Возрастные изменения гормональных функций эпифиза и поджелудочной железы у обезьян и их коррекция пептидными препаратами эпифиза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат биологических наук Венгерин, Арсен Арсенович

• Венгерин, Арсен Арсенович
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Венгерин, Арсен Арсенович

Перечень используемых сокращений.

Введение.

Часть I. Обзор литературы.

Глава 1. Возрастные изменения эндокринной функции эпифиза.

Возможные пути коррекции.

Глава 2. Возрастные изменения эндокринной функции поджелудочной железы. Возможные пути коррекции.

Часть II. Собственные исследования.

Глава 3. Материал и методы исследований.

Глава 4. Гормональная функция эпифиза при старении у макак резусов.

Влияние пинеальных пептидов.

4.1. Изучение гормональной функции эпифиза при старении у макак резусов.

4.2. Изучение действия пинеальных пептидов на концентрацию мелатонина в плазме периферической крови у макак резусов в разные возрастные периоды.

Глава 5. Гормональная функция поджелудочной железы при старении у макак резусов. Влияние пинеальных пептидов.

5.1. Изучение гормональной функции поджелудочной железы при старении у макак резусов.

5.2. Изучение действия пинеальных пептидов на гормональную функцию поджелудочной железы у макак резусов в разные возрастные периоды.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные изменения гормональных функций эпифиза и поджелудочной железы у обезьян и их коррекция пептидными препаратами эпифиза»

Актуальность проблемы. Выраженные демографические изменения; в структуре общества большинства развитых стран с резким: увеличением; доли лиц пожилого и старческого возраста определяют актуальность исследований^ фундаментального и прикладного характера, направленных на решение проблем данной категории; населения. В частности, чрезвычайно важны, исследования, направленные на решение проблем профилактики и лечения ряда широко распространенных возрастных заболеваний; (инсомния, депрессии-болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда; цереброваскулярные нарушения, остеопороз, сахарный; диабет II типа и др.), а также предупреждения? процессов преждевременного и/или ускоренного старения. Особый интерес в этой связи представляют исследования возрастных нарушений? функции- эндокринных желез m возможных путей; их коррекции. Последнее объясняется? важным значением? эндокринных дисфункций Bt нарушении процессов жизнедеятельности; и этиопатогенезе широкого спектра патологических состояний.

Установлено, что при старении; у человека закономерно выявляются; нарушениям в функциях стероидпродуцирующих желез [Гончарова- Н. Д;. с соавт., 1986, 1997, 2002; Дильман ВШ., 1983; Touitou Y., Haus Е., 2000; Ferrari Е. et al., 2001; Pederson W. A. et al., 2001; Rainey W. E. et al., 2002; GoncharovaN. D., Lapin B. A., 2000, 2002, 2004], гипофиза [Touitou Y., Haus E., 2000; Ferrari E. et al., 2001], островкового аппарата поджелудочной железы [Touitou Y., Haus E., 2000; Barbieri M. et al., 2002; Bellino F. L., Wise P. M., 2003], эпифиза [Кветная Т. В: с соавт., 2005; Touitou Y., Haus Е., 2000; Ferrari Е. et al., 2000; Duffy J. F. et al., 2002; Reiter R. J. et al., 2002], щитовидной и паращитовидных желез [Touitou Y., Haus E., 2000; Chiovato L. et al., 2004]. В последние годы значительно интенсифицировались исследования; в области физиологии и патофизиологии эпифиза, приведшие к: установлению важной' роли возрастного понижения! секреции мелатонина в патогенезе многих широко распространенных возрастных заболеваний (болезни:Альцгеймера и Паркинсона; расстройств сна и памяти, депрессий, гипертонической болезни и др.) [Reiter R: J. et al.,.2002; Benitez-King G. et al., 2003]. Установлена эффективность применения мелатонина для лечения такого рода расстройств [Малышева О. A:, 1999; Rohr U. D., Herold J., 2002; Savaskan Е., 2002; Skene D. J., Swaab D. F., 2003; Zhdanova I., 2005]; В эксперименте на животных было выявлено также геропротекторное действие мелатонина [Анисимов В. Н., 2003; Pierpaoli W., Bulian D., 2001; Manda К.,. Bhatia A. L.,. 2003]. Однако хроническое применение' мелатонина в ряде: случаев сопровождалось возникновением с злокачественных опухолей [Khavinson V. Kh. et al., 2000]; в частности лейкозов [Rohr U. Di, Herold; J., 2002]. В этой связи существенный! интерес представляет поиск стимуляторов эндогенной продукции мелатонина.

Не менее интенсивно проводятся: исследования ив области физиологии и патофизиологии островкового аппарата поджелудочной железы. В настоящее время доказана ведущая роль возрастных нарушений чувствительности периферических тканей к инсулину и р-клеток поджелудочной железы» к глюкозе в развитии инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) [Аметов А. С., 2003; Kahn S. Е., Porte D. Jr., 1990; Barbieri М. et al., 2002; Bellino F. L., Wise P. M., 2003; Berstein L. Mi, 2005]. Заболеваемость ИНСД в последние годы, возрастает и является одной из причин преждевременной инвалидности и смертности лиц пожилого и старческого возраста. Однако, до сих пор остаются не. изученными: факторы, определяющие: чувствительность, периферических тканей к инсулину и Р-клеток островков Лангерганса к глюкозе. Не разработаны:также эффективные и безопасные средства их нормализации при старении. Основными препаратами в лечении ИНСД до сих пор остаются; производные сульфанилмочевины (сульфаниламиды),. в основе гипогликемического действия которых лежит главным образом стимуляция секреции инсулина. Однако, как свидетельствуют литературные данные [Зефирова Г. С., 1996],.продолжительное лечение сульфаниламидами вызывает понижение чувствительности к ним и ослабление активности Р-клеток поджелудочной железы. почти у трети больных. В этой связи весьма актуальны как исследования эндогенных и экзогенных причин: возрастного понижения толерантности к; глюкозе, так и поиски эффективных и нетоксичных средств повышения^ чувствительности периферических тканей к инсулину и Р-клеток островкового аппарата поджелудочной железы к глюкозе;

Анализ; литературных данных по - существующим; в настоящее время подходам к коррекции возрастных нарушений гормональной функции эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы заставил: обратить, наше внимание на физиологически; активные препараты эпифиза: - эпиталамин и эпиталон: [Кузник Б. И. с соавт. 1999; Khavinson V. КН.,. 2002]. Эпиталамин представляет собой комплекс пептидов, выделенных из эпифиза^ животных, а тетрапептид эпиталон (Ala-Glu-Asp-Gly) синтезирован? на основе: анализа аминокислотного состава эпиталамина в лаборатории химии пептидов Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии G30 РАМН: Ранее было показано стимулирующее влияние эпиталамина на пинеальную секрецию1 мелатонина у стареющих грызунов; [Бондаренко Л. А., Анисимов В. Н., 1992; Anisimov V. N. et al., 1992], а также нормализующие эффекты этого препарата на базальные уровни глюкозы в крови и чувствительность периферических тканей к инсулину у больных с ИНСД [Бондаренко JI: А., Анисимов В. Н.,1992; Кузник Б. И. с соавт., 1999; Anisimov V. N. et al., 1992; Khavinson V. Kh., 2002]. Был выявлен также стимулирующий эффект эпиталона на уровень мелатонина в плазме периферической крови в вечернее время у старых обезьян [Гончарова Н. Д: с соавт., 2001; Khavinson V. Kh. et al., 2001]. В связи с вышеизложенным, оценка возможного корригирующего влияния эпиталамина, а также эпиталона на возрастные нарушения функции эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы представляет существенный интерес.

Не менее актуальным является выбор экспериментальной модели для проведения подобного рода исследований. Подавляющее количество работ по изучению возрастных особенностей функционирования эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы было выполнено на грызунах [Reiter R. J. et al., 1980; MazeraR: С. etal., 2000; Sanchez-Campos S. et al., 2001; Pierpaoli W., Bulian D., 2001; Cano P. et al., 2002]. В то же время известно, что грызуны, в отличие от человека, являются ночными животными. Поэтому, хотя у грызунов, как и у человека, мелатонин секретируется главным образом в ночное время, биологическая значимость этого явления у человека и грызунов может быть различной; В отличие от человека, грызуны не болеют и спонтанным ИНСД. Кроме того, для различных звеньев эндокринной системы характерны выраженные видовые различия [Анциферова Н. Д., 1997; Гончаров Н. П. с соавт., 1977; Гончарова Н. Д., Гончаров Н. П., 1989; Гончарова Н. Д., 1997; Гончарова Н. Д., Лапин Б. А., 2005; Weinbauer G. F., Nieschlag Е., 1999; Hornsby P. J., 1995; Barrou Z. et al., 1997; Miller B. A., 1999; Parker S. A. et al., 2000; Goncharova N. D., Lapin B. A., 2000, 2001]. Наиболее перспективной моделью для проведения обсуждаемых исследований, по-видимому, являются лабораторные приматы, по физиологии и биохимии эндокринных процессов, а также спектру патологических процессов весьма сходные с человеком [Анциферова Н. Д., 1997; Гончаров Н. П. с соавт., 1977, 1987; Гончарова Н. Д., 1997; Гончарова Н. Д:, Лапин Б. А., 2005; Lapin В! A. et al., 1979; Weinbauer G. F., Nieschlag E., 1999; Goncharova N. D., Lapin B. A., 2000, 2001]. В частности, у обезьян, макак резусов, был отмечен: спонтанный гиперинсулинемический сахарный диабет, по клинике и патогенезу сходный с ИНСД человека [Bodkin N. L. et al., 1991; Huang Ze et al., 1994].

Цель работы - изучение характера изменений функции эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы в процессе старения у лабораторных приматов и оценка возможности использования пептидных препаратов эпифиза (эпиталамина и эпиталона) для коррекции возрастных нарушений функций этих желез.

Основные задачи исследования

1. Изучение характера функционирования эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы при старении у самок макак резусов.

2. Изучение влияния пептидов эпифиза эпиталамина и эпиталона на гормональную функцию эпифиза; и поджелудочной железы у самок макак резусов.

3. Оценка перспективности использования макак резусов в качестве экспериментальной модели при изучении характера и механизмов возрастных нарушений функции эпифиза и поджелудочной железы и их коррекции пептидными препаратами эпифиза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При старении у обезьян происходит снижение пинеальной продукции мелатонина в вечернее и ночное время.

2. В процессе старения у обезьян формируются выраженные нарушения- в гормональной функции поджелудочной железы: понижается чувствительность периферических тканей; к инсулину и Р-клеток островкового аппарата к. глюкозе, повышается продукция инсулина.

3. Пептидные препараты эпифиза (эпиталамин и эпиталон) восстанавливают вечернюю и ночную продукцию мелатонина, базальные уровни глюкозы и инсулина, а также чувствительность. периферических тканей к инсулину и (3-клеток островкового аппарата к глюкозе у старых обезьян.

4. Макаки; резусы - перспективная модель для изучения проблем старения эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы, а также: средств коррекции возрастных нарушений их функций.

Научная новизна работы. Установлено, что концентрация мелатонина в плазме периферической крови у самок макак резусов, независимо от возраста, подвергается выраженному циркадианному ритму, сходному с циркадианнным ритмом секреции мелатонина у человека (минимальный уровень - в 16.00, максимальный - в 22.00 и 3.00).

Сравнительное изучение циркадианного ритма концентрации мелатонина в плазме периферической крови у макак резусов разного возраста позволило выявить, что при старении у обезьян, подобно человеку, резко-снижается продукция мелатонина в ночные часы (21.00; 22.00; 3.00; 4.00).

Впервые продемонстрирован стимулирующий эффект эпиталамина (внутримышечно в дозе 5 мг/животное/сутки в течение Ю дней) на пинеальную продукцию мелатонина у старых обезьян в ночное время; .У молодых животных эпиталамин не оказывал влияния на уровень мелатонина в крови.

Показано, что 10-дневное внутримышечное введение эпиталона в дозе 10 мкг/животное/сутки приводит к. увеличению концентрации; мелатонина в крови; у старых обезьян в ночное время и не оказывает влияния на уровень мелатонина у молодых животных.

Получены данные о существовании» взаимосвязи между нарушениями гормональной функции поджелудочной железы; и возрастными/ изменениями ряда антропометрических показателей у обезьян. В частности, установлено, что базальные уровни глюкозы и инсулина в крови положительно коррелируют с мае сой тела животных и > окружностью тела в абдоминальной; области. В то же время у старых обезьян масса тела и окружность в области живота достоверно* выше; чем у молодых животных.

Впервые: установлена способность эпиталона и эпиталамина к, восстановлению у старых обезьян: нарушенной толерантности: к глюкозе, а также чувствительности Р-клеток островкового аппарата поджелудочной-железы к глюкозе. Выявлено, что восстанавливающий: эффект 10-дневного введения чрезвычайно низких доз эпиталона (10 мкг/животное/сутки) на гормональную функцию поджелудочной железы частично сохраняется в. течение 1-2 мес. после отмены препарата.

Теоретическое и= практическое значение работы. Результаты исследования вносят существенный вклад в понимание основных закономерностей нарушений функции эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы при старении и роли этих нарушений в формировании возрастных инволютивных процессов, а также развития возрастной патологии.

Обосновано» использование макак резусов в качестве адекватной биологической модели для; изучения проблем: физиологического старения человека и возрастной патологии.

Теоретический и практический интерес представляют данные о восстанавливающих эффектах эпиталона и; эпиталамина на нарушающиеся; с возрастом функции пинеальной железы; и островкового аппарата поджелудочной железы. Теоретическое значение обусловлено важностью этих данных как для понимания? биологической значимости пептидов; эпифиза и возрастных особенностей их продукции, так и существующих функциональных взаимосвязей между пинеальной железой и островковым аппаратом! поджелудочной железы. Практическое значение обусловлено перспективностью клинического применения? эпиталона и эпиталамина для; коррекции возрастных нарушений; функции эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы.

Как; практический, так и теоретический интерес: представляют выявленные у животных корреляции; между показателями функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы и такими антропометрическими; показателями как масса; тела и окружность тела; в абдоминальной; области. Увеличение массы тела и окружности живота; указывают на повышение вероятности повреждения толерантности к глюкозе и повышения базальных уровней глюкозы и инсулина в периферической крови.

Результаты работы используются в лекционном курсе по эндокринологии и физиологии для; студентов биологического факультета Сочинского филиала Российского университета дружбы народов и факультета физической культуры Сочинского государственного университета туризма и курортного дела.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на V Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков,

2002), VI Европейском конгрессе по клинической геронтологии (Москва, 2002), Научно-практической конференции «Медицина будущего» (Краснодар-Сочи, 2002), III Европейском конгрессе по биогеронтологии (Италия, 2002), Международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской конференции по нейроэндокринологии (Санкт-Петербург, 2003), Третьем Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004), Международной конференции «Стареющий народ» (Италия, 2004), XIX Съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Екатеринбург, 2004). По материалам диссертации опубликовано 15 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов и 2-х глав собственных исследований. Список цитированной литературы включает 44 отечественных и 183 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 15 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Венгерин, Арсен Арсенович

ВЫВОДЫ

1. При старении у обезьян снижаются содержание мелатонина в вечерние и в ночные часы, ■ среднесуточная концентрация мелатонина и амплитуда циркадианного ритма уровней мелатонина в периферической крови.

2. Функция островкового аппарата поджелудочной железы у обезьян подвергается выраженным изменениям в процессе старения: понижается чувствительность периферических тканей к инсулину и р-клеток островкового аппарата к глюкозе, повышаются базальные уровни инсулина и глюкозы в периферической крови.

3. При старении увеличиваются масса тела животных и окружность тела в абдоминальной области, что положительно коррелирует с повышением базальных уровней инсулина и глюкозы в крови, а также понижением толерантности к глюкозе.

4. Пептидный препарат эпифиза эпиталон восстанавливает нарушенную при старении у обезьян вечернюю и ночную продукцию мелатонина, базальные уровни глюкозы и инсулина в крови, а также чувствительность периферических тканей к инсулину и р-клеток островкового аппарата к глюкозе.

5. Пептидный препарат эпифиза эпиталамин восстанавливает нарушенные при старении у обезьян уровни мелатонина в плазме периферической крови в вечерние и ночные часы, концентрацию глюкозы, а также чувствительность периферических тканей к инсулину.

6. Макаки резусы - перспективная модель для изучения проблем старения эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы, а также средств коррекции возрастных нарушений их функций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования выявлено наличие у самок макак резусов циркадной ритмичности в функционировании эпифиза, что проявляется в существовании стойких суточных ритмов уровня мелатонина в плазме периферической крови. В темное время суток (21.00; 22.00; 3.00; 4.00) концентрация мелатонина в 3-10 раз выше, чем в дневное время (9.00; 10.00; 16.00). Минимальные значения концентрации мелатонина регистрируются в 16.00 час. При старении у обезьян, понижаются уровень мелатонина в плазме периферической крови в вечерние и ночные часы, среднесуточная концентрация мелатонина и амплитуда циркадного ритма мелатонина. Выявленные у макак резусов циркадный ритм функциональной активности эпифиза и характер его возрастных изменений носят сходный характер с аналогичными закономерностями, доложенными в литературе для человека. Возрастные изменения в пинеальной секреции мелатонина могут быть обусловлены как нарушением адренергической регуляции пинеальной секреции мелатонина, так и чувствительности СХЯ гипоталамуса и/или сетчатки глаза к стимулам.

Непродолжительное (в течение 10 дней) введение самкам макакам резусам небольших доз пинеальных пептидов - эпиталона (10 мкг/животное/сутки) и эпиталамина (5 мг/животное/сутки) - приводило к нормализации у старых животных уровня мелатонина в плазме периферической крови в вечерние и ночные часы, а также амплитуды циркадного ритма концентрации мелатонина. В то же время не было выявлено практически никакого влияния пинеальных пептидов на уровень мелатонина у молодых животных. Восстанавливающий эффект пинеальных пептидов на концентрацию мелатонина в периферической крови может быть обусловлен восстановлением как катехоламинергической регуляции эпифиза, так и чувствительности СХЯ гипоталамуса и/или сетчатки глаза к изменениям освещенности окружающей среды.

В результате проведенных исследований было обнаружено также, что в процессе старения у обезьян формируются выраженные нарушения в гормональной функции поджелудочной железы. Эти выводы были сделаны на основании выявленного повышения у старых животных базальных уровней глюкозы и инсулина, а также результатов глюкозотолерантного и инсулинотолерантного тестов. У старых животных повышение уровней глюкозы и инсулина в периферической крови в ответ на введение стандартной дозы глюкозы было выше по сравнению с молодыми животными для большинства исследуемых интервалов времени и носило пролонгированный характер. Это свидетельствует о понижении у старых животных толерантности к глюкозе, обусловленной нарушением чувствительности периферических тканей к инсулину. Этот вывод подтверждают и данные о понижении скорости «исчезновения» экзогенной глюкозы у старых животных, а также результаты инсулинотолерантного теста, продемонстрировавшего меньшую степень понижения уровня глюкозы в крови у старых животных в ответ на введение стандартной дозы инсулина короткого действия.

Наряду с понижением чувствительности периферических тканей к инсулину в условиях физиологического старения у обезьян, по-видимому, имеет место и понижение чувствительности Р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы к глюкозе. На возможность последнего указывает противоположный характер изменений концентрации глюкозы и инсулина у старых животных через 5 мин после введения стандартной дозы глюкозы.

Установлено, что выраженность нарушения гормональной функции поджелудочной железы в определенной степени коррелирует с изменениями в ряде антропометрических показателей, таких как масса тела и окружность тела в абдоминальной области. С увеличением этих показателей растет вероятность нарушения толерантности к глюкозе и инсулину. .

Выявленные возрастные нарушения в функционировании поджелудочной железы у обезьян хорошо согласуется с характером возрастных изменений функции островкового аппарата поджелудочной железы, отмеченных в литературе для человека.

10-дневный курс пинеальных пептидов (эпиталона в дозе 10 мкг/животное/сутки и эпиталамина 5 мг/животное/сутки) приводил к восстановлению у старых животных нарушенной толерантности к глюкозе и инсулину, а-также функции Р-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. Это выражалось в тенденции к снижению базальных уровней глюкозы и инсулина у старых обезьян, нормализации динамики уровней глюкозы и инсулина в ответ на введение стандартной дозы глюкозы и скорости «исчезновения» экзогенной глюкозы. Восстанавливающий эффект эпиталона на гормональную функцию поджелудочной железы частично сохранялся в течение 1 - 2 мес после отмены препарата. Восстанавливающий эффект пептидных препаратов эпифиза на функцию поджелудочной железы может быть обусловлен как их стимулирующим влиянием на секрецию мелатонина, так и, возможно, путем нормализации тонуса симпатических и парасимпатических нервных путей, участвующих в ее регуляции. В любом случае, результаты данной работы указывают о перспективности данных препаратов для коррекции эндокринных дисфункций эпифиза и островкового аппарата поджелудочной железы у приматов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Венгерин, Арсен Арсенович, 2005 год

1. Аметов А. С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии 2002. - Т. 48, № 3. - Р. 31-37.

2. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения // СПб.: Наука 2003 - 468 с.

3. Анисимов В. Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 2х летний опыт исследования / В. Н. Анисимов, В. X. Хавинсон В. X., В. Г. Морозов // Успехи соврем. Биологии 1993 - Т. 113, вып. 6 С. 752 - 762.

4. Анциферова Н. Д. Функция стероидпродуцирующих желез при старении, хроническом стрессе и коррекция репродуктивных нарушений // Автореф. дис. . докт. биол. наук: 14.00.16. Новосибирск., 1997. 39 с.

5. Влияние пептидов пинеальной железы на нейроэндокринные взаимосвязи после пинеалэктомии / В. X. Хавинсон, И. М. Кветной, В. В. Попучиев, В. В.

6. Южаков, Н. JI. Котлова // Журнал Архив патологии 2001. - Т. 63, № 3 - С. 18-21.

7. Влияние полипептидных факторов тимуса и эпифиза на радиационный канцерогенез / В. Н. Анисимов, Г. И. Мирецкий, В. Г. Морозов, В. X. Хавинсон // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины. 1982. - № 7, - С. 80 -82.

8. Влияние полипептидных факторов тимуса, эпифиза, костного мозга и переднего гипоталамуса на реализацию трансплацентарного канцерогенеза / В. Г. Беспалов, В. А. Александров, В. Н. Анисимов и др. // Эксперим. Онкология. 1984. - Т. 6, № 5. - С. 27 - 30.

9. Выгодский М. Я. Справочник по высшей математике // Москва 1962. - С. 480.

10. Гончарова Н. Д. Адреналовые андрогены: возрастные особенности синтеза и регуляции продукции у человека и обезьян / Н. Д. Гончарова, Б. А. Лапин

11. Вестник РАМН 2005. - № 8 - С. 44-50.

12. П.Гончарова Н. Д. Возрастные нарушения эндокринных функций и возможные пути их коррекции / Н. Д. Гончарова, Б. А. Лапин, В. X. Хавинсон // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины. -2002. Т. 134, № 11 -С. 484 - 489

13. Гончарова Н. Д. Гормональная функция надпочечниковых и половых желез у человека и обезьян в процессе старения. // Журнал эволюционнойбиохимии и физиологии 1997. Т. 33, №1. - С. 44 - 51.

14. Гончарова Н. Д. Реакция системы специфического транспорта кортизола на гемобластозный процесс / Н. Д. Гончарова, Н. П. Гончаров, В. Н. Лебедев // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1986. - № 3 - С. 344-346.

15. Гончарова Н. Д. Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян / Н. Д. Гончарова В: X. Хавинсон

16. В. X., Б. А. Лапин // Бюл. эксп. биол. мед. 2001. - Т. 131, 4. - С.466-468.

17. Гончарова Н. Д. Функция системы гипофиз-гонады павиановiгамадрилов в условиях тонической инфузии агониста люлиберина-бузерелина / Н. Д. Гончарова, Н. П. Гончаров // Проблемы эндокринологии 1989. - Т. 35, № 5 -С. 68-72.

18. Дильман В. М. Эндокринологическая онкология // 2-е изд. Л. 1983.щ

19. Зефирова Г. С. // в Руководстве по клинической эндокринологии под ред. Н. Т. Старковой СПб.: Питер Пресс -1996. С. 252.

20. Изучение гормональной функции надпочечниковых и половых желез в опытах на обезьянах / Н. П. Гончаров, В. И. Воронцов, Г. В.Кация, А. В. Антоничев, В. Ю. Бутнев // Вестник Академии медицинских наук СССР1977.-С. 13-20.

21. Кветная Т. В. Мелатонин нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии / Т. В. Кветная, И. В. Князькин, И. М. Кветной // СПб.: Изд. ДЕАН, 2005.-144 с.

22. Кветной И. М. Экстрапинеальный мелатонин: локализация и функциональная роль в желудочно-кишечном тракте // в книге Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта М., Советский спорт -2000.

23. Кобозева Н. В. Перинатальная эндокринология Н. В. Кобозева, Ю. А. Гуркин//Л.:Медицина, 1986. 312 с.

24. Кузник Б. И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. / Б. И. Кузник, И. В. Васильев, Н. Н. Цибиков // М.: Медицина, -1989.-С. 320.

25. Кузник Б. И. Цитомедины: 25 летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б. И. Кузник В. Г. Морозов, В. X. Хавинсон // СПб.: Наука. - 1998.-С. 310.

26. Лапин Б. А. Руководство по медицинской приматологии / Б. А. Лапин, Э. К. Джикидзе, Э. П. Фридман // Москва «Медицина» 1987. - 192 с.

27. Малышева О. А. Клинико-патогенетическое значение гормона эпифиза — мелатонина в неврологии // Неврологический журнал. 1999. - № 2. - С. 9.

28. Метморфин замедляет старение и развитие опухолей молочной железы у трансгенных мышей HER/NEU / В. Н. Анисимов, П. А. Егормин, Л. М. Берштейн, М. А. Забежинский, Т. С. Пискунова, И. Г. Попович, А. В.

29. Семенченко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины — 2005. -Т. 139, №6-С. 691-694.

30. Остоумова М. Н. Влияние экстракта эпифиза на регуляцию жироуглеводного обмена / М. Н. Остоумова, И. А. Васильева // Проблемы эндокринологии 1976. - Т. 22, № 3 С. 66- 69.

31. Слепушкин В. Д. Эпифиз и адаптация организма / В. Д. Слепушкин, В. Г. Пашинский // Томск: Изд во Том. ун-та - 1982. - С. 210.

32. Хавинсон В. X. Механизм геропротекторного действия пептидов / В. X. Хавинсон, В. В. Малинин // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2002. -Т. 133, № 1.С. 4- 10.

33. Хавинсон В. X. Механизмы геропротекторного действия пептидов / В. X. Хавинсон, В. В. Малинин // Бюл. Эксперим. Биологии и Медицины. 2002. -№ 1.-С. 4-10.

34. Хавинсон В. X. Применение эпиталамина при инсулиннезависимом сахарном диабете / В. X. Хавинсон, Т. С. Шутак // СПб.:Фолиант 2000. 61 с.

35. Цюхно З.И. Функциональные методы исследования в эндокринологии. 3. И Цюхно, В. Н. Славнов, Н. И. Панченко и др. Киев, «Здоровья», 1981.

36. Чазов Е. И. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции / Е. И. Чазов, В.А Исаченков. // М.: Наука, 1974. 238 с.

37. Эпиталамин замедляет скорость старения Drosophila melanogaster / В. Н. Анисимов, С. В. Мыльников, В. X. Хавинсон и др. // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма. СПб.: Наука, 1996. - С. 17-18.

38. Эпифиз, иммунитет и рак: Теоретические и клинические аспекты / В. Д. Слепушкин, В. Н. Анисимов, В. X. Хавинсон и др. // Томск: Изд во Том. Ун-та,- 1990.-С. 148.

39. Age-associated reduction in nocturnal pineal melatonin levels in female rats / R. J. Reiter, С. M. Craft, J. E. Johnson, Т. E. King, V. A. Richardson, G. M. Vaughan, M. K. Vaughan // Endocrinology 1981. - Vol. 109, - P.1295-1297.

40. Aging and the circadian rhythm of melatonin: A cross-sectional study of Chinese subjects 30-110 yr of age / Z. Y. Zhao, Y. Xie, Y. R. Fu, A. Bogdan, Y. Touitou // Chronobiology International. 2002. - Vol. - 19, N 6. P. 1171 - 1182 .

41. Aging of the male reproductive system / M. Hermann, G. Untergasser, H. Rumpold, P. Berger // Experimental Gerontology. 2000. - Vol. 35, NN 9 - 10. -P. 1267 - 1279, Sp. Iss. SI DEC

42. Akbulut K.G. The effects of melatonin on humoral immune responses of young and aged rats/ K.G. Akbulut, B. Gonul, H. Akbulut // Immunological Investigations. 2001. - Vol. 30, N 1. - P. 17 - 20.

43. Androgens and insulin-resistance in type-1 diabetic men / P. Ebeling, U. H. Stenman, M. Seppala, V. A. Koivisto // Clinical endocrinology 1995. - Vol. 43, N5-P. 601-607.

44. Anisimov V. N. Effect of pineal peptide preparation (epithalamin) on life span and pineal and serum melatonin level in old rats. / V. N. Anisimov, L. A.Bondarenko, V. Kh. Khavinson // Ann NY Acad Sci. 1992 - Vol. 673. - P. 53-57.

45. Anisimov V. N. Effects of pineal peptide preparation epithalamin on free — radical processes in humans and animals / V. N. Anisimov, A. V. Arutjunyan, V. Kh. Khavinson //Neuroendocrinol. Lett. 2001a. - Vol. 22, - P. 9 - 18.

46. Anton-Tay F. Regional Uptake of H3 Melatonin from Blood or Cerebrospinal Fluid by Rat Brain / F.Anton-Tay, R. J. Wurtman // Nature. - 1969. - Vol. 221, -P. 474 475.

47. Arendt J. Mammalian pineal rhythms // Pineal Res Rev, 1985. Vol. 3, P. 161 -213.

48. Axelrod J. Purification and Properties of Hydroxyndole-O-Methyl Transferase / J.Axelrod, H. Weissbach // J. Biol. Chem., 1961. Vol. 236, - P. 211 - 213.

49. Barbieri M. Glucose regulatuion and oxidative stress in helthy centenarians / M. R. Rizzo, D. Manzella, et al. // J. Experimental Gerontology 2002. - Vol. 38, N. 1-2-P. 137-143.

50. Barrou Z. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and aging / Z. Barrou, P. Charru, C. Lidy // Arch Gerontol Geriatr. 1997 - Vol. 24, N 3 - P. 233-241.

51. Beal M. F. / Neurochemical aspects of aging in primates // Neurobiol. Aging -1993. Vol. 14, N 6 P. 707-709.

52. Bellino F.L. Nonhuman primaie models of menopause workshop / F.L.Bellino P.M.Wise // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 68, - P. 10-18.

53. Berstein L. M. Modern concepts of hormonal carcinogenesis: mechanisms, predisposing factors, consequences // Hormones, age and cancer Edited by L. Berstein St. Petersburg «NAUKA» 2005. 256 p.

54. Biesalski H.K. Free radical theory of aging // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2002. Vol. 5, N 1. - P. 5 - 10.

55. Boirie Y. Insulin regulation of mitochondrial proteins and oxidative phosphorylation in human muscle // TRENDS in Endocrinology and Metabolism- 2003. Vol. 14, N 9 P. 393-394.

56. Boya J. Structure and ultrastructure of the ageing rat pineal gland / J. Boya, J. Calvo // Jor. Pineal Res. 1984. - Vol. 1, P. 83 - 89.

57. Brewer G. J. Neuronal plasticity and stressor toxicity during aging // Experimental Gerontology. 2000. - Vol. 35, NN 9-10. - P. 1165 - 1183 Sp. Iss. SI DEC

58. Bubenik G. A. Immunohistochemical localization of melatonin in the rat Harderian gland / G. A. Bubenik, G. M. Brown, L. J. Grota // J. Histochem. Citochem. 1976. - Vol.24. - P. 1173 - 1177.

59. Bufflngton С. К. Opposingactions of dehydroepiandrosterone and testosterone on insulin sensitivity in vivo and in vitro studies of hyperandrogenic females / C. K. Buffington, J. R. Givens, A. E. Kitabchi // Diabetes. — 1991. — V. 40, P. 693-700.

60. Calcium, calcification, and melatonin biosynthesis in the human pineal gland: a postmortem study into age related factors / H. A.Schmid, P. J.Requintina, G. F.Oxenkrug, W. Sturner // J. Pineal Res. - 1994. - Vol. 16, - P. 178 - 183.

61. Caloric restriction and caloric restriction mimetics: implications for humans / G. S. Roth, M. A. Lane, J. A. Mattison, D. K. Ingram // Biogerontology 2002. Vol. 3, Sup. 1 P. 105.

62. Calorie restriction in rhesus monkeys / J. A. Mattison, M. A. Lane, G. S. Roth, D. K. Ingram // Experimental Gerontology 2003. - Vol. 38, NN 1-2. - P. 35-46.

63. Carlberg C. Gene regulation by Melatonin // Neuroimmunomodulation Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. - Vol. 917, - P. 387 - 396.

64. Carlberg C. The orphan receptor family RZR/ROR, melatonin and 5 -lipoxygenase: an unexpected relationship / C. Carlberg, I. Wiesenberg // Jor. Pineal-Res. 1995.- Vol. 18, 171 - 178.

65. Characterization of high-affinity melatonin binding sites in purified cell nuclei of rat liver / R. J. Reiter, A. Menendez-Pelaez, M. I. Pablos, A. J. Burgos // Pineal Res.- 1994.-Vol. 16,-P. 100-112.

66. Chen M. Insulin resistance and |3- cell dysfunctionin aging: The importanseof dietary carbohydrate / M. Chen, R. N. Bergman, D. Jr. Porte // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. Vol. 67, P. 951-957.

67. Chrono-neuroendocrine markers of the aging brain / E. Ferrari, F. Magri, M. Locatelli, G. Balza, C. Battegazzore, G. Guzzoni, M. Fioravanti, S. B. Solerte // Aging clin. exp. res. 1996. - Vol. 8, P. 320-327.

68. Circadian profile of Per gene mRNA expression in the suprachiasmatic nucleus, paraventricular nucleus, and pineal body of aged rats / M. Asai, Y. Yoshinobu, S. Kaneko, A. Mori et al., // J. Neurosci Res 2001. - Vol. 66, P. 1133-1139.

69. Colca J. R. Antihyperglycemic thiazolinedinediones:ciglitazone and its analogues / J. R. Colca, D. R. Morton // In New Antidiabetic Drugs. C. J. Bailey, P. J. Flat Eds. London, Smith-Gordon 1990. - P. 255-261.

70. Contribution of visceral fat mass to the insulin resistance of aging / W. T. Cefalu, Z.Q.Wang, S.Werbel, A. Bell-Farrow, J.R.Grouse, W.H.Hinson, J.G.Terry, R. Anderson// Metabolism. 1995. - V. 44, - P. 954-959

71. Daily melatonin administration at middle age suppresses male rat visceral fat, plasma leptin, and plasma insulin to youthful levels / D. D. Rasmussen, B. M.Boldt, C. W.Wilkinson, S. M Yellon., A.M.Matsumoto // Endocrinology -1999-Vol. 140, P. 1009-12.

72. Dawson D. Integrating the actions of melatonin on human physiology / D. Dawson, C. J. van den Heuvel //Ann. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 95 - 102.

73. De Fronzo R. A. The triumvirate: beta cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM // Lilly lecture 1987 Diabetes - 1988. - Vol. 37, P. 667 - 676.

74. Development of calorie restriction mimetics as a prolongevity strategy / D. K. Ingram, R. M. Anson, R. de Cabo et al. // Ann. of the NY Acad, of shiences -2004.- Vol. 1019, P. 412-423.

75. Diabetes mellitus and islet amyloidosis in cynomolgus monkeys / J. D. Wagner, C. S. Carson, T. D. O'Brein, M. S. Anthony, В. C. Bullock, W. T. Cefalu // Laboratory animal science. 1996. - Vol. 46, N 1 - P. 36-41.

76. Dissecting human adrenal androgen production / W. E. Rainey, B. R. Carr, H. Sasano, T. Suzuki, J. I. Mason // Trends Endocrinol Metab 2002. - Vol. 13, N 6 - P. 234-9.

77. Djeridane Y. Old rats are more sensitive to photoperiodic changes / Y. Djeridane, H. Charbuy, Y. Touitou // Experimental gerontology 2005. - Vol. 40, Iss. 5. - P. 403-408.

78. Early neuropathological Alzheimer's changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal fluid melatonin levels J. N. Zhou, R. Y. Liu, W. Kamphorst, M. A. Hofman, D. F. Swaab // J. of Pineal Research 2003. -Vol. 35,N2.-P. 125-130.

79. Effect of a synthetic pineal tetrapeptide (Ala-Glu-Asp-GLy) < on melatonin secretion by the pineal gland of young and old rats / Y. Djeridane, V. Kh. Khavinson, V. N. Anisimov, Y. Touitou // J. Endocrinol. Invest. 2003. - Vol. 26, N 3-P. 211-5.

80. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster V. Kh. Khavinson, D .M. Ismailov, L. K. Obukhova, V. V. Malinin. // Mech. Ageing Dev.-2000-Vol.120,-P. 141-149.

81. Effect of melatonin treatment on serum and tissue zinc levels in rats / G. Ozturk, S. Coskun, D. Erbas, B. Altunkaynak // Jornal of Trace Elements in Experimental Medicine.-2002.-Vol. 15,N 1. P. 1-8.

82. Effect of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age / A. J. Morales J. J. Nolan, J. C. Nelson, S. S. Yen // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1994. - Vol. 78, - P. 1360-1367.

83. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice / V. N.Anisimov, V. Kh. Khavinson, A. I. Mikhalski, A. I. Yashin // Mech. Ageing Dev. 2001b. - Vol. 122,-P. 41-68.

84. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: a randomized and placebo controlled study / G. Bellipanni, P. Bianchi, W. Pierpaoli, D. Bulian, E. Ilyia // Experimental Gerontology. 2001. - Vol. 36, N 2. - P. 297- 310.

85. Erren T.C. Light, Timing of biological rhythms, and chronodisruption in man / Т. C. Erren R. J. Reiter, C. Piekarski // Naturwissenschaften. 2003. Vol. 90, N 11. — P. 485 - 494

86. Evans W. J. Exercise training guidelines for theelderly. // Med. Sci. Sports Exerc. -1999. V. 31, - P. 12-17.

87. Fraschini F. Role of Melatonin and Pineal Peptides in Neuroimmunomodulation / F. Fraschini, R. J. Reiter // New York Plenum -1991.-P. 201 -231.

88. Gerich J. E. Oral hypoglycemic agents // N Engl J Med 1989. - Vol.321, -P. 1231 - 1245.

89. Gern W. A. Evolution of melatonin's functions and effects / W. A. Gern, С. M. Karn // Pineal Res Rev. 1983. Vol. 1, - P. 49 - 90.

90. Glucose regulation and oxidative stress in healthy centenarians / M. Barbieri M.RRizzo, D.Manzella. R.Grella E.Ragno, M. Carbonella, A. M.

91. Abbatecola G. Paolisso //Experimental Gerontology 2002. - Vol. 38, NN 1-2 -137-143.

92. Goncharova N. D. Age Associated Endocrine Dysfunctions and Approaches to Their Correction / N. D. Goncharova, B. A. Lapin, V. Kh. Khavinson // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2002. - Vol. 134, N5.-P. 417-421.

93. Goncharova N. D. Age-related endocrine dysfunction in nonhumane primates / N. D. Goncharova, В. A. Lapin // Ann. NY Acad. Sci. 2004 - Vol. 1019, P. 321-325.

94. Goncharova N. D. Changes of hormonal function of the adrenal and baboons of different age groups // N. D. Goncharova, B. A. Lapin // Jor. Med. Primatol. 2000. - Vol. 29, N 1. - P. 26 - 35.

95. Gorray К. C. Low molecular weight pineal and cerebral fractions affecting insulin secretion / К. C. Gorray, W. B. Quay // Mol Cell Endocr 1982 - Vol. 28, P. 333-45.

96. Govitrapong P. The presence of delta and mu-, but not kappa or ORL1 receptors in bovine pinealocytes / P. Govitrapong, S. Sawlom, M. Ebadi // Brain Research. 2002. - Vol. 951, N 1. - P. 23-30.

97. Greenberg L. H. p Adrenergic receptors in aged rat brain: reduced number and capacity of pineal to develop supersensitivity / L. H.Greenberg, B. Weiss // Science. - 1978. - Vol. 201, - P. 61 - 63.

98. Growth hormone, insulin-like growth factor-1 and the aging cardiovascular system / A. S. Khan, D. C. Sane, T. Wannenburg, W. E. Sonntag // Cardiovascular rsearch 2002. - Vol. 54, N 1 - P. 25-35.

99. Hansen В. C. Primary prevention of diabetes-mellitus by prevention of obesity in monkeys / В. C. Hansen, N. L. Bodkin / Diabetes 1993. - Vol. 42, N 12 -P.1809-1814.

100. Heilbronn L. K. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studiesin humans / L. K. Heilbronn, E. Ravussin // Am. J. Clin. Nutrition. 2003. - Vol. 78, N 3. - P. 361-369.

101. Hermann M. Hormonal changes in aging men: a therapeutic indication? / M. Hermann, P. Berger // Experimental Gerontology. 2001. - Vol. 36, N 7. - P. 1075- 1082.

102. Histochemical and ultrastructural study of the human pineal gland in thecourse of ageing / I. Galliani, F. Frank, P. Gobbil, et al. // Jor. Submicrosc. Cytol. Pathol. 1989. - Vol. 21, - P. 571 -578.

103. Hofmann C. A. New oral thiazolinidinedione antidiabetic agents act as insulin sensitizers / C. A. Hofmann, J. R. Colca // Diabettes Care 1992. - Vol. 15, P. 1975-1978.

104. Hofmann C. Glucose transportdeficiency in diabetic animals is corrected by treatment with the oral antihyperglicemic agent pioglitazone / C. Hofmann, K. Lorenz, J. R. Colca//Endocrinology 1991. - Vol. 129, P. 1915-1925.

105. Hornsby P. J. Biosynthesis of DHAS by the human adrenal cortex and its age-related decline // Ann N Y Acad. Sci. 1995. - Vol. 774, N 29 - P. 29-46.

106. Horton Т. H. Aging, reproduction, and the melatonin rhythm in the Siberian hamster / Т. H. Horton, S. M. Yellon // Journal of Biological Rhythms.- 2001.

107. W Vol. 16, N3.-P. 243-253.

108. Huether G. Melatonin synthesis in the gastrointestinal tract and the impact of nutritional factors on circulating melatonin // Ann NY Acad Sci. 1994. - Vol. 719, P. 146-58.

109. Human melatonin production decreases with age / R. L. Sack, A. J. Lewy, D. E. Erb et al. // Jor. Pineal Res. 1986. - Vol. 3, - P. 379 - 88.

110. Humbert W. The pineal gland of the aging rat: calcium localization and Ш variation in the number of pinealocytes W. Humbert, P. Pevet // J. Pineal Res.1995.- Vol. 18.-P. 32-40.

111. Hyperinsulinemia is associated with altered insulin receptor mRNA splicing in muscle of the spontaneously obese diabetic rhesus monkey / Ze Huang, N. L. Bodkin, H. K. Ortmeyer, В. C. Hansen, A. R. Shuldincr // J. Clin.Invest. 1994. - P. 1289-1296.

112. Iguchi H. Age dependent reduction in serum melatonin concentrations in healthy human subjects / H. Iguchi, К. I. Kato, H. Ibayashi // J Clin Endocrinol

113. Metab.- 1982.-Vol. 55,-P. 27-29.

114. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled release melatonin / D.Garfmkel, M.Laudon, D. Nof et al. // Lancet. - 1995. Vol. 346. - P. 541 -44.

115. Influence of melatonin and serotonin on glucose-stimulated insulin release ф from perifused rat pancreatic islets in vitro / E. Peschke, D. Peschke, T. Hammer,

116. V. Csemus // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 23, - P. 156-163.

117. Ingram D. К. / Development of calorie restriction mimetics as a prolongevity strategy // Biogerontology 2003. - Vol. 4, Sup. 1. - P. 45 - 46.

118. Insulin resistance, skin changes and virilization; a recessively inherited syndrome possibly due to pineal gland dysfunction // N. D. Barnes, P. J. Palumbo, A. B. Hayles, H. Folgar // Diabetologia 1974 - Vol. 10, 285-9.

119. Johnson J. E. Jr. Fine structural effects of hypophysectomy on the ageing rat pineal gland // Gerontology. 1980. - Vol. 26, P. 206 - 216.

120. Kachi T. Pineal digestive organ relations: physiological and pathophysiological significance of melatonin in the digestive system / T. Kachi, M. Kurushima // The Hurosaki medical journal. - 2000. - Vol. 51, N 3 - 4. - P. 93 -108.

121. Kahn S. E. The pathophysiology of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: implications for treatment / S. E. Kahn, D. Jr. Porte // In Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus Rifkin H. Porte D. Jr. Eds. New York, Elsevier 1990. -P. 436-456.

122. Karasek M. Melatonin and aging / M. Karasek, R.J. Reiter // Neuroendocrinology Lett. 2002. - Vol. 23, - P. 14 - 16, Suppl. 1 APR

123. Khavinson V. Kh. Peptides and Ageing // Neuroendocrinology Letters. -2002. Vol. 23 (Suppl. 3). P. 144.

124. Khaw К. T. Fasting plasma-glucose levels and endogenous adrogens in nondiabetic postmenopausal women / К. T. Khaw, E. Barrettconnor // Clinical science 1991. - Vol. 80, N 3 - P. 199-203.

125. Kruijver FPM. Sex hormone receptors are present in the human suprachiasmatic nucleus / FPM. Kruijver, D. F. Swaab // Neuroendocrinology. -2002. Vol. 75, N 5. - P. 296 - 305.

126. Kvetnaia T. Melatonin as a new promising marker for diagnosis and prognosis in human cancer patients / T. Kvetnaia, I. Kvetnoy // Clinical gerontology 2002. - Vol. 8, N 5 - P. 103-104.

127. Lee P. P. Melatonin and its receptors in the gastrointestinal tract / P. P. Lee, S. F. Pang // Biol. Signals. 1993. - Vol. 2, P. 181 - 193.

128. Lerner A. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes / A. Lerner, J. Case, J. Takahashi // J. Amer. Chem. Soc. 1958. -Vol. 81,-P. 6084-6086.

129. Lunenfeld B; Aging men Challenges ahead // Asian Journal of Andrology. -2001.-Vol. 3,N 3.-P. 161 - 168.

130. Maestroni GJM. A. Conti, R.J. Reiter, editors. Adv Pineal Res, London: John Libbey. 1994. - Vol. 7, P. 73 - 189.

131. Manda K. Melatonin-induced reduction in age-related accumulation of oxidative damage in mice / K. Manda, A. L. Bhatia // Biogerontoloy. 2003. -Vol. 4, N 3. - P. 133- 139.

132. Mediation of Some Effects of Illumination on the Rat Estrous Cycle by the Sumpathetic Nervons System / R. J. Wurtman, J. Axelrod, E. W. Chu, J. F. Fischer// Endocrinology. 1964. Vol. 75, N 2 - P. 206 - 272.

133. Melatonin excretion with affect disorders over age 60 / D. F. Kripke, S. D. Youngstedt, К. M. Rex, M. R. Klauber, J. A. Elliott // Psychiatry Research -2003. Vol. 118, - N 1. - P. 47 - 54.

134. Melatonin increases muscle and liver glycogen content in nonexercised rats / R. C. Mazera, M. J. Cuevas, P. S. Collado, J. Gonzalez- Gallego et al. // Life sciences 2000. - Vok 66, N 2 - P. 153-160.

135. Melatonin prevents cytoskeletal alterations and oxidative stress induced by okadaic acid in N1E-115 cells / G. Benitez-King, I. Tunez, A. Bellon, G.G. Ortiz, F. Anton-Tay // Experimental Neurology. 2003. - Vol. 182, N 1. P. 151 - 159.

136. Melatonin receptors and their regulation: biochemical and structural mechanisms / P.A.Witt-Enderby, J. Bennett, M. J. Jarzynka, S Firestine, M. A. Melan // Life Sciences 2003. - Vol. 72, N 20. - P. 2183 - 2198.

137. Melatonin reduces memory changes and neural oxidative damage in mice treated with D-galactose / Y. X. Shen, S.Y. Xu, W. Wei, X. X. Sun, J. Yang, L. H .Liu, C. Dong // Journal of Pineal Researh. 2002. - Vol. 32, N 3. - P. 173 - 178.

138. Melatonin reduces oxidative damage of neural lipids and proteins in senescence-accelerated mouse / Y. Okatani, A. Wakatsuki, R. J. Reiter, Y. Miyahara // Neurobiology of Aging. 2002. - Vol. 23, N 4.- P. 639 - 644.

139. Melatonin, mitochondria and cellular bioenergetics / D. Acuna-Castroviejo, M. Martin, M. Macias, G. Escames, J. Leon, H. Khaldy, RJ. Reiter // Journal of Pineal Research. 2001. - Vol. 30, N 2. - P. 65 - 74

140. Milcou S. M. The effect of pinealectomy on plasma insulin in rats / S. M. Milcou, L. Nanu-lonescu, J. Milcou // In : Wolstenholme GEW, Knight J, editors. The Pineal Gland. Edinburgh: Churchill Livingstone 1971. - P. 345-60.

141. MT1 melatonin receptor mRNA expressing cells in the pars tuberalis of the European hamster: Effect of photoperiod / H. Dardente, P. Klosen, P. Pevet, M. Masson-Pevet // Journal of Neuroendocrinology. 2003. - Vol. 15, N 8. - P. 778 -786.

142. MT1 melatonin receptor mRNA expression exhibits a circadian variation in the rat suprachiasmatic nuclei / V. J.Poirel, M. Masson-Pevet, P. Pevet, F Gauer // Brain Research. 2002. - Vol. 946, N 1. - P. 64 - 71.

143. Neurotrophin receptor and tyrosine hydroxylase gene expression in aged sympathetic neurons / G. A. Kuchel, W. Rowe, M. J. Meaney, C. Richard // Neurobiol. Aging 1997. - Vol. 18. - P. 67-79.

144. Noradrenergic innervation of human pineal gland: abnormalities in aging and Alzheimer' s disease / C. A. Jengeleski, R. E. Powers, D. Т. О ' Connor, D. L. Price // Brain Res. 1989. - Vol. 481. - P. 378 - 382.

145. Obesity in male and female rhesus: fat distribution, glucoregulation, and androgens / J. W. Kemnitz, R. W. Goy, T. J. Flitsch, J. J. Lohmiller, J. A. Robinson // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol. 69, P. 287-293.

146. On the primary functions of melatonin in evolution: Mediation of photoperiodic signals in a unicell, photooxidation, and scavenging of free radicals

147. M; / R. Hardeland, I. Balzer, B. Poeggeler, B. Fuhrberg, H. Uria, G. Behrgmann, R.

148. Wolf, T. J. Meyer, R. J. Reiter // J. Pineal Res. 1995. - Vol. 18, P. 104 - 111.

149. Ortmeyer H. K. In vivo insulin regulation of skeletal muscle glycogen synthase in calorie-restricted and in ad libitum-fed rhesus monkeys // Journal of nutrition 2001 - Vol. 131, N 3 - P.907S-912S.

150. Oxidative stress in diabetic rats induced by streptozotocin : Protective effects of melatonin / P. Montilla, J. Vargas, I. Tunez, M. C. Munoz, M. E.m Valdelvira, E. Cabrera И J. Pineal Res. 1998 - Vol. 25, P. 94-100.

151. Parker C. R. Jr. The localization of DHEA sulfotransferase in steridogenic and steroid metabolizing tissues of the adult rhesus macaque monkey / C. R. Parker, M. Jian, A. J. Colney // Endo Res 2000.- Vol. 26. P. 517.

152. Pathogenesis of age related glucose intolerance in man: Insulin resistance and dcreased (3- ceii function / M. Chen, R. N. Bergman, G. Pacini, D. Jr. Porte // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. -Vol. 60, P. 13-20.

153. Pedersen W. A. Impact of aging on stress-responsive neuroendocrine systems / W. A. Pedersen, R. Q. Wan, M. P. Mattson // Mech Ageing and

154. Develop 2001.- Vol. 122, P. 963 - 983.

155. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo // R. J. Reiter, D. X. Tan, W. B. Qi, L. C. Manchester, M. Karbownik, J. R. Calvo // Biological Signals and Receptors. 2000. - Vol. 9, N 3 ■ -4.-P. 160-171.

156. Pierpaoli W. Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice / W Pierpaoli, W. Regelson // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. -Vol. 91.-P. 787-91.

157. Pierpaoli W. The pineal aging and death program. I. Grafting of old pineals in young mice accelerates their aging / W. Pierpaoli, D. Bulian // Journal of Anti-Aging Medicine. 2001. - Vol. 4, N 1. P. 31 - 37.

158. Pineal melatonin rhythm: reduction in aging Syrian hamsters / R. J. Reiter, B. A .Richardson, L. Johnson, B. N. Ferguson, D. T. Dinh // Science 1980 - Vol. 210,-P. 1372-1373.

159. Pineal melatonin rhythm: reduction in aging Syrian hamsters / R. J. Reiter, B. A. Richardson, L. Johnson, B. N. Ferguson, D. T. Dinh // Science. 1980. -Vol. 210,-P. 1372-1373.

160. Pineal melatonin-immune system interaction / AMS. Poon, S.F. Pang In: P.L. Tang, S.F. Pang, R. J. Reiter editors. Melatonin: A Universal Photoperiodic Signals with Diverse Actions // Front Horm. Res, Basel: Karger. 1996. - Vol. 21,-P. 71-83.

161. Pineal peptides reatore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas / N. D.Goncharova, A. A. Vengerin, V. Kh. Khavinsoy, B. A. Lapin //Experimental Geronttology- 2005. Vol. 40, P. 51-57.

162. Raikhlin N. T. Melatonin may be synthesized in enterochromaffin cells / N. T. Raikhlin, I. M. Kvetnoy, V. N. Tolkachev // Nature 1975 - Vol. 255, P. 3445.

163. Reiter R. J. Experimental Observations Related to the Utility of Melatonin in Attenuating Age Related Diseases. // Успехи геронтологии. - 1999. - 3, - С. 121-132.

164. Reiter R. J. Melatonin in Relation to cellular antioxidative defense mechanisms / R. J. Reiter, R. C. Carneiro, C. S. Oh // Hormone and metabolic research. 1997. - Vol. 22, N 8. - P. 363 - 372.

165. Reiter R. J. Melatonin: Reducing molecular pathology and dysfunction due to free radicals and associated reactants / R. J. Reiter, D. X. Tan, M. Allegra // Neuroendocrinology Letters. 2002. - Vol. 23, - P. 3 - 8.

166. Reiter R. J. Oxidative damage in the central nervous sistem: by melatonin // Progress in neurobiology. 1998. - Vol. 56, N 3 - P.359 - 384.

167. Reiter R. J. Oxidative damage to nuclear DNA: amelioration by melatonin. NEL Review //Neuroendocrinol. Lett. 1999. - Vol. 20. - P. 145 - 150

168. Reiter R. J. Reactive oxygen and nitrogen species and cellular and organismal decline: amelioration with melatonin / R. J. Reiter, D. X. Tan, S. Burkhardt // Mechanisms of Ageing and Development. 2002. - Vol. 23, N 8. -P. 1007-1019.

169. Reversal of biochemical and behavioral parameters of brain aging by melatonin and acetyl L carnitine / E. H. Sharman, N. D. Vaziri, Z. M. Ni, K.G. Sharman, S. C. Bondy // Brain Research. - 2002. - Vol. 957, - N 2. P. 223 - 230

170. Rohr U. D. Melatonin deficiencies in women / U. D. Rohr, J. Herold // Maturitas. -2002. Vol. 41, - P. S85 - S104, Suppl. 1 APR 15 187.

171. Role for the pineal and melatonin in glucose homeostasis: pinealectomy increases night-time glucose concentrations / S. E. la Fleur, A. Kalsbeek, J. Van der Vliet, R. M. Buijs // J. Endocrynol. -2001. Vol. 13, 1025-1032.

172. Savaskan E. Melatonin in aging and neurodegeneration // Drug Development Research. 2002. - Vol. 56, N. 3. - P. 482 - 490.

173. Skene D. J. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer's disease / D. J. Skene, D. F. Swaab // Experimental Gerontology. 2003. - Vol. 38, NN 1-2. P. 199-206.

174. The chronobiotic properties of melatonin / P. Pevet, B. Bothorel, H. Slotten, M. Saboureau // Cell and Tissue Research 2002. - Vol. 309, N 1. - P. 183 - 191. Sp. Iss. SI JUL

175. The correlation between plasma melatonin levels and urinary 6 -hydroxymelatonin excretion / S. P. Markey, S. Higa, S. Shih et al. // Clin. Chim. Acta, 1985 - Vol. 150, - P.221-225.

176. The effect of CP 68,722, a thiazolidinedione derivative, on insulin sensitivity in lean and obese Zucker rats / L. Bowen, P. P. Stien, R. Stevenson, G. L. Shulman// Metabolism -1991. -Vol. 40, P. 1025-1030.

177. The nuclear receptor for melatonin represses 5-lipoxygenase gene expression in human В lymphocytes / D. Steinhilber, M. Brungs, O. Werz, I. Wiesenberg, C. Danielsson, J-P. Kahlen, S. Nayeri, et al. J. Biol Chem. 1995. -Vol. 270, - P. 7037 -7040.

178. The use of melatonin in Alzheimer's disease / D. P. Cardinali, L. I.Brusco, C. Liberczuk, A. M. Furio // Neuroendocrinology Lett. 2002. - Vol. 23, P. 2023, Suppl. 1 APR

179. Tosini G. Photic and circadian regulation of retinal melatonin in mammals / G Tosini, C. Fukuhara // Journ. of Neuroendocrinology. 2003. - Vol. 15, N 4. -P. 364-369.

180. Touitou Y. Alterations with aging of the endocrine and neuroendocrine circadian system in humans / Y. Touitou, E. Haus // Chronobiology International. 2000. Vol. 17, N 3. - P. 369 - 390

181. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance // Experimental Gerontology.-2001. Vol. 36,N7.-P. 1083 1100

182. Ultrastructural study of the human pineal gland in aged patients including a centenarian / A. Hasegawa, K. Ohtsubo, N. Izumiyama, H. Shimada // Acta Pathol. Jpn. 1990. - Vol. 40, P. 30 - 40.

183. Watanabe A. Circadian rhythm of spontaneous neuronal activity in the suprachiasmatic nucleus of old hamster in vitro / A. Watanabe, S. Shibata, S. Watanabe // Brain Res 1995. - Vol. 695, P. 237- 239.

184. Wehr T.A. Photoperiodism in humans and other primates: Evidence and implications // Journ of Biological Rhithms. 2001. - Vol. 16, N 4. P. 348 - 364.

185. Wespes E. Male andropause: myth, reality, and treatment / E. Wespes, С. C. Schulman // International Journal of Impotence Research. 2002. - Vol. - 14, -P. - S93 - S97, Suppl. 1

186. West R. J. Familial insulin-resistant diabetes, multiple somatic anomalies, and pineal hyperplasia / R. J. West, J. K. Lloyd, W. ML. Turner // Arch Dis Child 1975-Vol. 50, P. 703-708.

187. Wurtman R. J. Melatonin Synthesis in the Pineal Gland: Effect of Light Mediated by the Sympathetic Nervous System / R. J. Wurtman, J. Axelrod, J. F Fischer// Sience, 1964. - Vol. 143 P. 1329 - 1330

188. Wurtman R. J. Melatonin. A Pineal Substance Effect on the Rat Ovary / R. J.Wurtman, J. Axelrod, E. W. Chu // Science, 1963. Vol. 141, - P. 277

189. Zemel M. В. Nutritional and endocrine modulation of intracellular calcium: Implications in obesity, insulin resistance and hypertension // Molecular and cellular biochemistry- 1998.-Vol. 188, NN 1-2-P. 129-136.

190. Zhdanova I. Melatonin as a hypnotic: pro. // Sleep Medicine Reviews. -2005. Vol. 9, N1.-P. 51-65.

191. Zhdanova I. V. Sleep induced effects of low doses of melatonin ingested in the evening / I.V. Zhdanova , R. J.Wurtman,H. J. Lynch // Clin. Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol. 57. - P. 552 - 558.