Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой и неотложной бронхиальной астмы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Шаталина, Светлана Игоревна

• Шаталина, Светлана Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шаталина, Светлана Игоревна

Оглавление

Введение

Глава 1. Современные представления о бронхиальной астме и различных видах комбинированной терапии заболевания для достижения контроля

1.1 Аллергическое воспаление как основа бронхиальной астмы и концепция базисной фармакотерапии этого заболевания

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Методы исследования

2.2 Общая характеристика обследованных детей

2.3 Статистическая обработка полученных материалов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Сравнительная бронхолитическая активность 02- агонистов КД, 02-агонистов ДД и комбинированного препарата (ИГКС/02-агонист ДД) у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой

3.2 Эффективность комбинированной терапии ИГКС/р2-агонист ДД у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой с различной приверженностью к терапии

3.3 Место немедикаментозных методов в комплексном лечении детей со среднетяжелой бронхиальной астмой и симптомами ОРВИ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список используемых сокращений

GESTA - Global Initiative For Asthma (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы)

GOAL - Gaining Optimal Asthma Control (Достижение оптимального контроля над астмой)

ICON - International consensus on pediatric asthma

АКРД - акустический компонент работы дыхания

АЛД - Антагонист лейкотриеновых рецепторов

АР - аллергический ринит

БА - бронхиальная астма

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКС - глюкокортикостероиды

ДАИ - ддозированый аэрозольный ингалятор

ДЛИ — дозированный порошковый ингалятор

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ - интерлейкины

КБФГ - компьютерная бронхофонография КЖ - качество жизни ЛТ - лейкотриены

МОС - максимальная объемная скорость

НЛБ - недельная лабильность бронхов

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ОРВИ - острые респираторные вирусные заболевания

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПСВ - пиковая скорость выдоха

СЛБ - суточная лабильность бронхов

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЭМИ - электромагнитное излучение

CD - кластеры дифференцировки, поверхностные антигены лейкоцитов

^ - иммуноглобулины

^Е - иммуноглобулин Е

ТЫ,2 — Т-хелперы первого и второго типа

(32 -ДД - 02 -агонист длительного действия

02 -АР - р2 -адренорецепторы

02 -КД - 02 -агонист короткого действия

ц-АМФ - циклический аденозинмонофосфат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой и неотложной бронхиальной астмы у детей»

Введение

Болезни органов дыхания и наиболее частое хроническое заболевание бронхиальная астма (БА) являются социально значимыми. Это обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, инвалидизацией, значительными затратами государства на обеспечение больных лекарственными препаратами и оказание квалифицированной медицинской помощи этой группе населения. Бесспорно, что на прогноз БА у детей влияет своевременная адекватная терапия (GINA 2011, ICON 2012, Геппе H.A. 2012, Балаболкин И.И., 2003). Повышение эффективности терапии этого заболевания является одной из важнейших проблем современной педиатрии.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении БА, в настоящее время остаются нерешенными многие вопросы терапии БА у детей, адекватной тяжести течения, постоянно продолжается поиск новых эффективных медикаментозных средств, совершенствуются способы их доставки. Требуется разработка режимов ведения и длительности лечения БА с использованием современных ингаляционных глюкокортикостероидных и бронхолитических препаратов.

В настоящее время доминирует концепция базисной терапии, которая подразумевает с целью предупреждения обострений назначение препаратов с противовоспалительным действием. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) при среднетяжелой и тяжелой БА являются препаратами выбора (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики» 2012г., GINA 2011). При неэффективности или отсутствии контроля рекомендовано добавлять 02-агонист длительного действия (02-агонист ДЦ) (Национальная программа 2012г., GINA 2011, ICON 2012).

Актуальность работы определяется тем, что остается много вопросов, связанных с эффективностью противовоспалительной и бронхолитической терапии в периоды обострений БА при достижении контроля. Необходима

оптимизация схем базисной терапии с позиции достижения, поддержания контроля БА и безопасности.

Наиболее частым триггером первых проявлений бронхообструкции и обострений БА являются респираторные вирусные инфекции. Определенные успехи достигнуты в профилактике и медикаментозном лечении таких детей. Среди нелекарственных средств реабилитации детей, часто болеющих респираторными заболеваниями, с различными проявлениями как со стороны верхних, так и нижних дыхательных путей, большое значение имеют физические факторы. Для снижения лекарственной нагрузки у детей с бронхиальной астмой, особенно в периоды обострений, существует необходимость поиска альтернативных немедикаментозных средств лечения.

Целью работы было оценить эффективность комбинированной терапии ИГКС/Рг-агонист ДД (будесонид/формотерол) у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой и усовершенствовать пути достижения контроля над заболеванием.

Задачи исследования:

1. Сопоставить бронхолитическую активность комбинированного препарата будесонид/формотерол с р2-агонистом ДД (формотерол) и с 02-агонистом КД (сальбутамол) по данным спирографии и компьютерной бронхофонографии при недостаточном контроле БА у детей.

2. Сопоставить эффективность комбинированной базисной терапии ИГКС/(32 - агонист ДД у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой при различной приверженности к терапии.

3. Оценить факторы, оказывающие влияние на эффективность комбинированной терапии ИГКС/р2 - агонист ДД среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей.

4. Оценить место компьютерной бронхофонографии в мониторировании ФВД у детей с различным уровнем контроля БА.

5. Оценить эффективность немедикаментозной терапии в комплексном лечении детей со среднетяжелой бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования

На основании открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах с использованием бальной оценки симптомов и контроля функции внешнего дыхания (ФВД) различными методами (спирография, компьютерная бронхофонография (КБФГ)) показано быстрое достижение контроля среднетяжелой и тяжелой БА при использовании комбинированной терапии ИГКС и р2-агонист ДД. Показано, что комбинированный препарат будесонид/формотерол с сочетанным бронхолитическим и противовоспалительным эффектом не только оказывает профилактическое действие, поддерживает контроль за симптомами, снижает риск обострений и может быть использован при возникновении обострений бронхиальной астмы. Применение будесонида/формотерола позволяет минимизировать количество дополнительных ингаляций (32-агониста КД, уменьшает повседневную вариабельность симптомов, уменьшается риск развития нежелательных эффектов. Достижение контроля тесно связано с формированием приверженности к терапии. С помощью КБФГ выявлено, что у многих детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой сохраняется бронхообструкция без клинических проявлений. Полное восстановление бронхиальной проходимости при длительном применении комбинации ингаляционного ГКС и (32-агониста ДД с подбором индивидуальной дозы имеет профилактический эффект, предупреждающий развитие последующих обострений.

Сочетание традиционной терапии обострений БА на фоне острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), протекающих с легкими и умеренными проявлениями обструкции с физиолечением сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности улучшает результаты лечения.

Положения, выносимые на защиту:

> Препарат, содержащий фиксированную комбинацию ИГКС и р2-агонист ДД будесонид/формотерол при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме позволяет быстро добиваться контроля заболевания со снижением дозы до минимальной поддерживающей.

> Необходимо формировать приверженность к терапии для повышения эффективности длительного лечения. При низком комплаенсе рекомендовано длительное применение фиксированнных доз комбинированного препарата.

> Использование дополнительной немедикаментозной терапии сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности в период присоединения ОРВИ с кашлем уменьшает длительность и тяжесть обострения БА.

Практическая значимость

Сопоставление неотложной эффективности комбинированного препарата

будесонид/формотерол с р2-агонистом ДД и р2-агонистом КД показало

быстрое начало бронхолитического эффекта, сопоставимое с

сальбутамолом. Повышение дозы в 2 раза при обострении БА позволяет

быстро достичь контроля заболевания. Показана высокая эффективность

КБФГ для мониторирования при длительном использовании

будесонид/формотерола в качестве базисной терапии. Показано, что

8

образование пациентов и родителей повышает приверженность к терапии и позволяет быстрее достигать контроль над заболеванием, сокращать количество обострений. Доказанная эффективность немедикаментозного лечения сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности обострений БА на фоне ОРВИ, протекающих с кашлем, позволяет включить метод в комплекс терапии.

Апробация диссертационного материала.

Материалы диссертационной работы были доложены на ежегодных V и VI научно-практических конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2011, 2012 г.г.), XIX Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2012г.), педиатрическом форуме «Новые технологии в педиатрии», г. Якутск. Апробация диссертационной работы проходила на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 29.08.2013г.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 6 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, одна работа в зарубежном издании.

Глава 1. Современные представления о бронхиальной астме и различных видах комбинированной терапии этого заболевания.

Врачи всего мира, в том числе и России обеспокоены быстрым ростом аллергических заболеваний. В настоящее время каждый пятый житель планеты страдает каким-либо аллергическим заболеванием. Но особенную обеспокоенность вызывает рост больных бронхиальной астмой. Бронхиальная астма является серьезной глобальной проблемой. Несмотря на большое количество сообщений о распространенности БА в различных популяциях, отсутствие точного и повсеместно принятого определения заболевания препятствует адекватному сопоставлению данных о распространенности БА, полученных в разных странах. Тем не менее, по современным данным эпидемиологических исследований

распространенность астмы в разных странах колеблется от 1 до 18% взрослого населения, а среди детей эта цифра составляет 5-10% [32,95,130]. Нельзя не учитывать и тот факт, что в официальную статистику в основном входят тяжелобольные, которые вызывают скорую помощь, находятся на стационарном лечении. Люди с легким течением астмы чаще всего не попадают в официальную статистику. Из этого следует, что число больных бронхиальной астмой, как взрослых, так и детей, значительно больше. Также в последнее время увеличивается число больных тяжелыми формами этого заболевания, приводящими к значительному снижению качества жизни больного, инвалидизации, а иногда и к летальному исходу [112]. Вот почему необходима разработка новых методов и подходов к лечению бронхиальной астмы, для достижения и поддержания контроля над этим заболеванием.

1.1 Аллергическое воспаление как основа бронхиальной астмы и современные варианты фармакотерапии этого заболевания

В документе «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы», а также в национальной программе «Бронхиальная

астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» бронхиальная астма

/

определяется как хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей, в формировании которого участвуют различные клетки: эозинофилы, Т-лимфоциты, тучные клетки и др. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, кашля, чаще всего ночью или утром. Это проявления связаны с бронхиальной обструкцией, которая обратима либо самостоятельно, либо под действием лекарственных средств [32,95].

Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы основывается на том, что главную роль в ее развитии играют 1§Е-опосредованные механизмы, приводящие к формированию аллергического воспаления в дыхательных путях, составляющего основу патогенеза этого заболевания. Под воздействием аллергенов вследствие пролиферации и активации ТЬ2-клона аллергенспецифических СБ4+ Т-лимфоцитов у больных бронхиальной астмой возникает гиперпродукция В-лимфоцитами ^Е. Взаимодействие аллергенов с фиксированными на тучных клетках и базофилах специфическими 1§Е приводит к активации этих клеток и секреции медиаторов и цитокинов, которые способствуют вовлечению в этот процесс других клеток в легких и клеток крови [3,32, 36].

Известно, что у больных аллергическими заболеваниями существует

функциональная несостоятельность ТЬ-1 клеточной системы. Степень этой

несостоятельности, как и множества других факторов, определяет тяжесть

течения атопического воспаления и приводит к снижению синтеза

интерферона у (ИФН у). А активация макрофагов при выраженном

11

атопическом воспалении приводит к усиленному синтезу ими фактора гипореактивности, подавляющего синтез иммунных форм интерферона [3]. В связи с этим у людей, генетически предрасположеных к атопии, преобладание субпопуляции ТЪ2-клеток, ответственных за дифференцировку В-лимфоцитов в 1§Е-продуцирующие плазматические клетки, и снижение ингибирующего действия ИФН у на синтез приводят к гиперпродукции 1§Е, уровень которого в основном и обуславливает тяжесть течения атопической патологии [125]. По данным некоторых авторов высокие уровни ^Е, гиперпродукция ИЛ 4 и снижение гамма-интерферона указывают на преобладающую роль ТЬ2 у детей с бронхиальной астмой [54,82].

Таким образом, опираясь на воспалительную теорию развития бронхиальной астмы, основной терапией для ее лечения являются противовоспалительные препараты.

В настоящее время наиболее эффективными препаратами для лечения и достижения контроля над бронхиальной астмой являются ингаляционные глюкокортикостероиды. Многими исследованиями была доказана безопасность ИГКС при использовании их в терапевтических дозах. По международным рекомендациям показано назначение ИГКС при персистирующей Б А любой степени тяжести.

Преимуществами назначения ИГКС для лечения Б А являются:

1. Эффективное воздействие на воспалительный процесс в слизистой дыхательных путей, всегда присутствующий при БА

2. Быстрое повышение функциональных показателей легких, которые практически всегда снижены при БА, особенной при длительном её течении

3. По сравнению с другими ИГКС являются более эффективными препаратами

По международным и отечественным рекомендациям (СТКА, РЯАСТАЬЬ, Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика») при БА начальной терапией должны быть ИГКС в рекомендованных терапевтических дозах. Если при приеме ИГКС достичь стабилизации состояния и контроля над БА достичь не удается, рекомендовано добавление других препаратов, чаще всего р2-агонистов длительного действия. Причем необходим подбор минимально возможных эффективных доз ИГКС в комбинации с другим препаратом [32,95].

1.2 Ингаляционные глюкокортикостероиды

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности рецепторов гладкой мускулатуры, увеличением синтеза противовоспалительных белков, апоптоза и снижением количества эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5 [69].

ИГКС стабилизируют лизосомальные мембраны. Что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Они угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов, угнетают образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей, снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность [133].

Установлено, что ИГКС не оказывают побочного действия на

мукоцилиарный клиренс. Длительное лечение данными препаратами в

средних и промежуточных дозах (до 1,6мг/сут) не только не приводит к

морфологически видимым повреждениям эпителия и соединительной ткани

13

бронхиальной стенки, что подтверждено на световом и электронно-микроскопическом уровнях, но и способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия. При анализе цитограммы бронхоальвеолярной жидкости отмечается исчезновение специфических воспалительных клеток - эозинофилов [110]. Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобранхеальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных эффектов [134]. Было проанализировано большое количество исследований по клинической безопасности длительного (> или = 12мес.) использования ИГКС у детей. Оценивалось действие стероидов на рост ребенка, минеральную плотность костей и изменения в уровне кортизола. Оказалось, что дети, длительно получавшие ИГКС, достигали нормального роста. Ингаляционные стероиды в рекомендованных дозах не влияют на минеральную плотность костей и незначительно или совсем не оказывают влияния на уровень кортизола мочи и в плазме крови.

Особенности ИГКС будесонида

Будесонид - это негалогенизированный глюкокортикостероид,

оказывающий выраженное местное действие и обладающий хорошей

переносимостью. Он представляет собой смесь эпимеров 228 и 22Я со

сходными фармакологическими свойствами. Данный глюкокортикоид имеет

несколько меньшую липофильность в сравнении с другими современными

ИГКС, такими как флутиказон и мометазон, что позволяет ему быстрее и

более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую

оболочку [73, 120]. Это во многом определяет его клиническую

эффективность. Также установлено, что будесонид обладает выраженной

селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации

свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы,

высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с

14

глюкокортикостероидным рецептором. Конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью будесонида, благодаря которой создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов). Это свойство позволяет использовать будесонид один раз в сутки без снижения эффективности [73,135]. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы и высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с глюкокортикостероидным рецептором.

Механизм действия ГКС разносторонний, его основным звеном является влияние на функциональную активность генетического аппарата человеческой клетки. Пассивно проникнув в клетку, гормон связывается с глюкокортикостероидным рецептором, находящимся в цитоплазме. Активированный гормоно-рецепторный комплекс перемещается в ядро клетки и связывается в нем со специальным участком ДНК. «Передвигаясь» по ДНК, он индуцирует и угнетает работу различных генов. Таким образом, осуществляется так называемый геномный эффект ГКС — способность индуцировать синтез одних и угнетать синтез других белков в клетке. ГКС чаше всего индуцируют синтез липомодулина, который блокирует активность фосфолипазы А2, влияющей на высвобождение арахидоновой кислоты из клеточных мембран. Тем самым уменьшается образование метаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриенов и провоспалительных простагландинов. Существует также негеномный эффект ГКС, который реализуется путем связывания в цитоплазме активированного гормоно-рецепторного комплекса с нуклеарным фактором капа-В и другими подобными транскрипционными факторами. Следствием указанного эффекта является угнетение различных аспектов воспаления — образования цитокинов и хемотаксических факторов, выброс воспалительных ферментов. Также негеномный эффект будесонида включает в себя сосудосуживающее

действие, уменьшение экссудации плазмы, уменьшение продукции мокроты в дыхательных путях [100,107].

Еще одним важным преимуществом будесонида является его быстрое начало действия. В исследованиях P.Gibson и J. Barnes было показано, что через 5-6 часов после ингаляции значительно улучшались функциональные показатели легких и уменьшалось количество маркеров воспаления в мокроте, особенно эозинофилов (25%), по сравнению с плацебо (37%, р<0.05). [101,135]. В другом исследовании при использовании 800мкг будесонида отмечались повышение OOBi и чувствительности к метахолину, уменьшение N0 в выдыхаемом воздухе и также снижение числа эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже [114]. Исследование, проведенное в УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, показало бронхорасширяющий эффект будесонида через 20-30 минут после ингаляции у детей первых пяти лет жизни [10,11]. Также было показано, что улучшение по шкале дыхательных расстройств было выше у тех детей с острыми проявления бронхиальной астмы, которые получали ингаляционный будесонид, по сравнению с детьми, получавшими преднизолон per os (1,7 по сравнению с 2,5часами, соответственно; р<0,01) [81].

В исследовании Busse W было показано, что функциональные показатели легких зависят от дозы ингаляционного будесонида, т.е чем выше доза, тем наиболее выше OOBi и др, но даже низкие дозы (200мкг/сут) будесонида Турбухалера вызывают значительное улучшение функции легких, что отражает его высокую противовоспалительную активность. Также в этом исследовании было показано, что при использовании будесонида значительно снижалось количество тяжелых обострений БА, а при увеличении дозы с 200мкг до 800мкг количество их снижалось на 26% [76].

Foresi et al. показали, что увеличение дозы будесонида в периоды обострения астмы имеет клинические преимущества, так как при этом

снижается продолжительность обострений и потребность в пероральных глюкокортикостероидах [92]. В этом шестимесячном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании в параллельных группах, повышение дозы будесонида во время ухудшения состояния (на 7 дней) с поддерживающей дозы 200мкг/сут до 800мкг/сут было также эффективно, как и прием будесонида в дозе 800мкг/сут в течение всего исследования и гораздо эффективнее, чем добавление в этот период плацебо. Это исследование показывает возможность гибко дозировать этот препарат, используя его преимущество - быстроты в достижении контроля над астмой при увеличении дозы и поддержании этого контроля при снижении доз до минимально эффективных.

Многочисленными исследованиями была доказана безопасность будесонида. В исследовании А§ег1ой Ь. наблюдали 142 детей, получавших будесонид в течение более 9 лет, средняя доза составляла 412мкг (миним. 1 Юмкг, макс. 877мкг) [51]. Было показано, что дети, получавшие длительную терапию будесонидом, достигли нормального для взрослых роста и они не отличались от детей, никогда не получавших ИГКС. Теми же исследователями было изучено влияние длительного лечения будесонидом на минеральную плотность костей у детей. Было обследовано 157 детей, страдающих астмой, получавших будесонид в средней дозе 504мкг/сут в течение 3-6 лет. Не было выявлено значительно разницы в минеральной плотности, уровне кальция в костях у этих детей по сравнению с контрольной группой [50].

Таким образом, будесонид обладает следующими важными свойствами:

- высокая эффективность (даже в низких дозах)

- безопасность - в рекомендованных терапевтических дозах не оказывает побочных системных эффектов. Не оказывает клинически значимого действия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему,

не снижает минеральную плотность костей у детей, не влияет на конечный рост детей при длительном использовании [49,50,51].

- быстрое начало действия - при ежедневном использовании значительно снижает количество обострений астмы, требующих приема системных кортикостероидов

- возможность гибкого дозирования - увеличение дозы будесонида при ухудшении состояния значительно снижает риск развития тяжелого обострения

- возможность однократного использования - при достижении контроля над заболеванием может использоваться 1 раз в день, т.к. в организме создается депо препарата (принципиальное отличие от других ИГКС).

- хорошая переносимость - необходима для достижения комплайнса.

1.3 Комбинированные препараты в лечении бронхиальной астмы

Комбинированные ингаляционные препараты состоят из глюкокортикостероидов и р2-агонистов длительного действия. Несмотря на то, что данные препараты появились в практике врача не очень давно, они успешно заняли центральное место в терапии бронхиальной астмы.

В Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы и Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» рекомендован ступенчатый подход к лечению бронхиальной астмы. И на 3-ей ступени взрослым и детям рекомендуется назначать комбинацию низких и средних доз ИГКС с ингаляционным р2-агонистом ДД, прием которой осуществляется с помощью одного ингалятора с фиксированной комбинацией или с помощью разных ингаляторов (уровень доказательности А).

Анализ большого количества исследований показал, что добавление (32-агониста ДД к низким и средним дозам ИГКС у пациентов с недостаточным контролем бронхиальной астмы способствует увеличению функции легких, пиковой скорости выдоха, снижению числа тяжелых обострений, увеличению «бессимптомных» дней и ночей, чем увеличение дозы ИГКС в два раза. И что особенно важно, комбинированная терапия снижает на 60% и более общее количество принимаемых стероидов, что уменьшает риски развития побочных эффектов [79,80].

Наибольшим преимуществом обладают препараты, содержащие ИГКС+ (32-агонист ДД в одном ингаляторе с фиксированной комбинацией лекарственных средств, так как они обладают рядом дополнительных преимуществ:

- препараты ГКС и р2-агонист ДД, назначенные в одном ингаляторе обладают большей эффективностью, чем при назначении их по отдельности;

при назначении данных препаратов в одном ингаляторе, они абсорбируются на одних и тех же участках слизистой оболочки дыхательных путей (при раздельном назначении области воздействия лекарственных средств не всегда совпадают);

- использование комбинации препаратов в одном ингаляторе обеспечивает высокий комплайнс к лечению у пациентов, чем раздельное их использование.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено несколько комбинированных препаратов - это будесонид/формотерол, флутиказон/сальметерол и новые препараты беклометазон/формотерол, мометазона/формотерола, флутиказон/формотерол. Последние препараты появились на фармацевтическом рынке совсем недавно и еще не проведено достаточное количество исследований по эффективности и безопасности этих препаратов, особенно у детей. Первый из перечисленных новых препаратов содержит беклометазона дипропионат и формотерола фумарат,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаталина, Светлана Игоревна, 2013 год

Список литературы

1. Айрапетова Н.С. Физиотерапия при заболеваниях органов дыхания //Физиотерапия и курортология. М.-.БИНОМ, 2008. - Кн.2. - С. 69-122.

2. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Сенцова Т.Б., Сюракшина М.В Влияние вирусных инфекций на течение атопической бронхиальной астмы у детей.. // Материалы IX конгресса педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии». - Москва, 2005. - С.112.

3. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Булгакова В.А. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2006,- №1 - с. 2635.

4. Верткин А.Л., Тополянский А.В. SMART - новая концепция лечения бронхиальной астмы. «Русский медицинский журнал» 2007, ТОМ 15, № 18, с. 1-3.

5. Волков И.К., Давыдова И.В., Куличихин В.Г., Лукина О.Ф. Новые возможности муколитической терапии при хронических и рецидивирующих заболеваниях легких у детей.// Consilium medicum, Пульмонология, - 2006. - Приложение, - с. 6-8

6. Геппе НА. Обоснованность комбинированной терапии (ингаляционный кортикостероид и пролонгированный бета2-агонист) бронхиальной астмы у детей.// Consilium Medicum. Педиатрия. Приложение. 2003. С. 26-29.

7. Геппе Н.А., Карпушкина А.В., Малышев B.C. Сравнительная эффективность бронхилитиков короткого и длительного действия при легкой и среднетяжелой бронхиальной астме у детей.//Педиатрическая фармакология.2003. 1(1): 9-14.

8. Геппе Н. А., Ревякина В. А. и др. Многоцентровое открытое рандомизированное клинико-экономическое исследование различных

режимов фармакотерапии при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей // Аллергология. - 2004. - № 3. - С. 3-11.

9. Геппе Н. А., Ревякина В. А., Мизерницкий Ю. JI. и др. Клиническая эффективность и безопасность симбикорта при лечении бронхиальной астмы у детей 6-12 лет // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. - 2004. - Вып 4. - С. 170-180.

10. Геппе H.A. Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы у детей.// Педиатрия Том 08/N 1/2006.

11. Геппе H.A., Бераиа Т.Т. Ингаляционные глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы у детей. Cons. Med. Педиатрия. 2008; 1:50-3.

12. Геппе H.A., Денисова А.Р., Колосова Н.Г. Комбинированная терапия среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Consilium Medicum Педиатрия Том 09/N 1/2007

13. Геппе H.A., Фарбер И.М., Старостина Л.С., Батырева О.В., Озерская И.В., Малявина У.С. Подбор рациональных методов терапии острых инфекционных и персистирующих аллергических ринитов легкой и средней степени тяжести у детей с использованием метода компьютерной бронхофонографии. //Лечащий врач, 2010. - №10 -С.92-96

14. Геппе H.A., Карпушкина A.B., Мизерницкий Ю.Л и соавт Клиническая эффективность и безопасность Симбикорта при лечении бронхиальной астмы у детей 6-12 лет

15. Геппе H.A., Малышев B.C. Применение метода бронхофонографии для диагностики патологии легких у детей // Международная конференция ассоциации по изучению акустики легких. Сборник докладов. Берлин. - 2001. - С. 35 - 40. - На англ. яз.

16. Геппе H.A., Малышев B.C., Лисицын М.Н., Селиверстова H.A., Поденова Т.А. Бронхофонография в комплексной диагностике бронхиальной астмы у детей. Пульмонология. 2002, №5. - С. 33-39.

17. Геппе H.A., Малышев B.C., Старостина Jl.С., Утюшева М.Г., Селиверстова H.A., Озерская И.В. Бронхофонографическое исследование легких у больных бронхиальной астмой раннего возраста. Пульмонология, 2008.-N 3.-С.38-41.

18. Геппе H.A., Селиверстова H.A., Бераиа Т.Т., Утюшева М.Г., Малышев B.C. Особенности комбинированной терапии при лечении острых респираторных заболеваний у детей с контролем функции легких методом бронхофонографии. Практическая медицина 2009.

19. Геппе H.A. Современные представления о тактике лечения бронхиальной астмы у детей / H.A. Геппе // РМЖ. 2002. - Т. 10, №7. -С. 353-358.

20. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (Совместный доклад Национального института «Сердце, Легкие, Кровь» (США) и Всемирной Организации Здравоохранения) // М.: Издательства «Атмосфера», 2002.- 160 с.

21. Гусейнов А.А Акустический (бронхофонографический) контроль качества лечения больных бронхиальной астмой. Лечащий врач.

2011 .-N 2.-С.89-91.

22. Дрожжев М. Е., Лев Н. С., Костюченко М. В. и др. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей // Пульмонология. - 2002. - № 1. - С. 42^6.

23. Зайцева, О.В. Роль интерферона в генезе бронхиальной астмы у детей / О.В. Зайцева, В.В. Малиновская //Астма. 2001-2. - №2. -С. 1523.

24. Зайцева О.В., Зайцева C.B., Самсыгина Г.А. Современные подходы к терапии бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести в практике педиатра/ЯТульмонология. - 2000. - №4.- с.58-63.

25. Заплатников А.П., Коровина H.A. Клинические аспекты применения макролидов при лечении инфекций органов дыхания у детей.// Русский медицинский журнал, №19, том 13, с.33-38,2006.

26. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. Под редакцией академика РАМН Чучалина А.Г. Москва: Издательство «Атмосфера»; 2002г.

27. Княжеская Н. П., Потапова М. О. Возможности гибкого дозирования Симбикорта у пациентов со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой по данным исследования SUND// Атмосфера. -2004. -№3. - С. 21-24.

28. Княжеская Н.П. Достижения контроля над бронхиальной астмой при использовании гибкого дозирования препарата Симбикорт. Русский медицинский журнал, 2005.-N 4.-С.196-201.

29. Княжеская Н.П. Комбинированный препарат симбикорт в лечении больных бронхиальной астмой. Русский медицинский журнал : Независимое издание для практикующих врачей. - 2005. - Том13, N21.-С. 1400-1403

30. Княжеская Н.П. Обоснование и практическое применение стратегии SMART при бронхиальной астме. Атмосфера, 2009, №1 с. 31-33.

31. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети.// Русский медицинский журнал, №3, том 10, с.25-31, 2003.

32. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». Москва, 2012г.

33. Павликов A.A., Мизерницкий Ю.Л., Марушков В.И. и др. Роль БФГ в ранней диагностике БА у детей дошкольного возраста. Бюллетень сибирской медицины, 2009. - №1. - С.43-50.

34. Пономаренко Г.Н. Актуальные вопросы физиотерапии. Избранные лекции. Москва, 2010г.

35. Применение электромагнитного излучения сантиметрового диапазона в комплексной медицинской реабилитации больных хронической обструктивной болезнью легких в условиях

поликлиники / А. В. Шакула [и др.] // Вестн. восстановит. медицины,2010, № 2, С. 59-62.

36. Ревякина В.А. р2-агонисты в терапии бронхиальной астмы // Cons. Med. - 2003. - Экстравыпуск - с. 15-16.

37. Селиверстова H.A., Геппе H.A., Малышев B.C., Утюшева М.Г. Применение бронхофонографического исследования легких для оценки эффективности терапии бронхиальной астмы и обструктивного бронхита у детей раннего возраста. Селиверстова НА., Геппе H.A., Малышев B.C., Утюшева М.Г.// Педиатрия 2009; 87 (2): 51-55.

38. Хан М.А. Методические рекомендации «Применение электромагнитного излучения (ЭМИ) сантиметрового диапазона нетепловой интенсивности от аппарата «Астер» при заболеваниях органов дыхания у детей», Москва, 2011г.

39. Цой А.Н., Архипов В.В. Вопросы клинической фармакологии ß-адреностимуляторов // Рус. мед. журн. — 2001. — Т. 9, № 21(140). — С. 930-933.

40. Цой А.Н., Архипов В.В. Кобинированная терапия бронхиальной астмы: перспективы гибкого дозирования препарата. Consilium Medicum Том 06/N 10/2004,

41. Чучалин А.Г, Айсанов З.Р., Гусейнов А.А.Возможности применения бронхофонографии при проведении бронходилатационных тестов. Чучалин А.Г, Айсанов З.Р., Гусейнов A.A. Пульмонология 2010.-N 6.-С.73-77.

42. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский A.C., Сенкевич Н.Ю., Дидковский H.A. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (Формулярная система)//Пульмонология. 1999. Приложение.

43. Чучалин А.Г., Смоленов И.В., Огородова Л.М. и др. Фармакоэпидемиология детской астмы: результаты многоцентрового российского ретроспективного исследования (ФЭДА-

2000)//Пульмонология. Приложение. «Фармакоэпидемиология детской астмы». 2001.

44. Aalbers R, Backer V, Kava ТТ, Omenaas ER, Sandstrôm T, Jorup С, Welte Т. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin. 2004;20(2):225-40.

45. Aalbers R. Fixed or adjustable maintenance-dose budesonide/formoterol compared with fixed maintenance-dose salmeterol/fluticasone propionate in asthma patients aged >or=16 years: post hoc analysis of a randomized, double-blind/open-label extension, parallel-group study. Clin Drug Investig. 2010;30(7):439-51.

46. Aalbers R, Backer V, Kava TT et al. Adjustable dosing with budesonide/formoterol reduced the rate of asthma exacerbations compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone. European Respiratory Society. 2003. P 2-20

47. Aalbers R., Boorsma M., Hanneke J van der Woude and René. Protective effect of budesonide/formoterol compared with formoterol, salbutamol and placebo on repeated provocations with inhaled AMP in patients with asthma: a randomised, double-blind, cross-over study E Jonkers Respir Res. 2010; 11(1): 66.

48. Aalbers R., Harris A., Naya I. Adjustable dosing with budesonide/formoterol achieves sustained guideline 'well-controlled asthma' following step down in treatment.// European Respiratory Journal 2005; 26 (Suppl 49):50s.

49. Aaronson D, Kaiser H, Dockhorn R, Findlay S, Korenblat P, Thorsson L, Kâllén A. Effects of budesonide by means of the Turbuhaler on the hypothalmic-pituitary-adrenal axis in asthmatic subjects: a dose-response study. J Allergy Clin Immunol. 1998 Mar;101(3):312-9.

50. Agertoft L, Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jan;157(l):178-83.

51. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1064-9.

52. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol // Agents Actions (Suppl). 1993.43.253-269.)

53. Anselmo M. Pediatric asthma controller therapy.// Paediatr Drugs. 2011 Feb l;13(l):ll-7.

54. Antoniu SA. Cytokine antagonists for the treatment of asthma: progress to date // BioDrugs. 2009;23(4):241-51.,

55. Arun JJ, Lodha R, Kabra SK. Bronchodilatory effect of inhaled budesonide/formoterol and budesonide/salbutamol in acute asthma: a double-blind, randomized controlled trial.// BMC Pediatr. 2012 Mar 7;12:21.

56. Aubier M., R. Buhl, T. Ekstrom, J. Ostinelli, C.P. van Schayck, O. Selroos, and J. Haughney Comparison of two twice-daily doses of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy. Eur Respir J 2010 36:524-530.

57. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, Eigenmann PA, Frischer T. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report.//Allergy. 2008 Jan;63(l):5-34.

58. Balanag VM, Yunus F, Yang P-C, Jorup C. Budesonide/formoterol in a single inhaler is as effective and well tolerated as salbutamol in relieving acute asthma in adults and adolescents. Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):445s

59. Baraket M, Oliver BG, Burgess JK, Lim S, King GG, Black JL. Is low dose inhaled corticosteroid therapy as effective for inflammation and

remodeling in asthma? A randomized, parallel group study.// Respir Res. 2012 Feb 2;13:11.

60. Barnes P.J., O'Byrn P.M., Rodrigues-Roisin R. et al. Low Dose Inhaled Budesonide and Formoterol in Mild Persistent Asthma. The OPTIMA Randomised Trial.//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; Vol. 164: pp 1392-97.

61. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting p2-agonists and corticosteroids.// Eur Respir J 2002; 19:18291.

62. Berger WE, Bleecker ER, O'Dowd L, Miller CJ, Mezzanotte W. Efficacy and safety of budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler: randomized controlled trial comparing once- and twice-daily dosing in patients with asthma.// Allergy Asthma Proc. 2010 Jan-Feb;31(l):49-59.

63. Berger WE, Leflein JG, Geller DE, Parasuraman B, Miller CJ, O'Brien CD, O'Dowd L. The safety and clinical benefit of budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler versus budesonide alone in children.// Allergy Asthma Proc. 2010 Jan-Feb;31(l):26-39.

64. Berger WE, Noonan MJ. Treatment of persistent asthma with Symbicort (budesonide/formoterol inhalation aerosol): an inhaled corticosteroid and long-acting beta2-adrenergic agonist in one pressurized metered-dose inhaler.// J Asthma. 2010 May;47(4):447-59.

65. Berger WE, Noonan MJ. Treatment of persistent asthma with Symbicort (budesonide/formoterol inhalation aerosol): an inhaled corticosteroid and long-acting beta2-adrenergic agonist in one pressurized metered-dose inhaler. //J Asthma. 2010 May;47(4):447-59.

66. Bisgaard H, Hultquist C. Budesonide/formoterol for maintenance and as needed - a new approach to asthma management in children [Abstract].// European Respiratory Journal 2005;26(Suppl 49): Abstract No. 1060.

67. Bisgaard H, Le Roux P, Bjamer D, Dymek A, Vermeulen JH, Hultquist C. Budesonide/formoterol maintenance plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma.// Chest. 2006 Dec;130(6):1733-43.

68. Bisgaard H. Effect of long-acting beta2 agonist on exacerbation rates of asthma in children. Pediatr Pulmonol.//2003;36(5):391-398.

69. Boorsma M. [et al.] Assesment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide/ // Eur. Respir.J. 1996. Vol.9. №7. P. 1427-1432.

70. Bousquet J, Boulet LP, Peters MJ, Magnussen H, Quiralte J, Martinez-Aguilar NE, Carlsheimer A. Budesonide/formoterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/fluticasone.// Respir Med. 2008 Jun;102(6):937-8.

71. Bowler S. Inhaled steroids in asthma. Should the dose be reduced?// Aus Fam Physic 2002; 31(8):746-8.

72. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et.al. Formoterol 12 administered via single-dose dry powder inhaler in adults with asthma suboptimally controlled with salmeterol or on demand salbutamol a multicenter, randomized, open-label, parallel group study // Clin. Ther. — 2003. — V. 25. — P. 2022-2036.

73. Brattsand R. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity./ R. Brattsand, A. Miller-Larsson// Clin. Ther. 2003. Vol. 25 Suppl. C.P. S28-41.

74. Buhl R, Creemers JP, Vondra V, Martelli NA, Naya IP, Ekstrom T. Once-daily budesonide/formoterol in a single inhaler in adults with moderate persistent asthma.// Respir Med. 2003 Apr;97(4):323-30.

75. Bush A, Saglani S. Management of severe asthma in children.// Lancet. 2010 Sep 4;376(9743):814-25.

76. Busse WW, Chervinsky P, Condemi J, Lumry WR, Petty TL, Rennard S, Townley RG. Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-

dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma.// J Allergy Clin Immunol. 1998 Apr;101(4 Pt l):457-63

77. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: a systematic review with meta-analysis.// Pediatrics. 2009 Mar;123(3):e519-25.

78. Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with formoterol for chronic asthma: serious adverse events.// Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006923.

79. Cates CJ, Lasserson TJ. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus inhaled steroid maintenance for chronic asthma in adults and children.// Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD007313.

80. Cates CJ, Lasserson TJ. Combination formoterol and inhaled steroid versus beta2-agonist as relief medication for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD007085. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD005307.

81. Devidayal EY, Singli S., Kumar L., Jayshree M. Efficacy of nebulized budesonide compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma.// ActaPediatr. 1999; 88:853-40

82. de Vries JE, Carballido JM, Aversa G. Receptors and cytokines involved in allergic TH2 cell responses // J Allergy Clin Immunol. 1999 May; 103(5 Pt 2):S492-6.).

83. Dirkje S. Postma, Huib A. M. Kerstjens, and Nick H. T. ten Hacken Inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonists in adult asthma: a winning combination in all?// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008 August; 378(2): 203-215.

84. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose

inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):CD005535.

85. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD005533.

86. Duong M, Gauvreau G, Watson R, Obminski G, Strinich T, Evans M, Howie K, Killian K, O'Byrne PM. The effects of inhaled budesonide and formoterol in combination and alone when given directly after allergen challenge.// J Allergy Clin Immunol. 2007 Feb;l 19(2):322-7.

87. Edwards SJ, von Maltzahn R, Naya IP, Harrison T. Budesonide/formoterol for maintenance and reliever therapy of asthma: a meta analysis of randomised controlled trials.// Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):619-27.

88. Eid NS, Noonan MJ, Chipps B, Parasuraman B, Miller CJ, O'Brien CD. Once- vs twice-daily budesonide/formoterol in 6- to 15-year-old patients with stable asthma.// Pediatrics. 2010 Sep;126(3):e565-75.

89. FitzGerald J.M., Becker A, Sears M.R., et al. Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacebations.// Thorax 2004; 59:550-556.

90. FitzGerald JM, Becker A, Chung K, Lee J. Randomised, controlled, multi-centre study to compare double-dose versus maintenance dose of inhaled corticosteroids (ICS) during asthma exacerbations.// Am J Respir Crit Care Med 2000;161:A187.

91. FitzGerald MJ, Sears MR, Boulet L-P, Becker AB, Mclvor AR, Ernst P, Smiljanic-Georgijev NM, Lee JSM. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol reduces asthma exacerbations compared with fixed dosing. A 5-month multicentre Canadian study.// Can Respir J 2003; 10 (in press).

92. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control.// Chest 2000; 117:440-6.

93. Frois C, Wu EQ, Ray S, Colice GL. Inhaled corticosteroids or long-acting beta-agonists alone or in fixed-dose combinations in asthma treatment: a systematic review of fluticasone/budesonide and formoterol/salmeterol.// Clin Ther. 2009 Dec;31(12):2779-803.

94. Garrett J, Williams S, Wong C, Holdaway D. Treatment of acute asthmatic exacerbations with an increased dose of inhaled steroid. Arch Dis Child. 1998;79(1):12-17

95. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA); 2011. Global Initiative for Asthma.http ://www.ginasthma. org

96. Gulliver T, Morton R, Eid N. Inhaled corticosteroids in children with asthma: pharmacologic determinants of safety and efficacy and other clinical considerations.//Paediatr Drugs. 2007;9(3):185-194.

97. Gustafsson D, Olsson P, Stallberg B, Ekstrom T, Lindarck N. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing and fixed dosing in adolescents with asthma: a Swedish study.// Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):258s [Abstract No. P1697]

98. Haughney J, Buhl R. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol (Symbicort(R)) is as well tolerated as fixed dosing: data from over 10,000 asthma patients.// American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004; 169(Suppl7): A88.

99. Hoekx J.C.M., G. Hedlin, W. Pedersen, R. Sorva, K. Hollingworth, J. Efthimiou. Fluticasone propionate compared with budesonide: a doubleblind trial in asthmatic children using powder devices at a dosage of 400 mg»day.// ERS Journals Ltd 1996, 9, 2263-2272

100. Horvath G, Wanner A. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.// Eur Respir J. 2006 Jan;27(l): 172-87.

101. Jatakanon A., Kharitonov S., Sam Lim, Peter J Barnes. Effect of differing doses of inhaled budesonide on markers of airway inflammation in patients with mild asthma.// Thorax 1999;Vol. 54. P.108-114.

102. Jonasson G, Carlsen KH, Sodal A, Jonasson C, Mowinckel P. Patient compliance in a clinical trial with inhaled budesonide in children with mild asthma.// Eur Respir J. 1999; 14(1): 150-154.

103. Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action b2 adrenoceptor agonists / W. Bisse, S. Holgate, eds// Asthma and Rhinitis. — Blackwell Science, 1995. —P. 1278-1308.

104. Kaiser H, Parasuraman B, Boggs R, Miller CJ, Leidy NK, O'Dowd L. Onset of effect of budesonide and formoterol administered via one pressurized metered-dose inhaler in patients with asthma previously treated with inhaled corticosteroids.// Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Sep;101(3):295-303.

105. Kenneth R Chapman, Neil C Barnes, Andrew P Greening, Paul W Jones, S Pedersen. Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal. Thorax 2010;65:747-752

106. Korenblat PE, Rosenwasser LJ. Budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler for patients with persistent asthma.// Allergy Asthma Proc. 2010 May-Jun;31(3): 190-202.

107. Kumar S.D., G. L. Brieva, I. Danta, and A. Wanner Transient Effect of Inhaled Fluticasone on Airway Mucosal Blood Flow in Subjects with and without Asthma.// Am J Respir Crit Care Med 2000;161:918-921.

108. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI, Jorup C, Naya IP, Martinez-Jimenez NE, Buhl R. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations.// Int J Clin Pract. 2007 May;61(5):725-36.

109. Kuna P. Treatment comparison of budesonide/formoterol with salmeterol/fluticasone propionate in adults aged > or =16 years with

asthma: post hoc analysis of a randomized, double-blind study.// Clin Drug Investig. 2010;30(9):565-79.

110. Laitinen L.A. [et al.] Eosinophilic airmay inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid// Am. Rev.respir. Dis. 1991 Vol.143 №2. P. 423-427.

111. Lasserson TJ, Ferrara G, Casali L. Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Dec 7;(12):CD004106.

112. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Asthma Clinical Research Network for the National Heart, Lung, and Blood Institute Long-acting beta2 agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial.// JAMA.2001 ;285(20):25 83-2593.

113. Leuppi JD, Salzberg M, Meyer L, Bucher SE, Nief M, Brutsche MH, Tamm M. An individualized, adjustable maintenance regimen of budesonide/formoterol provides effective asthma symptom control at a lower overall dose than fixed dosing.// Swiss Med Wkly 2003; 133:302-9

114. Lim S, Jatakanon A, John M, Gilbey T, O'connor BJ, Chung KF, Barnes PJ. Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation. Assessment by various inflammatory markers in mild asthma. //Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jan;159(l):22-30.)

115. Mann M, Chowdhury B, Sullivan E, Nicklas R, Anthracite R, Meyer RJ. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol.// Chest. 2003;124(l):70-74.

116. Masoli M, Weatherall M, Holt S, Beasley R. Moderate dose inhaled corticosteroids plus salmeterol versus higher doses of inhaled corticosteroids in symptomatic asthma.// Thorax. 2005;60(9):730-734.

117. Matz J, Emmett A, Rickard K, Kalberg C. Addition of salmeterol to low-dose fluticasone versus higher-dose fluticasone; an analysis of asthma exacerbations.// J Allergy Clin Immunol. 2001;107(5):783-789.

118. McCormack PL, Lyseng-Williamson KA. Budesonide/formoterol: a review of its use as maintenance and reliever inhalation therapy in asthma.// Drugs. 2007;67(16):2407-31.

119. McMahon AW, Levenson MS, McEvoy BW, Mosholder AD, Murphy D. Age and risks of FDA-approved long-acting p2-adrenergic receptor agonists.// Pediatrics. 2011 Nov;128(5):el 147-54.

120. Miller-Larsson A. [et al.] Prolonged Airway Activity and Improved Selectivity of Budesonide Possibly Due To Esterification. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000 Vol. 162. P. 1455-1461.

121. Moretti AM, Canonica GW, Sanguinetti CM, Mangrella M, Stabilini M, and the CAST Study Team. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol controls asthma symptom severity and maintains lung function with a lower overall dose than fixed dosing: results of an Italian study.// Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):259s [Abstract No. PI703]

122. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM., SMART Study Group The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol.// Chest. 2006;129(l):15-26.

123. Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ, Ducharme FM. Addition of inhaled long-acting beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD005307.

124. Ni Chroinin M, Lasserson TJ, Greenstone I, Ducharme FM. Addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD007949.

125. O'Byrne PM. Cytokines or their antagonists for the treatment of asthma. Chest. 2006 Jul;130(l):244-50.

126. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma.// Am J Respir Crit Care Med 2001. 164(8 Pt 1):1392-1397.1397.

127. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma.// Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171 (2): 129-136.

128. Olsson P, Karlsson G, Ekstrom T, Lindarck N. Adjustable dosing with budesonide/formoterol in a single inhaler reduces costs compared with a conventional fixed dosing regimen.// Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):41 Is [Abstract No. P2643]

129. Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O, Peterson S, Lotvall J. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers.//Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(l):29-34.

130. Papadopoulos N.G. et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma.//Allergy.2012. Vol. 67. № 8. P. 976-997.

131. Pauwels PA, Lofdahl C-G, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne PM, Barnes PJ, Ullman A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group.// N Engl J Med 1997;337:1405-11

132. Pavord ID, Jeffery PK, Qiu Y, et al. Airway inflammation in patients with asthma with high-fixed or low-fixed plus as-needed budesonide/formoterol.// J Allergy Clin Immunol 2009;123:1083-9.

133. Pedersen S. A comparison of efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma/ S.Pedersen , P. O'Byrne// Allergy. 1997. Vol. 52. Suppl. 39. P. Sl-34

134. Pedersen S. Clinical safety of inhaled corticosteroids for asthma in children: an update of long-term trials.// Drug Saf. 2006;29(7):599-612.

135. Peter G. Gibson, Nicolas Saltos, and K. Fakes Acute Antiinflammatory Effects of Inhaled Budesonide in Asthma A Randomized Controlled Trial. // Am J Respir Crit Care Med 2001. Vol 163. pp 32-36.

136. Peter N Huynh, Lyne G Scott, and Kenny YC Kwong. Long-term maintenance of pediatric asthma: focus on budesonide/formoterol inhalation aerosol.// Ther Clin Risk Manag. 2010; 6: 65-75.

137. Pohl WR, Vetter N, Zwick H, Hrubos W (2006) Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol or budesonide: doubleblind study.// Respir Med, 2006, 100(3):551-60.

138. Pohunek P, Kuna P, Jorup C, De Boeck K. Budesonide/formoterol improves lung function compared with budesonide alone in children withasthma.// Pediatr Allergy Immunol. 2006 Sep;17(6):458-65.

139. Price DB, Williams AE, Yoxall S. Salmeterol/fluticasone stable-dose treatment compared with formoterol/budesonide adjustable maintenance dosing: impact on health-related quality of life.// Respir Res. 2007 Jul 4;8:46.

140. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lallooo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study.// Lancet 2006 368:744-753.

141. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, Romero S, Balanzat AM, Atienza T, Lier PA, Jorup C. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, doubleblind trial.// Chest 2006 129:246-256.

142. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights in Europe (AIRE) study.// Eur Respir J 2000; 16:802-7

143. Rice-McDonald G, Bowler S, Staines G, Mitchell C. Doubling daily inhaled corticosteroid dose is ineffective in mild to moderately severe attacks of asthma in adults. Intern Med J. 2005;35(12):693-698.

144. Ringdal N, Chuchalin A, Chovan L, Tudoric N, Maggi E, Whitehead PJ. Evaluation of different inhaled combination therapies (EDICT): a randomised, double-blind comparison of Seretide(tm) (50/250(mcg bd Diskus(tm) versus formoterol (12 meg bd) and budesonide (800 meg bd) given concurrently (both via Turbuhaler(tm)) in patients with moderate-to-severe asthma.// Respir Med 2002;96:851-61

145. Ringdal N, Derom E, Wahlin-Boll E, Pauwels R (1998) Onset and duration of action of single doses of formoterol inhaled via turbuhaler.// Respit Med 92:1017-1021 .

146. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Safety of long-acting p agonists for the treatment of asthma: clearing the air./ Thorax. 2012 Apr;67(4):342-9.

147. Rodrigo GJ, Moral VP, Marcos LG, Castro-Rodriguez JA. Safety of regular use of long-acting beta agonists as monotherapy or added to inhaled corticosteroids in asthma. A systematic review.// Pulm Pharmacol Ther. 2009 Feb;22(l):9-19. Epub 2008 Nov 5.

148. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, Manjra A, Fouquert L, Centanni S, Boulet LP, Naya IP, Hultquist C Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma.// Curr Med Res Opin, 2004, 20:1403-1418.

149. Sears M.R., L-P. Boulet, M. Laviolette, J. M. Fitzgerald, T. R. Bai, A. Kaplan, N. Smiljanic-Georgijev, and J. S-M. Lee Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: impact on airway inflammation in asthma.// Eur Respir J 2008 31:982-989

150. Sears MR, McOvor A, Becker A, Fitzgerald JM, Boulet LP, Ernst P, Goergijev NS, Lee J. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing effectively improves asthma symptom severity: a multicentre

Canadian study.// Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):258s [Abstract No. P1695]

151. Sears MR, Radner F. Safety of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in asthma trials.// Respir Med. 2009 Dec;103(12):1960-8. Epub 2009 Oct 8.

152. Seberová E, Andersson A. Oxis® (formoterol given by Turbuhaler®) showed as rapid an onset of action as salbutamol given by a pMDI.// Respir Med. 2000;94(6):607-611.

153. Shapiro GG, Mendelson LM, Pearlman DS. Once-daily budesonide inhalation powder (Pulmicort Turbuhaler) maintains pulmonary function and symptoms of asthmatic children previously receiving inhaled corticosteroids.// Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 633.

154. Shepherd J, Rogers G, Anderson R, Main C, Thompson-Coon J et al. Systematic review and economic analysis of the comparative effectiveness of different inhaled corticosteroids and their usage with long-acting beta2 agonists for the treatment of chronic asthma in adults and children aged 12 years and over.// Health Technol Assess. 2008 May;12(19):III-IV, 1-360.

155. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA).// BMJ 2000, 320:1368-1373.

156. Sin DD, Man J, Sharpe H, Gan WQ, Man SF. Pharmacological management to reduce exacerbations in adults with asthma: a systematic review and meta-analysis.// JAMA. 2004;292(3):367-376.

157. Soes-Petersen U, Kava T, Dahle R, Lei Y, Dam N. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus conventional best standard treatment in asthma in an attempted 'real life' setting.// Clin Respir J. 2011 Jul;5(3): 173-82.

158. Stallberg B, Olsson P, Jorgensen LA, Lindarck N, Ekstrom T. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing.// Int J Clin Pract 2003;57:656-61

159. Tal A, Simon G, Vermeulen JH, Petru V, Cobos N, Everard ML, de Boeck K. Budesonide/formoterol in a single inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma.// Pediatr Pulmonol. 2002 Nov;34(5):342-50.

160. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson K, Bauer CA, O'Byrne PM, Lofdahl CG, Pauwels RA, Ullman A Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. The FACET International Study Group.// Am J Respir Crit Care Med, 2000, 160(2):594-599.

161. Van der Woude HJ., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b2agonists // Thorax. — 2001. — 56. — 529-535

162. Van der Woude HJ, Boorsma M, Bergqvist PBF, Winter TH, Aalbers R. Budesonide/formoterol in a single inhaler rapidly relieves methacholine-induced moderate-to-severe bronchoconstriction.// Pulm Pharmacol Ther 2004

163. Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R, Merino JM, Jaspal M, Boutet S, Naya I, Price D Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option?// Eur Respir J 2005, 26:819828.

164. Wallin A, Sue-Chu M, Bjermer I, Ward J, Sandstrom T, Lindberg A, Lundback B, Djukanovic R, Holgate S, Wilson S Effect of inhaled fluticasone with and without salmeterol on airway inflammation in asthma.// J Allergy Clin Immunol, 2003,112:72-78.

165. Welsh EJ, Cates CJ. Formoterol versus short-acting beta-agonists as relief medication for adults and children with asthma.// Cochrane Database Syst Rev. 2010 Sep 8

166. Woodcock AA, Gabdonas A, Boonsawat W, Gibbs MR, Bousquet J, Bateman ED Improvement in asthma endpoints when aiming for total

control: salmeterol/fluticasone proprionate versus fluticasone proprionate alone.// Prim Care Resp J, 2007, 16:155-161 .

167. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids.// Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-8

168. Wright A. L. Epidemiology of asthma and recurrent wheeze in childhood//Clin Rev Allergy and Immunol. - 2002. - № 22. - P. 33-44.

169. Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H, Perpina M, Hedman J, O'Neill S, Ekstrom T Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone.// Eur Respir J, 2001, 18:262-268.

/