Механизмы программируемой гибели лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов у больных бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Агеева, Елизавета Сергеевна

• Агеева, Елизавета Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Агеева, Елизавета Сергеевна

Содержание.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Основные формы клеточной гибели.

1.1.1. Механизмы клеточной гибели.

1.1.2. Эффекторы апоптоза.

1.1.3. Роль митохондрий в гибели клеток.

1.1.4. Рецепторный механизм гибели клеток.

1.1.5. Роль регуляторных белков в развитии апоптоза.

1.2. Механизмы патогенеза бронхиальной астмы.

1.2.1. Роль клеток в развитии бронхиальной астмы.

1.2.2. Роль цитокинов при бронхиальной астме.

1.3. Регуляция клеточной гибели.

1.3.1. Особенности апоптоза при бронхиальной астме.

1.3.2. Индукторы апоптоза.

Глава 2. Материал и методы.

2.1. Объект исследования.

2.2. Материал исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Лабораторные методы исследования пациентов.

Исследование функции легких.

Пикфлоу метрия.

Оценка функции внешнего дыхания.

Бронхопровокационная проба с метахолином.

Определение неспецифического ^Е в сыворотке крови.

Определение уровня ИЛ-5.

2.3.2. Выделение клеточных суспензий.

Получение лейкоцитарной массы.

Получение эозинофилов на градиенте плотности.

Получение лимфоцитов.

Определение абсолютного и относительного содержания клеток в периферической крови.

2.3.3. Анализ апоптотической гибели клеток.-.

2.3.3.1. Индукция апоптотической гибели клеток.

2.3.3.2. Микроскопические методы оценки апоптоза.

Световая микроскопия.

Люминесцентная микроскопия.

Электронная микроскопия.

2.3.3.3. Молекулярные методы оценки апоптоза.

Электрофорез фрагментов ДНК клеток периферической крови.

2.3.4. Методы оценки экспрессии апоптотических факторов.:.

Анализ мРНК.

Оценка содержания транскрипционных факторов

ЕМ8А - анализ).

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клинико-функциональная характеристика больных бронхиальной астмой.

3.2. Оценка уровня спонтанной гибели клеток периферической крови.

3.2.1. Спонтанная гибель лимфоцитов.

3.2.2. Спонтанная гибель эозинофилов.

3.2.3. Спонтанная гибель нейтрофилов.

3.3. Действие индукторов апоптоза на клетки периферической крови.

3.3.1. Влияние дексаметазона на гибель клеток периферической крови.

3.3.1.1. Индуцированная гибель лимфоцитов.

3.3.1.2. Индуцированная гибель эозинофилов.

3.3.1.3. Индуцированная гибель нейтрофилов.

3.3.2. Влияние перекиси водорода на гибель клеток периферической крови.

3.3.2.1. Индуцированная гибель лимфоцитов.

3.3.2.2. Индуцированная гибель эозинофилов.

3.3.2.3. Индуцированная гибель нейтрофилов.

3.4. Электронно-микроскопическая картина программируемой гибели клеток.

3.5. Оценка содержания ИЛ-5 в сыворотке крови больных бронхиальной астмой.

3.6. Экспрессия мРНК про- и антиапоптотических эффекторов у больных бронхиальной астмой.

3.7. Экспрессия мРНК регуляторов клеточной гибели у больных бронхиальной астмой.

3.8. Оценка функциональной активности факторов транскрипции.

Глава 4. Обсуждение результатов.

4.1. Роль иммунокомпетентных клеток в нарушении функции внешнего дыхания.

4.2. Значение гибели иммунокомпетентных клеток в патогенезе бронхиальной астмы.

4.2.1. Особенности клеточной гибели у больных бронхиальной астмой.

4.2.1.1. Роль цитокинов в процессах нарушения апоптоза при бронхиальной астме.

4.2.1.2. Эффекторы апоптоза у больных бронхиальной астмой.

4.2.1.3. Роль ингибиторов апоптоза у больных бронхиальной астмой.

4.2.1.4. Альтернативный механизм апоптоза у больных бронхиальной астмой.

4.2.1.5. Роль транскрипционных факторов апоптоза у больных бронхиальной астмой.

4.2.2. Нарушение апоптоза и тяжесть бронхиальной астмы.

4.3. Механизмы регуляции апоптоза и некроза иммунокомпетентных клеток in vitro при бронхиальной астме.

4.3.1. Влияние дексаметазона на процессы клеточной гибели in vitro.

4.3.2. Окислительный стресс в патогенезе бронхиальной астмы.

4.3.3. Действие перекиси водорода in vitro в регуляции клеточной гибели.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы программируемой гибели лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов у больных бронхиальной астмой»

Бронхиальная астма представляет собой одну из наиболее актуальных медицинских проблем. Это обусловлено, в первую очередь, широкой распространенностью заболевания. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что в разных странах от 4 до 10% населения планеты страдают бронхиальной астмой различной степени выраженности [3; 117]. В детской популяции этот показатель достигает 10-15% и является самым частым хроническим заболеванием у детей [15; 50]. Отмечается устойчивая тенденция к усилению тяжести течения и формированию резистентных форм бронхиальной астмы [31; 37].

Течение астмы сопровождается прогрессирующим воспалением, ключевой характеристикой которого является обратимая обструкция и неспецифическая гиперреактивность дыхательных путей [33; 143]. Не вызывает сомнения, что ведущая роль в патогенезе заболевания принадлежит хроническому воспалению, в основе которого лежит персистенция лейкоцитов в тканях бронхов [53; 74]. Наличие в органах-мишенях длительно существующих клеток регуляторного и эффекторного звеньев может быть обусловлено не только их повышенной миграцией в ткани, но и замедлением элиминации клеток вследствие нарушений процессов программируемой гибели [5; 174; 200].

Апоптоз обеспечивает сохранение мембранной целостности клеток, снижение их цитотоксической и секреторной активности с последующим фагоцитозом целых клеток или апоптотических телец без высвобождения медиаторов [58; 88]. В свою очередь снижение апоптоза приводит к увеличению некроза клеток в очаге воспаления. Некротическая гибель сопровождается выделением провоспалительных медиаторов, обладающих цитоток-сическим и гистохимическим действием; увеличением пролиферации и миграции в очаг воспаления новых клеток-эффекторов [14; 32; 94; 99]. Таким образом, апоптоз играет ключевую роль в ограничении повреждения ткани, а воспалительный процесс является результатом дефекта этих механизмов [42; 119].

Апоптоз является одним из важных ген-регулируемых процессов и тесно связан с рядом тех сигнал-проводящих систем, изменение которых имеет большое патогенетическое значение и для бронхиальной астмы [5; 90]. Механизмы программируемой клеточной гибели, которые развиваются в норме и при бронхиальной астме, на современном этапе не являются, до конца изученными, а литературные данные по этому вопросу весьма противоречивы [8; 26; 93; 118]. Кроме того, апоптоз не является единственным проявлением программируемой клеточной гибели. Известно, что гибель клеток может протекать без участия каскада каспаз. Существует ряд альтернативных (каспаза-независимых) форм программируемой гибели клеток, одной из которых является параптоз [64; 190]. В клетках запускается сразу несколько путей гибели и в процессе развития они могут переключаться [145].

Индукция программируемой гибели иммунных клеток - механизм, успешно применяемый организмом для купирования нарушений в иммунной системе [161]. Апоптоз эффекторных клеток может ограничить ответ при хроническом воспалении [88; 119; 187]. Таким образом, изучение и расшифровка механизмов апоптоза является одним из наиболее актуальных направлений современной медицинской науки. Выявление конкретных механизмов регуляции апоптоза, сопровождаемых заболевания, позволит определить стратегию терапевтического вмешательства. Возможность целенаправленной индукции или ингибирования апоптоза может быть эффективным путем лечения некоторых патологических состояний. В связи с этим развитие исследований в этом направлении необходимо считать высокоприоритетными.

Необходимо отметить, что в работах, посвященных изучению нарушений механизмов апоптоза при бронхиальной астме, в большей степени рассматривается роль лимфоцитов и эозинофилов [9; 59; 74; 92]. Гораздо менее изученным является изменение апоптоза нейтрофилов, чья роль в патогенезе астмы так же достаточно велика [5; 28; 84; 119].

Таким образом, все вышеизложенное определяет актуальность, перспективность и практическую значимость научного поиска в области механизмов программируемой клеточной гибели, как возможного патогенетического фактора при бронхиальной астме.

Цель: Определить роль и изучить механизмы программируемой гибег1 ли лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов у больных бронхиальной астмой.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: •

1. Оценить уровень гибели иммунокомпетентных клеток периферической крови (лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов) у больных бронхиальной астмой в зависимости от клинических особенностей и активности воспаления.

2. Выявить особенности экспрессии мРНК проапоптотических и антиапоптотических эффекторов в зависимости от тяжести астмы; и возможные пути их взаимодействия в процессе программируемой гибели лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов больных бронхиальной астмой.

3. Установить значение транскрипционных факторов в регуляции экспрессии проапоптотических и антиапоптотических эффекторов методом исследования экспрессии генов (NF-kB, р53) и их ДНК-связывающей способности.

4. Оценить действие индукторов апоптоза in vitro (специфического - дексаметазон и неспецифического - перекись водорода) на гибель иммунокомпетентных клеток периферической крови у больных бронхиальной астмой.

5. Выявить особенности механизмов реализации программируемой гибели при бронхиальной астме в зависимости от типа иммунокомпетентных клеток (эозинофилы, нейтрофилы, лимфоциты).

Научная новизна

Впервые с привлечением современных иммунологических и молекуляр-но-биологических методов исследования- проведено комплексное изучение проапоптотических и антиапоптотических систем в иммунокомпетентных клетках (эозинофилах, нейтрофилах и лимфоцитах) больных бронхиальной астмой с учетом тяжести заболевания. Установлено, что при бронхиальной астме угнетение механизмов программируемой гибели лимфоцитов, эозинофи-лов, нейтрофилов реализуется через увеличение экспрессии мРНК антиапоптотических факторов (Bcl-2, Bflj, Bcl-xL, с1АРь с1АРг). Степень нарушения механизмов программируемой клеточной гибели ассоциирована с тяжестью заболевания и активностью воспаления бронхиальной астмы.

Получены данные, свидетельствующие об увеличении экспрессии мРНК и ДНК-связывающей способности нуклеарного фактора NF-kB. Выявлено, что у больных бронхиальной астмой снижена экспрессия гена р53. ДНК-связывающая способность транскрипционного фактора р53 также снижена и коррелирует с тяжестью бронхиальной астмы.

Показано, что специфический индуктор апоптоза - дексаметазон in vitro приводит к увеличению уровня апоптоза и снижению некроза иммунокомпетентных клеток периферической крови больных бронхиальной астмой. Использование .неспецифического индуктора - перекиси водорода приводит к увеличению уровня апоптотической гибели лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Бронхиальная астма сопровождается нарушением реализации механизма программируемой гибели, что проявляется снижением уровня апоптоза и увеличением некроза иммунокомпетентных клеток периферической крови (лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов). Нарушения программируемой гибели носят однонаправленный характер для всех иммунокомпетентных клеток периферической крови.

2. Дефект программируемой гибели при бронхиальной астме является результатом дисбаланса между эффекторами апоптоза (увеличением экспрессии мРНК антагонистов и снижением агонистов). Нарушения программируемой гибели иммунокомпетентных клеток ассоциированы с изменением экспрессии и функциональной активности транскрипционного фактора р53. '

3. Индукторы апоптоза in vitro воздействуют на различные пути реализации механизмов программируемой гибели, увеличивая апоптотическую гибель клеток. Вид программируемой гибели, который активируется при действии индукторов, зависит от типа клеток.

Теоретическое и практическое значение работы

В результате исследования получены новые данные, касающиеся ключевых механизмов. нарушения регуляции программируемой гибели иммунокомпетентных клеток при бронхиальной астме. Исследование с применением индукторов апоптоза позволило выявить особенности программируемой гибели в зависимости от типа клеток. Полученные данные могут послужить основой для создания новых высоко эффективных методов молекулярной терапии, прогнозирования эффективности лечения сложно-контролируемых и терапевтически-резистентных форм бронхиальной астмы.

Апробация работы •

Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на Всероссийской Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2003), на Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003, 2004), на Европейском респираторном конгрессе (Вена, 2003, Глазго, 2004), на 13 конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2005).

Внедрепне результатов исследований Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета. Методы РТ-ПЦР апоптотических факторов и метод оценки ДНК-связывающей способности транскрипционных факторов адаптированы и внедрены в практику научных исследований Центральной научно-исследовательской лаборатории Сибирского государственного медицинского университета.

Объем н структура диссертации

Работа изложена на 162 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов, главы собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа содержит 41 рисунок и 17 таблиц. Спиг> сок источников литературы включает в себя 204 работы, из которых 52 отечественных и 152 - зарубежных авторов.

Работа выполнена на базе отдела биохимии (зав. отд.- д.м.н. А.Э. Сазонов) и отдела молекулярной биологии (зав. отд. - д.м.н. И.И. Иванчук) Центральной научно-исследовательской лаборатории СибГМУ (зав. ЦНИЛ -д.м.н., профессор А.Н. Банков), кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (зав. каф.-д.м.н., профессор Л.М. Огородова), кабинета функциональной диагностики областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии Областной детской больницы, г. Томск (зав. каб. - к.м.н. И.А. Деев), Астма-центра Областной клинической больницы, г. Томск (гл. врач - к.м.н. Б.Т Серых).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Агеева, Елизавета Сергеевна

выводы

1. Развитие бронхиальной астмы сопряжено с нарушением реализации программируемой гибели иммунокомпетентных клеток периферической крови, что проявляется снижением апоптоза и увеличением некроза лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов. Снижение апоптоза и степень увеличения некроза при бронхиальной астме зависят от тяжести заболевания и ассоциированы с уровнем экспрессии мРНК ИЛ-5.

2. Механизм нарушения реализации программируемой гибели иммунокомпетентных клеток периферической крови при бронхиальной астме обусловлен значительным увеличением антиапоптотических эффекторов апоптоза (Bcl-2, Bflb Bcl-xL, cIAP,, cIAP2).

3. Изменение баланса между антиапоптотическими и проапоптотиче-скими эффекторами апоптоза в иммунокомпетентных клетках периферической крови при бронхиальной астме ассоциировано со снижением экспрессии гена и ДНК-связывающей активности транскрипционного фактора р53 и увеличением экспрессии гена и ДНК-связывающей активности транскрипционного фактора NF-kB.

4. Действие индукторов апоптоза in vitro (специфического - дексамета-зон и неспецифического - перекись водорода) приводит к увеличению уровня апоптотической и снижению уровня некротической гибели имунокомпетент-ных клеток периферической крови у больных бронхиальной астмой.

5. Влияние индукторов апоптоза на различные пути реализации программируемой гибели (апоптоз, параптоз) зависит от типа клеток. В эозино-филах индукторы апоптоза приводят к увеличению уровня апоптотической гибели, в лимфоцитах - к развитию и апоптоза, и параптоза, в нейтрофилах -к преобладанию параптотического типа гибели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований выявлено, что в иммуноком-петентных клетках больных БА увеличена активность антиапоптотических эффекторов, и не изменена активность проапоптотических. Подобный дисбаланс в системе апоптоза может быть связан с генетическим дефектом в ре-гуляторных генах, приводящий к формированию антиапоптотического статуса [19]. Таким регуляторным геном является белок р53, снижение функциональной активности которого приводит к высокому уровню экспрессии антиапоптотических эффекторов [199].

В условиях окислительного стресса увеличение выживаемости клеток можно рассматривать как дополнительный фактор в системе антиоксидант-ной защиты организма на клеточном уровне. При этом активация антиокси-дантной системы может быть частью регуляторного механизма селекции клеток с антиапоптотическим статусом при БА. Поскольку изменения апоптоза установлены нами в клетках периферической крови, следовательно, селекция клеток с антиапоптотическим статусом происходит на этапе их роста и дифференцировки. Подобный механизм селекции является общим для всех эффекторных клеток воспаления при БА.

Стимуляция программируемой гибели отличается в разных типах клеток и зависит от тяжести заболевания. Действие дексаметазона in vitro связано с реактивацией каспаза-зависимого механизма и запуском альтернативного пути ПКГ (рис. 41). Действие перекиси водорода in vitro приводит к активации альтернативного механизма гибели клеток (рис. 41). В связи с этим увеличение программируемой гибели лимфоцитов при действии обоих индукторов свидетельствует о том, что в лимфоцитах больных БА реализация ПКГ происходит и по апоптотическому и по параптотическому (альтернативному) механизмам. Интенсивность апоптоза эозинофилов, индуцированного дексаметазоном, превышает аналогичное влияние перекиси водорода. В связи с этим можно сказать, что в эозинофилах основная роль в реализации ПКГ принадлежит апоптозу. В нейтрофилах больных БА интенсивность апоптоза, индуцированного перекисью водорода, была выше по сравнению с влиянием дексметазона на апоптоз нейтрофилов. Исходя из этого, можно предположить, что в нейтрофилах приоритетным является каспаза-независимый механизм реализации ПКГ. - ингибирующее действие, - активирующее действие

Рис. 41. Схема, показывающая звенья апоптоза, на которые воздействуют индукторы ПКГ. Н2О2 - перекись водорода, Дн - дексаметазон

Таким образом, в иммунокомпетентных клетках больных БА установлены серьезные нарушения в системе регуляции активности транскрипционных факторов и связанное с ними доминирование экспрессии антиапоптоти-ческих эффекторов над проапоптотическими. Нарушения в системе регуляции активности транскрипционных факторов ОТ-кВ, р53 и формирование апоптотического статуса, очевидно, происходит в клетках на этапе их роста и дифференцировки в костном мозге.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Агеева, Елизавета Сергеевна, 2006 год

1. Абросимов В.Н. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме / В.Н. Абросимов, В.Г. Порядин // Терапевтический архив. 1994. -№11.- С.60-64.

2. Активные формы кислорода в реакциях повреждения биомолекул / A.A.

3. Подколзин, А.Г. Мегреладзе, В.И. Донцов и др. // Профилактика старения. 2000. - Вып.З.

4. Анализ смертности вследствие заболеваний органов дыхания в Томскойобласти / Л.М. Огородова, Б.В. Головачев, О.С. Кобякова и др. // Здравоохранение Р.Ф. 2004. - №1. - С. 45 - 46.

5. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состониях с ним связанных / A.A. Подколзин, В.И. Донцов, В.Н. Крутько и др. // Клиническая геронтология.-2001.-Т.7, № 3-4-С.50-58.

6. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферическойкрови при бронхиальной астме / В.Н. Минеев, И.И. Нестерович, Е.С. Оранская, А.Л. Тафеев // Аллергология. 2003. - № 1. - С. 15-19.

7. Белушкина H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 1. - С. 51 -60.

8. Берестецкий А.Б. Изменение свойств эозинофилов под влиянием сыворотки крови больных бронхиальной астмой / А.Б. Берестецкий, И.В. Лещен-ко, И.А. Кардашина // Пульмонология. 1997. - №2. - С.57-60.

9. Бойчук C.B. Механизмы апоптоза лимфоцитов периферической кровибольных атопической бронхиальной астмой / C.B. Бойчук, И.Г. Муста-фин, P.C. Фассахов // Аллергология.-2001.-№ 1. С.3-7.

10. Влияние противоастматических препаратов на пролиферацию и апоптоз периферических мононуклеаров человека in vitro / Д.Б. Утешев, A.A. Кара-биненко, П.С. Прокофьев, Г.И. Сторожаков // Пульмонология.-1999.-№2-С.20-23.

11. Вольский H.H. Влияние супероксидного радикала на пролиферацию лимфоцитов, стимулированную митогеном / H.H. Вольский, Н.В. Кашлакова,

12. B.А. Козлов // Цитология. 1988. - Т. 30, № 7. - С.898-902.

13. З.Гамалей И.А. Перекись водорода как сигнальная молекула / И.А. Гамалей, И.В. Клюбин // Цитология. 1996. - Т. 38, № 12. - С. 1233-1247.

14. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков / A.B. Черняк, Б.П. Савельев, B.C. Реутова, И.С. Ширяева // Медицинский научный и учебно-методический журнал.-2001.-№5.-С.121—146.

15. Гудина М.В. Особенности заболеваемости населения Томска / М.В. Гудина, Л.П. Волкотруб, А.Г. Карташев // Здравоохранение РФ.-2004.-№51. C.24-25.

16. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С. Гущин М.: Фармарус Принт. - 1998.

17. Иванчук И.И. Механизмы программируемой гибели эозинофилов периферической крови при бронхиальной астме: Автореф. дис. д-ра мед. наук / И. И. Иванчук. Томск, 2005. 30 с.

18. Карупу В.Я. Электронная микроскопия / В .Я. Карупу. К.: Вища школа. Головное изд-во, 1984. 208 с.

19. Ковальчук Jl.В. Апоптогенные механизмы возникновения иммунодефи-цитных заболеваний / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Журнал Микробиологии. 1999. - № 5. - С.47-52.

20. Козинец Г.И. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови / Г.И. Козинец, Ю. Симоварт. Таллин: Валгус, 1984. 116 с.

21. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк / В.К. Кольтовер // Успехи геронтологии. 1998. - Вып.2.-С.37 - 42.

22. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков и др.; Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 364 с.'

23. Лихтенштейн A.B. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / A.B. Лихтенштейн, B.C. Шапот//Патологическая Физиология.- 1997.-№3.-С.35-48.

24. Мамонтова Т.В. Новые аспекты апоптоза мононуклеарных клеток в патогенезе апоптотической бронхиальной астмы / Т.В. Мамонтова, И.П. Кай-дашев // Аллергология. 2005. - №4. - С. 15 - 23.

25. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск. Наука, 1983. 264 с.

26. Маянский H.A. Митохондрии нейтрофилов: особенности физиологии и значение в апоптозе / H.A. Маянский // Иммунология.-2004.-№5.-С.307-312.

27. Меньшиков В.В. Клинический диагноз лабораторные основы / В.В. Меньшиков. М.: Издательство "Лабинформ", 1997. - 320 с.

28. Невзорова В.А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Т.Н. Суворенко, E.H. Коновалова // Терапевтический архив. -2001.-№ 12. -С.92-96. '

29. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. Под ред. Новикова B.C. / B.C. Новиков. Санкт-Петербург "Наука", 1996. -120 с.

30. Новицкий В.В. Руководство к практическим занятиям по гематологии / В.В. Новицкий, О.М. Евтушенко. Томск, 1999. - 160 с.

31. Перекись водорода в субтоксических концентрациях активирует фосфои-нозитидный обмен в эндотелиальных клетках человека / В.Р. Музыкантов, Е.А. Пучнина-Артюшенко, Е.В. Чекнева, Т.А. Войно-Ясенецкая // Биологические мембраны. 1992. - Т. 9, № 2. - С. 133.

32. Роль ИЛ 5 в патогенезе бронхиальной астмы / JI.M. Огородова, О.С. Ко-бякова, М.Б. Фрейдин и др. // Аллергология. - 1999. - № 4. - С. 32 - 36.

33. Система Fas-FasL в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, H.H. Трапезников, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биологичесой медицины и фарм. химии. 1999. - № 3. - С.3-16.

34. Соловьев A.C. Корреляция цитотоксической активности мутантных форм фактора некроза опухолей а с изменением уровня свободного сфингозина в печени мышей / A.C. Соловьев, В.Г. Коробко // Биохимия. 1995. — Т. 60, № 8. - С.1283-1291.

35. Спонтанный и глюкокортикоид-индуцированный апоптоз лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмой: роль митохондрий и CD 95 (АРО 1) / C.B. Бойчук, И.Г. Мустафин, P.C. Фассахов, Д.В. Терещенко // Аллергология. - 2002. - № 1. - С. 13-20.

36. Тронов В.А. Репарация ДНК и гибель покоящихся лимфоцитов крови человека, индуцированных перекисью водорода / В.А. Тронов, Е.М. Константинов // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 11. - С. 1516-1524.

37. Трофимов В.И. Роль глюкокортикоидных гормонов в развитии аллергического воспаления / В.И. Трофимов, H.JI. Шапорова // Аллергология. 2001. -№. 1.-С.25-29.

38. Уикли И.Б. Электронная микроскопия для начинающих / Уикли И.Б. М.: Мир, 1975.-324 с.

39. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молекулярная биология. 1996. - Т. 30, вып. 3. - С.487-502.

40. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив-1994. № 3. - С.3-8.

41. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 2001. - № 3. - С.5 - 9.

42. Шварц Г.Я. Сальбутамол и м-холинолитические средства. Сальбутамол. Под ред. А. Г.Чучалина, И. Хами да / Шварц Г.Я. // М.-Фарммединнфо. -1992. -С.214-221.

43. Эпидемиология бронхиальной астмы в детском возрасте / Е.И. Лютина, Ф.К. Манеров, Т.Н. Курилова и др. // Педиатрия.-2005.-№4-С.111-114.

44. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - Т. 6. - С. 10-23.

45. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин // Патологическая физиология. 1998. - № 8. - С.38-48.

46. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A.A. Humbles,

47. C.M. Lloyd, S.J. McMillan et al. // Science.-2004.-Vol.305, № 5691.-P. 17761779.

48. A model for p53-induced apoptosis / K. Polyak, Y. Xia, J.L. Zweier et al. // Nature. 1997. - № 389. - P. 300 - 305.

49. A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry /1. Nicoletti, G. Migliorati, M.C. Pagliacci et al. // Journal of Immunology Methods. -1991. Vol. 139. - P.271-279.

50. A single BIR domain of XIAP sufficient for inhibiting caspases // R. Takahashi, Q. Deveraux, I. Tamm et al. // Journal of Biological Chemistry. 1998. - Vol. 273, № 14. - P.7787-7790.

51. Adams J.M. The Bcl-2 Protein Family: Arbiters of Cell Survival / J.M. Adams, S. Cory // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2000. -Vol.160, №5.-P.5-11.

52. Adcock I.M. Interactions of glucocorticoids and ß2-agonists / I.M. Adcock, D.A. Stevens, P.J. Barnes // European Respiratory Journal.-1996.-Vol.9.-P. 160-168.

53. Afford S. Apoptosis / S. Afford, S. Randhawa // Journal of Clinical Pathology.2000-JSfo5.3^- R.55-63.—-—•

54. Allen P.D. Electrophoretic DNA analysis for the detection of apoptosis / P.D. Allen, A.C. Newland // Molecular Biotechnology -1998. Vol.9. - P.247-251.

55. Allen R.T. Morphological and Biochemical Characterization and Analysis of Apoptosis / R.T. Allen, W.J. Hunter, D.K. Agrawal // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 1997. - Vol. 37, № 4. - P. 215 - 228.

56. An alternative form of paraptosis-like cell death, triggered by TAJ/TROY andenhanced by PDCD5 overexpression / Y. Wang, X. Li, L. Wang et al. // Journal of Cell Sciences.-2004.-Vol. 117.-P. 1525-1532. '

57. Apoptosis induced by fast neutrons versus 60Co gamma -rays in human peripheral blood lymphocytes / A.Vral, M. Cornelissen, H. Thierens et al. // International Journal of Rediations Biology.-1998.-Vol.73, № 3. P.289-295.

58. Apoptosis inducing factor (AIF): a phylogenetically old, caspase-independent effector of cell death / H.K. Lorenzo, S.A. Susin, J. Penningerand, G. Kroemer // Cell Death Differ. 1999. - №6. - P.516-524.

59. Apoptosis-inducing factor and apoptosis / C.X. Lu, T.J. Fan, G.B. Hu, R.S. Cong // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai). 2003. - Vol. 35, № 10. - P.881-885. '

60. Aravind L. Apoptotic Molecular Machinery: Vastly Increased Complexity in Vertebrates Revealed by Genome Comparisons / L. Aravind, V.M. Dixit, E. V. Koonin// Science. -2001. Vol. 291, № 5507. - P. 1279-1284.

61. Baldwin G.C. The biology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: effects on hematopoietic and nonhematopoietic cells / G.C. Baldwin // Development of Biology Review. 1992. - Vol. 151, № 2. - P. 352 -367.

62. Barnes P.J. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms / P.J.Barnes, I.M. Adcock // Trends in Pharmacological Sciences.-1993.-Vol.14.-P.436-441. '

63. Barnes P.J. New cocpts in the pathogenesis of bronchial responsiveness andasthma / PJ. Barnes // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1989. -Vol. 83.-P. 1013-1026.

64. Bcl-2 expression in sputum eosinophils in patients with acute asthma / A.S. Jang, I.S. Choi, S. Lee et al. // Thorax.-2000.-Vol. 16, № 5. P.370-374. :

65. Bcl-x, a bcl-2-related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death / L.H. Boise, M. Gonzalez-Garcia, C.E. Postema et al. // Cell.-1993-Vol.74.-P.597-608.

66. Beaulaton J. The relation of programmed cell death to development and reproduction: comparative studies and attempt at classification / J. Beaulaton // International Review of Cytology. 1982. - Vol. 79. - P.215-232.

67. Benedict C.A. Death and survival: viral regulation of TNF signaling pathways / C.A. Benedict, T.A. Banks, C.F. Ware // Current Opinion in Immunology. -2003. Vol. 15, № 1. - P.59-65. '•:

68. Berline G. NO role for NO in asthma? / G. Berline, N. Barnes // Lancet.—2000. -Vol. 335. P.1029-1030.

69. Borregaard N. Energy metabolism of human neutrophils during phagocytosis / N.Borregaard, T. Herlin // Journal of Clinical Investigation.-1982.-Vol.70-P.550-557.

70. Burbon R.H. Free radicals and cell proliferation / R.H. Burbon // New Comp Biochem. 1994. - Vol. 28. - P. 155-185.

71. Buttke T.M. Oxidative stress as a mediator of apoptosis / T.M. Buttke, P.A. Sad-strom // Immunology today. 1994. - Vol. 15. - P.7-10. :

72. Caramori G. Oxidants and asthma / G. Caramori, A. Papi // Thorax-2004.-№59.-P. 170-173.

73. Caspase-mediated proteolysis during apoptosis: insights from apoptotic neutrophils / D.M. Sanghavi, M. Thelen, N.A. Thornberry et al. // FEBS Lett -1998.-Vol. 422.-P. 179-184.

74. Chang H.Y. Proteases for Cell Suicide: Functions and Regulation of Caspases / H.Y. Chang, X. Yang // Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2000. -Vol. 64, № 4. - P.821-846.

75. Chao D.T. BCL2 family: regulators of cell death / D.T. Chao, S.J. Korsmeyer // Annual Review of Immunology. 1998.-Vol. 16. - P.395-419.

76. Characterization of the anti-apoptotic mechanism of Bcl-2 / D. Zhai, N. Ke, H. Zhang et al. // Journal of Biochemistry. 2003. - Vol. 376. - P.229-236.

77. Chilvers E.R. Regulation of granulocyte apoptosis and implications for anti-inflammatiry / E.R. Chilvers // Thorax. 1998. - Vol.53, № 7. - P.533-534.

78. Christman J.W. The Role of Nuclear Factor-kappa B in Pulmonary Diseases / J. W. Christman, R.T. Sadikot, T.S. Blackwell // American College of Chest Phy-sicians.-2000.-Vol.l 17.-P.1482-1487.

79. Chung K.F. Cytokines in asthma / K.F. Chung, P.J. Barnes // Thorax-1939.-Vol.54.-P.825 857.

80. Cohen J.J. Apoptosis: mechanisms of apoptosis / J.J. Cohen // Immunology Today. 1993.-Vol. 14. - P.126-130.

81. Corrigan C.J. T cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma / C.J. Corrigan, A.B.Kay// Immunology Today. 1992. - Vol. 13, № 12. - P.501-507.

82. Cregan S.P. Role of AIF in caspase-dependent and caspase-independent cell death / S.P. Cregan, V.L. Dawson, R.S. Slack // Oncogene.-2004.-Vol.23, № 16.-P.2785-2796.

83. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death / M. Crompton // Journal of Biochemistry-1999.-Vol. 15 -P.233-249.

84. Dahl R. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. / R. Dahl, L. Greefhorst, D. Nowak // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2001. - Vol. 164. - P. 778784.

85. Desreumaux P. Eosinophils in allergic reactions / P. Desreumaux, M. Carpon // Current Opinion in Immunology. 1996. - Vol. 8. - P.790-795.

86. Dewson G. Expression of Bcl-2 and Its Homologues in Human Eosinophils Modulation by Interleukin-5 / G. Dewson, G.M. Walsh, A.J. Wardlaw // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology-1999.-Vol.20, №4-P.720-728.

87. Dexamethasone inhibits lung epithelial cell apoptosis induced by IFN gamma and Fas / L.P. Wen, K. Madani, J.A. Fahrni et al. // American Journal of Physiology.-1997.-№273. P. 921-929.«<

88. Dinarello C.A. IL-18: A TH 1-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family / C.A. Dinarello // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1999. - Vol. 103. - P.l 1-24.

89. Dziedziczko A. Eosinophil apoptosis and asthma / A. Dziedziczko, K. Palgan // Polski Merkuriusz Lekarski. 2004. - Vol. 17, № 97. - P.73-75.

90. Eguchi Y. Intracellular ATP levels determine cell death fate by apoptosis or necrosis / Y. Eguchi, S. Shimizu, Y.Tsujumoto // Cancer Research. 1997. -Vol. 57. - P.1835-1840.

91. Ellis H.M. Mitochondria and cell death / H.M. Ellis, H.R. Horritz // Cell. -1986. -№ 44. -P.817-829. :

92. Eosinophil adhesion to nasal polyp endothelium is P-selectin dependent / F.A. Symon, G.M. Walsh, S.R. Watson, A.J. Wardlaw // Journal of Experimental Medicine. 1994,-Vol. 180. - P.371-377.

93. Eosinophils and eosinophil products in asthma / W. Saeed, A. Badar, M.M.tt

94. Hussain, M. Aslam// Ayub Medical College Abbottabad.-2002.-Vol. 14, №4-P.49-55.

95. Essential Role for Caspase-8 in Transcription-independent Apoptosis Triggered by p53 / H.-F. Ding, Y.-L. Lin, G. McGill et al. // Journal of Biological Chemistry. 2000. - Vol. 275, № 49. - P. 38905 - 38911.

96. Fenton H.J.H. Oxidation of tartaric acid in the presence of iron / H.J.H. Fenton // Journal of the Chemical Society. 1984. - Vol. 65.-P. 899 - 910.

97. Fridman J.S. Control of apoptosis by p53 / J.S. Fridman, S.W. Lowe // Oncogene. 2003. - Vol. 22, № 56. - P.9030-9040.

98. Fryer M.J. The mechanism of apoptosis, cell membrane lipid peroxidation and novel in vitro function for antioxydant vitamin E (a tocopherol) / M.J. Fryer // Redox Report.-l 995. - Vol. 1. - P. 159-161.

99. Gao Y. Epithelium acts as a modulator and a diffusion barrier in the responses of canine airway smooth muscle / Y. Gao, P.M. Vanhoutte // Journal of Applied Physiology.—1994.—Vol. 76, № 5. P.1843-1847.

100. Gerald J. Mechanisms of eosinophils associated inflammation / J. Gerald, M.D. Gleich // Journal of Allergy and Clinical immunology. - 2000. - Vol. 105, №4. -P.651-663.

101. Giaccia A.J. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals / A.J. Giaccia, M.B. Kastan // Genes and Development. 1998. -№ 12.-P. 2973 -2983.

102. Gleich G.J. The eosinophil leukocyte: structure and function / G.J. Gleich, C. R. Adolphson // Advances in Immunology. 1996. - Vol. 39. - P. 177-253.

103. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. Электрон, дан. - 2004. - Режим доступа: www.ginasthma.com.

104. Gottlieb R.A. Programmed cell death / R.A. Gottlieb // Drug News Perspect. -2000.-Vol. 13,№ 8. P. 471-476.

105. Harris C. Structure and function of the p53 tumor supressor gene: Clues for rational cancer therapeutic strategies / C. Harris // Journal of the National Cancer Institute. 1996. - Vol.88. - P.1442-1455.

106. Haslett C. Granulocyte Apoptosis and Its Role in the Resolution and Control of Lung Inflammation / C. Haslett // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1999.-Vol. 160, № 5. - P.5-11.

107. Haunstetter A. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease / A. Haunstetter, S. Izumo // Circulation Research. 1998. - Vol. 82, № 11. - P.l 111-1129.

108. Hengartner M.O. Activation of C. Elegans cell death protein Ced-9 by an amino-acid substitution in a domain conserved in Bcl-2 / M.O. Hengartner, H.R. Horvitz // Nature. 1994. - Vol. 369. - P.318-320.

109. Horvitz H.R. Worms, life, and death (Nobel lecture) / H.R. Horvitz // Chem-biochem. 2003. - № 4. - P. 697 - 711. :

110. Human eosinophils express Bcl-2 family proteins: modulation of Mcl-1 expression by IFN / A. Druilhe, M. Arock, L. Le Goff, M. Pretolani // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology.-1998-Vol.18-P.315-322.

111. Hydrogen peroxide induces DNA single strandbreaks in respiratory epithelial cells / R.J. McDonald, L.C. Pan, J.A. StGeorge et al. // Inflammation. 1993. -Vol. 17. - P.715-722.

112. IAP Suppression of Apoptosis Involves Distinct Mechanisms: the TAK1/JNK1 Signaling Cascade and Caspase Inhibition / M.G. Sanna, J.S. Correia, O. Ducrey et al. // Molecular and Cellular Biology.-2002.-Vol.22, №6.-P.1754-1766.

113. IAPs block apoptotic events induced by caspase-8 and cytochrome c by direct inhibition of distinct caspases / Q.L. Deveraux, H.R. Roy, T. Stennicke et al. // EMBO Journal. 1998.-№ 17.-P.2215-2223.

114. Immediate early up-regulation of bax expression by p53 but not TGF beta ,1: a paradigm for distinct apoptotic pathways / M. Selvakumaran, H.K. Lin, T. Mi-yashita et al. // Oncogene. 1999. - № 9. - P. 1791-1798.

115. Immunoblot analysis of cellular expression of Bcl-2 family proteins, Bcl-2, Bax, Bcl-x and Mcl-1, in human peripheral blood and lymphoid tissues / K. Ohta, K. Iwai, Y. Kasahara et al. // International Journal of Immunology. -1995.-№7.-P. 1817-1821.

116. Increased allergen-specific, steroid-sensitive gamma delta T cells in bron-choalveolar lavage fluid from patients with asthma / F. Spinozzi, E. Agea, O. Bistoni et al. // Annual of International Medcine.-1996.-Vol. 124, №2.-P.223-227.

117. Inhibition of matrix metalloproteinases prevents allergen-induced airway inflammation in a murine model of asthma / K. Kumagai, I. Ohno, S. Okada et al. //Journal of Immunology. 1999. - Vol. 162. -P.4212-4219.

118. Involvement of caspases and of mitohondria in Fas ligation-induced eosinophil apoptosis: modulation by interleukin-5 and interferon-gamma / S. Letuve, A. Druilhe, M. Grandsaigne et al. // Journal of Leukocyte Biology. 2001. - Vol. 70. - P.767-775.

119. Jamieson C.A.M. Crosstalk pathway for inhibition of glucocorticoid-induced apoptosis by T cell receptor signaling / C.A.M. Jamieson, K.R. Yamamoto // Procceeding of the National Academy of Sciences USA. 2000. - Vol. 97, № 13.-P.7319-7324.

120. Jurisicova A. Deadly decisions: the role of genes regulating programmed celldeath in human preimplantation embryo development / A. Jurisicova, B.M. Aci*ton//Reproduction. 2004. - №. 128. - P. 281 - 291.

121. Kerr J.F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // British Journal of Cancer. 1972. - № 26. - P.239-257.

122. Khodarev N.N. Abortive apoptosis as an initiator of chromosomal translocations / N.N. Khodarev, I.A. Sokolova, A.T. Vaughan // Medical Hypotheses. -1999. Vol. 52, № 5. - P.373-376.

123. Kidd V.J. Proteolytic regulation of apoptosis / V.J. Kidd, J.M. Lahti, T. Teitz // Seminars in Cell and Developmental Biology-2000-Vol.11, №3.-P.191-201.

124. Kieilman B. Prognosis of asthma in children. A cohort study in to adulthood / B. Kieilman, B. Hesselmar // Journal of Pediatrics.-1994.-Vol.83, №8.-P.854-861.

125. Kowaltowski A.J. BCL2 family proteins regulate mitochondrial reactive oxygen production and protect against oxidative stress / A.J. Kowaltowski, R.G. Fenton, G. Fiskum // Free Radical Biology and Medicine. 2004. - Vol. 37, № 11.-P. 1845 - 1853.

126. Kroegel C. The role of eosinophils in asthma / C. Kroegel // Lung. 1990. -Vol. 168.-P. 5-17. ■

127. Kroemer G. Introduction: mitochondrial control of apoptosis / G. Kroemer // Biochimie. 2002. - Vol. 84, № 2-3. - P. 103-104.

128. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis / G. Kroemer // Nature Medcine. 1997. - Vol. 3. - P.614-620.

129. Lambrecht B.N. The Immunological Basis of Asthma / B.N. Lambrecht, H.C. Hoogsteeden, Z. Diamant // Lung Biology in Health and Disease-2003-Vol.174.-P. 14.

130. Lamer B. Why is dying of asthma and way? / B. Lamer // Journal of Pediatrics. -1998.-Vol. 115, № 5. P.838-840.

131. Leist M. Evolution of cell death principles / M. Leist // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001. - № 2. - P.589-598.

132. Li J. The influences of interleukin-1 beta converting enzyme expression on the biologic characteristics of ovarian cancer cells / J. Li, X. Kong, Q. Qian // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1999. - Vol. 34, № 2. - P. 113-115.

133. Li P.F. Differential effect of hydrogen peroxide and superoxide anion on apop-tosis and proliferation of vascular smooth muscle cells / P.F. Li, R. Dietz, R. Vonharsdorf// Circulation. 1999. - Vol. 10. - P.3602-3609.

134. Lieberman D.A. Mollecular control of growth arrest and apoptosis: p53-dependent and independent pathways / D.A. Lieberman, B. Hoffman, R.A. Steinman//Oncogene. 1993.-Vol. 11. - P. 199-210.

135. Lipid hydroperoxide induce apoptosis in T cells displaing a HIV-associated glutathione peroxidase deficiency / P.A. Sandstrom, P.W. Tebbey, S.V. Cleave, T.M. Buttke // Journal of Biological Chemistry-1994.-Vol.269-P.798-801.

136. Lukacs NAV. Leukocyte infiltration in allergic airway inflammation / N.W. Lukacs, R.M. Strieter, S.L. Kunkel // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology.-1995.-Vol.13, №1. P. 1-6.

137. Majno G. Apoptosis, oncosis, and necrosis: an overview of cell death / G. Ma-jno, I. Joris // American Journal of Pathology. 1995. - №146. - P. 3 - 15.

138. Marmur J. Electrophoresis DNA on a agarose gel / J. Marmur // Journal of Molecular Biology. 1961.-Vol. 3. - P.208-218.

139. McCord J.M. Superoxide radicals: Controversies, contradictions, and paradoxes / J.M. McCord // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1995. - Vol. 209. - P.l 12-117.

140. Mechanisms of Glucocorticoid-mediated Apoptosis in Hematological Malignancies / S. Greenstein, K. Ghias, N.L. Krett, S.T. Rosen // Clinical Cancer Research. 2002. - Vol. 8. - P. 1681-1694.

141. Mello Filho A.C. In vivo formation of single-strand breaks in DNA by hydrogen peroxide is mediated by the Haber-Weiss reaction / A.C. Mello Filho, R. Meneghini //Biochimica et Biophysica Acta.-1984.-Vol.781.-P.56-63.

142. Messam C.A. Asynchrony and commitment to die during apoptosis / C.A. Messam, K.N. Pittman // Experimental Cell Research.-1998.-Vol.238.-P.389-398.

143. Methods for assessing programmed cell death / P. Cafforio, A. Romito, M.A. Grizzuii et al. // Recenti Progressi in Medicina.-1996.-Vol.87, №7-8.-P.366-373.

144. Mitochondria and Programmed Cell Death: Back to the Future / P.X. Petit, S.A. Susin, N. Zamzami et al. // FEBS Lett. 1996. - Vol. 369. - P. 7 - 13. '

145. Mitochondrial Calcium Transport: Physiological and Patological Relevance / T.E. Gunter, K.K. Gunter, S.-S. Sheu, C.E. Gavin // American Journal of Physiology. 1994. - V. 36. - P. 313 - 339.

146. Mitohondrial release of caspase-2 and -9 during the apoptotic process / S.A. Susin, H.K. Lorenzo, N. Zamzami et al. // Journal of Experimental Medicine. -1999.-Vol. 189. P.381-394.

147. Morphological and biochemical changes in neurons: apoptosis versus mitosis / K.L. Philpott, M.J. Me Carthy, D. Backer et al. // European Journal of Neuroscience. 1996. - Vol. 8, № 9. - P. 1906-1915. '

148. Murphy F.J. Targeting inflammatory diseases via apoptotic mechanisms / F.J. Murphy, I. Hayes, T.G. Cotter // Current Opinion in Pharmacology. 2003. -Vol.3, №4. - P. 412-419.

149. Nadel J.A. Some epithelial metabolic factors affecting airway smooth muscle / J.A. Nadel // American Review of Respiratory Disease.-1988-Vol.138, №3.-P.22-23.

150. Oltvai Z.N. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death / Z.N. Oltvai, C.L. Milliman, S.J. Korsmeyer // Cell. 1993. - Vol. 74, № 4. - P. 609 - 619. :

151. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes / L.C. Meagher, J.M. Cousin, J.R. Seckl, C. Hauslett // Journal of Immunology. 1996. - Vol.156. - P. 4422-4428.

152. Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine / V.E. Kagan, G.G. Borisenko, Y.Y. Tyurina et al. // Free Radical Biology and Medicine-2004.-Vol.37, №12-P.1963-1985.

153. Perreault J. Rapid apoptotic cell death of B-cell hybridomas in absence of gene expression / J. Perreault, R. Lemieux // Journal of Cell Physiology. 1993. -Vol. 156, № 2. - P.286-293.1. J -A

154. Photometry of stars in globular clusters: results and prospects / V.V. Kravtsov, M.V. Pavlov, A.P. Ipatov et al. // Astronomy and Astrophysics Trans. 1998. -Vol. 15.-P. 71.

155. Predominant Th2-like bronchoallveolar T-lymphocyte population in at9pic asthmatics / D. Robinson, Q. Hamid, S. Ying et al. // New England Journal of Medicine. 1992.-Vol. 326.-P.298-304.

156. Processing and activation of pro-interleukin-16 by caspase-3 / Y. Zhang, D.M. Center, D.M. Wu et al. // Journal of Biological Chemistry.-1998-Vol. 273-P.l 144-1149.

157. Regulation of neutrophil-derived chemokine expression by IL-10 / T.R. Ka-sama, M. Strieter, N.W. Lukacs et al. // Journal of Immunology. 1994. - Vol. 152. - P.3559-3569.

158. Regulation ofp53 by Hypoxia: Dissociation of Transcriptional Repression and Apoptosis from p53-Dependent Transactivation / C. Koumenis, R. Alarcon, E.

159. Hammond et al. 11 Molecular and Cellular Biology-2001.-Vol.21, №4-P. 1297-1310.

160. Resistance to Fas-mediated T-cells apoptosis in asthma / S. Jayaraman, M. Castro, M. O'Sullivan et al. // Journal of Immunology.-1999.-№162.-P.l7l7-1722.

161. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy / E.S. Reynolds // Journal Cell Biology.-1963.-№17-P.208-212.

162. Rigier R.J. Microfluorometric characterization of intracellular nucleic acids and nucleoproteins by acridine orange / R.J. Rigler // Acta Physiologica Scan-dinavica (Suppl). 1966. - Vol. 267. - P. 1 -122.

163. Robles A.I. The p53 network in lung carcinogenesis / A.I. Robles, S.P. Linke, C.C. Harris // Oncogene. 2002. - № 21. - P. 6898 - 6907. •

164. Role of NF-kappaB in the mortality of sepsis / H. Bohrer, F. Qiu, T. Zimmermann et al. //Journal of Clinical Investigation-1997-Vol.100.-P.972-985.

165. Role of oxidative phosphorylation in BAX toxicity / M.H. Harris, M.G. Vander Heiden, S.J. Krön, C.B. Thompson // Molecular and Cell Biology. 2000. -Vol. 20, № 10. - P.3590-3596.

166. Rotenberg M.E. Cytokines regulate eosinophil production and differentiation / M.E. Rotenberg, W.F. Owen // Allergy Today. 1989. - Vol. 3. - P.8-12.

167. Saunders R.A. Death in embrionic systems / R.A. Saunders // Science. 1996. -Vol. 154. - P.604-612. :

168. Savill J. Phagocytic docking without shocking / J. Savill // Nature. 1998. -Vol. 392. - P.442-443.

169. Sequental acquisition of mitohondrial and plasma, membrane alterations during early lymphocyte apoptosis / M. Castendo, T. Hirsch, S. Susin et al. // Journal of Immunology. 1996. - JSIb 157. - P. 512 - 521.

170. Serum IgE levels predict human airway reactivity in vitro / D. Schmidt, N. Watson, E. Ruhlmann et al. // Clinical and Experimental Allergy. 2000. -Vol. 30. -P.233 - 241.

171. Significance of apoptosis induced by tumor necrosis factor-alpha and/or inter-feron-gamma against human gastric cancer cell lines and the role of the p53 gene / T. Fukui, K. Matsui, H. Kato et al. // Surgery Today. 2003. - Vol. 33, № 11.- P.847-853.

172. Significance of p53 gene mutation and P53 protein expression abnormality on the prognosis of esophageal cancer: a Meta-analysis study / X.L. Wang, C.M. Zhang, L.Y. Shi et al. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2004. - Vol. 25, № 9. - P.769-774.

173. Simon H.U. Targeting apoptosis in the control of inflammation / H.U. Simon // European Respiratory Journal. Suppl. 2003. - Vol.44. - P.20-21.

174. Skulachev V.P. Programmed death phenomena: from organelle to organism / V.P. Skulachev // Annals of the New York Academy of Sciences. 2002. -Vol. 959. - P.214-237.

175. Sperandio S. An alternative, nonapoptotic form of programmed cell death / S. Sperandio, J. de Bell, D.E. Bredesen // PNAS.-2000.-Vol.97, №26.-P. 143,7614381.

176. Stoian I. Apoptosis and free radicals / I. Stoian, A. Oros, E. Moldoveanu // Biochemical and Molecular Medicine. 1996. - Vol. 59. - P.93-97.

177. Takata M. Requirement of phospholipase C-gamma 2 activation in surrace immunoglobulin M-induced B cell apoptosis / M. Takata, Y. Homma, T. Kuro-saki // Comments in Journal of Experimental Medicine.-1995.-Vol.182-P.903-906.

178. Target mutation in Fas gene causes hyperplasia in peripheral lymphoid organs and liver / M. Adachi, S. Suematsu, T. Kondo et al. // So Nature Genetics. -1995. - № 11.-P.294-300.

179. The end of the (cell) line: Methods for the study of apoptosis in vitro / A.J. McGahon, S.J. Martin, R.P. Bissonett et al. // In: Swartz L.M. and Osborne B. editors Methods in Cell Biology. San Diego: Academic Press.-1995.-Vol.46-P.172-184.

180. The Role of Reactive Oxygen Species in Mitochondrial Permeability Transition / A.E. Vercesi, A.J. Kowaltowski, M.T. Grijalba et al. // Bioscience Reports. 1997. - Vol.17. - P. 43 - 52.

181. Trump B.F. Cell membranes and disease processes. In Pathobiology of Cell Me / B.F. Trump, A.V. Arstila//Academic Press. 1975.-Vol. 1.-P. 1-103.

182. Truss M. Steroid hormone receptors: interaction with deoxyribonucleic acid and transcription factors / M. Truss, M. Beato // Endocrine Reviews. 1993. -Vol. 14. -P.459-479.

183. Tsujimoto Y. Cell death regulation by the BCL2 protein family in the mitochondria / Y. Tsujimoto // Journal of Cell Physiology. 2003. - Vol. 195, № 2. -P. 158-167.

184. Tumor suppressor h53 is a regulator of bcl-2 and bax gene expression in vitro and in vivo / T. Miyashita, S. Krajewski, M. Krajewska et al. // Oncogene. -1994. Vol. 9. - P. 1799- 1805.

185. Um H.-D. Fas mediates apoptosis in human monocytes by a reactive oxygen intermediate dependent pathway / H.-D. Um, J.M. Orenstein, S.M. Wahl // Journal of Immunology. 1996. - № 156. - P. 3469. <

186. Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis / X. Wang // Genes and Development. 2001. - Vol. 15, № 22. - P. 2922 - 2933.

187. Webster G.A. Transcriptional crosstalk between NF-kB and p53 / G.A. Webster, N.D. Perkins // Molecular Cell Biology. 1999. - № 19. - P. 3485 - 3495.