Особенности обострений бронхиальной астмы тяжёлого течения у пациентов с различными фенотипами заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кравченко Наталья Юрьевна

• Кравченко Наталья Юрьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кравченко Наталья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез бронхиальной астмы

1.2 Особенности фенотипов бронхиальной астмы

1.3. Характеристика бронхиальной астмы в зависимости от тяжести течения

1.4. Факторы риска развития обострений бронхиальной астмы

1.5 Подходы к лечению пациентов с бронхиальной астмой

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Материалы исследования

2.3. Объём и методы исследования

2.4. Статистические методы

ГЛАВА 3. ПРЕДИКТОРЫ РПЗВИТИЯ ОБОСТРЕНИЙ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

3.1. Общая характеристика пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой

в зависимости от частоты обострений заболевания

3.2 Факторы риска развития обострений тяжелой бронхиальной астмы

3.2.1 Влияние уровня контроля над симптомами на развитие обострений тяжелой бронхиальной астмы

3.2.2. Влияние коморбидной патологии на развитие обострений у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой

3.2.3. Влияние интеркуррентной инфекции верхних дыхательных путей на обострения тяжелой бронхиальной астмы

3.2.4. Влияние бронхообструкции на развитие обострений тяжелой бронхиальной астмы

3.2.5 Влияние злоупотребления КДБА на развитие обострений тяжелой бронхиальной астмы

3.2.6 Эозинофилия крови, как предиктор обострения тяжелой бронхиальной астмы

3.2.7. Роль неадекватной базисной терапии и ошибок в технике выполнения ингаляций в развитии обострений тяжелой бронхиальной астмы

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБОСТРЕНИЙ ТЯЖЁЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФЕНОТИПАМИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

4.1. Особенности обострений тяжёлой бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим фенотипом заболевания

4.2. Особенности обострения тяжелой бронхиальной астмы у пациентов с неаллергическим фенотипом заболевания

4.3. Особенности обострений тяжёлой бронхиальной астмы у больных с ожирением

4.4. Особенности обострений тяжёлой бронхиальной астмы у пациентов с фиксированной обструкцией дыхательных путей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. ТЕСТ ПО КОНТРОЛЮ НАД АСТМОЙ / ASTHMA

CONTROL TEST (ACT)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (СПРАВОЧНОЕ). ШКАЛА MRC ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ОДЫШКИ

ПРИЛОЖЕНИЕ В (СПРАВОЧНОЕ). ОПРОСНИКПО ИЗУЧЕНИЮ ОШИБОК ИНГАЛЯЦИОННЫХ УСТРОЙСТВ В ИССЛЕДОВАНИИ CRITICAL

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является широко распространенным заболеванием как в мире, так и в РФ. При этом тяжелая бронхиальная астма (ТБА) — наиболее трудно контролируемая форма БА, наблюдается у 5-15% среди всех пациентов с БА. Несмотря на относительно небольшую долю ТБА в общей структуре БА и разработанные отечественные и международные рекомендации по ее диагностике, лечению и профилактике заболевания — она продолжает оставаться серьезной медицинской и социальной проблемой, а лечение пациентов с данным заболеванием оказывает высокую нагрузку на систему здравоохранения.

Известно, что бронхиальная астма - заболевание, характеризующееся наличием множества фенотипов. Выделение отдельных фенотипов не только позволяет объяснить и спрогнозировать течение заболевания у отдельных пациентов, но и помогает в выборе наиболее адекватной терапии, что в свою очередь позволяет улучшить качество жизни и прогноз больных с БА тяжелого течения.

В течении заболевания часто отмечаются эпизоды клинической нестабильности, которые определяются как обострения. Пациент, страдающий тяжелой бронхиальной астмой, переносит в среднем от 2 до 5 обострений в год, что способствует прогрессированию заболевания. Таким образом, большой практический интерес представляет анализ причин, приводящих к развитию обострения ТБА при каждом конкретном фенотипе и изучение проявлений обострений заболевания у пациентов с наиболее часто встречающимися фенотипами: аллергическим, неаллергическим, с фиксированной обструкцией и БА, ассоциированной с ожирением.

Спектр ингаляционных лекарственных средств, рекомендованных для длительной поддерживающей терапии ТБА разнообразен. Пациенты с ТБА в

качестве базисной терапии получают высокие дозы комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих бета агонистов (ИГКС/ДДБА), М-холинолитики и антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Критические ошибки в использовании того или иного ингаляционного устройства так же могут ухудшить контроль над симптомами и привести к обострению, а значит и прогрессированию заболевания, которое в значительной степени связано с частотой обострений. И все же, у ряда больных ТБА, несмотря на корректный выбор лекарственных препаратов и высокую приверженность к терапии, не удается достичь контроля над симптомами заболевания. Как результат, пациенты начинают злоупотреблять коротко действующими бета агонистами (КДБА) и принимать системные глюкокортикостероиды во время обострения бронхиальной астмы, а затем и в качестве базисной терапии, что приводит к развитию нежелательных побочных реакций и осложнений с сохраняющимся отсутствием контроля заболевания.

Кроме неудовлетворительного контроля над симптомами заболевания у пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой существуют и другие нерешённые вопросы, способствующие развитию обострений заболевания: это тяжёлый коморбидный фон, избыток массы тела, недостаточное использование препаратов генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ).

В этой связи особый интерес представляет изучение особенностей обострений тяжелой бронхиальной астмы при различных фенотипах заболевания, что до настоящего времени не получило должного освещения в научной литературе.

Степень разработанности темы

В современных условиях бронхиальная астма, как одна из ведущих медицинских проблем, является объектом многих метаанализов и клинических исследований. На сегодняшний день на сайте QinicalTrials.gov зарегистрировано около 3900 проектов (https://clinicaltrials.gov), в национальной медицинской библиотеке США (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) представлено более

6

тысяч публикаций, в Российской электронной библиотеке - более 80 тысяч публикаций (https://www.elibrary.ru/), охватывающих проблемы БА. В литературе описаны клинические и функциональные особенности БА [2,11,41,85], характер её течения, особенности обострений, способы лечения, возможности применения биологической терапии [20] и методы оценки уровня контроля [18,107,108], особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Всё больше публикаций посвящается исследованию фенотипов и эндотипов БА. В ряде работ обозначена значимость изучения причин обострения БА, понимание которых необходимо в реальной клинической практике [1,21,24,52,53,58]. Однако, анализ причин, приводящих к развитию обострения тяжелой бронхиальной астмы в зависимости от фенотипа заболевания в доступных научных публикациях, не проводился. Неосвещенным остается вопрос определения особенностей развития и течения самих обострений тяжелой бронхиальной астмы при различных фенотипах заболевания. Таким образом, изучение особенностей развития обострений у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в зависимости от фенотипа заболевания стало предметом нашего исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности обострений бронхиальной астмы тяжёлого течения у пациентов с различными фенотипами заболевания»

Цель работы

Разработать дифференцированные подходы к ведению пациентов с тяжелой бронхиальной астмой путем определения особенностей развития обострения при различных фенотипах заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить влияние различных факторов на развитие обострений бронхиальной астмы тяжёлого течения: уровень контроля над симптомами заболевания, инфекции дыхательных путей, уровень эозинофилии и крови, адекватность предшествующей базисной терапии, ошибок в использовании индивидуальных ингаляционных устройств, наличия коморбидной патологии.

2. Определить клинико-функциональные и лабораторные показатели при развитии обострении бронхиальной астмы тяжелого течения у пациентов с аллергическим фенотипом заболевания.

3. Изучить особенности клинического течения, показатели лабораторных, функциональных и гемодинамических параметров при развитии обострения у пациентов с неаллергическим фенотипом бронхиальной астмы тяжелого течения.

4. Определить характерные клинические, лабораторные, функциональные параметры обострения бронхиальной астмы тяжелого течения у пациентов фенотипом ассоциированного с ожирением.

5. Изучить особенности клинической картины, функциональных, лабораторных показателей развития обострения тяжелой бронхиальной астмы у пациентов с фенотипом фиксированной бронхиальной обструкцией дыхательных путей.

Научная новизна

Впервые установлены факторы, влияющие на частоту и степень выраженности обострения бронхиальной астмы тяжелого течения при различных фенотипах заболевания на основании анализа данных регистра Российской Федерации. Выявлено, что в развитии обострений ТБА при всех фенотипах заболевания ведущая роль принадлежит неудовлетворительному контролю над симптомами.

Впервые определен вклад коморбидной патологии, избыточного применения коротко действующих бета агонистов (КДБА), ошибок в использовании индивидуальных ингаляционных устройств, уровня эозинофилии крови в развитие обострений тяжелой бронхиальной астмы при каждом фенотипе заболевания.

Впервые проведен анализ предшествующей терапии: ингаляционной (базисной и «скоропомощной»), генно-инженерной биологической терапии у пациентов с различными фенотипами тяжелой бронхиальной астмы:

8

аллергическим, неаллергическим, с фиксированной бронхиальной обструкцией, ассоциированным с ожирением.

Впервые определены особенности развития и течения обострений тяжелой бронхиальной астмы для каждого фенотипа заболевания: аллергического, неаллергического, с фиксированной бронхиальной обструкцией, ассоциированного с ожирением.

Впервые разработан алгоритм профилактики обострений для каждого фенотипа тяжелой бронхиальной астмы с целью сокращения их частоты и предотвращения прогрессирования заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования взаимосвязи клинико-лабораторных, инструментальных, функциональных показателей с частотой и характером обострений бронхиальной астмы тяжелого течения при различных фенотипах позволят оптимизировать алгоритмы ведения пациентов на амбулаторном и стационарном этапах оказания медицинской помощи. Результаты исследования способствуют организации персонифицированного подхода к ведению больных с обострениями бронхиальной астмой тяжелого течения.

Методология и методы исследования

Исследование проведено на базе Городской клинической больницы им. Д.Д. Плетнева Департамента Здравоохранения г. Москвы на основании данных Всероссийского регистра пациентов с ТБА.

Исследование было закрытое, ретроспективное, когортное, поперечное, проведено в условиях реальной клинической практики и включало в себя сбор анамнеза, анкетирование, физикальное обследование, проведение спирометрии, оценку результатов лабораторных и инструментальных исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основным фактором, определяющим частоту развития обострений у больных тяжелой бронхиальной астмой при всех фенотипах, является неудовлетворительный контроль над симптомами заболевания.

2. У пациентов с бронхиальной астмой тяжелого течения предикторами развития обострения заболевания являются декомпенсация коморбидной патологии, предшествующая респираторная инфекция, избыточное потребление КДБА, эозинофилия крови, наличие ошибок в технике использования ингаляционных устройств, неадекватная базисная терапия.

3. Принадлежность пациента к определенному фенотипу ТБА определяет частоту и тяжесть обострения заболевания, его клинические, функциональные и лабораторные проявления.

4. Пациенты разных фенотипов тяжелой бронхиальной астмы имеют различия в уровне контроля над симптомами заболевания, который ассоциирован с частотой использования КДБА, коморбидным фоном, ошибками в технике использования ингаляционных устройств средств базисной терапии: ошибки техники ингаляций наиболее часто регистрируются при неаллергическом фенотипе и при фиксированной обструкции верхних дыхательных путей. Коморбидная патология и злоупотребление КДБА играют ключевую роль в развитии обострения заболевания у больных с ожирением.

5. Дифференцированный подход к ведению больных ТБА в виде разработки алгоритма профилактики обострения для каждого фенотипа заболевания способен улучшить контроль над симптомами, снизить частоту обострений заболевания, в том числе тяжёлых.

Степень достоверности и апробация диссертационной работы

Достоверность полученных результатов подтверждается объемом клинико-лабораторных и функциональных исследований 2060 больных с использованием методов диагностики и статистического анализа. Результаты диссертации представлены на 3 всероссийских научных конференциях с международным участием: ХХХ1 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания 26-29 октября 2021г., XXXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания 18-21 октября 2022г., IV Научно-методическом форуме организаторов здравоохранения 6-8 декабря 2022г.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют шифру научной специальности 3.1.29. Пульмонология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности паспорта научных специальностей ВАК (медицинские науки) в пунктах: п.1. Изучение органов дыхания в эксперименте и у человека с использованием инструментальных методов исследований и п.5. Изучение показаний, эффективности и механизмов терапии болезней органов дыхания, совершенствование тактики и стратегии терапии и профилактики болезней органов дыхания.

Внедрение в практику результатов исследования

Разработанные практические рекомендации по оптимизации алгоритмов ведения пациентов с тяжелой бронхиальной астмой на амбулаторном и стационарных этапах оказания медицинской помощи внедрены в работу Городской клинической больницы им. Д.Д. Плетнева Департамента Здравоохранения г.Москвы и отдела дифференциальной диагностики туберкулеза и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ ЦНИИТ.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, входящих в перечень рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ

организации

Диссертационная работа проводилась в рамках научно-исследовательской работы отдела дифференциальной диагностики туберкулеза и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ ЦНИИТ «Особенности течения различных заболеваний бронхо-легочной системы в современных условиях»

Личный вклад автора в исследование

В исследовании лично автором выполнено: планирование, поиск и анализ литературы в соответствии с тематикой работы, сбор и обобщение всех данных из регистра РФ по анкетированию пациентов с ТБА, выполнению физикального, лабораторного и функционального обследования, статистическая обработка и анализ результатов обследований, ориентированных на оценку функции респираторной системы, подведение итогов исследования и представление их в публикациях.

Объём и структура работы

Работа представлена в традиционной форме, изложена на 156 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, глав с изложением результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст работы содержит 19 рисунков, 25 таблиц и 3 приложения. Список литературы включает в себя 149 источников, из них 37 отечественных и 112 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное хроническое воспаление дыхательных путей, сопровождающееся респираторными симптомами, такими как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности, и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей.

Это одно из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний у детей и взрослых. Порядка 348 миллионов пациентов во всем мире страдают БА, и по прогнозам эта цифра будет увеличиваться до 400 миллионов к 2025г. Принято считать, что рост заболеваемости связан с урбанизацией [30,68]. В РФ, по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых составляет 6,9% [ 17,61], а среди детей и подростков - около 10% [17].

По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) на 2017 г. в США 25,2 миллионов (7,9%) человек страдали БА. Из них 6,2 миллионов (8,4%) - дети, при этом 4,4% -пациенты в возрасте от 0 до 4 лет; 8,8% - дети от 5 до 14 лет; 11,1% - от 15 до 17 лет. От БА в год умирают примерно 250000 человек, при этом показатели смертности слабо коррелируют с распространенностью заболевания. Вероятно, распространенность существенно недооценивается в странах с ограниченными ресурсами, где основные лекарства от астмы недоступны, а пациенты испытывают трудности с доступом к медицинской помощи. Известно также, что распространенность БА остается стабильной или снижается во многих развитых странах, но быстро растет в развивающихся странах по мере вестернизации образа жизни [114].

Недооценка легких и редких эпизодов БА, как правило, приводит к поздней диагностике, когда уже развивается среднетяжелая или тяжелая степень

болезни. Гиподиагностика заболевания приводит к отсутствию или позднему началу лечебных и профилактических мероприятий. Таким образом, пациенты с лёгким течением БА мало вовлекаются в лечебно-профилактические программы, которые наиболее эффективны в достижении высокого качества жизни больного, в связи с чем становится понятной важность выявления болезни на ранних стадиях её развития. Это положение является одним из центральных в стратегии лечения и профилактики заболевания.

Современная концепция патогенеза БА констатирует, что в её основе лежит хронический иммуновоспалительный процесс. Аллергическое воспаление при БА реализуется за счет синтеза цитокинов. В развитии воспаления слизистой оболочки бронха участвуют многие медиаторы, выделяемые клетками бронхиального эпителия, тучными клетками, эозинофилами, макрофагами, дендритическими клетками и тромбоцитами [98]. Они активируют как иммунологические, так и неиммунологические механизмы развития воспаления. Тучные клетки, помимо ^Е-специфических реакций, активируют иммунные комплексы, комплементарные факторы, лектины, фосфолипазу А, различные пептиды, опиаты и т. д. В бронхиальной системе имеются две субпопуляции тучных клеток: мукозные тучные клетки и тучные клетки соединительной ткани [43]. Тучные клетки высвобождают гистамин, простагландины и лейкотриены, которые обладают хемотаксическими свойствами, способствуя развитию воспаления.

Немаловажную роль в патогенезе БА играют макрофаги, нейтрофилы и клетки бронхиального эпителия. По сути, ^Е может вступать во взаимодействие с каждой из этих клеток, так как они, также как и тучные клетки, располагают соответствующими Fc-рецепторами к ^Е [99]. В результате протеолиза чувствительная часть рецептора может отделяться от клеточной мембраны, циркулировать в крови и играть существенную роль в регуляции ^Е-опосредованного иммунного ответа [72]. Триггерными клетками астматического воспаления являются и клетки бронхиального эпителия, вырабатывающие простагландины, лейкотриены и цитокины [1 21]. Большую роль играют также

14

эозинофильные гранулоциты: они обнаруживаются в крови, мокроте и бронхоальвеолярном лаваже. Концентрация эозинофильного катионного протеина в сыворотке коррелирует с числом эозинофилов и является прямым показателем степени тяжести астматического воспаления [80].

Генетическая предрасположенность к астме известна уже много лет, особенно среди пациентов, родственники которых страдают БА и/или другими атопическими заболеваниями. Был проведен ряд крупных общегеномных ассоциативных исследований (GWAS) с целью выявления конкретных наборов генов, связанных с БА, и для определения связей между генетическими и клиническими характеристиками заболевания. Была выявлена связь между полиморфизмами IL33, IL1RL1/IL18R1, HLA-DQ, SMAD3 и IL2RB9 и локусом на хромосоме 17q21, включая гены ZPBP2, GSDMB и ORMDL3. Эти гены связаны с нарушениями функции эпителиального барьера и врожденных и адаптивных иммунных реакций, способствующих развитию астмы. ORMDL3 и IL1RL1/IL18R1 были подтверждены как значимые ассоциации генов в когорте больных тяжелой БА, хотя до сих пор не было идентифицировано ни одного гена, специфичного для тяжелой астмы. Однако некоторые из SNP (однонуклеотидный полиморфизм) генов коррелируют с риском госпитализации из-за тяжелого обострения астмы, таким образом потенциально усиливая генетические факторы в развитии специфических фенотипических черт, таких как восприимчивость к обострению и резистентность к терапии [49].

1.2 Особенности фенотипов бронхиальной астмы.

Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике. Фенотип (от греческих слов 9aivro (phaino) - являю, обнаруживаю - и тшо<; (typos) - образец) - совокупность характеристик, присущих индивиду на определённой стадии развития, развивающихся в результате взаимодействия генетических факторов под воздействием окружающей среды.

Фенотипы астмы могут быть классифицированы в соответствии с клиническими симптомами, специфическими триггерами, воспалительным или иммунным статусом и ответом на стандартную терапию. [85,143].

Для определения фенотипа предусмотрено использование ряда диагностических тестов. Идентификация фенотипических особенностей заболевания необходима для выбора персонифицированных тактики лечения и профилактики БА. Тем не менее в настоящее время тесная взаимосвязь между патологическими особенностями и определенными клиническими паттернами или ответом пациента на терапию не обнаружена. Значимость клинических фенотипов БА требует дальнейших исследований. [17,108,114, 112].

Европейская академия аллергии и клинической иммунологии предложила опосредованную иммунологическими механизмами БА, классифицировать как аллергическую. Для аллергической астмы характерен ранний дебют, наследственная предрасположенность, наличие аллергического дерматита, аллергического ринита, пищевой аллергии в анамнезе, обострение после контакта с аллергеном, эозинофильный характер воспаления, хороший ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами. При обнаружении участия IgE-антител в формировании воспалительного процесса, БА классифицируют как ^Е-опосредованную аллергическую БА или атопическую бронхиальную астму [25]. Иммунологически аллергическая астма характеризуется развитием аберрантного иммунного ответа с преобладающим адаптивным профилем Т-хелперных клеток 2-го типа (^2), направленным против вдыхаемых аллергенов. Такой ^2-ответ посредством секреции цитокинов, таких как интерлейкин (1Ь) -4, ГЬ-5, ГЬ-13, управляет многими кардинальными признаками аллергической астмы, такими как эозинофильное воспаление, гиперсекреция слизи, гиперреактивность дыхательных путей и повышенные уровни иммуноглобулинов типа Е (^Е) в сыворотке крови. Исследователями медицинского колледжа Висконсина было показано, что нейтрофилы крови и смыва из носа пациентов с атопической астмой экспрессируют более высокие поверхностные уровни CD49d, чем нейтрофилы здоровых людей. CD49d

16

экспрессия дополнительно повышается через шесть часов после воздействия аллергена, что предполагает возможное взаимодействие между нейтрофилами и специфическими аллергенами [131]. Интересно, что взаимодействие между специфическими аллергенами и ^Б на поверхности нейтрофилов усиливает функциональные реакции, увеличивая секрецию нейтрофильных продуктов, таких как матриксная металлопротеиназа 9 (ММР-9), эластаза нейтрофилов (КБ), миелопероксидаза, ГЬ-8, эозинофильный катионный белок и активные формы кислорода (АФК) [132].

Другой фенотип БА - неаллергический. Неаллергическая тяжелая БА чаще встречается и дебютирует у взрослых, не связана с аллергией. Профиль воспаления дыхательных путей у больных с этим фенотипом может быть эозинофильным, нейтрофильным, смешанным или малогранулоцитарным. В зависимости от характера воспаления у больных неаллергической БА может отсутствовать ответ на терапию ИГКС. Для неаллергического фенотипа БА характерны также неконтролируемое течение заболевания, частые обострения заболевания, связанные с вирусной и бактериальной инфекциями, низкие показатели функции внешнего дыхания [7]. Поддержанию персистирующего воспаления в дыхательных путях больных неаллергической поздней астмой способствуют нейтрофилы. Следствием их активности является формирование ремоделирования, за счет чего может определяться рефрактерность к ИГКС, особенно у больных с неконтролируем течением астмы. По данным исследователе Ставропольского государственного медицинского университета особенностями неаллергического фенотипа бронхиальной астмы являются начало заболевания после 30 лет, преобладание женщин (85,8%), частое развитие среднетяжелых (28,6%) и тяжелых (57,1%) форм бронхолегочного процесса, сочетание с хроническим полипозным риносинуситом (14,3%), распространенная персистенция респираторных патогенов (74,2%), развитие эозинофильного (34,3%), нейтрофильного (22,8%) и смешанного гранулоцитарного воспаления (28,6%) [37]. Терапия неаллергической БА не отличается от терапии аллергической БА и включает ИГКС с добавлением ДДБА

17

или тиотропия бромида. Для достижения контроля заболевания дополнительно может быть увеличена доза ИГКС или добавлен АЛТП либо теофиллин [70]. Ответ на лекарственные препараты может сильно различаться, поскольку не ясно, является ли БА совокупностью различных состояний или одним состоянием с несколькими механизмами и фенотипами [115].

Проблема дифференциальной диагностики аллергической и неаллергической астмы обычно проводится на основе сенсибилизации к аллергенам, так что отсутствие сенсибилизации может привести к тому, что пациента лечат как страдающего неаллергической астмой.

Аллергическая астма - наиболее распространенный фенотип астмы с отличительными клиническими характеристиками и биомаркерами. Он определяется на основе наличия аллергической сенсибилизации, но может перекрываться другими фенотипами. При сравнительном анализе было отмечено, что средний возраст начала аллергической астмы моложе, чем у неаллергической астмы. Хотя спектр аллергической астмы может варьировать от легкой до тяжелой, исследования показали, что аллергическая астма менее тяжелая, чем неаллергическая. Уровни общего ^Е обычно выше при аллергической астме по сравнению с неаллергической. Уровень цитокинов ^2, как правило, повышен в секрете и периферической крови пациентов с аллергической астмой. Рядом исследователей сообщалось, что атопия обратно пропорциональна стойкой обструкции дыхательных путей и их ремоделированию [36].

Аллергическая астма чаще встречается у пациентов мужского пола, в то время как неаллергическая астма чаще встречается у пациентов женского пола, и нет никакой разницы в распространенности курения среди пациентов этих двух фенотипов [61,124].

В одном исследовании сообщалось, что средний возраст заболевания составил 15,8 лет при аллергической астме по сравнению с 32,2 годами при неаллергической астме. И наоборот, атопия реже встречалась при астме с поздним началом [83].

Анализ некоторых данных позволяет предположить, что семейный анамнез астмы чаще встречается при аллергической, чем при неаллергической астме [61], тогда как другие исследования не подтверждают это наблюдение

[119].

Пациенты с аллергической астмой чаще, чем люди с неаллергической астмой, сообщают о сезонных изменениях своих симптомов. Пациенты с аллергической астмой могут быть классифицированы, как имеющие "незначительные, умеренные или выраженные" симптомы, и когорты с трудно контролируемой или тяжелой аллергической астмой. Однако некоторые исследования пациентов с различной степенью тяжести астмы утверждают, что аллергическая астма по сравнению с неаллергической протекает менее тяжело [61,64,95,124]. Также некоторые научные публикации свидетельствуют о том, что пациенты с аллергической астмой по сравнению с неаллергической имеют меньшую потребность в пероральных глюкокортикостероидах [ 61,124]. Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, встречается чаще и протекает тяжелее при аллергической, чем при неаллергической астме. Отмечается повышенная распространенность аллергического риноконъюнктивита и атопического дерматита у пациентов с аллергической астмой. Однако нет различий в распространенности симптомов ринита между пациентами с аллергией и пациентами с неаллергической астмой, у последних из которых предположительно наблюдается неаллергический ринит. Полипы носа и хронический риносинусит реже встречаются при аллергической астме по сравнению с неаллергической [124].

Многие научные исследования доказывают, что эозинофилия периферической крови наблюдается как при аллергической, так и при неаллергической астме, коррелирует с обструкцией дыхательных путей и может предсказывать обострения заболевания [82, 147].

Некоторые исследования продемонстрировали более высокие уровни периферической эозинофилии у пациентов с аллергией по сравнению с пациентами с неаллергической астмой. Также сообщается о меньшем

19

ремоделировании бронхов при анализе данных компьютерной томографии у пациентов с аллергическим фенотипом по сравнению с пациентами, имеющими неаллергический фенотип [55].

Проблема избыточного веса и ожирения в настоящее время очень актуальна во всем мире и обсуждается специалистами различных клинических направлений: эндокринологами, кардиологами, гинекологами, неврологами, ортопедами. Не обошёл стороной этот вопрос и пульмонологов. БА на фоне ожирения характеризуется выраженными симптомами со стороны органов дыхания и незначительным эозинофильным воспалением дыхательных путей. Пациенты с БА и ожирением имеют особый фенотип, проявляющийся не только наличием определенных сопутствующих заболеваний, но и особенностями контроля патологии, в т. ч. глюкокортикостероидами (ГКС). Так, наиболее выраженное повышение уровня лептина у больных БА с тяжелым течением, получающих системные ГКС (включая пациентов с глюкокортикоидной зависимостью), что может указывать на патогенетическую роль ожирения при БА [15]. Учеными Медицинского исследовательского института Хантера обнаружена прямая зависимость между ИМТ и ухудшением контроля БА у детей, и обострением БА у взрослых. Усиление воспаления, наблюдаемое при ожирении, может помочь объяснить эту связь. Жировая ткань выделяет провоспалительные молекулы, такие как ГЬ-6, фактор некроза опухоли-альфа, С-реактивный белок и лептин, которые способствуют иммунному ответу [146]. Также известно, что лептин, как и другие цитокины, секретируемые жировой тканью, может способствовать развитию резистентности к терапии ГКС, тем самым снижая контроль над БА [142].

Ожирение связано с усилением системного лейкотриенового воспаления у пациентов с БА. Лейкотриены представляют собой провоспалительные вещества, выделяемые тучными клетками, которые играют ключевую роль в бронхоконстрикции при астме. Таким образом, избыток жировой ткани может способствовать воспалению дыхательных путей, усугубляя симптомы астмы [ 40, 67].

Необходимо подчеркнуть, что БА у больных с ожирением протекает крайне тяжело. У таких пациентов БА трудно контролируема, плохо отвечает на стандартную терапию. Опять-таки у этих больных выражен коморбидный фон, так как ожирение само по себе может быть предиктором развития многих хронических заболеваний и метаболических нарушений [103].

Однако стоит отметить, что не у всех пациентов с ожирением развивается БА, т.о. нет доказательств, подтверждающих линейную связь между излишним весом и развитием БА. Таким образом, маловероятно, что только жировая нагрузка вызывает астму; скорее всего это последствие, вызванное метаболическими нарушениями и системным воспалением, которые сопровождают ожирение, распространенность которого в последние десятилетия продолжает расти, поскольку западные модели питания с употреблением большого количества насыщенных жиров и быстрых углеводов, красного и обработанного мяса, выпечки из рафинированной муки и фастфуда стали более распространенными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кравченко Наталья Юрьевна, 2023 год

использования КДБА.

3.2.6 Эозинофилия крови, как предиктор обострения тяжелой бронхиальной астмы.

Эозинофилия крови более 300 кл/мкл нами была выявлена у 559 (27,1%) больных ТБА. Средний уровень эозинофилов в крови составил, в группе пациентов с редкими обострениями - 222(16:286,7), с частыми - 263(48,5:342,5) р<0,05. Результаты сравнительного анализа средних показателей эозинофилов крови у пациентов с различной частотой и тяжестью обострений представлены в следующей таблице 13.

3 2.5 2

ы

рыит 1.5

л

1

0.5 0

Таблица 13 - Сравнительная характеристика основных параметров течения ТБА у пациентов в зависимости от уровня эозинофилии крови.

Параметр Эозинофилы крови <300кл/мкл Эозинофилы крови >300кл/мкл Значимость

Общее количество, п 1501 559

Возраст 61,6 (54:71) 60,7 (52:71) р>0,05

Курящие 471 (31,4%) 208 (37,4%) р<0,1

Сенсибилизация 4 (0,3%) 298 (53,3%) р<0,01

Пациенты с коморбидной патологией, п(%) 910 (60,6%) 441 (78,9%) р<0,05

Дневные симптомы 1465 (97,6%) 550 (98,4%) р>0,1

Ночные симптомы 1150 (76,6%) 356 (63,7%) р<0,1

Ограничение физической нагрузки 1433 (95,5%) 543 (97,1%) р>0,05

Отсутствие контроля ТБА 1257 (83,7%) 525 (93,9%) р<0,1

Неадекватная терапия, п(%) 1422 (94,7%) 360 (64,4%) р<0,01

Потребность в СГКС 53 (3,5%) 145 (26%) р<0,01

Избыток КДБА 549 (36,6%) 301 (53,8%) р<0,01

Проведение биологической терапии 55 (3,7%) 38 (6,8%) р<0,01

Количество пациентов, имеющих более 3 обострений, п(%) 870 (58%) 306 (54,7%) р>0,05

Частота обострений 6,4 (2,1:8,2) 5 (3,5:10,1) р>0,05

Количество госпитализированных, п (%) 818 (54,5%) 288 (51,5%) р>0,05

Частота госпитализаций 1,8 (1:2,2) 1,5 (1,1:2,6) р<0,01

Количество пациентов на ИВЛ, п (%) 142 (9,5%) 89 (15,9%) р<0,01

Частота ИВЛ 0,12 (0,06:0,2) 0,3 (0,1:0,4) р<0,01

*различия считались достоверными при р<0,05

Оценка основных параметров течения ТБА показал, что курильщиков, пациентов с коморбидными заболеваниями, больных, избыточно применяющих КДБА и нуждающихся в назначении СГКС существенно больше было среди

пациентов с гиперэозинофилией крови. 0тсутствие контроля над симптомами ТБА также чаще определялось у пациентов с высоким содержанием эозинофилов в крови. Анализ частоты и тяжести обострений в подгруппах не показал разницы по частоте обострений и госпитализаций, однако пациенты с повышенным уровнем эозинофилов в крови чаще имели фатальные обострения заболевания (0,12(0,06:0,2) уб (0,3(0,1:0,4), р<0,01). Сравнение функциональных параметров у пациентов с ТБА между подгруппами с различным уровнем эозинофилов в крови не подтвердило разницы по степени бронхообструкции, однако продемонстрировало более высокую гиперреактивность бронхов у пациентов с гиперэозинофилией (таблица 14).

Таблица 14 - Функциональные показатели у пациентов с различным уровнем эозинофилов в крови.

Параметр Эозинофилы крови <300кл/мкл Эозинофилы крови >300кл/мкл Значимость

0бщее количество, п 1501 559

ФЖЕЛ, л 2,1 (1,6:2,5) 2,34 (1,6:2,7) р<0,05

ФЖЕЛ, % от должного 68,5 (57,8:88,8) 69,9 (53,5:85,4) р>0,1

0ФВ1, л 1,5 (0,07:1,75) 1,3 (0,08:1,75) р>0,5

0ФВ1, % от должного 54,9 (42,7:69,2) 54,7 (40:69,4) р>0,5

Прирост 0ФВ1, % от исходного 1,7 (0,2:8,5) 6,5 (0,5:11,8) р<0,01

0ФВ1/ФЖЕЛ, % от должного 66,8 (55:73,1) 64,1 (55,6:76,1) р<0,01

*различия считались достоверными при р<0,05

3.2.7. Роль неадекватной базисной терапии и ошибок в технике выполнения ингаляций в развитии обострений тяжелой бронхиальной астмы.

Среди факторов риска развития обострений ТБА немаловажную роль играет неадекватная базисная терапия. Неадекватность терапии может проявляться неправильно подобранным препаратом, некорректным его использованием, недостаточностью применяемой дозы. В нашем исследовании 529(25,7%) пациентов с ТБА получали низкие дозы ИГКС, т.е. недостаточные

для осуществления контроля над симптомами и не соответствующее степени тяжести заболевания. В качестве базисной терапии ТБА большинство пациентов использовали комбинацию ИГКС и ДДБА - 1791 больных (86,9%). Наиболее часто используемая базисная комбинация: будесонид/формотерол - 1022 пациента (49,6%). В качестве препарата «скорой помощи» использовали ипратропия бромид/фенотерол 446 (21,7%) пациентов (рисунок 4 на стр.55).

При анализе базисного лечения ТБА было выявлено, что до обращения к пульмонологу 159 (7,7%) больных вообще не получали ИГКС, 850 пациентов (41,3%) часто использовали КДБА. Обращало на себя внимание редкое применение препаратов биологической терапии ТБА (103 пациента, 5%), даже у пациентов с аллергическим фенотипом. Пациенты, получающие адекватную и неадекватную базисную терапию, по возрасту и полу не отличались, но во второй подгруппе существенно больше было курящих пациентов и лиц с коморбидной патологией (таблица 15).

Таблица 15 - Сравнительная характеристика пациентов с ТБА, получавших адекватную и неадекватную базисную терапию.

Параметр Адекватная базисная терапия ТБА Отсутствие адекватной базисной терапии ТБА Значимость р

Общее количество, п 1531 529

Возраст 59 59 р>0,05

Курящие 445 (29,1%) 234 (44,2%) р<0,01

Пациенты с коморбидной патологией, п (%) 981 (64,1%) 370 (69,9%) р<0,05

Дневные симптомы 1506 (98,4%) 509 (96,2%) р<0,01

Ночные симптомы 1257 (82,1%) 360 (68,1%) р<0,05

Ограничение физической нагрузки 1461 (71%) 515 (98,8%) р>0,05

Отсутствие контроля ТБА 1315 (85,9%) 467 (97,4%) р>0,05

Потребность в СГКС 151 (9,9%) 40 (7,6%) р>0,05

Количество пациентов, имеющих более 3 обострений, п(%) 952 (62,2%) 224 (42,3%) р<0,01

Частота обострений 5,9 (2,1:8,2) 6,6 (3,5:10,1) р>0,05

Количество госпитализированных, п (%) 829 (54,2%) 277 (52,4%) р>0,05

Частота госпитализаций 1,68 (1:2,2) 1,84 (1,1:2,6) р>0,05

Количество пациентов на ИВЛ, п (%) 179 (11,7%) 52 (9,8%) р>0,05

Частота ИВЛ 0,15 (0,06:0,3) 0,32 (0,1:0,5) р<0,01

Частое использование КДБА, п(%) 635 (41,5%) 215 (40,6%) р>0,05

*различия считались достоверными при р<0,05

В обеих подгруппах определялся высокий процент пациентов, неконтролирующих симптомы заболевания, курящих было в 1,5 раза больше среди пациентов, получавших низкие дозы ИГКС, нежели имеющих адекватную базисную терапию. Количество пациентов, избыточно использующих КДБА, статистически не отличалось, однако частота обострений, госпитализаций и необходимость проведения ИВЛ была намного больше у пациентов, не получающих в достаточном объёме базисные препараты. Данные лица в 54% случаев имели исходно низкий показатель 0ФВ1 54% (40:60,4) от должных величин.

Кроме этого, в результате исследования было выявлено, что колоссальное количество больных 1695 (82,3%) больных допускали различные ошибки при использовании индивидуальных ингаляционных устройств (даже после обучения), что могло иметь решающее значение в неэффективности терапии и увеличении частоты обострений ТБА. Среднее число ошибок при ингаляциях средств базисной терапии ТБА составило 1,04(0,12:1,1) при этом у 1102 (53,5%) респондентов зафиксирована 1 ошибка, у 350 (17%) пациентов - 2, у 263 (22,3%) больных - 3, у 148 (7,2%) - 4 ошибки. В группах пациентов с редкими обострениями и частыми обострениями ТБА показатель ошибок техники ингаляции был достаточно высок: у 654 (74%) и 1041 (88,6%) респондентов соответственно. Наибольший удельный вес ошибок определен у больных с неаллергическим фенотипом заболевания - 84,5% и у пациентов с ТБА с фиксированной обструкцией - 86,5%. Наименьший (77,1%) - у лиц с аллергическим фенотипом (рисунок 16).

%

100 80 60 40 20 0

77.1

22.9

84.5

15.5

78.1

21.9

Аллергическая Неаллергическая ТБА с ТБА ТБА ожирением

86.5

13.5

ТБА с фиксированной обструкцией

0тсутствие ошибок ■ Наличие ошибок

Рисунок 16 - Распределение пациентов с разными фенотипами ТБА в зависимости от наличия или отсутствия ошибок в технике ингаляций.

В следующей таблице 16 представлена частота различных ошибок при выполнении ингаляции средств базисной терапии.

Таблица 16 - 0шибки техники ингаляции пациентов с ТБА.

0шибки техники ингаляции Количество (%)

Не снимает крышку перед ингаляцией 0

Недостаточное усилие вдоха 1475 (87%)

Неправильный наклон головы 458 (27%)

Не выдыхает перед ингаляцией 645 (38,1%)

Нет задержки дыхания после ингаляции 85 (5%)

Не плотно обхватывает губами мундштук 542 (32%)

Применяет ингалятор с истекшим сроком 158 (7,7%)

Пациент применяет пустой ингалятор 12 (0,6%)

Не приводит в действие устройство (только М01) или не 0

вдыхает через рот

После вдыхания не заменяет крышку 0

Нет синхронизации при ингаляции 1322 (78%)

Быстро вдыхает 932 (55%)

Неправильная подготовка второй дозы, время или 407 (24%)

ингаляции

Быстрый выдох после ингаляции 203 (12%)

Выдыхает в устройство перед ингаляцией 10 (0,5%)

Наиболее часто пациенты не могли выполнить синхронно маневр вдоха (78%), а также у 87% лиц отмечалось недостаточное усилие вдоха, что приводило

к недостаточной экспозиции лекарственного препарата и недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому, на наш взгляд, исследование скорости вдоха пациента необходимо включить в рутинные функциональные исследования при курации больных тяжелой бронхиальной астмой.

Таким образом, проанализировав показатели 2060 пациентов с ТБА мы пришли к заключению, что основными факторами, способствующими развитию обострения заболевания, являются: отсутствие контроля над симптомами ТБА, декомпенсация коморбидной патологии, предшествующая инфекция дыхательных путей, выраженная бронхиальная обструкция, избыточное применение КДБА, неадекватная базисная терапия, ошибки ингаляционной техники.

Мы не нашли взаимосвязи между возрастом и неудовлетворительным контролем заболевания, но обнаружили зависимость от курения и коморбидного фона пациента. Почти треть (28,3%) этих пациентов не получала адекватной базисной терапии, что приводило к избыточному использованию КДБА в 34,5% случаев и частым обострениям заболевания (более 3 раз в год). Обострения у этих больных протекали крайне тяжело и требовали госпитализации в стационар в 98,7% случаев, а в 12% в отделение ОРИТ с целью проведения ИВЛ.

Неудовлетворительный контроль над симптомами заболевания наиболее часто демонстрировали пациенты с аллергическим фенотипом ТБА (90,3%), хотя и у пациентов с другими фенотипами заболевания он наблюдался достаточно часто (85,3-86% случаев).

Второе место в списке причин, провоцирующих развитие обострения ТБА в нашем исследовании, занимала декомпенсация сопутствующих заболеваний, которую мы отметили у 1351 (65,6%) больных: наиболее распространенной была сердечно-сосудистая патология, а именно артериальная гипертензия 79% случаев, ИБС - в 30% случаев, ХСН - в 16,1% случаев. Далее - аллергический ринит (48,2%), примерно поровну распределялась доля ХОБЛ, сахарного диабета, хронического риносинусита с полипами (13-15,9%). При этом 536 человек (26%) имели 3 и более хронических заболеваний. Это были возрастные

79

пациенты (66,1(60:71) лет), как правило с большим стажем курения, избыточной массой тела и низким ОФВ1 (55,1% должной величины). Обострение ТБА, развившееся вследствие декомпенсации сопутствующего заболевания, более чем у половины больных (58,6%) потребовало госпитализации в стационар и в 12,7% - применения ИВЛ. Обнаруженные факты позволяют нам рассматривать декомпенсацию сопутствующей патологии, как очень важный предиктор развития обострения у пациентов с ТБА. Наибольшее количество коморбидных состояний мы обнаружили у пациентов с фенотипом ТБА с ожирением (80,2%), наименьшее - у пациентов с аллергическим фенотипом (50,9%).

На третьем месте среди выявленных причин, приводивших к обострению ТБА, была предшествующая инфекция верхних дыхательных путей, повлекшая за собой госпитализацию в стационар почти половину больных ТБА - 580 (52,4%), 78 (7%) пациентов были переведены в отделение реанимации ввиду развития тяжелой дыхательной недостаточности. Частота ИВДП, как предиктора развития обострения ТБА среди больных с различными фенотипами была неодинаковой: при неаллергическом - у 32% пациентов, на втором месте были пациенты с ожирением - 24%, реже всего инфекция приводила к обострению аллергической ТБА, всего в 5% случаев.

Избыточное использование КДБА в лечении пациентов с ТБА мы зарегистрировали у 850 человек (41,3%), в основном среди лиц, имеющих фенотип ФОДП, что составило 47,3% случаев. Данный показатель имел взаимосвязь с выраженностью бронхиальной обструкции (по снижению уровня ОФВ1), наибольшее проявление которой мы наблюдали также у пациентов именно этого фенотипа (до 55,1(42,5:68,1) д.в.). Кроме того, мы заметили, что у 529 человек с ТБА из 850 отсутствовала адекватная базисная терапия, что возможно и способствовало злоупотреблению КДБА. Клинический портрет пациента как с недостаточным объёмом базисных препаратов, так и с избыточным применением КДБА выглядел практически идентично: эти лица принадлежали в основном к фенотипу ТБА с ожирением и с ФОДП, преимущественно были курящими с большим количеством коморбидной

80

патологии, половина из них имела низкий уровень 0ФВ1 (54% (40:60,4)д.в.). Данные пациенты в подавляющем большинстве (86,5%) допускали различные ошибки в использовании индивидуальных ингаляционных устройств. 0бострения заболевания у них наблюдались часто (более 3 раз в год): 60% больным требовалась госпитализация в стационар, 17% из них выполнялась ИВЛ.

Эозинофилия крови более 300 клеток/мкл, как предиктор развития обострения ТБА была выявлена нами у 599 человек (27%). При этом средний уровень эозинофилов был выше у пациентов с редкими обострениями астмы, но имеющих сенсибилизацию в 53,3% случаев и принадлежность к аллергическом фенотипу заболевания, реже к фенотипу с ожирением. Несмотря на то, что частота госпитализаций у этих пациентов была редкой, по сравнению с лицами, чей уровень эозинофилов не отличался от нормальных значений, само обострение заболевания протекло тяжело и требовало назначения и/или увеличения дозы СГКС у 26% больных, а 89 больным (15,9%) потребовалось проведением ИВЛ в условиях 0РИТ.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБОСТРЕНИЙ ТЯЖЁЛОЙ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФЕНОТИПАМИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В данной главе рассмотрены особенности течения обострений тяжёлой БА среди пациентов с различными фенотипами заболевания. Изучены клинические, функциональные, гемодинамические отличия у больных с аллергическим, неаллергическим фенотипами ТБА, у пациентов с ТБА и ожирением и ТБА с фиксированной обструкцией. Проанализированы факторы, влияющие на частоту и тяжесть обострений тяжёлой БА.

Все пациенты, включенные в исследование (2060 человек), были разделены на 4 группы в зависимости от преобладания того или иного фенотипа заболевания. Аллергический фенотип определён у 340 (16,5%) больных, неаллергический вариант - у 743 (36,1%) пациентов, тяжёлая БА с ожирением -в 480 (23,3%) случаях, фенотип ТБА с обструкцией имели 497 (24,1%) пациентов (рисунок 17).

17%

24%

■ Аллергический

■ Неаллергический

■ С ожирением

■ С фиксированной обструкцией

Рисунок 17 - Распределение пациентов по фенотипам ТБА.

4.1. Особенности обострений тяжёлой бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим фенотипом заболевания

Как видно на диаграмме, аллергический вариант тяжёлой БА встречался реже остальных - 16,5%. Данная группа самая «молодая», средний возраст больных составил 52,1 (42,2:64:3) года. Средний стаж болезни - 20 (12:30) лет. В этой группе определялось наименьшее количество курильщиков (22,4%), здесь же определялся самый низкий индекс курения среди вех фенотипов ТБА (17,25 пачка/лет). 0днако в данной группе 35,6% респондентов имели указания на наличие контакта с различными вредными профессиональными факторами, такими как работа в запылённых условиях, контакт с бумажной пылью, с дезинфицирующими средствами. Наличие сенсибилизации и повышение уровня общего крови были самыми значительными и определены нами у

большинства больных - 302 (88,8%). Анализируя предшествующую терапию пациентов с аллергическим фенотипом, мы обнаружили, что несмотря на то, что большинство больных (77,6%) получали адекватный объём базисной терапии и нечасто использовали в своём лечении КДБА, контроль над симптомами ТБА у них практически отсутствовал. Частота неудовлетворительного контроля была наивысшей среди всех пациентов с ТБА и составляла 90,3%. При этом ошибки в техники ингаляций больных с аллергическим фенотипом заболевания допускали реже, чем пациенты других фенотипов. 0тсутствие контроля над симптомами заболевания сказывалось на частоте развития обострений, которая составляла в среднем 4,7(2,8:8,3) в год, и была самой высокой среди всех исследуемых больных. В 60,9% случаев обострение ТБА требовало госпитализации в стационар сроком от 14,2 до 18,4 суток, для 8,8% пациентов обострение заболевания было близким к фатальному (таблица 17). Половина пациентов имела сопутствующие заболевания (50,9%). Коморбидная патология была представлена в основном хроническим риносинуситом с полипами, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом (11,5%, 100% и 4% соответственно).

Таблица 17 - Клинические параметры пациентов с аллергическим

фенотипом тяжёлой БА.

Параметр Значение

0бщее количество, п 340

Возраст, годы 52,1 (42,2:64,3)

Стаж болезни, г 20,2 (12,1:30,2)

ИМТ, кг/м2 25,02 (22,62:27,51)

Проф. вредность, п (%) 121 (35,6)

Сенсибилизация, п (%) 302 (88,8%)

Курит, п (%) 76 (22,4)

Индекс курения (пачка/лет) 17,25 (7,5:30,75)

Количество пациентов с 173 (50,9)

сопутствующими

заболеваниями, п (%)

0бострение > 4 раз в год, п (%) 232 (68,2)

Средняя частота обострений 4,7(2,8:8,3)

Длительность обострения, сутки 20,5 (15,7: 26,31)

Госпитализированные пациенты, п (%) 207 (60,9)

Частота госпитализаций 0,96 (0,2:1,5)

Длительность госпитализации, сутки 16,1 (14,2 : 18, 4)

Фатальные обострения, п (%) 30 (8,8)

Частота проведения ИВЛ 0,09 (0,02:1,1)

0тсутствие контроля, п (%) 307 (90,3)

Частое использование КДБА, п (%) 110 (32,4)

Неадекватная базисная терапия, п (%) 76 (22,4)

0шибки техники ингаляций 262 (77,1%)

Рассмотрим течение обострения у пациентов с аллергическим фенотипом ТБА. Клинические симптомы у пациентов в период обострения проявлялись нарастанием одышки до 3,47 баллов по шкале шМЯС, кашля у 95% лиц, а также увеличением количества мокроты, преимущественно слизистой (в 59,1% случаев). Случаи наличия гнойной мокроты были единичными и составили 7,9%, что практически отвергает инфекционную этиологию, как возможного предиктора развития обострения у данной группы пациентов. Это находило отражение и в лабораторных показателях (таблица 18), где мы не наблюдали

повышения уровня лейкоцитов, СРБ, фибриногена, но регистрировали наибольшую частоту эозинофилии крови (290 (111,5:548,5)) у 47,9% пациентов. Снижение основных функциональных показателей в данной группе больных было наименее выражено, обструктивные изменения носили в основном обратимы характер, а повышение СДЛА по данным ЭхоКГ было умеренным (25,4 (22,3:26,4) мм рт. ст.).

Таблица 18 - Лабораторные и функциональные показатели пациентов с

аллергическим вариантом ТБА в период обострения заболевания.

Частота

Параметр Среднее значение нарушений (%)

Одышка, по шкале шМЯС, баллы 3,47 (2,5:4,6) 334(98,2)

Кашель, п (%) - 324 (95,3)

Увеличение количества мокроты, п (%) - 125 (36,8)

Слизистая мокрота, п (%) - 201(59,1)

Гнойная мокрота, п (%) - 27 (7,9)

Лейкоциты крови х109/л/ п (%) 6,3 (4,7: 9,3) 24(7)

Эозинофилы крови, кл/мл, п (%) 290 (111,5: 548,5) 131(38,5)

Уровень ]^Е, МЕ/мл, п (%) 444(114,25:540) 150(44)

СРБ, мг/л, п (%) 5,62(4,23: 6,7) 17(5)

СОЭ, г/л, п (%) 31,3(14,2:57,43) 125(36,8)

Фибриноген, г/л, п (%) 4,5 (1,2:8,3) 30(9)

ФЖЕЛ,%, п (%) 71,4 (55,65: 80,15) 150(44)

ОФВ1<60%, п (%) - 140 (41,2)

ОФВ1,%, п (%) 56,14 (42,36: 68,77) 218(64)

Прирост ОФВ1, % от исходного, п (%) 5,6 (3,2:16,96) -

ОФВ1/ФЖЕЛ, % от должного, п (%) 66,2 (56,3: 76,02) 196(57,7)

СДЛА (по данным ЭХО-КГ), мм рт.ст., п (%) 25,4 (22,31: 26,42) 10(2,9)

Таким образом, клинический портрет пациента с аллергическим

фенотипом ТБА можно определить как довольно молодого (52,1 (42,2:64,3)), чаще некурящего человека с небольшим стажем заболевания 20,2 (12,1:30,2), имеющим коморбидный фон, представленный в основном аллергическими заболеваниями (аллергический ринит, атопический дерматит, хронический риносинусит с полипами), с наличием сенсибилизации и повышенным уровнем

крови. Несмотря на большой и адекватный объём базисной терапии, нечастое использование КДБА, данные лица в 90,3% не контролируют симптомы заболевания. 0тсутствие контроля над течением ТБА и высокий уровень эозинофилии крови являются у них основными предикторами развития обострения заболевания. Последние наблюдаются особенно часто: в среднем 4,7 раза в год, требуют госпитализации в стационар в 60,9% случаев, а 8% больных требуется проведение ИВЛ. При этом само обострение заболевания сопровождалось у них развитием выраженного респираторного синдрома, но без повышения уровня лабораторных маркёров воспаления и гемодинамических нарушений.

Следующий клинический пример демонстрирует особенности аллергического фенотипа ТБА и причины развития его обострения.

Пациентка 55 лет. С раннего детского возраста наблюдалась у дерматолога по поводу атопического дерматита. Отмечала пищевую аллергию на арахис, мед. Наследственность отягощена по линии отца (аллергический ринит). Профессиональных вредностей не имела. Курение отрицает. В 33 года пациентке диагностирован аллергический ринит тяжелого течения и назначена терапия пероральными антигистаминными препаратами и топическими ГКС с частичным клиническим эффектом.

В возрасте 45 лет, после перенесенной респираторной вирусной инфекции у пациентки впервые развился приступ удушья, сопровождавшийся дистанционными свистящими хрипами. Пациентка была госпитализирована в специализированное отделение, где ей был установлен диагноз бронхиальной астмы и назначена стартовая базисная терапия будесонид/ формотерола фумарата дигидрат 160/4,5 по 1 дозе 2 раза в сутки. Несмотря на проводимую терапию, у пациентки сохранялись ночные приступы затрудненного дыхания, 12 раза в год развивались обострения, требовавшие назначения коротких курсов системных глюкокортикостероидов.

При объективном осмотре состояние средней степени тяжести. ИМТ— 27,8 кг/м2. Кожа чистая, отеков нет. Носовое дыхание затруднено.

86

Периферические лимфатические узлы не изменены. Грудная клетка бочкообразная. При аускультации в легких ослабленное везикулярное дыхание, выслушиваются рассеянные сухие разнотембровые хрипы. ЧДД — 20 в минуту. Тоны сердца правильного ритма. АД — 140/85 мм рт. ст., ЧСС — 82 в минуту. SpO2 96%. Живот мягкий, безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный.

Рентгенография органов грудной клетки: грудная клетка расширена, купол диафрагмы уплощен, повышена прозрачность легочных полей.

В клиническом анализе крови выявлена эозинофилия — 7% (абс. 250 кл/ мкл), общий IgE - 308 МЕ/мл.

При исследовании функции внешнего дыхания определялись вентиляционные нарушения по обструктивному типу, проба с бронхолитиком (400 мг сальмотерола) положительна (прирост FEVi — 20% и 401 мл): ПАРАМЕТРЫ ФУНКЦИИ ДЫХАНИЯ:

ФЖЕЛ, л/% ОФВ1, л/% ОФВ1/ФЖЕЛ,% При обращении 4,67/87,2 1,42/32,5 30,47 Кожные скарификационные тесты положительные: микст злаковых и луговых трав - папула 6 мм, микст сорных трав - папула 9 мм. АСТ-тест — 19 баллов, ACQ - 3,8 баллов

ДИАГНОЗ: Бронхиальная астма, аллергический фенотип тяжелое течение, не контролируемая, вне обострения. Персистирующий аллергический ринит, тяжелого течения

Аллергическая природа заболевания не вызывала сомнений. У пациентки с наследственной предрасположенностью к атопии, наличием атопического дерматита и аллергического ринита в детстве, с возрастом развилась тяжелая бронхиальная астма. Наличие аллергического воспаления подтверждали положительные кожные скарификационные пробы с пыльцевыми аллергенам, повышенный общий IgE, умеренная эозинофилия.

Согласно современным клиническим рекомендациям по лечению бронхиальной астмы, объём базисной терапии не адекватен и требует

87

перехода на 4 ступень. Увеличена суточная доза будесонид/ формотерола фумарата дигидрат 160/4,5 по 2 дозе 2 раза в сутки. К лечению был добавлен антилейкотриеновый препарат. Проведена оценка правильности выполнения техники ингаляции и приверженности пациентки к лечению. Выполнена коррекция.

В течение последующего года пациентка дважды перенесла ОРВИ. В эти периоды пациентка дополнительно увеличивала дозировку базисной терапии. За год у пациентки развилось одно сренднетяжелое обострение бронхиальной астмы. Пациентка была переведена на небулайзерную терапию ИГКС, применение СГКС было не целесообразно.

Через 12 месяцев наблюдения.

При осмотре ИМТ — 25,8 кг/м2. Кожа чистая, отеков нет. Носовое дыхание свободное. Периферические лимфатические узлы не изменены. Грудная клетка бочкообразная. При аускультации в легких ослабленное везикулярное дыхание, выслушиваются единичные сухие высокотембровые хрипы. ЧДД — 18 в минуту. Тоны сердца правильного ритма. АД — 140/85 мм рт. ст., ЧСС — 82 в минуту. SpO2 97%. Живот мягкий, безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный.

ПАРАМЕТРЫ ФУНКЦИЯ ДЫХАНИЯ:

ЖЕЛ, л/% ФЖЕЛ, л/% ОФВ1, л/% ОФВ1/ФЖЕЛ,% При обращении 4,67/83,4 4,67/87,2 1,42/32,5 30,47 После коррекции 5,04/89,9 5,04/94,0 1,8/41,1 35,74

В клиническом анализе крови нормализовалось количество эозинофилов -3% (абс. 130 кл/мкл), общий IgE - 98 МЕ/мл. АСТ-тест - 25 баллов ACQ - 0,75 баллов.

Достигнут контроль бронхиальной астмы

Данный клинический пример демонстрирует диагностику аллергического фенотипа бронхиальной астмы с поздним дебютом. Развитие первого обострения спровоцировала вирусная инфекция при низком уровне контроля над симптомами ТБА. Последующие обострения были также связаны с отсутствием

88

контроля над симптомами ТБА, которое было продиктовано с одной стороны неадекватным объёмом базисной терапии, с другой - отсутствием в схеме терапии антилейкотриенового препарата, назначение которого особенно актуально у больных с аллергическим фенотипом БА. Коррекция терапии позволила достичь существенного улучшения контроля заболевания и снизить риск обострений.

4.2. Особенности обострения тяжелой бронхиальной астмы у пациентов с неаллергическим фенотипом заболевания.

Группа с неаллергическим фенотипом ТБА была самой многочисленной, в неё вошли 743 пациента (36% от всех больных ТБА). Средний возраст составил 63,08 (57,71: 70,86) года, средний стаж болезни 19,9 (9,2:27,1) лет. Среди всех пациентов в этой группе было самое большое количество курильщиков - 297 (40%), хотя стаж курения был не самый высокий 27,3 (11,375:40) пачка/лет. Сенсибилизация к основному спектру аллергенов не была выявлена ни у одного больного. Большая часть (58%) больных неаллергического фенотипа имела частые обострения (т. е. более 3 раз в год) заболевания, требующие госпитализации в стационар длительностью в среднем 17,3 суток, при этом фатальные обострения заболевания развивались у 10,9% пациентов (таблица 19). Обострения БА у данных пациентов протекали иначе, чем у лиц с аллергическим фенотипом ТБА и сопровождались нарастанием одышки до 3,35 (2,2:4,1) баллов по шкале шМЯС, усилением кашля у 87,5% больных, а также увеличением количества мокроты, преимущественно слизистого характера (81%). Это находило отражение в функциональных отклонениях, где отмечалось снижение ФЖЕЛ до 54% (40,6: 68,7) д.в. у 43,3% пациентов и увеличения уровня СДЛА до 26,3 (21,5: 27,3) мм рт. ст. у 15,1% больных. При этом отмечалось повышение уровня СРБ крови до 9,3 мг/л и общего количества лейкоцитов до 11,3 (6,8: 12,5) у 28,9% пациентов) и эозинофилов до 229 (120,5: 414,5) кл/мкл у 71% пациентов (таблица 20). Анализируя факторы, способные оказать влияние на развитие обострения, мы обратили внимание, что почти треть пациентов с

89

неаллергическим фенотипом ТБА не имели адекватной базисной терапии, что проявлялось недостаточным назначением ИГКС, частым использованием КДБА (в 44,7% случаев). Примечательно, что именно у подобных лиц обратимость бронхиальной обструкции по показателю ОФВ1 была минимальной - в среднем 4,3%. Данный факт позволяет сделать предположение о наличии относительной рефрактерности пациентов неаллергического фенотипа к бронхолитическим препаратам, вследствие чего они используют их чаще, чем другие пациенты ТБА, что лишь усугубляет ситуацию. Кроме того, больные данной группы чаще всех остальных получали недостаточный объем ИГКС, что в итоге и приводило к развитию частых обострений заболевания. Ошибки в технике ингаляции определялись в 84,5 % случаев (таблица 19), в основном из-за недостаточного усилия вдоха, удерживания дыхания в течение менее 3 секунд после ингаляции, либо не плотного обхватывания губами мундштука.

Таблица 19 - Основные параметры пациентов с неаллергическим фенотипом тяжёлой БА.

Параметр Значение

Общее количество, п 743

Возраст, годы 63,08 (57,71: 70,86)

Стаж болезни, г 19,9 (9,2:27,1)

ИМТ, кг/м2 25,02 (22,62:27,51)

Сенсибилизация, п (%) 0

Курит, п (%) 297 (40)

Индекс курения (пачка/лет) 27,3 (11,375:40)

Количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, п (%) 456 (61,4)

Обострение > 4 раз в год, п (%) 430 (57,9)

Средняя частота обострений 4,6(2,6:8,1)

Длительность обострения, сутки 24,1 (17,07 : 27,4)

Параметр Значение

Госпитализированные пациенты, п (%) 392 (52,8)

Частота госпитализаций 0,9 (0,1:1,2)

Длительность госпитализации, сутки 17,3 (13,4:18, 7)

Фатальные обострения, п (%) 81 (10,9)

Частота проведения ИВЛ 0,15 (0,03:0,5)

Отсутствие контроля, п (%) 638 (85,9)

Частое использование КДБА, п (%) 332 (44,7)

Неадекватная базисная терапия, п (%) 207 (27,9)

Ошибки в технике ингаляций 628(84,5)

Таблица 20 - Лабораторные и функциональные показатели пациентов с неаллергическим фенотипом ТБА при развитии обострения заболевания.

Параметр Значение Частота изменений (%)

Одышка, по шкале шМЯС, баллы 3,35 (2,2:4,1) 730 (98,3)

Кашель, п (%) - 650 (87,5)

Увеличение количества мокроты, п (%) - 331 (44,5)

Слизистая мокрота, п (%) - 602 (81)

Гнойная мокрота, п (%) - 142 (19,1)

Лейкоциты крови х109/л 11,3 (6,8:12,5) 215 (28,9)

Эозинофилы крови, кл/мл, п (%) 229 (120,5: 414,5) 168 (22,6)

Уровень МЕ/мл, п (%) 340 (51,575:408,25) 145 (19,5)

СРБ, мг/л, п (%) 9,3 (6,11: 23,8) 548 (73,8)

СОЭ, г/л, п (%) 25,3 (2,4:51,3) 243 (32,7)

Фибриноген, г/л, п (%) 4,3 (1,1:8,1) 160 (21,5)

ФЖЕЛ,%, п (%) 54,1 (40,6: 68,7) 322 (43,3)

ОФВ1<60%, п (%) - 331 (44,5)

ОФВ1,% 72,5 (56,8: 87,5) 467 (62,9)

Прирост ОФВ1, % от исходного 4,3 (2,1:15,4) -

ОФВ1/ФЖЕЛ, % от должного 62,8 (55,4: 74,3) 461 (62)

СДЛА (по данным ЭХО-КГ), мм 26,3 (21,5: 27,3) 112 (15,1)

рт.ст.

Следующий клинический пример демонстрирует особенности и причины развития его обострений неаллергического фенотипа ТБА.

Пациент 40 лет. Диагноз бронхиальной астмы установлен пациенту в

детском возрасте на основании эпизодов свистящего дыхания,

непродуктивного кашля, обратимых обструктивных нарушений по данным

форсированной спирометрии. Пациент в течение нескольких лет получал

ингаляции будесонида, в условиях лечения была достигнута длительная

ремиссия заболевания, и базисная терапия была отменена. В 1997 г. пациенту

проведена двусторонняя полипэктомия по поводу полипозного риносинусита. С

16 лет пациент отмечает возобновление эпизодов свистящего дыхания,

заложенности в груди, непродуктивного кашля. Пациенту назначена

ингаляционная терапия беклазоном, затем будесонид/формотерола фумарата

дигидрат 160/4,5 по 1 дозе 2 раза в сутки, однако, в условиях лечения полный

контроль над заболеванием достигнут не был. Со слов пациента, около 2 раз в

год развивались обострения, требовавшие госпитализации и назначения

коротких курсов системных кортикостероидов. В октябре 2020 года у

пациента повысилась температура тела до 37,7-38,0оС, усилился

непродуктивный кашель, появились боли в грудной клетке. В мазке из зева

обнаружена РНК 8ЛЯ8-Со¥-2, по данным КТ ОГК выявлены двусторонние

участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» (КТ-1)

Пациент был госпитализирован в ГБУЗ ИКБ№2, получал антибактериальную

терапию (моксифлоксацин 0,4 в течение 5 суток), антигистаминную терапию

(цетиризин), терапию системными кортикостероидами (преднизолон 90 мг в

течение 2 суток), оксигенотерапию, в условиях лечения достигнута

вирусоконверсия, нормализация температуры тела. Но через 7 месяцев у

пациента усилилась одышка, малопродуктивный кашель, появилось ощущение

заложенности в грудной клетке. Пациент был госпитализирован для уточнения

диагноза и коррекции лечения. Состояние при поступлении средней тяжести.

92

Жалобы на одышку экспираторного характера при минимальной физической нагрузке (mMRC - 3 балла), ощущение заложенности в грудной клетке, эпизоды свистящего дыхания, в т.ч. в ночное время, заложенность носа, слабость. Кожа и слизистые оболочки чистые, нормальной влажности. Отеков нет. ИМТ 26,8 кг/м2 Периферические лимфатические узлы не изменены. Грудная клетка цилиндрической формы. Коробочный оттенок перкуторного звука над лёгкими. Экскурсия нижнего края обоих лёгких симметрично снижена. Аускультативно дыхание жёсткое, выдох удлинён, по всем легочным полям выслушиваются разнотембровые сухие хрипы. ЧДД 21 в мин. SpO2 96%. Тоны сердца ритмичные. ЧСС 95 в мин. АД 125/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

При обследовании:

Рентгенография органов грудной клетки: грудная клетка расширена, купол диафрагмы уплощен, повышена прозрачность легочных полей.

По данным рентгенограммы околоносовых пазух носа выявлено затемнение обеих верхнечелюстных пазух.

В клиническом анализе крови повышено количество эритроцитов 6,12х1012/л, эозинофилы 3% (300 клеток в мкл)

Уровень общего IgE в сыворотке крови -14 МЕ/мл.

При цитологическом исследовании мокроты - в препаратах на фоне слизи отмечается большое количество клеток цилиндрического мерцательного эпителия, группы плоских метаплазированных клеток, т.н. «PAP клетки», скопления нейтрофилов, эозинофилы единичные и в виде небольших скоплений, единичные кристаллы Шарко-Лейдена и спирали Куршмана. ПАРАМЕТРЫ ФУНКЦИИ ДЫХАНИЯ:

ЖЕЛ л/% ФЖЕЛ л/% ОФВ1 л/% ОФВ1/ФЖЕЛ% DLCO, % 4,67/83,4 4,67/87,2 1,42/32,5 30,47 -

5,04/89,9 5,04/94,0 1,8/41,1 35,74 74,4

ПРОБА С БРОНХОДИЛАТАТОРОМ (сальбутамол 400 мкг): прирост ФЖЕЛ 10,8%, (510мл).

БОДИПЛЕТИЗМОГРАФИЯ: Нарушение вентиляционной функции легких по обструктивному типу тяжелой степени. Повышение бронхиального сопротивления, снижение бронхиальной проводимости. Признаки гиперинфляции.

АСТ-тест — 16 баллов, ACQ - 4,8 баллов

ДИАГНОЗ: Бронхиальная астма, неаллергический эозинофильный фенотип, тяжелое течение, неконтролируемая. Полипозный риносинусит.

Диагноз бронхиальной астмы установлен на основании наличия жалоб на одышку экспираторного характера при минимальной физической нагрузке, ощущение заложенности в грудной клетке, эпизоды свистящего дыхания, в т.ч. в ночное время, обратимых обструктивных изменений функции внешнего дыхания по данным форсированной спирометрии. В пользу неаллергического фенотипа наличие полипозного риносинусита, низкий уровень IgE

Пациенту с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой скорректирована базисная терапия и ингаляционная техника. С целью достижения контроля бронхиальной астмы, снижения числа ежегодных обострений и уменьшения суммарной стероидной нагрузки пациент был переведен на SMART режим будесонид/формотерола фумарата дигидрат 160/4,5 по 2 дозе 2 раза в сутки в качестве поддерживающей и дополнительные ингаляции по потребности. Была скорректирована и отработана техника ингаляции. В условиях лечения достигнуто уменьшение выраженности респираторных симптомов и потребности в дополнительном использовании быстродействующих бета-2 агонистов в составе фиксированной комбинации.

Данный клинический пример демонстрирует диагностику неаллергического эозинофильного фенотипа бронхиальной астмы с ранним дебютом. Развитие обострений вызвано неадекватной базисной терапией и неправильной техникой ингаляций, коррекция которых позволила достичь существенного улучшения контроля заболевания и снизить риск обострений.

94

4.3. Особенности обострений тяжёлой бронхиальной астмы

у больных с ожирением.

Группу фенотипа ТБА с ожирением составили 480 пациентов (23% от общего количества пациентов). Это была самая «возрастная» группа, средний возраст больных 64,2 лет (56,3:71,2), 280 (58,3%) - женщины (таблица 21), средняя длительность заболевания составила 20 лет (10,2:27,5). Треть пациентов этой группы - курильщики - 146 (30,4%), занимали второе место по стажу курения - 29,9 пачка/лет. Конечно же в этой группе был самый высокий ИМТ 35,1 кг/м2. Также эти пациенты имели самый высокий уровень коморбидности (80,6%). Среди сопутствующих заболеваний у данных лиц лидирующие позиции принадлежали сердечно сосудистой патологии, а именно: артериальной гипертензии - 67%, ИБС - 20,6%, ХСН - 13,5%, на втором месте был сахарный диабет - 13,3%. Почти 34% больных имели несколько конкурирующих заболеваний: сочетание артериальной гипертензии и сахарного диабета, ишемической болезни сердца и сахарного диабета, полиартериита с поражением легких и артериальной гипертензии. Декомпенсация и обострение коморбидной патологии скорее всего являлось причиной самых частых обострений ТБА, имеющих фатальный исход в 13,5% случаев. Интенсификация терапии астмы при этом заключалась в избыточном использовании КДБА (у 45,2% больных), что не приводило к улучшению течения заболевания, а усугубляло неудовлетворительный контроль над симптомами и увеличивало риск обострения заболевания. Более 3 обострений тяжёлой БА с ожирением в год нами определено у 240 (50%) больных. Частота тяжёлых обострений, требующих госпитализации обнаружена нами у половины больных данной группы - 247 человек (51,5%) (таблица 21). Обострения ТБА у пациентов данного фенотипа протекали тяжело. Помимо появления заложенности в груди и свистящих хрипов, нарастала одышка, которая по шкале шМЯС составила 3,6 (3,3:4,9) балла, что находило отражение в выраженном снижении ОФВ1 до 53,2%; ОФВ1/ФЖЕЛ до 63,6%. Кроме того, обратимость бронхиальной обструкции

была крайне низкой, всего 2,7%, а уровень СДЛА по данным ЭхоКГ - высоким, что существенно затрудняло курацию больных. Обострение астмы протекало с повышением уровня лабораторных показателей активности воспаления (СРБ до 15,2 мг/л, СОЭ до 96,5 мм/ч) у 83,3% больных (таблица 22). Причем одним из факторов обострения ТБА у пациентов с ожирением, была предшествующая вирусная инфекция, что вероятно, связано с иммунологической дисрегуляцией в условиях нарушения липидного обмена.

Таблица 21 - Основные параметры пациентов ТБА с фенотипом ожирения.

Параметр Значение

Общее количество, п 480

Возраст, годы 64,2 (56,3:71,2)

Стаж болезни, г 20 (10,2:27,5)

ИМТ, кг/м2 35,1 (31,6: 37,2)

Сенсибилизация 0

Курит, п (%) 146 (30,4)

Индекс курения (пачка/лет) 29,9 (15:38,2)

Количество пациентов с сопутствующими 387 (80,6)

заболеваниями, п (%)

Обострение > 4 раз в год, п (%) 240 (50)

Средняя частота обострений 4,01(3,2:5,8)

Длительность обострения, сутки 28,6 (26,4 : 33,1)

Госпитализированные пациенты, п (%) 247 (51,5)

Частота госпитализаций 0,87 (0,1:1,8)

Длительность госпитализации, сутки 17,4 (13,5 : 19,2)

Фатальные обострения, п (%) 65 (13,5)

Частота проведения ИВЛ 0,17 (0,08:0,2)

Отсутствие контроля, п (%) 413 (86)

Частое использование КДБА, п (%) 196 (40,8)

Неадекватная базисная терапия, п (%) 121 (25,2)

Ошибки техники ингаляции 375(78,1)

Таблица 22 - Лабораторные и функциональные показатели пациентов с

фенотипом ТБА, ассоциированной с ожирением при обострении заболевания.

Параметр Значение Частота изменений (%)

Одышка, по шкале шМЯС, баллы, п (%) 3,6 (3,3:4,9) 476(99,2)

Кашель, п (%) - 428 (89,2)

Увеличение количества мокроты, п (%) - 142 (29,6)

Слизистая мокрота, п (%) - 108(22,5)

Гнойная мокрота, п (%) - 123 (25,6)

Лейкоциты крови х109/л, п (%) 11 (8,9: 15,1) 215 (44,8)

Эозинофилы крови, кл/мл, п (%) 212 (117,5:415,5) 105 (21,9)

Уровень ]^Е, МЕ/мл, п (%) 155 (77,45:370) 78 (16,3)

СРБ, мг/л, п (%) 15,2 (7,2: 24,3) 400 (83,3)

СОЭ мм/ч, п (%) 96,5 (24,4:111,3) 350 (72,9)

Фибриноген, г/л, п (%) 5,4 (1:8,3) 55 (11,5)

ФЖЕЛ,%, п (%) 69,6 (58,04: 82,5) 247 (51,5)

ОФВ1<60%, п (%) - 237 (49,4)

ОФВ1,%, п (%) 53,2 (44,7: 66,8) 321 (66,9)

Прирост ОФВ1, % от исходного, п (%) 2,7 (0,1:16,7) 2 (0,4)

ОФВ1/ФЖЕЛ, % от должного, п (%) 63,6 (66,8: 73,8) 315 (65,6)

СДЛА (по данным ЭХО-КГ), мм рт.ст., п (%) 30,1 (26,7: 35,2) 356 (74,2)

Таким образом, фенотип пациента ТБА, ассоциированной с ожирением,

можно охарактеризовать как возрастного пациента 64,2 (56,3:71,2), имеющего поздний дебют заболевания и длительный стаж курения 29,9 (15:38,2), а также наибольшее количество сопутствующих заболеваний. Декомпенсация последних, у 50% больных служит предиктором развития обострения бронхиальной астмы. Интенсификация терапии ТБА при этом заключается в избыточном применении КДБА (у 45% больных), что еще больше ухудшает и без того неудовлетворительный контроль над симптомами заболевания, который регистрируется у 90,3% пациентов. Обострения заболевания у больных данного

фенотипа протекают тяжело с выраженной бронхообструкцией, низким уровнем её обратимости, сопровождаются гемодинамическими нарушениями и имеют наибольший риск фатальности.

Пациентка М., 76 лет. Отмечает непереносимость многих лекарственных препаратов, которая проявляется бронхообструктивным синдромом и анафилактическими реакциями. Наблюдается у пульмонолога в течение 28 лет, с тех пор, когда ей впервые был установлен диагноз бронхиальной астмы. Пациентка длительное время получает комбинированную ингаляционную терапию (будесонид/формотерол), в условиях приёма которой длительное время сохраняется субоптимальный контроль над течением заболевания. Редкие приступы затрудненного дыхания провоцировались неспецифическими ирритантами и снимались дополнительной ингаляцией базисного препарата (будесонид/формотерол). После эпизода переохлаждения у пациентки появились приступы затрудненного дыхания, ежедневные ночные пробуждения из-за симптомов астмы и приступообразного кашля с потребностью в дополнительном использовании будесонид/формотерол до 8-10 раз/сут. Пациентка была госпитализирована с диагнозом бронхиальной астмы для обследования и коррекции лечения. Не курит, вредные условия труда и быта отрицает. Технику ингаляции пациентка не соблюдает, допускает ошибки в ингаляционной технике. При поступлении состояние средней тяжести. Жалобы на приступообразный непродуктивный кашель, одышку при минимальной физической нагрузке (mMRC 3 балла), выраженную общую слабость. ИМТ 37.7 кг/м2. Кожный покров и видимые слизистые оболочки чистые, обычной влажности и окраски. Подкожный слой развит избыточно. Тургор в норме. Отёков нет. Периферические лимфатические узлы не изменены. Грудная клетка бочкообразной формы, эластичность ее повышена, экскурсия нижнего края обоих лёгких симметрично снижена. При сравнительной перкуссии - коробочный оттенок звука. В лёгких дыхание жёсткое, выдох удлинён. Выслушиваются многочисленные высоко- и низкотембровые сухие хрипы с обеих сторон. SpO2 94%. Тоны сердца ритмичные, ЧСС 92 в 1 минуту.

98

АД 150/90 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий безболезненный. Печень не пальпируется, перкуторно не увеличена. Стул, диурез - не нарушены.

В клиническом анализе крови определялся лейкоцитоз 11Х109/л, эозинофилия - 550 кл/мкл, СОЭ - 92 мм/ч, уровень СРБ 24 г/л. Уровень общего IgE в сыворотке крови - 114 МЕ/мл.В анализе мочи был повышен уровень лейкоцитов, эритроцитов, бактериурия.

При цитологическом исследовании мокроты - в препаратах на фоне слизи отмечается большое количество клеток цилиндрического мерцательного эпителия, скопления нейтрофилов, эозинофилы единичные. ПАРАМЕТРЫ ФВД

ЖЕЛ л/% ФЖЕЛ л/% ОФВ1 л/ % ОФВ1/ФЖЕЛ % РаО2 1.48/67.5 1.40/67.7 0,85/57.6 57,4 78мм

Проба с бронходилататором (сальбутамол 400 мкг) отрицательная. Прироста ОФВ1 нет. АСТ-тест — 19 баллов, ACQ - 3,5 баллов

ДИАГНОЗ: Бронхиальная астма, фенотип с ожирением, тяжелое течение, частично контролируемая, обострение. ДН 1 ст.

Сопутствующие заболевания: Инфекция мочевыводящих путей, неуточненная. Гипертоническая болезнь 2 степени, риск 3. Экзогенно-конституциональное ожирение 2 степени.

Учитывая выявление признаков лабораторно-воспалительного синдрома, пациентке был проведен курс антибактериальной терапии (амоксициллин/клавуланат), ингаляции пульмикорта через небулайзер, подобрана доза антигипертензивных препаратов и антибиотикотерапия мочевой инфекции (фосфомицин). В результате проведенного в клинике лечения у пациентки уменьшилась выраженность респираторных симптомов бронхиальной астмы, скорректирована базисная терапия и ингаляционная техника. В условиях комплексного лечения, в т.ч. коморбидных состояний, достигнуто клиническое улучшение. Нормализовались клинические анализы

крови и мочи. Рекомендовано продолжить базисную терапию в том же объёме, но с использованием спейсера.

Данный клинический пример показывает особенности обострения тяжёлой бронхиальной астмы фенотипа с ожирением. Развитие обострения было вызвано помимо неправильной техники ингаляций, ухудшением коморбидного фона: отсутствием контроля гипертонии и развитием мочевой инфекции, коррекция которых позволила достичь существенного улучшения состояния пациентки.

4.4. Особенности обострений тяжёлой бронхиальной астмы у пациентов с фиксированной обструкцией дыхательных путей.

В группу фенотипа ТБА с фиксированной обструкцией вошли 497 пациентов (24% среди всех пациентов ТБА). Средний возраст больных составил 62,6 лет (55,5:70,75), 269 (54,1%) - женщины, средняя длительность заболевания составила 15 (10:27) лет (таблица 23). Курильщики в этой группе составили 190 (38,2%) больных, самый выраженный индекс курения определён у пациентов с этим фенотипом (30 пачка/лет). Пациенты данной группы в 85,7% случаев имели неудовлетворительный контроль над симптомами ТБА, по-видимому, как из-за рефрактерности к терапии, так и из-за наибольшего количества ошибок в технике ингаляций (86,5%). Только 13,5% пациентов правильно пользовались индивидуальными ингаляционными устройствами (таблица 23). Кроме того, в отличии от пациентов других фенотипов, больные с ФОДП чаще пользовались КДБА. Частые обострения тяжёлой БА наблюдались у 274 (55,1%) больных. Но частота тяжёлых и фатальных обострений, была не самой высокой по сравнению с другими фенотипами тяжёлой БА (260 (52,3%) и 55 (11,1%) соответственно). Обострению заболевания у пациентов с фенотипом с ФОДП предшествовала инфекция верхних дыхательных путей в 64% случаев. Обострения ТБА помимо учащения приступов нехватки воздуха в дневные и ночные часы, сопровождались усилением кашля в 89,7% случаев, увеличением количества мокроты, преимущественно гнойного характера (62,8% случаев). Это проявлялось и в повышении лабораторных маркёров активности воспаления:

100

(СРБ 8,59 мг/л (32,5%)). При этом уровень эозинофилии крови был самым низким среди всех больных ТБА. Одышка по сравнению с показателями больных, принадлежащих к другим фенотипам, проявлялась менее тяжело и составила 3,26 (2,3:4,7) балла по шкале шМЯС (таблица 24), а показатели ОФВ1 и бронходилатационного теста были самыми низкими - 48,4 (36,4:57,3% д.в.), прирост ОФВ 1 к исходному - 2,7%, индекс Генслера 55,2% (46,6:63,2). Во время обострения ТБА повышение давления в легочной артерии было зарегистрировано у всех пациентов и составило в среднем 27,3 мм рт.ст.

Таблица 23 - Характеристика основных параметров пациентов с фенотипом ТБА с фиксированной обструкцией.

Параметр Значение

Общее количество, п 497

Возраст, годы 62,6 (55,5: 70,75)

Стаж болезни, г 15 (10: 27)

ИМТ, кг/м2 23,01 (20,99: 24,17)

Сенсибилизация, п (%) 0

Курит, п (%) 190 (38,2)

Индекс курения (пачка/лет) 30 (17,43:43)

Количество пациентов с сопутствующими 335 (67,4)

заболеваниями, п (%)

Обострение > 4 раз в год, п (%) 274 (55,1)

Средняя частота обострений 4,4 (2,3:6,5)

Длительность обострения, сутки 32,4 (29,53: 36,41)

Госпитализированные пациенты, п (%) 260 (52,3)

Частота госпитализаций 0,92 (0:2)

Длительность госпитализации, сутки 18,03 (12,7: 21,34)

Фатальные обострения, п (%) 55 (11,1)

Частота проведения ИВЛ 0,13 (0:1)

Отсутствие контроля, п (%) 424 (85,3)

Частое использование КДБА, п (%) 212 (42,7)

Неадекватная базисная терапия, п (%) 125 (25,2)

Ошибки техники ингаляции 430(86,5)

Таблица 24 - Лабораторные и функциональные показатели пациентов ТБА

фенотипа с ФОДП при обострении заболевания

Частота

изменений

Параметр Значение (%)

Одышка, по шкале шМЯС, баллы, п (%) 3,26 (2,3:4,7) 488 (98,2)

Кашель, п (%) - 446 (89,7)

Увеличение количества мокроты, п (%) - 370 (74,4)

Слизистая мокрота, п (%) - 131(26,4)

Гнойная мокрота, п (%) - 312 (62,8)

Лейкоциты крови х109/л, п (%) 9,6 (8,7: 10,6) 100 (20,1)

Эозинофилы крови, кл/мл, п (%) 115,5 (7,75: 311,5) 155 (31,2)

Уровень ]^Е, МЕ/мл, п (%) 160,5 (59,525:532,75) 101 (20,3)