Возрастные изменения внутриклеточного метаболизма нейтрофилов у здоровых людей и больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Румянцев, Максим Иванович

• Румянцев, Максим Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Румянцев, Максим Иванович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Продолжительность жизни - основной показатель социально- 11 экономического уровня развития общества

1.2. Современные теории старения

1.3. Роль кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиокси- 22 дантной защиты в развитии окислительного стресса

1.4. Влияние фармакологической терапии на окислительный стресс и 28 продолжительность жизни

ГЛАВА II. Объекты и методы исследования

И. 1. Группы обследованных пациентов

11.2. Специальные методы исследования

11.3. Статистическая обработка полученных результатов 39 ГЛАВА III. Результаты исследования: клиническое значение анамне- 40 стических данных

III. 1. Клиническая характеристика пациентов, включённых в исследо- 40 вание

111.2. Сравнительная характеристика анамнестических показателей 41 взрослых пациентов, включённых в исследование

111.3. Сравнительная характеристика анамнестических показателей у 43 взрослых пациентов в зависимости от возрастных периодов

III.4 Сравнительная характеристика анамнестических показателей у 48 взрослых пациентов в зависимости от исхода в течение года наблюдения

ГЛАВА IV. Результаты исследования: клиническое значение данных 51 клинического анализа крови, биохимических показателей

IV. 1. Характеристика клинического анализа крови и биохимических

показателей у взрослых пациентов в зависимости от наличия ИБС

ІУ.2. Характеристика клинического анализа крови и биохимических

показателей в зависимости от анамнестических данных

ІУ.З. Характеристика клинического анализа крови и биохимических

показателей в зависимости от возраста обследованных пациентов

IV.4. Характеристика клинического анализа крови и биохимических 62 показателей у обследованных пациентов в зависимости от исхода в течение года наблюдения

ГЛАВА V. Результаты исследования: состояние внутриклеточного ме- 65 таболизма нейтрофилов у обследованных пациентов

V.1. Характеристика показателей внутриклеточного метаболизма ней- 65 трофилов у взрослых пациентов в зависимости от наличия ИБС

У.2. Характеристика показателей внутриклеточного метаболизма ней- 68 трофилов у взрослых пациентов в зависимости от анамнестических данных

У.З. Характеристика показателей внутриклеточного метаболизма ней- 71 трофилов в зависимости от возраста обследованных пациентов

V.4. Характеристика показателей внутриклеточного метаболизма ней- 76 трофилов у больных ИБС в зависимости от исхода в течение года наблюдения

ГЛАВА VI. Прогностическая значимость изученных показателей в 79 развитии повторных коронарных событий у больных ИБС

VI. 1. Однофакторный регрессионный анализ изученных показателей у 79 больных ИБС.

Клинический случай

Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Указатель литературы

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АОЗ - антиоксидантная защита

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АФК - активные формы кислорода

ГПО - глутатионпероксидаза

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МПО - миелопероксидаза

мтДНК - митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

нд - различия недостоверны

Не-О-ИМ - инфаркт миокарда без зубца С*

НС - нестабильная стенокардия

нет - нитросиний тетразолий

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия

НФ - нейтрофил

оке - острый коронарный синдром

ОКСбпЗТ - острый коронарный синдром без подъёма сегмента ЭТ

ОКСггёТ - острый коронарный синдром с подъёмом сегмента БТ

пол - перекисное окисление липидов

РНК - рибонуклеиновая кислота

емп - скорая медицинская помощь

СОД - супероксиддисмутаза

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭКГ - электрокардиограмма

AGEs - конечные продукты гликозилирования (advanced glyca-

tion end products) C5a - компонент комплемента

DSIP - пептид дельта-сна (delta sleep-inducing peptide)

Fc - С-концевой антиген-несвязывающий фрагмент молекулы

иммуноглобулина (fragment crystallizable) FcR - рецептор к фрагменту Fc

НО2 - гидропероксидный радикал

Н2О2 - пероксид водорода

НОС1 - гипохлорная кислота

О IL - интерлейкин (interleukine)

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth fac-

tor 1)

LH - молекула ненасыщенного липида

LOH - оксикислоты

LOOH - липидный гидропероксид

LO' - алкоксильные радикалы

Ь0'2 - липидный гидропероксидный радикал

NO - нитроксид

^ 0{ - супероксидный анион-радикал

]02 - синглетный кислород

ОН* - гидроксил-радикал

PAF - фактор активирующий тромбоциты (platelet-activating

factor)

Q-ИМ - инфаркт миокарда с зубцом Q

TGF-(3 - трансформирующий фактор роста р (transforming growth factor)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные изменения внутриклеточного метаболизма нейтрофилов у здоровых людей и больных ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Одними из основных показателей цивилизованности страны являются уровень здоровья и продолжительность жизни её населения. На исследования в этой области в большинстве современных развитых, а также во многих развивающихся государствах, тратятся общественные и частные средства, превосходящие траты в других областях (например, в США траты на здравоохранение составляют примерно 14% федерального бюджета) [41]. Несмотря на то, что средняя продолжительность жизни в ведущих развитых странах растёт (Японии, Канаде, Швеции и ряде других стран - за пределы 80 лет), в России по данным Росстата в 2010 году она достигла только уровня 1990-х годов и составила 69 лет. [34, 96]. В настоящее время в России сохраняется высокая смертность лиц трудоспособного возраста от сердечно-сосудистых заболеваний [34, 35, 72, 90, 105, 142, 144, 145].

В последние годы одним из факторов риска наступления кардиальной смерти считается развитие эндотелиальной дисфункции [14, 22, 24]. Полагается, что немаловажное значение в развитии дисфункции эндотелия при ИБС имеет сосудистый окислительный стресс вследствие дисбаланса образования в организме свободных радикалов и их инактивации системой антиоксидант-ной защиты [65, 95, 205]. Считается, что одним из источников активных форм кислорода в ишемизированном миокарде являются нейтрофилы. При участии кислородных радикалов образуются гидроксирадикалы, запускающие процесс перекисного окисления липидов в мембранах клеток сердца и повреждающие их. В эндотелии сосудов под влиянием свободных радикалов возрастает экспрессия молекул адгезии, провоцирующих агрегацию клеток и нарушение микроциркуляции [43, 79, 141, 148, 159]. Не исключено, что одним из факторов, способствующих развитию окислительного стресса, является снижение антиоксидантной защиты в нейтрофилах вследствие различных причин, в том числе при старении организма человека. Таким образом, существует необходимость изучения возрастных изменений кислородзави-симого метаболизма и антиоксидантной защиты нейтрофилов у здоровых

людей и их сравнительная характеристика с соответствующими показателями у больных ИБС.

Цель исследования - определить возрастные закономерности изменения внутриклеточного метаболизма нейтрофилов.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние внутриклеточного метаболизма нейтрофилов у здоровых людей без ишемической болезни сердца и больных с острым коронарным синдромом.

2. Сопоставить показатели внутриклеточного метаболизма нейтрофилов у здоровых подростков, взрослых людей без ишемической болезни сердца и больных с острым коронарным синдромом в зависимости от различных возрастных периодов.

3. Выявить изменения состояния кислородзависимого метаболизма и ан-тиоксидантной защиты нейтрофилов при различных вариантах острого коронарного синдрома.

4. Определить среди показателей внутриклеточного метаболизма нейтрофилов маркеры риска развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом.

5. Изучить содержание лактата в нейтрофилах у больных с острым коронарным синдромом и сопоставить его изменения с состоянием кислородзависимого метаболизма и антиоксидантной защиты в фагоцитах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Установлено, что развитие острого коронарного синдрома сопровождается ростом кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне снижения внутриклеточной антиоксидантной защиты.

2. Выявлено, что при развитии острого коронарного синдрома от нестабильной стенокардии к (^-инфаркту миокарда наблюдается рост кислородза-

висимого метаболизма нейтрофилов на фоне некомпенсируемого увеличения внутриклеточной активности ферментов системы антиоксидантной защиты, значения которых не достигают уровня пациентов без ишемической болезни сердца.

3. Установлено, что активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов по мере утяжеления острого коронарного синдрома сопровождается увеличением содержания в фагоцитах лактата, максимальный уровень которого наблюдается при С2-инфаркте миокарда.

4. Выявлено, что развитие неблагоприятного исхода в течение года наблюдения при остром коронарном синдроме сопровождалось увеличением содержания ЦИК в периферической крови и изменением рецепторной активности НФ на фоне значительного снижения внутриклеточной активности глутатионредуктазы. Показано, что развитие повторных событий в течение года наблюдения у пациентов пожилого и старческого возраста с острым коронарным синдромом ассоциируется с увеличением уровня мочевины в крови и белка в утренней порции мочи.

5. Впервые обнаружено возрастное снижение активности антиоксидантной защиты в нейтрофилах: при переходе от подросткового периода к зрелому - глутатионредуктазы, от зрелого к пожилому - каталазы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Разработана методика комплексной оценки состояния внутриклеточного метаболизма нейтрофилов при остром коронарном синдроме.

2. Изучение активности антиоксидантной защиты в нейтрофилах позволяет оценивать риск развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Развитие острого коронарного синдрома сопровождается ростом ки-слородзависимого метаболизма нейтрофилов (изменение рецепторной активности нейтрофилов, активация миелопероксидазы) на фоне снижения внутриклеточной антиоксидантной защиты (каталазы).

2. Активация мембранной НАДФ-Н-оксидазы и миелопероксидазы, сопровождаемая увеличением содержания в фагоцитах лактата, при развитии острого коронарного синдрома не компенсируется достаточным увеличением внутриклеточной активности ферментов системы антиоксидантной защиты (каталазы), значения которой остаются ниже уровня таковой у пациентов без ишемической болезни сердца

3. При старении организма человека наблюдается уменьшение активности антиоксидантной защиты в нейтрофилах (глутатионредуктазы), выраженное снижение которой на фоне увеличения содержания ЦИК в периферической крови и изменения рецепторной активности нейтрофилов выявляется у пациентов с неблагоприятным, в том числе фатальным, исходом в течение года наблюдения при остром коронарном синдроме.

4. С целью изучения риска развития повторных коронарных событий у больных с острым коронарным синдромом необходимо проведение комплексной оценки состояния внутриклеточного метаболизма нейтрофилов.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Материалы исследований использованы в учебном процессе на кафедре терапии педиатрического факультета. Результаты работы применяются в практической работе блока интенсивной терапии и кардиологического отделения Дорожной клинической больницы на станции Ярославль. Основные положения работы и результаты исследований доложены на: X Всероссийском научном форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (г. Санкт-Петербург, 29 мая - 1 июня 2006 г.) 1 июня 2006 г.;

XI Всероссийском форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (г. Санкт-Петербург, 28-31 мая 2007 г.) 30 мая 2007 г.;

34 научной конференции ординаторов и интернов (г. Ярославль, 18 мая 2007 г.) 10 мая 2007 г.;

Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология: реалии и перспективы" (г. Москва, 6-8 октября 2009 г.) 7 октября 2009 г.; Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, посвященной 1000-летию г. Ярославля "Актуальные вопросы медицинской науки" (г. Ярославль, 21-23 апреля 2010 г.) 21 апреля 2010 г.,

областной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных вузов Ярославской области "Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии" (г. Ярославль, 21 мая 2010 г.) 21 мая 2010 г; Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, посвящённой 70-летию профессора A.A. Чумакова "Актуальные вопросы медицинской науки" (г. Ярославль, 18-21 апреля 2012 г.) 18 апреля 2012 г.

По теме диссертации опубликовано 23 работы, из них 10 в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата наук.

ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 263 источника, из них 151 отечественная и 112 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и схемой.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Продолжительность жизни - основной показатель социально-экономического уровня развития общества.

Человеческое общество или цивилизация стремится прогнозировать своё развитие, подвергая анализу все его аспекты и пытаясь влиять тем или иным образом на окружающую среду, на собственную жизнедеятельность с целью улучшения условий существования, увеличения численности популяции и продолжительности жизни. Продолжительность жизни является тем критерием, по которому судят о степени развития того или иного государства [100, 106]. На увеличение продолжительности жизни ориентированы большинство социальных программ правительств, выделяются огромные средства, проводятся обширнейшие исследования в этом направлении [10, 11, 12, 13].

Вся история медицины в большей своей части посвящена этой проблеме, различными учёными было выдвинуто немало теорий, определяющих причины и механизмы процесса старения, а также способы его замедления и даже остановки [2, 3, 73, 111, 112, 118, 138]. Изучая историю цивилизаций, населявших нашу планету в различные эпохи от "бронзового века" до современности, видно, что в течение всех этих времён и в совершенно различных условиях человеческая популяция всегда имела представителей, чей возраст достигал, а то и превышал 100-летний рубеж. Не было такой эпохи, где неизвестно было бы какой-либо исторической личности, чей возраст не подходил бы к вышеуказанной дате [25, 46]. В настоящее время неизвестны индивиды, чей подтвержденный срок жизни значительно превышал бы вековой предел. Это может означать, что генетический аппарат человека, как 5000 лет назад, так и в настоящее время запрограммирован примерно на одну и ту же продолжительность цикла жизнедеятельности организма. Уровень социально-экономического развития общества определяется количеством индивидов,

приблизившихся к означенному рубежу, то есть средней продолжительностью жизни [21, 23, 30].

На сегодняшний день не выявляется никаких определяющих факторов, относящих продолжительность жизни в зависимость от условий существования и места обитания человека. Согласно данным переписи населения РФ от 2002 г. лица, достигшие 100 и более лет встречаются практически во всех республиках и областях страны независимо от географического положения или уровня урбанизации [41].

Таким образом, перед учёными встают вопросы: что именно определяет возрастной предел существования человеческого организма, какие факторы являются причинами, обуславливающими процессы старения? 1.2. Современные теории старения.

1.2.1. Одной из первых и наиболее интересных теорий, исследующих процесс старения, следует признать эволюционную теорию видо-специфического старения. Основателем этой теории считается A.R. Wallace, знаменитый эволюционист, работавший с Чарльзом Дарвиным. Именно он впервые выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства, невыгодно для видов. Дети и родители начинают бороться за ресурсы. Уже на ранних стадиях старения снижается способность индивида к выживанию, большинство представителей старшего возраста погибает от болезней, конфликтов, постепенной утраты навыков, необходимых для выживания в определённой среде. Таким образом, происходит отбор против стареющих представителей вида [128].

Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено [89, 210]. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердечных сокращений у них одинаковое в течение жизни, однако у слона оно равно 30 в минуту, а у мыши - 300 в минуту. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений, оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал.

1.2.2. Другой теорией, реализующей несколько иной подход к проблеме, является теория теломеров [1, 17, 39, 120]. В 1961 году американский геронтолог L. Hayflick установил, что человеческие фибробласты - клетки кожи, способные к делению, - "в пробирке" могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали "пределом Хейфлика". Однако L. Hayflick не смог дать объяснения этому явлению [139, 140].

В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН A.M. Оловников предложил гипотезу, по которой "предел Хейфлика" объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются [92, 93]. У хромосом имеются особые концевые участки - теломе-ры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность. Именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, выглядит как подтверждение теории A.M. Оловникова [189]. Справедливости ради стоит заметить, что в эту модель не укладываются стволовые клетки, способные делиться практически бесконечное число раз.

1.2.3. Повреждение ДНК и репарация. В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий: теория соматических мутаций, теория накопления повреждений ДНК, теория генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов [32, 33].

Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, в результате появляется "неправильный" белок, который не может нормально функционировать. Большинство исследователей склоняются к мысли, что повреждение ДНК важнее в процессе старения, чем мутации. За день в клетке млекопитающего возникает около 200.000 повреждений: окисление, гидролиз, алкилирование, повреждения ионизирующим излучением и химическими веществами [170, 221]. Агенты, повреждающие ДНК, также повреждают РНК и свободные

нуклеотиды [86]. Хотя ДНК- и РНК-полимеразы распознают повреждённые и модифицированные основания, это распознавание недостаточно, и они могут "ошибочно" встраивать повреждённые нуклеотиды в строящуюся нуклеиновую кислоту [109].

В повреждении ДНК не последнюю роль играет окислительный стресс [86]. Влияние окислительного стресса на функциональные способности клеток тканей организма при различных процессах его жизнедеятельности неоспоримо и проявляется явно. Подавляющее большинство теорий, рассматривающих различные механизмы старения, тем или иным образом перекликаются между собой в значимости воздействия свободных радикалов.

1.2.4. В настоящее время общепризнанной и наиболее полно и достоверно отвечающей на многие вопросы, а также подтверждаемой опытным путём, является свободно-радикальная теория [51, 87, 88, 102]. Основателем теории, сформулированной в конце 50-х годов XX века, принято считать Б. Нагшап. Согласно его представлениям, старение обуславливается прогрессией с возрастом процесса повреждения макромолекул и клетки вцелом в результате воздействия АФК и свободных радикалов [195, 196]. Свободные радикалы - это высокоактивные молекулы или атомы, имеющие неспаренные электроны на внешней орбитали, которые не задействованы в образовании химической связи. Атомы или небольшие молекулы, являющиеся свободными радикалами, более нестабильны, чем большие, т.к. они могут захватывать электрон для образования резонансной структуры (т.е. превращения в стабильную структуру). Свободные радикалы могут повреждать нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Не все АФК являются свободными радикалами, тем не менее АФК могут облегчать их образование. Процесс воздействия АФК на клеточные структуры называют окислительным стрессом. Суть теории состоит именно в том, что общее количество свободных радикалов в течение жизненного цикла особи накапливается и увеличивает разрушительное воздействие на клеточные структуры, преодолевая действие компенсацион-

ных механизмов, таких как выработка антиоксидантов и других систем репарации [51, 197].

В настоящее время многочисленными исследователями находится масса подтверждений роли свободных радикалов в различных деструктивных процессах организма человека [50, 51, 229]. Неправильно думать, что все образующиеся свободные радикалы - это патологические образования, в некотором роде - "ошибка организма". Действительно, многие из них являются цитотоксическими и приводят к развитию патологических состояний. Однако, свободнорадикальные реакции необходимы для образования многих жизненно необходимых ферментов, а также для нормального функционирования иммунной системы и её компонентов (НФ, макрофаги и другие иммуноком-петентные клетки). Например, при воспалении фагоцитами и Т-киллерами активно образуются соединения - 02' , НОС1 и N0', которые обладают выраженным бактерицидным и противоопухолевым действием. Этот цитоток-сический эффект свободнорадикальных соединений, который в норме выполняет защитную функцию, при определённых состояниях (например, избыточное образование свободных радикалов), вследствие неконтролируемой их "утечки" может приводить к необратимым повреждениям молекул белков, липидов и нуклеиновых кислот [65].

Свободные радикалы также необходимы для активации многих транс-криптационных факторов, участвующих в экспрессии генов и осуществляющих трансдукцию гормональных и клеточных сигналов. Многие свободные радикалы проявляют цитотоксические свойства в том случае, если они образуются в избытке, повреждая при этом как одиночные молекулы, так и мембраны клеток, клетки, ткани и органы. Развивается окислительный стресс и последующее лавинообразное образование свободных радикалов [65].

Свободные радикалы представляют собой гетерогенную группу, но наибольшее их количество относится к соединениям реактивного кислорода, среди которых есть как кислородные радикалы, так и нерадикальные соединения. Все представители этих соединений являются окислителями. Молеку-

лярный кислород является наиболее распространённым и важным электронным акцептором. Обычно в митохондриях кислород восстанавливается четырьмя электронами до воды. В физиологических условиях лишь 5-6% потребляемого кислорода восстанавливается до супероксидных радикалов. Супероксидный анион-радикал может восстанавливаться до гидроксильного радикала, который хотя и считается слабым окислительным агентом, но в биологических системах ведет себя гораздо более активно[95, 127].

Пусковым моментом, способствующим развитию процесса свободно-радикального окисления, является образование супероксидного анион-радикала, который атакует липидную основу клеточной мембраны, образуя при этом перекисные соединения. Поэтому первоначально весь процесс получил название - перекисное окисление липидов. Свободнорадикальные реакции ПОЛ протекают во всех клетках и тканях живых организмов, в основном, в биомембранах, и представляют собой каскад окислительных реакций деградации ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипи-дов. В клетках здорового организма стационарный уровень ПОЛ является жизненно важным звеном в регуляции проницаемости и транспорта веществ через мембраны, в синтезе простагландинов и лейкотриенов, метаболизме катехоламинов и стероидных гормонов, в дифференцировке и делении клеток, в транспорте электронов в цепи дыхательных ферментов и других клеточных механизмах. Окислительные реакции с участием свободных радикалов рассматриваются в настоящее время как необходимый процесс в регуляции клеточного метаболизма. В процессах жизнедеятельности клетки способность свободных радикалов инициировать реакции ПОЛ играет существенную роль. Особо важное значение ПОЛ для организма заключается в обновлении мембран клеток и поддержании посредством этого структурного гомеостаза. В физиологических условиях ПОЛ протекает на крайне низком уровне, что предохраняет организм от накопления токсичных продуктов (ли-поперекисей, альдегидов, кетонов, оксикислот) в концентрациях, опасных для жизнедеятельности. Активация этого процесса, приводящая к значитель-

ным расстройствам гомеостаза, может оказаться одной из основных причин неблагоприятного течения тяжёлых заболеваний [8, 29].

Окислительный стресс, основу которого составляют свободноради-кальные реакции ПОЛ, - важный патогенетический фактор многих заболеваний, связанных с функциональными нарушениями биологических мембран, вызывающий серьёзные, подчас необратимые изменения в метаболических внутриклеточных процессах, приводящие к гибели клетки и в дальнейшем всего организма [29].

1.2.5. К числу частных случаев свободнорадикальной теории зачастую относят матохондриалъную теорию. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают свободные радикалы, токсины и лекарства [16]. Большое значение при повреждении мтДНК имеют близость к электрон-транспортной цепи и недостаток гистонов, защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение азотистых оснований, появление АР-сайтов и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом. Уровень 8-оксогуанина в мтДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны. Повреждение мтДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК [124, 125].

Многие исследования показали возраст-зависимый характер накопления повреждений мтДНК в скелетных мышцах, сердечной мышце, мозге и печени. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение мтДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона. Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (апоптозом и некрозом) [124]. Из последних исследований на эту тему можно отметить обзор КМ БгигЬу-па и соавторов [178] из института Южной Алабамы, которая обобщила материал по связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление по-

вреждений ДНК в процессе окислительного стресса - это основа свободно-радикальной теории старения D. Harman. Один из главных источников АФК в клетке - окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение мтДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к ещё большему повреждению мтДНК - образуется нечто , вроде порочного круга, что и вызывает смерть клетки [194].

Сейчас проводится огромное количество исследований, связанных с митохондриями, окислительным стрессом и старением. Митохондриальную теорию выделяют отдельно из-за того, что митохондрия в клетке работает автономно, имеет собственный геном и играет ключевую роль в явлении окислительного стресса. Полагается, что одной из сторон возрастных перестроек обмена является изменение митохондриальной энергетики, например уменьшение окисления янтарной кислоты, на что указывают и данные о снижении в тканях активности сукцинатдегидрогеназы при старении [151, 233].

1.2.6. В качестве разновидности случая свободнорадикальной теории, ровно как и дополнительное доказательство ее - следует рассматривать теорию гликозилирования белков. Белки могут повреждаться свободными радикалами через гликозилирование. Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов . В результате этой реакции образуется продукт Амадори, представляющий собой кетоамин. Он в процессе дальнейших реакций и преобразований превращается в конечные продукты гликозилирования (AGEs - advanced glycation end products). Следует учесть, что гликозилирование и образование продукта Амадори - обратимые реакции, а окисление продукта Амадори с образованием AGEs - необратимая [240].

При образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. AGEs играет ключевую роль в возникновении атеросклероза и нефропатии при диабете, катаракты и болезни Альцгеймера. Образование AGEs - универсальный признак старения в коже, мышцах, лёгких, сосудах и других органах [152].

В Clinical Sciences Research Institute (University of Warwick) проводились исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении [240]. Было установлено, что защита митохондриальных белков от гликозилирования эндогенными дикарбоновыми соединениями, метилг-лиоксалом и глиоксалом предотвращает действие окислительного стресса на протеом в течение жизни и в ходе старения (объект исследования - нематоды). Это свидетельствует о том, что повреждение гликозилированием мито-хондриального протеома приводит к нарушению функционирования митохондрий, что в свою очередь способствует развитию окислительного стресса [6]. Иными словами, теорию гликозилирования можно рассматривать как теорию исследующую причины, приводящие организм к окислительному стрессу.

1.2.7. Элевационная теория В.М. Дильмана. В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических систем организма. По гипотезе В.М. Дильмана, основным звеном механизмов как развития, так и последующего старения организма является гипоталамус -"дирижёр" эндокринной системы. Главная причина старения - это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желёз внутренней секреции [37]. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришёл к убеждению, что старение как и болезни, сопровождающие его, не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе. Получается, что старение и связанные с ним болезни являются побочным продуктом реализации генетической программы онтогенеза - развития организма [177].

1.2.8. Адаптационно-регуляторная теория В.В. Фролькиса. Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом

В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространённом представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы и в этой части согласуется с рассмотренной выше элевационной теорией [130]. Доказывается, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: старения и "антистарения", для которого В.В. Фролькис предложил термин "витаукт" (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать) [133]. Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Основным компонентом теории В.В. Фролькиса является разработанная им ге-норегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Эти нарушения провоцируют развитие атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера [134].

1.2.9. В значительной мере с вышеописанными теориями перекликается и теория апоптоза. В.П. Скулачёвым выдвинуто предположение о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно и разрушает организм [117]. Согласно теории В.П. Скулачёва, клетка, совершив свой жизненный цикл, подвергшись действию неблагоприятных факторов (излучение, заражение вирусами и трансформации в раковую клетку и др.), должна сама себя уничтожить - вступить на путь апоптоза [117]. Самоубийство происходит не только на клеточном уровне - апоптоз, но и на субклеточном - митоптоз, органном - органоптоз, а самое главное, на организ-менном - феноптоз. Примеры феноптоза есть среди растений и животных [116]:

- бамбук размножается вегетативно 15-20 лет и не стареет. Затем внезапно после созревания семян стареет за считанные дни и умирает, дав место семенам;

- у кальмаров самец разрывает самке кожу, подсаживает сперматофор и погибает;

- у агавы мексиканской, которая обычно живёт десять лет, на последнем году жизни обрезали генеративный побег. Через год он отрастал заново. Его опять обрезали... 10-й год жизни растения продолжался столетие.

В.П. Скулачёв выдвинул идею о том, что старение человека - это частный случай феноптоза, растянутый во времени. По его мнению, конечными исполнителями программы самоубийства являются именно митохондрии, катализатором процесса - АФК. Если рассмотреть эту теорию вкратце, то получается следующее: выработка митохондриями определённого количества свободных радикалов приводит к "отравлению" организма; чтобы преодолеть это, необходимо ввести некий антиоксидант, однако в ответ на это митохондрия начинает либо вырабатывать ещё больше опасного кислорода, либо уменьшает синтез собственных противоядий.

Существует огромное количество теорий старения. Часто они повторяют друг друга. Постоянно появляются новые теории. Единой теории старения не существует. Так или иначе все теории взаимосвязаны. Положения о генетически запрограммированных процессах приводящих к возникновению опасных побочных продуктов, повреждений и даже самоуничтожения в части своей развиваются теориями накопления свободных радикалов; - повреждение ДНК связано с окислительным стрессом, окислительный стресс усиливается при повреждении ДНК и снижении экспрессии антиоксидантных ферментов. Таким же образом связаны нейроэндокринная и иммунная системы. Повреждение белков вызывает клеточную дисфункцию. Повреждения клеток в конце концов приводят к запуску процесса апоптоза. Видимо, необходимо определить что первично, что является источником. Определение такого источника позволит выстроить в логический последовательный ряд все вышеуказанные теории и суммировать их доказательства. Так станет возможным понять, почему мы стареем и какие формы воздействия на организм возможны для замедления этого процесса.

На настоящий момент исследованиями установлена ключевая роль НФ, как основного фактора в процессе образования и накопления свободных ра-

дикалов в организме человека. Учитывая этот факт, целесообразно рассмотреть процесс образования и утилизации свободных радикалов в НФ более внимательно и всесторонне, уделяя при этом внимание всем взаимосвязям и особенностям и исходя из понимания влияния образования НФ на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, возникновение ИБС и последующей дисфункции других жизненно-важных органов и систем. Причём это необходимо проводить с учётом возрастных изменений самого организма, как бы отделяя этапы старения и функциональное состояние индивида при них. 1.3. Роль кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиокси-дантной защиты в развитии окислительного стресса.

Развитие окислительного стресса в организме человека применительно к первым проявлениям атеросклеротических реакций можно в значительной мере считать их первопричиной, и как следствие - одним из неспецифических звеньев патогенеза ИБС, что характеризуется повышением уровня свободных радикалов. Последние повреждают кардиомиоциты и сосудистый эндотелий с развитием депрессии сократительной функции миокарда и возрастающей вазоконстрикции [98]. В противовес свободнорадикальным процессам в организме существует антиоксидантая система, представленная в первую очередь системой антиоксидантных ферментов [45, 137]. Нарушения динамического равновесия про- и антиоксидантной систем приводят к изменению генерации свободных радикалов, что, в свою очередь существенно влияет на метаболизм N0 — универсального биологического регулятора сосудистого тонуса и периферического кровотока, способствуя нарушению процессов его биодоступности и обуславливая проявления эндотелиальной дисфункции [83]. Избыточная продукция (V-, его накопление в тканях сосудов и преобладание над антиоксидантами создают состояние окислительного стресса, запускающего или усиливающего многие реакции атерогенеза. Супероксидный анион-радикал прямо или через продукт своего взаимодействия с оксидом азота (ОЫОО') способен инициировать процессы свободноради-кального окисления и повреждения биополимеров стенки сосудов, в частно-

сти липидов. Если непосредственная роль 02'~ в окислении ЛПНП считается очевидной, то также бесспорен эффект пероксинитрита способствовать избыточной продукции окисленных ЛПНП [99, 190]. Данные механизмы окислительного стресса (нарушение функции сосудистого эндотелия и активация процессов атерогенеза), способствуют прогрессированию заболевания и увеличению риска развития осложнений при ИБС [56].

Источником свободных радикалов в ишемизированном сердце являются, главным образом, НФ [79]. На стадии необратимой ишемии и инфаркта миокарда поражённая ткань имплантируется НФ, активация которых продуктами фосфолиполиза и протеолиза способствует возникновению "респираторного взрыва", проявляющегося гиперпродукцией 02'~ и других АФК [65, 77, 114, 193, 232]. Ещё в сосудах НФ активируются и начинают генерировать факторы деструкции, а после выхода из кровотока готовятся к реализации эффекторного потенциала [15, 75, 79]. В последнее время в качестве единого кислородзависимого механизма биоцидного действия НФ рассматриваются продукты "респираторного взрыва" и система МПО. При активации НФ происходит опустошение азурофильных гранул (дегрануляция) и на их поверхности возникает генерация супероксидных анион радикалов. В результате перераспределения АФК за счёт МПО происходит усиление цитотоксической активности НФ [76].

Источником АФК в фагоцитах служит ферментная система НАДФ-оксидаза-цитохром В-245, сопряжённая с глюкозомонофосфатным шунтом и поверхностными фермент-рецепторными механизмами, способными активироваться в результате внешнего стимула [28, 137]. Активатором НАДФН-оксидазы является протеинкиназа С, стимулирующая мембранный флавопро-теин, который использует НАДФ-Н-оксидазу для восстановления 02 в CV~, спонтанно или с помощью СОД, превращающийся в Н2С>2, утилизируемую каталазой и комплексом ГПО [77]. Из 02'~ и Н202 могут образоваться свободный ОН~ и НО' в реакции Хабера-Вайса, а также в реакции Фентона из Н202, причём обе реакции протекают в присутствии ионов Fe2+, поставляе-

23

мых лактоферрином внутрь клетки [126]. К АФК может быть отнесён также ещё один радикал - N0', который синтезируется при участии цитокин-индуцибельной М>синтазы макрофагов и образует при взаимодействии с 02'~ сильный окислитель пероксинитрит [121]. Нитроксидные радикалы являются промежуточными продуктами окисления Ь-аргинина до нитратов [65, 77, 126]. Функционирование в фагоцитах глюкозомонофосфатного шунта и деятельность ферментных систем НАДФ-Н- и НАД-Н-оксидазы оценивают с помощью НСТ-теста [28, 49, 137, 187].

Особое место занимает система, которая состоит из гемсодержащего фермента МПО, тиоцианата, ионов 7, С/ и Вг и образует фермент-субстратный комплекс с Н2О2, окисляя галогены [78]. МПО представляет собой специфический и доступный для клинического исследования маркер гранулоцитов [215]. Наибольшее её содержание обнаружено в азурофильных гранулах НФ [137]. В настоящее время имеется множество данных, свидетельствующих о биоцидных свойствах системы МПО по отношению не только к микроорганизмам, но и собственным тканям [202, 208, 238]. Встраивание секреторных гранул в плазматическую мембрану с последующей секрецией МПО может инициироваться хемоаттрактантами или через Рс-рецепторы, причём активность фермента МПО увеличивается до секреции её из гранул [253, 263]. Показано, что с её помощью НФ способны осуществлять инактивацию хемоаттрактантов (С5а-фракция комплемента), участвовать в регуляции АФК [180]. Известно также, что МПО имеет непосредственную причастность к процессам ПОЛ [164, 199, 200, 201, 203, 239, 248].

Наиболее цитотоксичными продуктами "респираторного взрыва" являются ОН* и НОС1 [52, 65, 126]. Так, ОН9 быстро реагирует со всеми типами химических связей, поэтому повреждение тканей локализуется в зоне формирования этого радикала [162]. При взаимодействии ОН* с молекулой ненасыщенного липида происходит образование липидных алкильных радикалов, которые мгновенно реагируют с 02, находящимся в среде окисления, образуя активные гидропероксидные радикалы [157]. Последние окисляют новые мо-

лекулы липидов с образованием гидропероксидов, которые способны быстро разлагаться с образованием алкоксильных радикалов, инициирующих дальнейшее свободнорадикальное окисление липидного субстрата. Происходит постоянное образование алкильных липидных радикалов, которые запускают окисление новых молекул субстрата и процесс носит цепной характер, создаётся своеобразный порочный круг [56, 65]. Образующиеся липидные радикалы, как и АФК, могут атаковать не только полиеновые липиды биомембран, но и молекулы белков и нуклеиновых кислот [9, 65]. В возникновении подобных повреждений особую роль играют вторичные продукты свободно-радикального окисления липидов, образующиеся при окислительной деструкции липидных гидропероксидов, прежде всего соединения альдегидной природы, такие как 4-гидроксиноненаль и МДА. Альдегидные группы этих веществ способны вступать в реакцию с аминогруппами белков и нуклеоти-дов с образованием прочных внутри- и межмолекулярных сшивок, что сопровождается нарушением тонкой организации структуры молекул биополимеров и, вследствие этого, нарушением их функции [65, 183]. Кроме того, МДА обладает РАБ-подобной активностью, и также как РАБ, инактивирует-ся при гидролизе РАБ-ацетилгидролазой. Перекисно-модифицированнные ЛПНП обладают прямым цитотоксическим эффектом, вызывая повреждение эндотелия и играют важную роль в состоянии тонуса сосудов, угнетая N0 и вызывая усиление продукции эндотелина [251].

Система АОЗ представлена тремя линиями защиты [65]. Первая линия предусматривает возможность детоксикации потенциально опасных АФК -02~ и Н202 с участием СОД и каталазы, что позволяет предотвратить образование НО' при протекании реакций Фентона и Хабера Вайса [64, 129]:

СОЛ Катал аза

202~ + 2Н* Н202 + 02, 1Н202 2Н20 + 02.

Вторая линия защиты включается тогда, когда образование НО' всё же произошло и инициировалось окисление полиеновых липидов. Здесь начинает

работать природный антиоксидант витамин Е - а-токоферол (а-ТОН) [18, 149, 259]:

10/+ а-ТОН -> LOOH+ а-Т0'или/,0'+ а-ТОН LH+ а-ТО'.

а-ТОН перехватывает неспаренный электрон у липидных радикалов, однако при этом неизбежно образуется феноксильный радикал самого а-ТОН (а-ТО*). Инактивация а-ТО' происходит либо путём их попарного взаимодействия друг с другом [149, 176]: а-ТО' + а-ТО' -»• а-ТО - ОТ-а,

либо взаимодействием с аскорбиновой кислотой (HO-Asc-OH) [228, 231]: а-ТО' + HO-Asc-OH а-ТОН + HO-Asc-O' а-ТО' + HO-Asc-O' а-ТОН + 0=Asc=0.

Образующиеся семидегидроаскорбиновая кислота (HO-Asc-O*) и дегидроа-скорбиновая кислота (0=Asc=0) регенерируются специализированными ферментными системами клетки [156, 175, 217]. Так же в регенерации а-ТОН может участвовать убихинон Qi0 и провитамин А (ß-каротин) [165, 225]. Третья линия защиты препятствует накоплению вторичных радикалов, она представлена глутатионпероксидазами, глутатион-Б-трансферазами и ферментными системами биорегенерации окисленного глутатиона (GSSG) [65]. Глу-татионпероксидазы катализируют реакцию восстановления глутатионом (GSH) нестойких органических гидропероксидов, включая гидропероксиды полиненасыщенных жирных кислот (.LOOH), в стабильные соединения - оксикислота СLOH) [167, 169, 184, 252, 254]:

GSH-перпксидаза

LOOH + 2 GSH LOH + GSSG + H20.

Все GiSTf-пероксидазы, подобно каталазе (даже с большей эффективностью), способны утилизировать Н202, тем самым они участвуют также в осуществлении первой линии защиты от АФК:

ОЯН-пероксидаза

н2о2 + 2 вэн 2 н2о + ежа

Биорегенерация окисленного глутатиона {СББО) осуществляется с участием глутатионредуктазы (СЖС-редуктаза) и систем восстановления НАДФ+, в частности в процессе пентозофосфатного пути окисления глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконо-5-лактон [184]:

РЯБО- р с л V ктач а

СЖ + НЛДФН + Н" -» 2 вБН + НАДФ'

глюкозо-б-фосфатдегидрогеназа

НАДФ+ + глюкозо-6-фосфат —* НАДФН+ Н4" + 6-фосфоглюконо-8-лактон.

Окислительный стресс, приводящий к резкой интенсификации свобод-норадикальных процессов в организме, является следствием усиленного образования АФК (супероксидного анион-радикала, гидроксил-радикала и оксида азота), а также потенциально эндогенных прооксидантов (пероксида водорода, гипохлорной кислоты, пероксинитрита, липогидропероксидов) и органических свободных радикалов, преимущественно радикалов ненасыщенных липидов [44, 45, 66, 67, 212]. Увеличение содержания свободноради-кальных продуктов при ишемии определяется резким необратимым ингиби-рованием активности антиоксидантных ферментов, которые участвуют в регуляции свободнорадикальных процессов [65, 66, 85, 114]. Обеднение общего фонда антиоксидантов создаёт условия для неконтролируемой интенсификации процесса ПОЛ, который активизируется при ишемии миокарда [42, 79]. Данный процесс изменяет липидный состав клеточных мембран и тем самым активность липидозависимых мембранных ферментов, к которым относятся многие ферментные системы организма [114]. Очевидно, что нарушение любого звена многоступенчатой антиоксидантной системы отразится на эффективности процессов детоксикации АФК и свободных радикалов в клетке, что может повлечь за собой развитие окислительного стресса и связанных с ним

необратимых повреждений в разных органах и тканях [66, 68]. В последние годы результаты многочисленных исследований убедительно доказывают, что при атеросклерозе отчетливо проявляется "синдром дефицита антиокси-дантов" [66].

1.4 Влияние фармакологической терапии на окислительный стресс и продолжительность жизни.

В настоящее время известно более 20 веществ, в отношении которых показана способность увеличивать продолжительность жизни, получивших название геропротекторов [4, 132, 155, 262]. Из всех антиоксидантов убедительные доказательства их защитного эффекта у человека обнаружены у витамина Е и, в меньшей степени, у витамина С, которые уменьшают ПОЛ [219]. Ограничение калорийности питания, увеличивающее продолжительность жизни животных, задерживает накопление сшивок коллагена [258]. Предложение использовать хелатные агенты (комплексоны) в качестве геропротекторов основано на представлениях о важной роли переходных металлов в процессах перекрёстного связывания. Эти металлы, легко соединяющиеся с активными центрами многих макромолекул, в частности ферментов, могут вступать в случайные координационные связи с образованием внутримолекулярных перекрёстных связей и межмолекулярных сшивок. Воздействия, направленные на выведение металлов из указанных сшивок, могут, по мнению этих авторов, препятствовать старению макромолекул [38].

В последние годы показано, что статины (ингибиторы З-гидрокси-З-метил-глутарил-коэнзим А редуктазы), которые используют для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, не только влияют на биосинтез холестерина. Обнаружено, что они обладают рядом плейотропных эффектов: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиагре-гантный эффект, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, стимуляция фибринолиза и антиоксидантный эффект. Данные эффекты не зависят от гипохолестеринемической активности статинов [61, 174, 191, 214, 250]. Статины снижают содержание в плазме С-реактивного

белка, ингибируют экспрессию антигенов главного комплекса гистосовме-стимости на макрофагах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, стимулированных у-интерфероном [250]. Они подавляют также синтез важных провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8 [166, 213]. Антиок-сидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов [227]. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП, следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксич-ность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что тормозит атерогенез [198]. Статины благоприятно влияют на эндотелиальную функцию, что связано не только со снижением уровня холестерина. Они активируют эндотелиальную АгО-синтазу, оказывая благоприятный эффект на эндотелиальную функцию уже на протяжении первых 3 дней лечения, независимо от снижения липидов [107]. Применение симвастатина в стационаре у больных с НС приводит к нормализации не только липидного спектра крови, но и к уменьшению образования НФ гидроксил-радикала, уровень которого повышен у пациентов с повторными коронарными событиями [61]. По данным рандомизированных исследований, раннее применение статинов у больных с ОКС приводит к достоверному снижению риска смерти [236, 237]. Наибольший интерес представляет кумулятивный эффект симвастатина, проявляющийся в уменьшении числа коронарных событий по мере увеличения длительности наблюдения [82]. Поскольку доказано, что статины, снижая уровень липидов, не влияют на гемостаз [20], не исключено, что их эффект также может быть связан с уменьшением в крови окисленных ЛПНП, активирующих НФ.

Показано, что ангиотензин II вызывает активацию фактора транскрипции КПг-кВ в клетках сосудистой стенки [107]. В исследовании НОРЕ продемонстрировано снижение кардиоваскулярных событий более чем на 20% на протяжении 4 лет приёма ингибитора АПФ рамиприла. При этом эффект

нельзя объяснить только снижением артериального давления, высказывается мнение об улучшении препаратом эндотелиальной функции [58]. Ингибиторы АПФ улучшают коронарную вазодилатацию, высказывается предположение, что этот эффект реализуется через брадикинин, который стимулирует синтез N0 в эндотелии [65]. В настоящее время имеются данные о снижении образования кислородных радикалов под влиянием ингибитора АПФ лизи-ноприла [40, 171]. Патогенетически оправдано применение ингибиторов АПФ у больных с ОКС, поскольку при этом активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, причём в первую очередь циркулирующая, а затем тканевая. Гидрофильный ингибитор АПФ лизиноприл проникает в клетки в меньшей степени, в результате чего сохраняется его высокая концентрация в крови, что обеспечивает более выраженную блокаду циркулирующей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и приводит к устранению биологических эффектов ангиотензина II, оказывая тем самым неф-ропротективный и антиоксидантный эффект [40, 58].

Селен, являющийся компонентом ГПО, преимущественно защищает клетки от повреждений, индуцированных липидными перекисями, предотвращает аутоокисление липидных мембран и необходим для нормального всасывания витамина Е и задержке его в плазме. На разных моделях показана способность селена оказывать профилактическое действие на химический канцерогенез [153]. В опытах А.И. Газиева [26, 186] дополнительное введение с кормом мышам антиоксидантной смеси, состоящей из каротина, витаминов Е и С, рутина, глюконата цинка и селенита натрия, увеличивало на 16% среднюю продолжительность их жизни и усиливало экспрессию ряда генов АОЗ в клетках организма. Показано, что эффект антиоксидантной смеси проявлялся лишь при её назначении с раннего (двухмесячного) возраста.

Существуют данные о пролонгирующем жизнь крыс действии ряда препаратов, содержащих комплекс витаминов, аминокислот и микроэлементов (декамевит, квадевит, ампевит и оркомин) [131].

Пептид дельта-сна (DSIP) является одним из нейромодуляторных пептидных биорегуляторов, проявляющих полифункциональное и пролонгированное действие на организм [103, 188]. Одним из характерных эффектов пептида является его способность подавлять индуцированный стрессом процесс ПОЛ клеточных мембран в мозге и на периферии. Обнаружена способность пептида модулировать активность ряда мембраноассоциированных и мембранных ферментов, имеющих значение в регуляции метаболизма клеток и тканей, выявлено регуляторное воздействие пептида на дыхательную активность митохондрий мозга крыс и подавление её падения в условиях экспериментальной гипоксии [103]. Важным свойством DSIP является его стресс-протективная и адаптогенная активность. Можно предполагать, что DSIP способен увеличивать продолжительность жизни животных. Разработан лекарственный препарат на основе синтетического нонапептида DSIP, получивший название "дельтаран" [101].

Учитывая адаптогенные свойства женьшеня и элеутерококка и их способность защищать и активировать генетический аппарат клетки, влиять на нейроэндокринную систему, существует предположение, что эти препараты могут быть использованы в качестве геропротекторов [132].

Недавно были представлены убедительные эпидемиологические доказательства снижения преждевременной смертности, особенно связанной со злокачественными новообразованиями, у лиц, ежедневно потреблявших большое количество зелёного чая [226].

В последние годы интерес исследователей привлекает дигидроэпианд-ростерон (ДГЭА) - естественный метаболит надпочечников, обладающий рядом важных биологических свойств. Показано, что его продукция с возрастом уменьшается [230], что послужило поводом к широкому изучению его геропротекторных свойств. В частности, было установлено, что ДГЭА угнетает синтез ДНК и образование супероксидного анион-радикала в тканях организма, снижает массу тела, обладает антиатерогенной, антидиабетической и антиаутоиммунной активностью. Введение ДГЭА в течение 6 месяцев па-

циентам в возрасте от 40 до 70 лет привело к увеличению уровня инсулино-подобного фактора роста. Две трети пациентов отметило значительное улучшение физического и психологического самочувствия [224].

В механизме геропротекторного действия половых гормонов существенное значение могут иметь угнетение под их влиянием аппетита и задержка роста. Немаловажную роль может играть влияние малых доз эстрогенов на возрастную динамику гормонально-метаболических изменений в организме [5].

Хорошо известно снижение мышечной массы тела и увеличение накопления жира с возрастом. В определённой мере это обусловлено возрастным снижением продукции гормона роста, заметное у человека уже после 3-й декады жизни, а у мышей C57BL6 после 10-го месяца жизни [249]. Кратковременное введение старым мужчинам рекомбинантного гормона роста в дозе 0,1 мг/кг в день сопровождалось увеличением окисления жиров, задержкой азота и ростом синтеза белка [173].

Антидиабетические бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) наряду с гипогликемическим действием обладают также способностью улучшать утилизацию глюкозы в тканях, снижать использование организмом жирных кислот в качестве энергетического субстрата, угнетать неоглюкоге-нез, снижать концентрацию в крови холестерина, триглицеридов и инсулина, уменьшать массу тела [5]. Применение пиколината хрома, который увеличивает чувствительность тканей, прежде всего гипоталамуса, к инсулину, существенно увеличивало продолжительность жизни крыс и препятствовало развитию возрастной патологии [220]. Данные литературы свидетельствуют о перспективности использования антидиабетических бигуанидов в качестве геропротекторов [5, 177].

Впервые способность мелатонина увеличивать продолжительность жизни была установлена на мышах [235]. Введение мелатонина предохраняло животных от возрастной потери веса. Известно, что мелатонин обладает антиканцерогенными и противоопухолевыми свойствами. Поэтому снижение

его уровня в организме увеличивает риск возникновения рака [158]. Есть основания полагать, что основную роль в геропротекторном действии мелато-нина играют его свойства антиоксиданта, влияние на апоптоз и пролифера-тивную активность тканей, а также иммуномодулирующий эффект [154, 242, 243].

Применение пептидного гормона эпифиза эпиталамина увеличивало среднюю продолжительность жизни у исследованных животных [5]. Антиок-сидантное действие эпиталамина может быть опосредовано стимуляцией секреции мелатонина, а также активности СОД и других антиоксидантных ферментов. Другой пептидный гормон эпифиза - эпиталон. Предварительные данные, полученные И. Э. Бондаревым и соавт. (2003), говорят о том, что эпиталон в соматических клетках человека может индуцировать экспрессию энзиматического компонента теломеразы, теломеразную активность и элонгацию теломер [5]. К настоящему времени два комплексных пептидных биорегулятора (эпитапамин и тималин) прошли длительную комплексную проверку их геропротекторной активности [53, 136]. Применение эпиталамина оказалось весьма эффективным для профилактики и лечения генетически детерминированной возрастной патологии в группе, включавшей 150 женщин 60-95 лет [136]. Его введение сопровождалось повышением показателей общей антиокислительной активности сыворотки крови, уменьшением содержания продуктов ПОЛ и повышением активности СОД и ГПО [207].

О перспективности использования иммуномодуляторов в качестве ге-ропротекторов свидетельствуют результаты эксперимента, в котором показано, что у аллофенных (генетически химерных) мышей, исходные линии которых различаются по продолжительности жизни, изозимному составу глюкозофосфат изомеразы и Н2 гаплотипу лимфоцитов, общая продолжительность жизни была прямо пропорциональна проценту лимфоцитов в периферической крови от долго живущих предков [207].

Получены данные, свидетельствующие о безопасном применении ви-лона (синтетический пептид тимуса нового поколения) и позволяющие реко-

мендовать его для применения в клинической практике в качестве геропро-тектора и средства предупреждения развития возрастной патологии [155].

Экспериментальные данные, представленные В. В. Фролькисом и X. К. Мурадяном [132], свидетельствуют об отчётливом увеличении средней продолжительности жизни и замедлении скорости старения крыс, которым с кормом давали угольный энтеросорбент. Учитывая данные о снижающем риск развития рака действии пищевых волокон в диете, обладающих, в частности, свойствами энтеросорбентов, можно ожидать, что энтеросорбция может оказаться перспективным геропротекторным и антиканцерогенным средством.

Имеются данные о том, что умеренные физические тренировки или мягкий стресс увеличивают продолжительность жизни животных [132].

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Румянцев, Максим Иванович

выводы

1. Установлено, что старение человека сопровождается снижением активности антиоксидантной защиты в нейтрофилах (при переходе от подросткового периода к зрелому - глутатионредуктазы, от зрелого к пожилому - каталазы), что может способствовать нарушению контроля образования свободных радикалов кислорода в фагоцитах и приводить к развитию окислительного стресса.

2. Выявлено, что у больных с острым коронарным синдромом, в отличие от взрослых пациентов без ишемической болезни сердца, отмечается рост кислородзависимого метаболизма нейтрофилов (изменение рецеп-торной активности нейтрофилов и активация миелопероксидазы) на фоне снижения внутриклеточной антиоксидантной защиты (каталазы).

3. Определено, что при развитии острого коронарного синдрома от нестабильной стенокардии к (^-инфаркту миокарда наблюдается увеличение образования нейтрофилами активных форм кислорода на фоне некомпенсируемого роста внутриклеточной активности ферментов системы антиоксидантной защиты (каталазы).

4. Рост содержания в фагоцитах лактата при развитии острого коронарного синдрома сопровождается активацией кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и достигает максимума при (^-инфаркте миокарда.

5. Доказано, что развитие неблагоприятного исхода, в том числе наступления фатального исхода, в течение года наблюдения сопровождалось ростом уровня ЦИК в периферической крови и изменением рецептор-ной активности нейтрофилов на фоне значительного снижения внутриклеточной активности глутатионредуктазы. У пациентов пожилого и старческого возраста развитие повторных коронарных событий ассоциируется с ухудшением функции почек (увеличение содержания мочевины в крови и белка в утренней порции мочи).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Оценивать снижение активности глутатионредуктазы в нейтрофилах менее 15,3 нмоль-л^-сек"1 как маркер наступления фатального исхода в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом.

Рассматривать увеличение уровня белка в утренней порции мочи более 0,17 г/л в качестве маркера развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения у пациентов пожилого и старческого возраста с острым коронарным синдромом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Румянцев, Максим Иванович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альберте Б., Брей Б., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. М. 1994.

2. Альперович В.Д. Геронтология. Старость. Социокультурный портрет. Учеб. пособие М. 1998; 270.

3. Амосов Н.М. Эксперимент по преодолению старости. М.: ACT; Донецк: Сталкер, 2003: 130.

4. Анисимов В. Н., Соловьев М, В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб.: Эскулап, 1999; 130.

5. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. Наука 2003:468.

6. Артёмов A.B. Универсальная концепция старения: неожиданный взгляд на проблему через эндотелий роговицы. Интернет-журнал «Наука против старения», 2008.

7. Артёмова A.B., Потехин П.П., Яковлев М.Г. Артемьева C.B. Особенности микробиоценоза кишечника у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Российский гастроэнтерологический журнал. 1999; 2:78-79.

8. Арутюнян A.B., Козина Л.С. Механизмы свободнорадикального окисления и его роль в старении. Успехи геронтологии 2009; 1(22): 104 - 116.

9. Бакуев М.М., Саидов. М.З., Бутаков A.A. Особенности секреции миело-пероксидазы и хемилюминесцентного ответа нейтрофилов человека при контакте со стимуляторами различной природы. Иммунология 1991; 1: 15-17.

10. Башкирёва A.C. Актуальные проблемы старения трудовых ресурсов в России Материалы IV Всероссийского конгресса "Профессия и здоровье". М. 2005;2:119-123.

11. Башкирёва A.C. Влияние биологического возраста на профессиональную работоспособность. Физиология человека 2001; 27(3):104 - 112.

12. Башкирёва A.C. Демографические и профессиональные риски депопуляции работающего населения в России. Успехи геронтологии 2010; 23:11 - 25.

13. Башкирёва A.C. Демографические особенности старения трудовых ресурсов в России Материалы VI Всероссийского конгресса "Профессия и здоровье". М. 2007; 1:450-453.

14. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кви-наприл и эндотелиальная дисфункция. М. 2001; 86.

15. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев: 1988; 106.

16. Биологические проблемы старения. Замедление старения антиоксидантами. Сборник статей под ред. проф. Е.Б. Бурлаковой и к. м. н. Т.Л. Наджаряна. Итоги науки и техники. Серия "Общие проблемы биологии" ВИНИТИ 1986; 5:256.

17. Богданов A.A. Теломеры и теломераза. Соросовский образовательный журнал МГУ им. М.В. Ломоносова. Биология 1998.

18. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в перок-сидном окислении липидов биомембран. Биол мембраны 1998; 15:2:137 - 167.

19. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Кулик К.Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенёсших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинические этапы. Кардиология 2008; 12:10-13.

20. Ваулин H.A., Грацианский H.A., Славина H.H. и др. Нестабильная стенокардия: влияние правастатина на липиды и агрегацию тромбоцитов. Кардиология, 1999, 8:42-52.

21. Венедиктов Д.Д. Общественное здоровье: пути оценки и прогнозирования. Общественные науки и здравоохранение. М. 1987.

22. Вишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и возраст. Врачебная практика 2003; 4:5-10.

23. Вишневский А.Г., Школьников В.М. Смертность в России: главные группы риска и приоритеты действия. Научные доклады Московского Центра Карнеги. Вып. 19. М. 1997.

24. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. Харьков 2006; 92.

25. Гаврилов JT.A. Существует ли предел продолжительности жизни организмов? Биофизика. 1984; 29:908 - 909.

26. Газиев А. И., Ушакова Т. Е., Подлуцкий А, Я. и др. Диетические антиок-сиданты увеличивают продолжительность жизни мышей, снижают частоту мутаций и увеличивают экспрессию защитных генов. Успехи геронтологии 1997; 1:80-84.

27. Гашкова В., Матл И., Кашлик И. Циркулирующие комплексы у больных иммунокомплексными заболеваниями и после трансплантации почек. Чехосл. медицина 1978; 2: 117-122.

28. Гордиенко С.М. Столетний путь развития теории фагоцитоза. Современные представления о роли фагоцитов в неспецифическом клеточном иммунитете. Тер. архив 1983; 8: 144-150.

29. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальные процессы и механизмы антиок-сидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях. Клиническая лабораторная дтагностика 2010; 6:28 - 44.

30. Гранберг А.Г Основы региональной экономики. М. 2001.

31. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. М: 1973; 78.

32. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. Аналитический обзор. ГПНТБ, Новосибирск 2000; 90.

33. Гуляева Л.Ф., Гришанова АЛО. и др. Микросомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды. Аналитический обзор. ГПНТБ, Новосибирск 1994; 98.

34. Гундаров И.А. Демографическая катастрофа в России: причины, механизм, пути преодоления. Москва, Эдиториал УРСС 2001; 80-81.

35. Демографический ежегодник России, 2000, 2001. М.: Госкомстат РФ.

36. Дильман В. М. Четыре модели медицины. М.: Медицина, 1987; 288.

37. Дильман В.М. Трансформация программы развития в механизме возрастной патологии: Элевационная модель возрастной патологии и естественной смерти человека. Физиология человека 1978; 4:579 - 596.

38. Дубина Т. JL, Разумович А, Н. Введение в экспериментальную геронтологию. Минск: Наука и техника 1975; 168.

39. Егоров Е.Е., Чернов Д.Н., Акимов С.С., и др. Подавление функции тело-меразы аналогами нуклеозидов. Биохимия 1997; 62.

40. Ерёмина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Влияние современных ан-тигипертензивных препаратов на микропротеинурию. Фарматека 2003; 12:101 - 107.

41. Журнал федерального собрания парламента РФ "Российская Федерация сегодня" №16 август 2010.

42. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер. архив 1996; 9: 37-40.

43. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Карамова И.Н., Мусина Ф.С., Клочкова Г.Р. Экспрессия молекул межклеточной адгезии и ремоделирования миокарда при ишемической болезни сердца. ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Росздрава. 26 Марта 2010.

44. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просен-ко А.Е. Венольные биоантиоксиданты. Новосибирск: Изд-во СО РАМН 2003; 328.

45. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М: 2001; 343.

46. Зубов A.A., Козлов В.И. О комплексном подходе к изучению феномена долгожительства. Феномен долгожительства. М. 1982; 13-24.

47. Зурочка A.B., Долгушин И.И., Власов A.B. и др. Изучение латексиндуци-рованной люминолзависимой хемилюминисценции плазмы крови. Лабораторное дело 1989; 3: 32-36.

48. Кипшидзе H.H., Хомерики С.Г., Кубатиев A.A., Корочкин И.М., Денисов С.М., Шляпников В.Н. Лектининдуцированная хемилюминесценция нейтро-фильных гранулоцитов периферической крови больных ишемической болезнью сердца до и после облучения крови гелий-неоновым лазером. Кардиология 1992; 1(32):53-56.

49. Киселёва Е.П., Полевщиков A.B. Метод автоматизированного учета HCT - теста. Клиническая лабораторная диагностика 1994; 4: 27-29.

50. Кольтовер В.К. Генетическая детерминированность молекулярных конструкций клеток и стохастическая реализация программы старения. Надёжность и элементарные события процессов старения биологических объектов. Киев 1986.

51. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы. Успехи геронтологии 1998; 2:37 - 42.

52. Константинов В.О. Лечение нарушений липидного обмена. (Пособие для врачей). СПб: 2000; 47.

53. Коркушко О. В., Хавинсон В. X., Бутенко Г. М., Шатило В. Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. СПб.: Наука, 2002; 202.

54. Краснова Т.Н., Лаврова О.Н., Шилов Е.М., Худова И.Ю., Иванов A.A. Клинические особенности фокально-сегментарного гломерулярного склероза (обзор литературы и собственные данные). Тер. архив 1999; 71(6):77 - 80.

55. Кратнов А.Е. Активность глутатионредуктазы в нейтрофилах - важный маркер окислительного стресса при ишемической болезни сердца. Российский иммунологический журнал 2011; 1:45 — 49.

56. Кратнов А.Е. Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца: роль окислительного стресса: Монография. Ярославль: изд-во ЯГТУ, 2003; 196.

57. Кратнов А.Е., Павлов О.Н. Хеликобактерная инфекция и состояние анти-оксидантной защиты у больных с нестабильным течением ишемической болезни сердца. Экспер. и клинич. гастроэнтерол. 2004; 5:4-9.

58. Кратнов А.Е., Попов С.А., Кратнов A.A., Демьянкова Ю.О. Антиоксидантная защита у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа и изменение её под влиянием лизинопри-ла. Кардиология 2005; 8: 23 - 27.

59. Кратнов А.Е., Потапов П.П., Власова A.B., Углов Е.С., Сухоруков B.C. Активность глутатионредуктазы в нейтрофилах у больных муковисцидозом. Клиническая лабораторная диагностика 2005; 2:33-37.

60. Кратнов А.Е., Румянцев М.И., Кратнов A.A. Старение и внутриклеточный метаболизм нейтрофилов. Клиническая геронтология 2010; 16(5-6):35 - 38.

61. Кратнов А.Е., Хрусталёв O.A., Романов В.А. Влияние симвастатина на кислородзависимый метаболизм нейтрофилов и антиоксидантную защиту плазмы крови у больных нестабильной стенокардией. Клиническая фармакология и терапия 2003; 12(3):62 - 64.

62. Кульберг А.Я. Рецепторы клеточных мембран. М: Высш шк 1987; 103.

63. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Горуновская И.Г. и др. Язвенная болезнь у пожилых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004; 1:125.

64. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. В кн.: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М:Наука 1981; 75 - 95.

65. Ланкин В.З., Тихазе А. К., Беленков. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно сосудистой системы. Кардиология 2000; 7: 48-61.

66. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология 2004; 2: 72-81.

67. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей). Издание второе, исправленное и дополненное. М: РКНПК МЗ РФ 2001; 78.

68. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Осис Ю.Г. Моделирование каскада ферментативных реакций в липосомах, включающих свободнорадикальное окисление, восстановление и гидролиз полиеновых ацилов фосфолипидов для исследования влияния этих процессов на структурно-динамические параметры мембраны. Биохимия 2002; 5: 679-689.

69. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.:Наука 1990; 224.

70. Лившиц Н.Л., Кутырина И.М. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертонии при хронической почечной недостаточности. Терапевтический архив 1999; 6:64 - 67.

71. Лобачёва Г. В., Ваничкин А. В., Федюшин А. В. Защита мозга у кардиореанимационных больных. Сердце 2005; 6:334 - 338.

72. Мазур H.A. Внезапная кардиальная смерть. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 2(3):90 - 93.

73. Максимова Т.М. Современное состояние, тенденции и перспективы оценки здоровья населения. М. 2002; 192.

74. Мамонтова Н.С., Белобородова Э.И., Тюкалова Л.И. Активность каталазы при хроническом алкоголизме. Клиническая лабораторная диагностика 1994; 1:27-28.

75. Маянский А.Н. Кондиционирование нейтрофила. Успехи современной биологии 1990; 1: 90-105.

76. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск 1983; 264.

77. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань: "Магариф" 1993.

78. Маянский Д.Н. О патогенезе хронического воспаления. Тер. архив 1992; 12: 3-7.

79. Маянский Д.Н., Маянская С.Д. Роль нейтрофилов в ишемическом и ре-перфузионном повреждении миокарда. Тер. архив 2001; 12:84-88.

80. Мечников И.И. Статьи о причинах преждевременного старения и борьбы за долголетие. Акад. собр. соч. Москва 1962; 15.

81. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные синдромы (патогенетические, клинико-диагностические, прогностические и терапевтические аспекты). Терапевтический архив 2011; 12:5 - 11.

82. Моисеев C.B. Зокор (симвастатин) в лечении ИБС. Клин, фармакол. тер. 1996; 5:60-62.

83. Моисеев C.B., Фомин В.В. Нефрологические аспекты застойной сердечной недостаточности. Тер. архив 2003; 6:84-89.

84. Николаев А .Я. Биологическая химия.З-е издание. Москва 2004; 556.

85. Николаева A.A., Николаева Е.И., Попова JI.B. и др. Динамика адаптационных индексов, перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при нестабильной стенокардии. Кардиология 1998; 7:16-20.

86. Обзорные статьи по биохимии рака. Биохимия 2000; 65(1):3 - 139.

87. Обухова JI.K. Вклад академика Н.М. Эмануэля в развитие отечественной геронтологии: свободнорадикальные механизмы в процессе старения. Успехи геронтологии 1999; 3:27-31.

88. Обухова Л.К., Эмануэль Н.М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов. Успехи химии 1983; 52, 353.

89. Обухова Л.Ф. Обухова О.Б. Шаповаленко И.В. Проблема старения Психологическая наука и образование 2003; 3.

90. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на неё факторы. Кардиология 1994; 3^4:83 - 84.

91. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилёв С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР - Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; 5:9-15.

92. Оловников A.M. Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии. Биохимия 2003; 1(68):7 - 41.

93. Оловников A.M. Старение как универсальная хроническая "болезнь количественных признаков": клеточное старение и РНК-зависимая ионная модуляция продуктивности генов. Успехи геронтологии 1999; 3:65 - 67.

94. Осадчий В.А., Чернин В.В., Червинец В.М. Особенности мукозной флоры, ассоциированной с рецидивом язвенной болезни и острыми эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны при нестабильном течении ишемической болезни сердца. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002; 5:24 - 29.

95. Осипов А.Н., Азизова O.A., Владимиров Ю.В. Активные формы кислорода и их роль в организме. Успехи биол. химии 1990; 31:180- 208.

96. Официальная статистическая информация. Росстат. http://www.gks.ru

97. Перевезенцева Ю.Б. Апоптоз и его роль в патогенезе заболеваний почек. Нефрология 2001; 4:17 - 23.

98. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология. Пер. с англ. М. 2000; 96.

99. Подзолков В.И., Самойленко В.В., Булатов В.А. Антигипертензивная терапия и концепция нефропротекции. Сердце 2003; 3(2): 128-132. ЮО.Пожилые в одиннадцати странах. Медико-социальное обследование. Копенгаген 1987; 212.

101.Попович И. Г., Войтенков Б. О., Анисимов В. И. и др. Влияние пептида дельта-сна на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей. Докл. РАН. 2003. 388:28 - 30.

102.Прайор У. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах. Свободные радикалы в биологии. М. 1979; 1:13 - 67. ЮЗ.Прудчеико И. А., Михалева И. И. Проблема эндогенности пептида дельта-сна. Успехи совр. биол. 1994. 114:728 - 740.

104.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA Москва; 2002:312.

105.Регионы России, 2000. М.: Госкомстат РФ.

Юб.Рыжавский Б.Я., Ковальский Г.Б. Старение. Адаптация. Обратимость. Владивосток 1992.

107.Саенко Ю.В., Шутов A.M. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек (Сообщение II. Клинические аспекты оксидативного стресса). Нефрология и диализ, 2004; 6(1):47 - 53.

108.Саидов М.З., Пинегин Б.В. Спектрофотометрический способ определения активности миелопероксидазы в фагоцитирующих клетках. Лабораторное дело 1991, 3: 56-59.

109.Самуилов В.Д., Алескин A.B., Лагунова Е.М. Программированная клеточная гибель. Обзор. Биохимия 2000; 65(8): 1029 - 1046.

1 Ю.Семёнков В.Ф. Стресс и старение. Качество жизни. Медицина. 2007; 6:8 -14.

Ш.Семёнова В.Г. Изучение количественных закономерностей влияния возраста, пола и географической среды на смертность в популяциях человека: Дис. канд. биол. наук. М., 1989.

112.Семёнова В.Г., Гаврилов Л.А., Гофман A.M. Исследование возрастной динамики смертности людей; Анализ отклонений от уравнения Гомперца-Мейкема. Исследования первичных механизмов биологических систем. М. 1985; 57-60.

113.Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. Москва 1995; 603.

1 Н.Симоненко В., Фисун А., Скляр А., Михайлов А. Антигипоксанты в лечении острого коронарного синрома. Врач 2001; 4: 28-31. 115.Скулачёв В.П. Будет вечная молодость, только и всего. Новая газета №9 7 февраля 2005.

Пб.Скулачёв В.П. Наши клетки запрограммированы на самоубийство. Комсомольская правда 18.05.2001.

117.Скулачёв В.П. Старение организма - особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы: биохимическое обоснование концепции Вейсмана. Биохимия 1997; 62:1369 - 1399.

118.Сови А. Старение населения и продление жизни. Методы демографических исследований. М. 1969; 48 - 58.

119.Соколов Е.И. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца. Тер. архив 2002; 1: 40-43.

120.Теломера, теломераза, рак и старение. Биохимия 1997; 62(11): 1394 - 1399.

121.Телушкин П.К., Потапов П.П.. Взаимодействие активных форм кислорода и азота в развитии патологии у человека. Новости медицины и фармации 1997; 2:33-35.

122.Терещенко С.Н., Демидова И.В. Почечная функция при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста. Сердце 2002;5:251 -256.

123.Титов В.Н. С-реактивный белок: гетерогенность и функциональная связь с окислительным стрессом как с маркером воспаления. Клиническая лабораторная диагностика 2004; 7:3 - 12.

124.Тодоров И.И. Митохондрии: окислительный стресс и мутации митохонд-риальной ДНК в развитии патологий, процессе старения и апоптозе. Российский химический журнал 2007; 1:93 - 106.

125.Тодоров И.И. Роль оксидативного стресса и мутаций митохондриальной ДНК в процессе старения, прогрессии патологий и апоптозе. Технологии живых систем 2006; 3(1): 19 - 50.

126.Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб: Наука, 2001; 231.

127.Уклистая Е.А., Трубников Г.А., Панов A.A., Журавлев Ю.И. Антиокси-данты и антигипоксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом. Южно-Российский медицинский журнал 1998; 4:46 - 49.

128.Уоллес (Wallace) Алфред Рассел Дарвинизм, 2 изд., М. 1911: Contributions to the theory of natural selection. L. 1870.

129.Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода. В кн.: Свободные радикалы в биологии. Пер. с англ. М:Мир 1979; 1:272-314.

130.Фролькис В. В. Природа старения. М., 1969; 180.

131.Фролышс В. В., Мурадян X. К. Старение. Эволюция и продление жизни. Киев: Наукова думка, 1992. 336. ,

132.Фролькис В. В.. Мурадян X. К. Экспериментальные пути продления жизни. Л. 1988; 248.

133.Фролькис В.В. Системный подход, саморегуляция и старение. Старение: механизмы, патология, продление жизни. Киев 1985; 9-19.

134.Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. Л. 1988; 239.

13 5. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечнососудистого риска. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(6) Приложение 3:14-17.

136.Хавинсон В. X., Морозов В. Г. Геропротекторная эффективность тимали-на и эпиталамина. Успехи геронтол. 2002; 10:74 - 84.

137.Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка основных этапов фагоцитарного процесса: современные подходы и перспективы развития исследований. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1995; 3:3-10.

138.Халявкин A.B. Предельная продолжительность жизни человека и её оценка. Исследование первичных механизмов биологических систем. М. 1985;43 -46.

139.Хейфлик Л. Клетки человека и старение. Молекулы и клетки. М. 1969; 4:214-222.

140.Хейфлик Л. Смертность и бессмертие на клеточном уровне. Биохимия 1997; 2(62): 157- 163.

141.Холостова Е.И., Егоров В.В., Рубцов A.B. Социальная геронтология: Учеб. пособие М. 2005; 296.

142.Царегородцев Г.И. Условия жизни и здоровья населения. М. 1975. НЗ.Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в Росии: распространённость и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) Терапевтический архив 2011; 1:7 - 12.

144.Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардио-васкулярная терапия и профилактика 2005; 1:4 - 9.

145.Шальнова СЛ., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1:10-15.

146.Шальнова С.А., Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Тимофеева Т.Н. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач 2009; 12:39—42.

147.Шор P.P., Жуковский М.А., Лебедев К.А. Различия взаимосвязей иммунологических параметров у здоровых девочек и мальчиков подросткового периода. Педиатрия 1987; 7:110 - 111.

148.Щипицын MA. Роль молекул адгезии в функционировании репродуктивного аппарата женщины Челябинская государственная медицинская академия 2008; 14:42.

149.Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М:Наука 1965; 375.

150.Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Н. У. Тица. М. 1997: 289-290.

151.Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Под ред. M. Н. Кондрашовой, Ю.Г.Каминского, Е. И. Маевского. Пущино: ИТЭБФ РАН, 1997. 300.

152.Allen Т.J., Waldron M.J., Casley D., Jerums G., Cooper M.E. Salt restriction reduces hyperfiltration, renal enlargement, and albuminuria in experimental diabetes. Department of Medicine, Austin and Repatriation Medical Centre, Heidelberg, Australia. Diabetes 1997; 46(l):19-24.

153.Anisimov V. N. Carcinogenesis and Aging. Vol. 1, 2. Boca RaVoru CRC Press, 1987. 165: 148.

154.Anisimov V. N. Melatonin and colon carcinogenesis . The Pineal Gland and Cancer Eds C. Bartsch, H. Bartsch, D. Blask et al. Berlin, Heidelberg: SpringerVerlag. 2001; 240-258.

155.Anisimov V. N., Khavinson V. K., Mikhalski A. I., Yashin A. I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice Mech. Ageing Dev. 2001; 122:41 - 68.

156.Arrigoni O., Dipierro S., Borraccino G. Ascorbate free radical reductase, a key enzyme of the ascorbic acid system. FEBS Lett 1981; 125:242 - 244.

157.Aust S.D., Svinger B.A. The role of iron in enzymatic lipid peroxidation. Free Radicals in Biol 1982; 5:1-28.

158.Bartsch C, Bartsch H., BUtsk D. E. et al. The Pineal Gland and Cancer. Neu-roimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Springer, 2001; 578.

159.Berk B.C., Min W., Yan C., Surapisitchat J., Liu Y., Hoefen R. Atheroprotec-tive Mechanisms Activated by Fluid Shear Stress in Endothelial Cells. Drug News Perspect 2002; 15(3):133 - 139.

160.Bonomini M., Reale M., Santarelli P. Serum levels of soluble adhesion molecules in chronic renal failure and dialysis patients. Nephron 1998; 79:399 - 407.

161.Borregaard N., Herlin T. Energy metabolism of human neutrophils during phagocytosis. J. Clin. Invest 1982; 70:550-557.

162.Britigan B.E. Pseudomonas secretory products, hydroxyl radicals production, and lung injury in CF. Pediatr. Pulmonol. (Suppl 9) Seventh Annual North American Cystic Fibrosis Conference. Dallas 1993; 110-111.

163.Bruins P., te Velthuis H., Yazdanbakhsh A.P. et al. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and associated with postoperative arrhythmia. Circulation 1997; 96:3542-3548.

164.Byun, J., Mueller, D.M., Fabjan, S., and Heinecke, J.W. Nitrogen dioxide radical generated by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide-nitrite system promotes lipid peroxidation of low density lipoprotein. FEBS Lett. 1999; 455: 243-246.

165.Cadenas E. Mechanisms of oxygen activation and reactive oxygen species detoxification. In: Oxidative Stress and Antioxidant Defenses in Biology. Ed. S.Ahmad. New York etc: Chapman&Hall 1995; 1 - 61.

166.Callahan A.S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr Atheroscler Rep. 2003; 5(l):33-7.

167.Cambers S.J., Lambert N., Williamson G. Purification of a citosolic enzyme from human liver with phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase activity. Int J Biochem 1994; 26:1279 - 1286.

168.Chin E., Allen D. Effects of reduced muscle glycogen concentration on force, Ca" release and contractile protein function in infarct mouse skeletal muscle. J Physiol. (Lond) 1997; 498:17 - 29.

169.Chu F.F., Doroshow J.N., Esworthy R.S. Expression, characterization, and tissue distribution of a new cellular selenium-dependent glutathione peroxidase, GSHPx-GI. J Biol Chem 1993; 268:2571 - 2576.

170.Claassen C.D. " Toxicology . The basic Science of poisons". 1 New York, Chicago, Toronto, London. Sixth Edition 2001; 1236.

171.Clapperton M., McMurray J., Beswick P.H. et al. ACE ingibitors reduce free radical producnion, ex vivo, by humans neutrophils (abstract). Br J Clin Pharmacol 1991; 32:661.

172.Clark R.A., Szot S. The myeloperoxidase-hydrogen peroxide-halide system as effector of neutrophil-mediated tumor cell cytotoxicity. J. Immunnol. 1981; 126:1295- 1301.

173.Corpus E., Harman S. M., Pineyro M. A. et al. Continuous subcutaneous infusions of growth hormone (GH) releasing hormone 1-44 for 14 days increase GH and insultn-like growth factor-! levels in old men. J. Clin, Endocrinol- Metat>. 1993;76:134- 138.

174.Crisby M. Modulation of the inflammatory process by statins. Timely Top Med Cardiovasc Dis. 2005 Mar 1;9:E3.

175.Del Bello В., Maellaro E., Sugherini L. et al. Purification of NADPH-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver and its identification with 3 a-hydroxysteroid dehydrogenase. Biochem J 1994; 304:385 - 390.

176.Dianzani M.U. Biochemical effects of saturated and unsaturated aldehydes. In: Free Radicals, Lipid Peroxidation and Cancer. Eds. D.C.H. McBrien, T.F. Slater. London etc: Academic Press 1982; 129 - 166.

177.Dilman V. M. Development, Aging and Disease. A New Rationale for an Intervention Strategy. Chun Harwood Academic Publ., 1994, 387.

178.Druzhyna, N.M., Hollensworth S.B., Kelley M.R.,Wilson G.L. and LeDoux, S.P. Targeting Human 8-Oxoguanine Glycosylase to Mitochondria of Oligodendrocytes Protects Against Menadione-Induced Oxidative Stress. Glia (Submitted 2002).

179.Dusinska M., Ficek A., Horska A. et al. Glutathione S-tranaferase polymorphisms influence the level of oxidative DNA damage and antioxidant protection in humans. Mutat. Res. 2001; 482:47 - 55.

180.Ebert-Dumig K. Expression of selenoproteins in monocytes and macrophages - implication for the immune system. Medizinische Klinik 1999; 94: 29-34.

181.Elousua R., Marrugat J. Южно-европейский средиземноморский парадокс. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002; 1:84 - 85.

182.Elveback L., Lie J.T., Continued high incidence of coronary artery disease at autopsy in Olmsted County, Minesota, 1950 to 1979. Circulation 1984; 70:345349.

183.Estarbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehide and related aldehydes. Free Radic Biol Med 1991; 11:81-128.

184.Flohe L. Glutathione peroxidase brought into focus. Free Radicals in Biol 1982; 5:223-254.

185.Ford E.S., Ajani U.A., Croft J.B. et al. Explanation of decrease in US deaths from coronary heart disease, 1980-2000. N. Engl. J. Med. 2007; 356:2388-2398.

186.Gaziev A.I., Solngub R.G., Fomenko L A. et al. Effect of vitamin-antioxidant micronutritients on the frequency of spontaneous and in vitro Y-ray-induced mi-cronuclei in lymphocytes of donors; the age factors. Carcinogenesis. 1996; 7:493 -499.

187.Gentle T.A., Tompson R.A. Neutrophil function tests in clinical immunology. Clinical Immunology A Practical Approach Eds. Gooi H.G., Chapel H. - New York: Oxford University Press 1990; 57-59.

188.Graf M. V., Kastin A. J. Delta-sleep-induqng peptide (DSIP): an update. Peptides. 1986; 7:1165- 1187.

189.Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 1985; 43(l-2):405 -413.

190.Hak A.E., Stehouwer C.D.A., Bots M.L. et al. Association of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance and arteriosclerosis in healthy middle-aged women. Arterioscler Tromb Vase Biol 1999; 19: in press.

191.Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation. 2004 Jun 1;109(21 Suppl l):II42-8.

192.Hand W.L., Hand D.L. Characteristics and mechanisms of azitromycin accumulation and efflux in human polimorphonuclear leucosites. International J. of Antimicrobial Agents 2001; 18: 419-425.

193.Hansen P.R. Role of neutrophilis in myocardial ischemia and reperfusion. Circulation 1995;91:1872-1885.

194.Harman D. Aging: A theory based on free radicals and radiation chemistry. J.Gerontol 1956; 11:298-300.

195.Harman D. Aging: Minimizing free radical damag. J. Anti-Aging Medicine 1999;2:15-36.

196.Harman D. Free radical theory of aging: Beneficial effects of adding antioxidants to the maternal mouse diet on the life span of offspring; possible explanation of the sex difference in longevity. Age 1979; 2:109 - 122.

197.Harman D. Free radical theory of aging: History. Free Radicals and Aging (ed. I.Emerit and B.Chance). Basel: Birkhauser 1992.

198.Hassan H.H., Denis M., Krimbou L. Cellular cholesterol homeostasis in vascular endothelial cells. Can J Cardiol. 2006; 22:35B-40B.

199.Hazen, S.L., and Heinecke, J.W. 3-chlorotyrosine, a specific marker of mye-loperoxidase-catalyzed oxidation, is markedly elevated in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic intima. J Clin Invest 1997; 99: 1-7.

200.Hazen, S.L., Hsu, F.F., Duffm, K., and Heinecke, J.W. Molecular chlorine generated by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride system of phagocytes converts low density lipoprotein cholesterol into a family of chlorinated sterols. J Biol Chem 1996; 271:23080-23088.

201.Hazen, S.L., Hsu, F.F., Mueller, D.M., Crowley, J.R., and Heinecke, J.W. Human neutrophils employ chlorine gas as an oxidant during phagocytosis. J Clin Invest 1996; 98:1283-1289.

202.Heinecke, J.W. Mechanisms of oxidative damage of low density lipoprotein in human atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997; 8:268-274.

203.Heinecke, J.W., Li, W., Mueller, D.M., Bohrer, A., and Turk, J. Cholesterol chlorohydrin synthesis by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride system: potential markers for lipoproteins oxidatively damaged by phagocytes. Biochemistry 1994; 33:10127-10136.

204.Heitzer T. Clinical effects of free radical scavengers. Heart Metab. 2003; 19:11 -17.

205.Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 104:2673-2678.

206.Herget-Rosental S., Marggraf G., Husing J. et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int. 2004; 66:1115.

207.Khavinson V. Kh. Peptides and Ageing. Neuroendocrinol. Lett. 2002; 23(3):144.

208.Klebanoff, S.J. Oxygen metabolism and the toxic properties of phagocytes. Ann Intern Med 1980; 93:480-489.

209.Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., Meilahn E.N. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol 1996; 144: 537-547.

210.Kurapati R., Passanati H.B., Rose M.R., Tower J. Increased hsp22 RNA levels in Drosophila lines genetically selected for increased longevity, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000; 55(11):552 - 559.

21 l.Kyne L., Hausdorff J.M., Knight E., Dukas L., Azhar G. et al. Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction. Am. Heart J. 2000; 139(1):94 -100.

212.Lankin V. The enzymatic systems in the regulation of free radical lipid peroxidation. In: Free Radicals, Nitric Oxide, and Inflammation: Molecular, Biochemical, and Clinical Aspects. Amsterdam etc: IOC Press, NATO Science 2003; 344:8-23.

213.Leu H.B., Chen J.W., Wu T.C. et al. Effects of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on serum levels of interleukin-18 and matrix metalloproteinase-9 in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol. 2005; 28(9):423-8.

214.Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol. 2005; 16(6):624-9.

215.Libby P. The increasing significance of the unstable atheroma. Newsletter of the International Atherosclerosis Society 1999; 8:2-4.

216.Lloyd Jones D.M., Larson M.G., Beiser A. et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet 1999; 353:89-92.

217.Maellaro E., Del Bello B., Sugherini L. et al. Purification and characterization of glutathione-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver. Biochem J 1994; 301:471 -476.

218.Management of angina pectoris. Recommendation of the task force of ESC. Eur. Heart J. 2006; 27:1341-1381.

219.McCall M. R., Frei li. Can antioxidant vitamins meterially reduce nxidative damage in humans? Free Radical Biol. Med. 1999; 26:1034 - 1053.

220.McCarty M. F. Longevity effect of chromium picolinate - 'rejuvenation' of hypothalamic function? Medical Hypotheses 1994;.3:253 - 265.

221.McKinnell R.G., Parchment R.E., Perantoni A.O., Pierce G.B. "The Biological Basis of Cancer". Cambridge University Press 1998; 378.

222.Mishra J., Ma Q., Prada A. et al. Identification of lipocalin as a novel urinary biomarker for ischemic renal injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14:2534.

223.Montesano R., Hall J, Environmental causes of human cancers. Eur. J. Cancer. 2001; 18:67-87.

224.Morales A. J., Nodan J. J., Nelson J. C., Yen S. Effect of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age . J. Clin. Endocrinol. Metab.1994; 78:1360- 1367.

225.Mortensen A., Skibsted L.H., Willnow A., Everett S.A. Re-appraisal of the to-copheroxyl radical reaction with p-carotene: evidence for oxidation of vitamin E by the p-carotene radical cation. Free Rad Ress 1998; 28:69 - 80.

226.Nakachi K., Eguchi H., Imai K. Can teatime increase one's lifetime? Ageing Res. Rev. 2003;2:1-10.

227.Ng D.S. The role of statins in oxidative stress and cardiovascular disease. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005; 5(2): 165-75.

228.Niki E., Saito T., Kawakami A., Kamiya Y. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin C. J Biol Chem 1984; 259:4177 -4182.

229.Nohl H., Koltover V., Stolze K. Ischemia/reperfiision impairs mitochondrial energy conservation and triggers 02- release as a byproduct of respiration. Free Radical Res. Comms. 1993; 18.

230.0rentrekh N., BrindJ, L., RizerR. L, VogelmanJ. H. Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentration throughout adulthood J. Gin. Bndocrinol Metab. 1984; 59: 551 - 555.

231.Packer J.E., Slater T.F., Willson R.L. Direct observation of a free radical interaction between vitamin E and vitamin C. Nature 1979; 278(5706):737 - 738.

232.Palluy O., Morliere L., Gris J.C. et al. Hypoxia/ reoxygenation stimulates endothelium to promote neutrophil adhesion. Free Radic Biol Med 1992; 13:21-30.

233.Papa S., Skuktchev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging//Molec. Cell. Biochem. 1997; 174:305-319.

234.Pick A., Keisari Y. Superoxide anion and hydrogen peroxide production by chemically elicited peritoneal macrophages. Cellular. Immunol. 1981; 59:301 -308.

235.Pierpaoli W., Maestroni G. J. M. Melatonin: a principal neuroimmunoregulato-ry and anti-stress hormone: its anti-aging effect. Immunol. Lett 1987; 16:355 - 362.

236.Plateler Glycoprotein Ild/IIIa in Unstable Angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy (PURSUIY). N. Engl. J. Med., 1998; 339:436 - 443.

237.Plateler Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM). N. Engl. J. Med., 1998; 337:1498- 1505.

238.Podrez, E.A., Abu-Soud, H., and Hazen, S.L. Myeloperoxidase-generated oxidants and atherosclerosis. Free Radic Biol Med 2000; 28:1717-1725.

239.Podrez, E.A., Schmitt, D., Hoff, H.F., and Hazen, S.L. Myeloperoxidase-generated reactive nitrogen species convert LDL into an atherogenic form in vitro. J Clin Invest 1999; 103:1547-1560.

240.Rabbani N., Thornalley P.J. Dicarbonyls linked to damage in the powerhouse: glycation of mitochondrial proteins and oxidative stress. Biochem. Soc. Trans. 2008; 36(5):1045 - 50.

241.Rayner M., Petersen S. European cardiovascular disease statistics. British Heart Foundation. London. Available from: http://www.heartstats.org.

242.Reiter R. J. The pineal gland and melatonin in relation to aging*. A summary of the theories and of the data. Exp. Cerontol. 1995; 30:199 - 212.

243.Reiter R. J., Tan D. X., Allegra M. Melatonin: reducing molecular pathology and dysfunction due to free radicals and associated reactant. Neuroendocr. Lett 2002; 23:3-8.

244.Ridker P.M., Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as risk factor for cardiovascular disease. J Invest Med 1998; 46:391-395.

245.Ridker P.M., Riffai N., Pfeffer M.A. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998; 98:839-844.

246.Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126.

247.Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: A perspective for the 1990s. Nature 1993;369:479-490.

248.Savenkova M.I., Mueller D.M., and Heinecke J.W. Tyrosyl radical generated

by myeloperoxidase is a physiological catalyst for inititation of lipid peroxidation

in low density lipoprotein. J Biol Chem 1994; 269:20394-20401.

249.Sonntag W. E., Lynch C, D., Cefitlu W. T. et al. Pleitropic effects of growth

hormone and insulin-like growth factor (IGF)-l on biological aging: inferences

from moderate caloric-restrictd animals. J. Gerontol. Biol. Sci. 1999; 54:B521 -

B538.

250.Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering Effects of Statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005; 7(6):459-66.

251.Stremler K.E., Stafforini D.M., Prescott S.M., Mcintyre T.M. Human plasma platelet-activating factor acytylhydrolase: oxidatively fragmented phospholipids as substrates. J Biol Chem 1991; 266:11095-11103.

252.Takahashi K., Avissar N., Whitin J., Cohen H. Purification and characterization of human plasma glutathione peroxidase: a selenoglycoprotein distinct from the know cellular enzyme. Arch Biochem Biophys 1987; 256:677 - 686.

253.Tapper H., Grinstein S. Fc Receptor-triggered insertion of secretory granules into the plasma membrane of human neutrophils: Selective retrieval During phagocytosis. J Immunol 1997; 1:409-418.

254.Thomas J.P., Maiorino M., Ursini F., Girotti A.W. Protective action of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation. J Biol Chem 1990; 265: 454-461.

255.To J.V., Nardi L., Fang J. National trends in rates of death and hospital admissions related in acute myocardial infarction, heart failure and stroke. 1994-2004. Can. Med. Assoc. J. 2009; 180:E118-E125.

256.Ueda S., Nakamura H., Masutani H., Sasada T.,Yonehara S. et al. Redox regulation of caspase-3 (-like) protease activity: regulatory roles of thioredoxin and cytochrome c. J. Immunol. 1998; 161:6689-6695.

257.Vlassara H., Li Y.M., Imani F. et al. Identification of Galectin-3 as a high-affinity binding protein for advanced glycation end products (AGE): a new member of the AGE-receptor complex. Mol Med 1995; 1:634 - 646.

258.Weindruch R., Watford R The Retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction. Springfield C Thomas, 1988; 310.

259.Witting L.A., Vitamin E and lipid antioxidants in free-radical-initiated reactions. Free Radicals in Biol 1980; 4:295 - 319.

260.Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A., Emeis J.J., Coppack S.W. C-reactive protein in healthy subjects: association with obesity, insulin resistance and endothelial dysfunction. A potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterio-scler Tromb Vase Biol 1999; 19:972-978.

261.Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S at al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study) case-control study. Lancet 2004; 364(9438):937-952.

262.Zi-Nagy I., Harmon D., Kttani K., eds. Pharmacology of Aging Process. Methods of Assessment and Potential Interventions. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994; 717.

263.Zipfel M., Garmine T.C., Gerber C. et al. Evidence for the activation of myeloperoxidase by f-meth-leu-phe prior to its release from neutrophil granulocytes. Biochem And Biophys Res Commun 1997; 1:209-212.