.

17. Клиническое значение исследования экспрессии гена 1Ь-5 при бронхиальной астме / Л. М. Огородова, О. С. Кобякова, Ф. И. Петровский [и др.]// Пульмонология. ■—2004. —№ 4. — С. 6-10.

18. Княжеская, Н. П. Бронхиальная астма и нестероидные противовоспалительные препараты / Н. П. Княжеская, М. О. Потапова // Пульмонология. —2003. —№ 6. —С. 117-121.

19. Княжеская, Н. П. Глюкокортикостероиды при бронхиальной астме: от системного введения до небулайзерной терапии / Н. П. Княжеская // Пульмонология. —2012. —№ 5. — С. 92-98.

20. Кобылянский, В. И. Ассоциации хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы и сахарного диабета 1-го типа / В. И. Кобылянский, Г. Ю. Бабаджанова, Ю. И. Сунцов // Клинич. мед. —2009. — №9. —С. 36-38.

21. Кобякова, О. С. Характеристика цитокинового профиля у пациентов с терапевтически резистентной бронхиальной астмой /О.С.Кобякова, Н. И. Ильина, JI.M. Огородова, Ф.М. Ханова, Ф.И.Петровский// Иммунология. —2003. — №4. — С. 223-226.

22. Козлов, В.А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей / В.А. Козлов, А.Г. Борисов, С.В. Смирнова, А.А. Савченко — Новосибирск: Наука, 2009. — 274 с.

23. Латышева, Е. А. Факторы, снижающие качество жизни больных бронхиальной астмой в сочетании с гипертонической болезнью, и пути их коррекции / Е. А. Латышева, О. М.Курбачева, Г. Е. Гендлин // Рос. аллерголог. журн. —2008. —№ 3. — С. 32-35.

24. Латышева, Т. В.Взаимосвязь дисбаланса Thl- и Т112-лимфоцитрв и фор* мы бронхиальной астмы / Т. В. Латышева, М. П. Варфоломеева,

B. А.Удалова [и др.] // Иммунология. —2005. —№ 3. — С. 164-167.

25. Мониторирование и лечение тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Результаты национального многоцентрового исследования НАБАТ / А. Г. Чучалин, Л. М. Огородова, Ф. И. Петровский [и др.] // Терапевт, арх. —2005. —№3. — С. 36-43.

26. Ненашева, Н. М. Контроль над бронхиальной астмой и возможности его достижения / Н. М. Ненашева // Пульмонология. — 2008. — №3.—

C. 91-96.

27. Огородова, Л. М. Тяжелая бронхиальная астма у детей / Л. М. Огородова // Consilium medicum. —2001. —№ 9. — С. 16-18.

28. Особенности бронхиальной астмы у подростков мужского пола / Н. М. Ненашева, Л. А. Горячкина, Н. В. Шмелева [и др.] // Пульмонология. — 2008.—№2.—С. 15-19.

29. Особенности нарушения апоптоза эозинофилов при тяжелой терапевтически-резистентной бронхиальной астме / Л. Ю. Никитина, А. Э. Сазонов, И. И. Иванчук [и др.] // Бюл.Сибирской мед. —2005. —№ 4. — С. 64-70.

30. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев, Л. М. Огородова [и др.] // Генетика. —2002. — № 12. — С. 1-9.

31. Прищепа, И. М. Комплексное влияние климатических факторов на бронхолегочную систему больных бронхиальной астмой / И. М. Прищепа, Е. П.Боброва // Весшк Вщебскага дзяржайнага ушверсггэта. — 2011.—№62, —С. 40-44.

32. Пунин, А. А. Инвалидизация больных бронхиальной астмой / А. А. Лунин // Аллергология. —2001. —№ 3. — С. 39-41.

33. Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А. Г. Чучапин, Б. А. Черняк, С. Н. Буйнова [и др.] // Пульмонология. —1999. —№1. — С. 42—49.

34. Ревякина, В. А. Современный взгляд на проблему аллергических ринитов у детей / В. А. Ревякин // Лечащий врач. —2001. —№ 3. — С. 22-27.

35. Рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома : Второй пересмотр. —М.: Всерос. Науч. об-во кардиологов, 2009. —32 с.

36. Сложная астма / Л. М. Огородова, Ф. И. Петровский, Ю. А. Петровская [и др.] // Пульмонология. —2001. —№1. — С. 94-100.

37. Смирнова, О. В. Роль клеток системы иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы / О. В. Смирнова, Л. Р. Выхристенко // Медицинские новости. —2011. —№5. — С. 14-19.

38. Стандартизация легочных функциональных тестов. Официальный отчет Европейского респираторного общества // Пульмонология.— 1993.— Прил. — С. 6-44.

39. Субпопуляции Т-регуляторных клеток при бронхиальной астме и гетерогенных фенотипах хронической обструктивной болезни легких/ Н. А. Кириллова, И. А. Деев, Е. Э. Кремер [и др.] // Бюл. Сибирской медицины. —2011. —№ 1. — С. 48-54.

40. Суровенко, Т. Н. Акарофауна жилья и ее роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей / Т. Н. Суровенко, JI. В. Железнова // Аллергология. — 2003. —№1. —С.11-15.

41. Терапевтическая резистентность у больных тяжелой бронхиальной астмой / JI. А. Симакова, Ж. А. Миронова, В. И. Трофимов [и др.] // Пульмонология. —2010. —№2. — С. 108-113.

42. Тяжелая бронхиальная астма у детей: факторы риска, течения / JI. М. Огородова, Ю. А. Петровская, Е. М. Камалтынова [и др.] // Пульмонология. —2002. —№ 1. — С. 68-71.

43. Фармакогенетические аспекты тяжелой астмы / В. И. Трофимов, Ж. А. Миронова, Е. Д. Янчина [и др.] // Пульмонология. —2008. —№ 2. — С. 111-116.

44. Федосеев, Г. Б. Бронхиальная астма / Г. Б. Федосеев // Аллергология: в 2-х т./ Под ред. Г. Б. Федосеева. —СПб., 2001. —Т. 2, Гл. 4. — С. 64139.

45. Федосеев, Г. Б. Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика / Под ред. Г. Б. Федосеева, В. И. Трофимова, М. А. Петровой. —СПб.: Нордмедиздат, 2011. —344 с.

46. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением / В. Н. Минеев, Т. М. Лалае-ва, Т. С. Васильева [и др.] // Пульмонология.—2012.—№2.— С. 102— 107.

47. Фещенко, 10. И. Бронхиальная астма —одна из главных проблем современной медицины / Ю. И. Фещенко // Укр. пульмонол. журн. —2000. — №2, Доп. —С. 13-15.

48. Фисенко, В. Современная лекарственная терапия бронхиальной астмы / В. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. —2006. —№ 1. — С. 56-60.

49. Фисенко, В. Сосудистый компонент ремоделирования при бронхиальной астме и эффекты лекарственных средств / В. Фисенко // Врач. —2007. — № 1. —С. 17-18.

50. Фридман, И. JT. Прогнозирование субъективной оценки степени выраженности бронхиальной астмы / И. JL Фридман // Паллиативная медицина и реабилитация. —2011. —№ 4. — С. 16-19.

51. Фридман, И. JI. Факторы, которые наиболее значимо определяют оценку качества жизни у больных бронхиальной астмой / И. JI. Фридман // Паллиативная медицина и реабилитация. —2011. —№ 1. — С. 11-14.

52. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме / Ф. И. Петровский, В. Ю. Серебров, Ю. А. Петровская [и др.] // Бюл. Сибирской медицины. — 2002. —№ 2. — С. 70-74.

53. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка. — М. : Медиа медика, 2008. —324 с.

54. Черняк, А. В. Гиперреактивность дыхательных путей при астме: механизмы развития и влияние терапии / А. В. Черняк // Рус. мед. журн. — 1997.—№23. —С. 84-87.

55. Чичерина, Е. Н. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой / Е. Н. Чичерина, В. В. Шипицина, C.B. Малых // Пульмонология.—2003.— №6. —С. 97-102.

56. Чучалин, А. Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания / А. Г. Чучалин // Терапевт, арх. —2003. —№ 3. — С. 5-15.

57. Чучалин, А. Г. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: рук. для практ. врачей / А. Г. Чучалин. —М.: Литтерра, 2004. — 874 с.

58. Чучалин, А. Г. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы / А. Г. Чучалин // Атмосфера. —2001. —№1. — С. 2-7.

59. Чучалин, А. Г. Тяжелая бронхиальная астма / А. Г. Чучалин // Рус. мед.журн. —2000. — № 12. — С. 42^16.

60. Шапиро, Н. А. Цитологическая диагностика заболеваний легких / Н. А. Шапиро. —М.: Медицина, 2005. —208 с.

61. Шапорова, Н. JT. Глюкокортикоидные гормоны при аллергическом воспалении / Н. JI. Шапорова, В. И. Трофимов // Аллергология. —2000.— № 3. — С. 24-28.

62. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А.Ярилин. —М.: ГЭОТАР-Медиа,

2010.—752 с.

63. Яшина, JI. А. Бронхиальная астма у больных с ожирением —особый фенотип заболевания / JI. А. Яшина, С. Г. Ищук // Астма и аллергия. —

2011.—№4. —С. 46-49.

64. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A. A. Humtles, С. M. Lloyd, S. J. McMillan [et al.] // Science. —2004. — V. 305, N 5691. — P.1776-1779.

65. A new look at the pathogenesis of asthma / S.T. Holgate, H. S. Arshad, G. C. Roberts [et al.] // Clin. Sci. (Lond). —2010. — V. 118, N7. —P. 439^150.

66. A new perspective on concepts of asthma severity and control / D. R. Taylor, E. D. Bateman, L.-P. Boulet [et al.] // Eur. Respir. J. —2008. — V. 32. — P. 545-554.

67. Abnormal alveolar attachments with decreased elastic fiber content in distal lung in fatal asthma / T. Mauad, L. F. Silva, M. A. Santos [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2004. — V. 170, N 8. — P. 857-862.

68. Aerobic training reverses airway inflammation and remodelling in an asthma murine model / R. A. Silva, R. P. Vieira, A. C. S. Duarte [et al.]// Eur. Respir. J.—2010.—V. 35. —P. 994-1002.

69. Aggarwal, В. B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword / В. B. Aggarwal // Nat. Rev. Immunol. —2003. — V. 3. — P. 745756.

70. Airway epithelial cells produce neurotrophic and promote the survival of eosinophils during allergic airway inflammation / C. Hahn, A. P. Islamian, H. Renz [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. —2006. — V. 117. — P. 787-794.

71. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease / A. Chetta, A. Foresi, M. Del Donno [et al.] // Chest. —1997. — V. 111. —P. 852-857.

72. Allergic and nonallergic asthmatics have distinct patterns of T-cell activation and cytokine production in peripheral blood and bronchoalveolar lavage / C. Walker, E. Bode, L. Boer, T. T. Iiansel [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992, —V. 146.—P. 109-115.

73. Allergic sensitization through the airway primec Thl7-dependent neutrophilia and airway hyperresponsiveness / R. H. Wilson, G. S. Whitehead, PI. Nakano [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2009. —V. 180. — P. 720-730.

74. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix mettalloproteinas-es cysteine and serine proteasis / R. E. Russell, A. Thorley, S. V. Culpitt [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. —2002. — V. 283. — P. 867873.

75. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins insubjects stratified by sputum granulocytes / A. T. I-Iastie, W. C. Moore, D. A. Meyers [et al.]//J. Allergy Clin. Immunol.—2010.— V. 125, N5. —P. 1028-1036.

76. Apoptosis and airway inflammation in asthma / A. M. Vignola, G. Chiappara, R. Gagliardo [et al.] // Apoptosis. —2000. — V. 5, N5. — P. 473-485.

77. Are overweight asthmatics more difficult to control? / P. Saint-Pierre, A. Bourdin, P. Chanez [et al.] // Allergy. —2006. — V. 61. — P. 79-84.

78. Assessment of T lymphocyte cytokine production in induced sputum from asthmatics: a flow cytometry study / S. Boniface, V. Koscher, E. Mamessier [et al.] // Clin. Exp. Allergy. —2003. — V. 33. — P. 1238-1243.

79. Association between neutrophilic and eosinophilic inflammation in patients with severe persistent asthma / S. Kikuchi, M. Nagata, I. Kikuchi [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. —2005. — V. 137, Suppl. 1. — P. 7-11.

80. Association of body mass index with the development of methacholine airway hyperresponsiveness in men: the Normative Aging Study / A. A. Litonjua, D. Sparrow, J. C. Celedon [et al.] // Thorax. —2002. — V. 57. — P. 581-585.

81. Asthma and obesity in adolescents: is there an association? / J. S. Brenner, C. S. Kelly, A. D. Wenger [et al.] // J. Asthma. —2001. — V. 38, N6. — P. SOP-SIS.

82. Asthma bronchial phenotypes and their treatment —a current view / M. Vrlik, M. Dzurilla, M. Bucova [et al.] // Acta med. Mart. —2009. —Vol. 9, N 3. — P. 3-1137.

83. Asthma Insights and Reality in Eastern Europe — AIRCEE [3jieKTpoHHWH-pecypc]. —Pe>KHM,zjocTyna: [http://www.asthmaineurope.co.uk.]

84. Asthma programme in Finland: a community problem needs community solutions / T. Haahtela, T. Klaukka, K. Koskela [et al.] // Thorax.—2001. — V. 56. —P. 806-814.

85. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2000. —V. 161, N5. —P. 1720-1745.

86. Asthma-like symptoms are increased in the metabolic syndrome / E. J. Lee, K.H. In, E.S. Ha [et al.] // J. Asthma. —2009. — V. 46, N 4. — P. 339-342.

87. Baggiolini, M. Neutrophil-activating peptide-l/interleukin-8, a novel cytokine that activates neutrophils / M. Baggiolini, M. A. Walz, S. L.Kunkel // J. Clin. Invest.—1989.—V. 84. —P. 1045-1049.

88. Barnes, P. J. Difficult asthma / P. J. Barnes, A. J. Woolcock // Eur. Respir. J.—1998. —V. 12.—P. 1209-1218.

89. Barnes, P. J. New molecular targets for the treatment of neutrophilic diseases / P.J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol.—2007. — V. 119.— P. 10551562.

90. Barnes, P. J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // J. Clin. Invest.—2008. — V. 118, N11.— P. 3546-3556.

91. Beuther, D. A. Obesity and asthma / D. A. Beuther, S. T. Weiss, E. R. Sutherland // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2006,— V. 174, N 2,— P. 112-119.

92. Beuther, D. A. Obesity and pulmonary function testing / D. A. Beuther, E. R. Sutherland // J. Allergy Clin. Immunol.—2005. — V. 115, N5. — P. 11001101.

93. Beuther, D. A. Overweight, obesity and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies / D. A. Beuther, E. R. Sutherland // Am. J. Resp. Crit. Care Med. —2007. — V. 175. — P. 661-667.

94. Black, J. L. Asthma-more muscle cells or more muscular cells? / J. L. Black // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2004. — V. 169, N 9. — P. 980-981.

95. Body mass index and asthma in the military population of the northwestern United States / S. I. Young, J. D. Gunzenhauser, K. E. Malone [et al.] // Arch. Intern. Med.—2001. — V. 161,N 13. —P. 1605-1611.

96. Body mass index, change in body silhouette, and risk of asthma in the E3N cohort study / I. Romieu, V. Avenel, B. Leynaert[et al.] // Am. J. Epidemiol.—2003.—V. 158.—P. 165-174.

97. Body-mass index in relation to adult asthma among 135.000 Norwegian men and women / W. Nystad, H. E. Meyer, P. Nafstad [et al.] // Am. J. Epidemiol. —2004. — V. 160. — P. 969-976.

98. Buc, M. Immunopathogenesis of bronchial asthma / M. Buc, M. Dzurilla, M. Vrlik [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). —2009. — V. 57, N 5. — P. 331-344.

99. Burden of comorbidity in individuals with asthma / A. Gershon, C. Wang, J. Guan [et al.] // Thorax. —2010. — V. 65. — P. 612-618.

100. Cellular profiles in asthmatic airways: a comparison of induced sputum, bronchial washings, and bronchoalveolar lavage fluid / V. M. Keatings, D. J. Evans, B. J. O'Connor [et al.] //Thorax.—1997.— V. 52.—P. 372-374.

101. Chinn, S. Obesity and asthma: evidence for and against a causal relation / S. Chinn // J. Asthma. —2003. — V. 40. —P. 1-16.

102. Chinn, S. Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS. European Community Respiratory I-Iealth Survey / S. Chinn, D. Jar-vis, P. Burney // Thorax. —2002. — V. 57. — P. 1028-1033.

103. Chung, K. F. Airway smooth muscle celIs:contributing to andregulating airway mucosal inflammation / K. F. Chung // Eur. Respir. J. —2000. — V. 15, N5. —P. 961-968.

104. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma / R. Chaudhuri, E. Livingston, A. D. McMahon [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2003.— V. 168, N 11. — P. 1308-1311.

105. Cockcroft, D. W.Asthma control versus asthma severity / D. W. Cockcroft, V. A. Swystun // J. Allergy. Clin. Immunol. —1996. — V. 98, N6, Pt. 1. — P.1016-1018.

106. Cohn, L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression / L. Cohn, J. A. Elias, G. L. Chupp // Ann. Rev. Immunol. —2004. — V. 22. — P. 789-815.

107. Conformational rearrangement in C-reactive protein is required for proinflammatory actions on human endothelial cells / T. Khreiss, L. Jozsef, L. A. Potempa [et al.] // Circulation. —2004. —V. 109. — P. 2016-2022.

108. C-reactive protein levels are increased in non-allergic but not allergic asthma: a multicentre epidemiological study / I. S. Olafsdottir, T. Gislason, B. Thjodleifsson [et al.] // Thorax. —2005. — V. 60. — P. 451-454.

109. Decock, J. Proteases and metastasis: clinical relevance nowadays? / J. De-cock, R. Paridaens, T. Cufer // Curr. Opin. Oncol.—2005. — V. 17.— P. 545-550.

110. Deep inspiration avoidance and airway response to methacholine: influence of body mass index / L. P. Boulet, H. Turcotte, G. Boulet[et al.] // Can. Respir. J. —2005. — V. 12. — P. 371-376.

111. Despres, J. P. Inflammation and cardiovascular disease: is abdominal obesity the missing link? / J. P. Despres // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.— 2003. —V. 27. —S. 22-24.

112. Differences in airway cytocine profile in severe asthma compared to moderate asthma / J. Shannon, P.Ernst, Yamauchi Y. [et al.] // Chest.—2008.— V. 133.—P. 420-426.

113. Different roles of histamine and leukotriene C4 in the airways between patients with atopic and nonatopic asthma / F. Mitsunobu, T. Mifune, Y. Hosaki [et al.] // J. Asthma. —2006. — V. 35, N 4. — P. 367-372.

114. Differential gene expression and cytokine production from neutrophils in asthma phenotypes / K. J. Baines, J. L. Simpson, N. A. Bowden [et al.] // Eur. Respir. J.—2010, —V. 35. —P. 522-531.

115. Differential proteolytic enzyme activity in eosinophillic and neutrophillic asthma / J. L. Simpson, R. J. Scott, M. J. Boyle [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2005. — V. 172. — P. 559-565.

116. Difficult/therapy resistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophysiology and find novel therapies. ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma. European Respiratory Society / K. Chung, P. Godard, E. Adelroth [et al.] //Eur. Respir. J.—1999. —V. 13. —P. 1198-1208.

117. Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response / S. A. Bryan, B. J. O'Connor, S. Matti [et al.] // Lancet. —2000. — V. 356. — P. 2149-2153.

118. Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with asthma / R. Chaudhuri, E. Livingston, A. D. McMahon [et al.] // Am. J. Crit. Care Med.—2006. — V. 174, N2. —P. 127-133.

119. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma / D. C. Cowan, J. O. Cowan, R. Palmay [et al.] // Thorax.—2010. — V. 65.— P.384-390.

120. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease / S. Fichtischerer, G. Rosenberger, D. H. Walter [et al.] // Circulation. —2000. — Y. 102. —P. 1000-1006.

121. Endothelial interleukin-8: a novel inhibitor of leukocyte-endothelial interactions / M. A. Gimbrone Jr., M. S. Obin, A. F. Brock [et al.] // Science. — 1989. —V. 246.—P. 1601-1603.

122. Enhanced upregulation of smooth muscle related transcripts by TGFB2 in asthmatic (myo) fibroblasts / J. Wicks, H. M. Haitchi, S.T. Holgate [et al.] // Thorax.—2006. —V. 61. — P. 313-319.

123. Eosiniphilic inflammation in asthma / J. Bousquet, P. Chanez, J. Y. Lacoste [et al.] // N. Engl. J. Med. —1990. — V. 323. — P. 1033-1039.

124. Eosinophils and eosinophil products in asthma / W. Saeed, A. B. A. Dar, M. M. Hussain [et al.] // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. —2002. — V. 14, N4. —P. 49-55.

125. Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects with asthma: comparison with biopsy specimens from atopic subjects without asthma and normal control subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness / B. L. Bradley, M. Azzawi, M. Jacobson [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. —1991. — V. 88. —P. 661-674.

126. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma / S. T. Holgate, D. E. Davies, P. M. Lackie [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. —V. 105, N2, Pt. 1. —P. 193-204.

127. Eriksson, N. E. Skin prick tests with standardized extracts of inhalant allergens in 7099 adult patients with asthma or rhinitis: cross- sensitizations and relationships to age, sex, month of birth and year of testing / N. E. Eriksson, A. Holmen //J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. —1996. — V. 6. — P. 36-46.

128. Evaluation of apoptosis of eosinophils, macrophages and T lymphocytes in mucosal biopsy specimens of patients with asthma and chronic bronchitis / A. M. Vignola, P. Chanez, G. Chiappara [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. —V. 103.—P. 563-573.

129. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma / M. A. Berry, B. Hargadon, M. Shelley [et al.] // N. Engl. J. Med.—2006.— V. 354, —P. 697-708.

130. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics / S. E. Wenzel, L. B. Schwartz, E. L. Langmack [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med.—1999. —V. 160. —P. 1001-1008.

131. Fahy, J. Effect of low-dose beclometasone dipropionate of asthma control and airway inflammation / J. Fahy, H. Boushey // Eur. Respir. J.—1998.— V. 11, —P. 1240-1247.

132. Fahy, J. V. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies / J. V. Fahy // Proc. Am. Thorac. Soc. —2009. — V.6. —P. 256-259.

133. Fixman, E. D. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma / E. D. Fixman, A. Stewart, J. G. Martin // Eur. Respir. J. — 2007. — V. 29. — P. 379-389.

134. Fluticasone induces apoptosis in peripheral T-lymphocytes: a comparison between asthmatic and normal subjects / M. Melis, L. Siena, E. Pace [et al.] // Eur. Respir. J. —2002. — V. 19. — P. 257-266.

135. Ford, E. S. The epidemiology of obesity and asthma / E. S. Ford // J. Allergy Clin. Immunol. —2005. — V. 115. — P. 897-909.

136. Fractalkine/CX3CL1 production by human airway smooth muscle cells: induction by IFN-gamma and TNF-alpha and regulation by TGF-beta and corticosteroids / M. B. Sukkar, R. Issa, S. Xie [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.—2004. —V. 287.—P. 1230-1240.

137. Frey, U. Complexity of chronic asthma and chronic obstructive pulmonary disease:implications for risk assessment, and disease progression and control / U. Frey, B. Suki // Lancet. —2008. —V. 372. — P. 1088-1099.

138. Gernez, Y. Neutrophils in chronic inflammatory airway diseases: can we target them and how? / Y. Gernez, R. Tirouvanziam, P. Chanez // Eur. Respir. J. —2010. — V. 35. — P. 467-469.

139. Gibson, G. J. Pulmonary hyperinflation a clinical overview / G. J. Gibson // Eur. Respir. J. —1996. — V. 9. — P. 2640-2649.

140. Gleich, G. J. The biology of the eosinophilic leukocyte / G. J. Gliech, C. R. Adolphson, К. M. Leiferman // Annu. Rev. Med. -1993. — V. 44. — P. 85101.

141. Global strategy for asthma management and prevention 2011 // Global Initiative for Asthma. —Режим доступа: [http://www.ginasthma.org/local/ uploads/fíles/GINA_Report201 l_May4.pdf]

142. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary / E. D. Bateman, S. S. Hurd, P. J. Barnes [et al.] // Eur. Respir. J. — 2008. —V. 31. —P. 143-178.

143. Hakala, K. Effects of weight loss on peak flow variability, airway obstruction and lung volumes in obese patients with asthma / K. Hakala, K. Stenius-Aarniala, A. Sovijarvi // Chest. —2000. — V. 118. —P. 1315-1321.

144. Hanania, N. Targeting airway inflammation in asthma: current and future targets and therapies / N. Hanania // Chest. —2008. — V. 133, N 4. — P. 989998

145. Hauber,H.-P. IL-9 in allergic inflammation / H.-P. Hauber, C. Bergeron, Q. Hamid // Int. Arch. Allergy Immunol. —2004. —V. 134, N1. — P. 79-87.

146. High IFN-gamma production by CD8+ T cells and early sensitization among infants at high risk of atopy / J. Rowe, T. Heaton, M. Kusel [et al.] // J.Allergy Clin. Immunol. —2004. — V. 113. — P. 710-716.

147. High sensitivity C-reactive protein in asthma / M. Takemura, H. Matsumoto, A. Niimi [et al.] // Eur. Respir. J. —2006. — V. 27, N 5. —P. 908-912.

148. High-sensitivity C-reactive protein in the exhaled breath condensate and serum in stable and unstable asthma / Z. Zietkowski, M. M. Tomasiak-

Lozowska, R. Skiepko [et al.] // Respir. Med. —2009. — V. 103. — P. 379385.

149. Holz, O. Update of sputum methodology / O. Holz, H. Magnussen // Eur. Respir. J. —2000. —Vol. 16. — P. 355-359.

150. Hyperleptinaemia, respiratory drive and hypercapnic response in obese patients / A. Campo, G. Frühbeck, J. J. Zulueta[et al.] // Eur. Respir. J. — 2007. — V. 30. — P. 223-231.

151. Ignacio-Garcia, J. M. Asthma self-management education program by home monitoring of peak expiratory flow / J. M. Ignacio-Garcia, P. GonzalezSantos // Am. J. Respir. Crit.Care Med.—1995.— V. 151, N2, Pt. 1.— P. 353-359.

152. Impact of obesity on the severity and therapeutic responsiveness of acute episodes of asthma / K. H. Yeh, M. E. Skowronski, A. J. Coreno [et al.] // J. Asthma. —2011. — V. 48, N 6. — P. 546-552.

153. In vitro generation of IL-10-producing regulatory CD4+T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Thl) and Th2-inducing cytokines / F. J. Barrat, D. J. Cua, A. Boonstra [et al.] // J. Exp. Med.—2002. — V. 195. —P. 603.

154. Increase in airway neutrophils after oral but not inhaled corticosteroid therapy in mild asthma / L.T. Nguyen, S. Lim, T. Oates [et al.] // Respir. Med.— 2005. — V. 99. — P. 200-207.

155. Increased neutrophil numbers and 11-8 levels in airway secretion in acute severe asthma:Clinical and biologic significance / L. Ordonez, T. E. Shaugh-nessy, M. A. Matthay [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2000. — V. 161, N4, —P. 1185-1190.

156. Increased TGF-beta2 in severe asthma with eosinophilia / S. Balzar, H. W. Chu, P. Silkoff [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. —2005. — V. 115. — P. 110-117.

157. Induced sputum cell counts in healthy adults / J. Belda, R. Leigh, K. Parameswaran [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2000.— V. 161, N 2, Pt. 1. —P. 475-478.

158. Induction of glycosylation in human C-reactive protein under different pathological conditions / T. Das, A. Sen, T. Kempf [et al.] // Biochem. J. — 2003. — V. 373. — P. 345-355.

159. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma / G. W. Chalmers, K. J. Macleod, S. A. Little [et al.] // Thorax. — 2002. — V. 57, N 3. — P. 226-230.

160. Influence of excessive weight after gastroplasty for morbid obesity on respiratory muscle performance / P. Weiner, J. Waizman, M. Weiner [et al.] // Thorax. —1998. — V. 53. — P. 39^42.

161. Influence on asthma morbidity of asthma education programs based on self-management plans following treatment optimization / J. Cote, A. Cartier, P. Robichaud [et al.] // Am. J. Respir. Crit.Care Med.—1997.— V. 155, N5. —P. 1509-1514.

162. Inhaled corticosteroids increase interleukin-10 but reduce macrophage inflammatory protein-1 alpha, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and interferon-gamma release from alveolar macrophages in asthma / M. John, S. Lim, J. Seybold [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. —1998. — V. 157. —P. 256-262.

163. Jacoby, D. B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D. B. Jacoby, R. M. Costello, A. D. Fryer // J. Allergy Clin. Immunol.—2001. — V. 107, N 2. — P. 211-218.

164. Kay, A. B. A role for eosinophils in airway remodeling in asthma / A. B. Kay, S. Phipps, D. S. Robinson // Trends Immunol. —2004. — V. 25. — P. 477-^482.

165. Kay, A. B. Eosinophils and neutrophils / A. B. Kay, C. J. Corrigan // Br. Med. Bull. —1992. — V. 48. — P. 51-64.

166. Kharitonov, S. A. Clinical aspects of exhaled nitric oxide / S. A. Kharitonov, P. J. Barnes // Eur. Respir. J. —2000. — V. 16. — P. 781-792.

167. Lannert, A. The importance of arterial stiffness measurement. TensioMed TM Arteriograph / A. Lannert. —Budapest: Hungarian Arterial Stiffness Society, 2007. —32 p.

168. Lean mass predicts asthma better than fat mass among females / A. Sood, C. Quails, R. Li [et al.] // Eur. Respir. J. —2011. — V. 37. — P. 65-71.

169. Lenzer, J. Obesity related illness consumes a sixth of US healthcare budget / J. Lenzer // BMJ. —2010. — V. 341. — P. 6014.

170. Lim, S. Potential role of noninvasive markers of inflammation in clinical management of asthma / S. Lim, K. Chung // Eur. Respir. Rev.—-1998.— V. 8. —P. 1103-1107.

171. O'Byrne, R. Bronchial challenges by pharmacologic agents / R. O'Byrne // Asthma. —2000. — V. 1. — P. 92-103.

172. Linden, A. Interleukin-17 and airway remodeling / A. Linden // Pulm. Pharmacol. Ther. —2006. — V. 19. — P. 47-50.

173. Lugogo, N. L. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? / N. L. Lugogo, M. Kraft, A. E. Dixon // J. Appl. Physiol. — 2010. — V. 108. — P. 729-734.

174. Lung function in adults with stable but severe asthma: air trapping and incomplete reversal of obstruction with bronchodilation / R. L. Sorkness, E. R.Bleecker, W. W. Busse [et al.] // J. Appl.Physiol. —2008. — V. 104.— P.394-403.

175. McParland, B. E. Airway wall remodeling: friend or foe? / B. E. McParland, P.T. Macklem, P. D. Pare // J. Appl. Physiol.—2003. — V. 95, N1,-P.426-434.

176. Monitoring sputum eosinophils in mucosal inflammation and remodelling: a pilot study / J. Chakir, L. Loubaki, M. Laviolette [et al.] // Eur. Respir. J. — 2010. —V. 35, —P. 48-53.

t t 172

177. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids / R. Lundgren, M. Soderberg, P. Horstedt [et al.] // Eur. Respir. J. —1988. — V. 1. — P. 883889.

178. Narrative review: the role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes: are we getting closer? / S. J. Lev-ine, S. E. Wenzel [et al.] // Ann. Intern. Med.—2010.— V. 152, N4.— P. 232-237.

179. Neutrophillic inflammation in severe persistent asthma / A. Jatakanon, C. Uasuf, W. Maziak [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—1999.— V. 160. —P. 1532-1539.

180. Noneosinophilic asthma in children: relation with airway remodelling / S. Baraldo, G. Turato, E. Bazzan [et al.] // Eur. Respir. J. —2011. — V. 38. — P. 575-583.

181. Noninvasive assessment of the tension-time index of inspiratory muscles at rest in obese male subjects / M. Chlif, D. Keochkerian, C. Mourlhon [et al.] // Int. J. Obes. [Lond].—2005. —V. 29. —P. 1478-1483.

182. O' Sullivan, S. On the role of PGD2 metabolites as markers of mast cell activation in asthma / S. O'Sullivan // Acta Physiol. Scand. Suppl. —1999.— V. 644. —P. 1-74.

183. Obesity and its relationship with asthma prevalence and severity in adolescents from southern Brazil / V. E. Cassol, T. M. Rizzato, S. P. Teche [et al.] // J. Asthma —2006. — V. 43. — P. 57-60.

184. Obesity and the lung: 1 Epidemiology / K. M. McClean, F. Kee, I. S. Young [et al.] // Thorax. —2008. — V. 63. — P. 649-654.

185. O'Byrne, R. Bronchial challenges by pharmacologic agents / R. O'Byrne // Asthma. —2000. — V. 1. — P. 92-103.

186. The effects of inhaled budesonide on circulating eosinophil progenitors and their expression of cytokines after allergen challenge in subjects with atopic asthma. / G.M. Gauvreau, L.J. Wood, R. Sehmi, R.M. Watson, S.C. Dorman,

R.P. Schleimer, J.A. Denburg, and P.M. O'Byrne // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — Dec 2000. — V. 162(6). — P. 2139-44.

187. Ouyang, W. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation / W. Ouyang, J. K. Kolls, Y. Zheng // Immunity. —2008. — V. 28. —P. 454-467.

188. Perifheral lung resistance in normal and asthmatic subjects / E. M. Wagner, M. C. Liu, G. G. Weinmann [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. —1990.— V. 141. —P. 584-588.

189. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. —2000. — V. 162. — P. 2341-2351.

190. Proinflammatory and Th2 cytokines regulate the high affinity IgE receptor [FcepsilonRI] and IgE-dependant activation of human airway smooth muscle cells / N. S. Redhu, A. Saleh, L. Shan [et al.] // PLoS One. —2009. — V. 4, N7, —P. e6153.

191. Proliferative and constrictive bronchiolitis: classifications and radiologic features / K. Garg, D. A. Lynch, J. D. Newell [et al.] // AJM. Am. J. Roentgenol. — 1994. —V. 162. —P. 803-808.

192. Proliferative aspects of airway smooth muscle / S. J. Hirst, J. G.Martin, J. V. Bonacci [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.—2004. — V. 114, N2, Suppl.—S.2-17.

193. Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exacerbation / J. V. Fahy, K. W. Kim, J. Liu [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. —1995. — V. 95. — P. 843-852.

194. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women / C. A. Camargo Jr., S. T. Weiss, S. Zhang[et al.] // Arch. Intern. Med. —1999. — V. 159. — P. 2582-2588.

195. Recent advances in COPD: pathophysiology, respiratory physiology and clinical aspects, including comorbidities / A. Bourdin, P.-R. Burgel, P. Chanez [et al.] // Eur. Respir. Rev. —2009. — V. 18. —P. 198-212.

196. Reduced pulmonary function is associated with central arterial stiffness in men / M. Zureik, A. Benetos, C. Neukirch [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.—2001. —V. 164.—P. 2181-2185.

197. Romagnani, S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. —2000. — V. 105, N 3. — P. 399-408.

198. Rothenberg, M. E. Eosinophilia / M. E. Rothenberg // N. Engl. J. Med. — 1998.-V. 338, N22.—P. 1592-1601.

199. Schaub, B. Obesity and asthma, what are the links? / B. Schaub, E. von Mutius //Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.—2005,— V. 5, N2.—P. 185-193.

200. Settipane, R. A.Update on nonallergic rhinitis / R. A. Settipane, P. Lieberman //Ann. Allergy Asthma Immunol.—2001.— V. 86. —P. 494.

201. Shore, A. Obesity and asthma: possible mechanisms / A. Shore // J. Allergy Clin. Immunol.—2008.—V. 121. —P. 1087-1093.

202. Shore, S. A. Effects of cytokines on contractile and dilator responses of airway smooth muscle / S. A. Shore, P. E. Moore // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. —2002. — V. 29, N 10. — P. 859-866.

203. Shore, S. A. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness / S. A. Shore, J. J. Fredberg // J. Allergy Clin. Immunol. —2005. — V. 115, N 5. — P. 925-927.

204. Sin, D. D. Obesity is a risk factor for dyspnea but not for airflow obstruction / D. D. Sin, R. L. Jones, S. F. Man // Arch. Intern. Med. —2002. — V. 162. — P. 1477-1481.

205. Smirnova, S.V. Concentration of IL-2, IL-4, IL-8 and TNFa in blood serum in bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease / S.V. Smirnova, S.G. Kadricheva, L.V. Zenkina // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.—2009. V.179. —P. 1314.

206. Stanley, A. H. Asthma development with obesity exposure: observations from the cohort of the National Health and Nutrition Evaluation Survey Epidemiologic Follow-up Study [NHEFS] / A. H. Stanley, K. Demissie, G. G. Rhoads // J. Asthma. —2005. — V. 42. — P. 97-99.

207. Stirling, R. G. Severe asthma: definition and mechanisms / R. G. Stirling, K. F. Chung // Allergy. —2001. — V. 56. — P. 825-840.

208. Tarlo, S. M. Occupational asthma: an approach to diagnosis and management / S. Tarlo, G. M. Liss // CMAJ. —2003. — V. 168, N 7. — P. 867-871.

209. Thl7 cells: new players in asthma pathogenesis / L. Cosmi, F. Liotta, E. Maggi [et al.] // Allergy. —2011. — V. 66, N 8. — P. 989-998.

210. The association between C-reactiveprotein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction / M. Nikfardjam, M. Miillner, W. Schreiber [et al.] // J. Intern. Med. —2000. — V. 247, N 3. — P. 341-345.

211. The differential effect of food intake and p-adrenergic stimulation on adipose-derived hormones and cytokines in man / Z. Orban, A. T. Remaley, M. Sampson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. —1999. — V. 84. — P. 21262133.

212. The effect of obesity on ICU course in pediatric patients with status asthmati-cus / J. Berkenbosch,B. Ewing, K. M. Stutey [et al.] // Chest.—2010.— V. 138. — P. 315A.

213. The effects of inhaled budesonide on circulating eosinophil progenitors and their expression of cytokines after allergen challenge in subjects with atopic asthma / G. M. Gauvreau, L. J. Wood, R. Sehmi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2000. — V. 162, N 6. — P. 2139-2144.

214. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentere study of the clinical phenotype of severe asthma. The ENFUMOSA Study Group // Eur. Respir. J. —2003. — V. 22. — P. 470-477.

215. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt [et al.] // Allergy. — 2004. — V. 59, N 5. — P. 469-478.

216. The relation between obesity and asthmatic airway inflammation / T. F. Leung, C. Y. Li, C. W. Lam [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. —2004. — V. 15. —P. 344-350.

217. Truyen, E. Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients / E.Truyen, L. Coteur, E.Dilissen [et al.] // Thorax. —2006. — V. 61. — P. 202-208.

218. Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes [U-BIOPRED]. http://www.ubiopred.eu/, Innovative Medicines Initiative [MIM]. http://www.imi.europa.eul.

219. Van Huisstede, A. Obesity and asthma: co-morbidity or causal relationship? / A. van Huisstede, G. J. Braunstahl // Monaldi Arch. Chest Dis. —2010.— V. 73, N3. —P. 116-123.

220. Weiss, K. B. An economic evaluation of asthma in the United States / K. B. Weiss, P. J. Gergen, T. A. Hodgson // N. Engl. J. Med. —1992. — V. 326, N13.—P. 862-866.

221. Weiss, K. B. The economic costs of asthma: a review and conceptual model / K. B. Weiss, S. D. Sullivan // Pharmacoeconomics. —1993. — V. 4, N 1. — P. 14-30.

222. Weiss, S. T. Obesity: insight into the origins of asthma / S. T. Weiss // Nat. Immunol. —2005. — V. 6, N 6. — P. 537-539.

223. Wenzel, S. E. Asthma: defining of persistent adult phenotypes / S. E. Wenzel // Lancet. —2008. — V. 368. — P. 804-813.

224. Wenzel, S. E. Severe asthma in adults / S. E. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2005. — V. 172. — P. 149-160.

225. Wenzel, S. Mechanisms of severe asthma / S. Wenzel // Clin. Exp. Allergy.—2003. — V. 33. — P. 1622-1628.

226. WHO. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of WHO Consultation. WHO Technical Report Series 894.—Geneva: World Health Organization. —2008. —35 p.

177

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА

Номер истории болезни:_

Ф.И.О_

Пол — М Ж Рост (см)_Вес (кг)_ИМТ_

Возраст_

Место жительства_

Дата поступления_

Дата выписки_

Место работы, должность_

Инвалидность (группа)_с какого года_

По какому заболеванию_

Диагноз основной_

Сопутствующий диагноз

АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

1) Давность заболевания_

2) Были ли астматические состояния? Да (1), нет (2) __

Лечение в ОРИТ_

3) Прием СГКС да (1), нет (2)_

А) курсами (с какого года)_

(сколько курсов в течение последних 12 месяцев)_

Название и схема приема препарата_

Б) постоянно (с какого года)_

Название препарата и постоянно принимаемая доза_

4) Прием ИГКС: да (1), нет (2) , название препарата_

средняя доза_высокая_,

прием ИГКС: регулярно (1)_, нерегулярно (2)_

Неправильная техника ингаляции: да (1), нет (2)_

Показатель Поступление Выписка 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Число дневных приступов удушья

Число ночных приступов удушья

Потребность в КБА (количество вдохов в сутки)

Количество обострений за 12 месяцев

Количество госпитализаций за 12 месяцев

Количество обращений в поликлинику в связи с обострением БА за 12 месяцев

Число вызовов СП за 12 месяцев

Число дней временной нетрудоспособности за 12 месяцев

Стаж курения_ИК (кол-во сигарет, выкуриваемых в день х 12)

ИП/Л (кол-во сигарет, выкуриваемых в день х 12/ 20)_

Наследственность: ХОБЛ_БА_ГБ_СД_атопии

ХАРАКТЕР БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ:

В2АКД (какие, суточная потребность)_

В2АДД (какие, суточная потребность)_

Пролонгированные теофилины эуфиллин (внутрь, доза)_

СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ_

1) Бета-блокаторы_2) ингибиторы АПФ_

3) НПВН_4) седативные_

5) Макролиды_

ПРИЧИНЫ НАСТОЯЩЕГО УХУДШЕНИЯ

1) Давность (месяцы, дни часы)_

2) Вирусная инфекция: да (1), нет (2)_

3) Лекарственная терапия: да (1), нет (2)_

4) Стресс: да (1), нет (2)_

5)Контакт с аллергеном: да (1), нет (2)_

6) Отмена базисной терапии: да (1), нет (2), если была отменена базисного препарата, то через какое время наступило ухудшение состояния_

7) Неадекватная базисная терапия степени тяжести астмы: да (1), нет (2)_

* низкие дозы ИГКС: да (1), нет (2)_

* низкие дозы комбинированного препарата: да (1), нет (2)_

* отсутствие в терапии ДДБА: да (1), нет (2)_

* лечение только СГКС: да (1), нет (2)_

* полное отсутствие противовоспалительной терапии:да (1), нет (2)_

8) Отсутствие четкой связи с причинными факторами: да (1) , нет (2)_

Перечислите сопутствующие заболевания, способные повлиять на течение астмы:

синуситы_, аллергический ринит_, ГЭРБ_,

непереносимость НПВС_, сахарный диабет_,

ГБ_, ИБС_

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕ1НИЯ ПРИ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ Формулы расчета интегральных показателей клинических симптомов

Симптом Градация (в баллах) Формула расчета индекса

Приступы удушья

А: частота появления: {(А + В) • sumT } ■ 100%

0 Индекс =.......-................—

отсутствуют 24

редкие 1

периодические 2

частые 3

В: тяжесть приступов:

легкие, кратковременные,

самостоятельно проходят 1

умеренно выражены, средней

продолжительности, купируются

ингаляциями симпатомиметиков 2

тяжелые, затяжные, купируются

внутривенными инъекциями 3

Т: время появления:

утром 1

днем 1

вечером 1

ночью 1

Одышка (А ■ sumT ) • 100%

А: выраженность: Индекс = -

отсутствует 0 12

слабо выражена 1

умеренно выражена 2

отмечается при легких нагрузках,

значительная 3

Т: время появления:

утром 1

днем 1

вечером 1

ночью 1

Симптом Градация (в баллах) Формула расчета индекса

Кашель А: выраженность: отсутствует 0 {(А + В) • эишТ } • 100% Индекс _ 24

слабо выражен, редкий 1

умеренно выражен 2

резко выражен, постоянный 3

В: характер кашля:

покашливание 1

приступообразный, умеренный 2

приступообразный, изнуряющий 3

Т: время появления:

утром 1

днем 1

вечером 1

ночью 1

Мокрота

А: качество мокроты: отсутствует 0 {(А + В) • К} ■ 100% Индекс =- 20

слизистая 1

слизисто-гнойная 2

гнойная 3

В: консистенция мокроты:

невязкая, отходит легко 1

откашливается с трудом, вязкая 2

К: количество мокроты:

единичные плевки 1

до 50 мл за сутки 2

от 50 до 100 мл 3

более 100 мл 4

Симптом Градация (в баллах) Формула расчета индекса

Аускультативные изменения А: аускультативное дыхание: нормальное везикулярное дыхание везикулярное усиленное везикулярное ослабленное жесткое дыхание отсутствие дыхательных шумов В: хрипы в легких: отсутствуют единичные сухие, на форсированном выдохе сухие в умеренном количестве сухие и влажные хрипы в умеренном количестве масса сухих хрипов масса сухих и влажных хрипов Ь: локализация хрипов: верхние отделы нижние отделы справа слева 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 5 1 1 1 1 {(А + В) • БишЬ} • 100% Индекс = 36

Показатель поступление выписка ч/з 3 мес. ч/з 6 мес. ч/з 12 мес.

Индекс удушья

Индекс одышки

Индекс кашля

Индекс мокроты

Индекс аускультативных изменений

ЧДД_Пульс_АД_

Форма грудной клетки: нормальная_, бочкообразная

Увеличение печени: да, нет_ Отеки ног: да, нет_

Похудание_

183 АСТ тест

Итого Через 3 месяца Через 6 месяцев Через 12 месяцев

Как часто за последнее 4 недели астма мешала вам выполнять обычный объем рабаты?

Как часто за последнее 4 недели затрудненное дыхание?

Как часто за последнее 4 недели вы просыпались ночью или раньше, чем обычно, из-за симптомов астмы

Как часто за последнее 4 недели вы использовали быстродействующий ингалятор?

Как бы вы оценили, насколько вам удавалось контролировать астму за последние 4 недели?

ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЙ МОНИТОРИНГ

1) Развернутый анализ крови

Показатель Поступление Выписка 3 месяца 12 месяцев

НЬ

Ег

Ь

Тг

Пя

Ся

Лц

Эоз

Мон

соэ

2) ОАМ: у/в_белок_Ь_ег

эп пл

3) Б/х

Показатель Поступление 3 месяца Через 12 мес.

Билирубин

ACT