Изучение возрастных нарушений эндокринной функции поджелудочной железы и возможности их коррекции с использованием тетрапептида панкрагена в эксперименте на лабораторных приматах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Иванова Людмила Георгиевна

• Иванова Людмила Георгиевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова Людмила Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВОЗРАСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ железы и возможности ИХ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эндокринная функция островкового аппарата поджелудочной железы. Возрастные изменения

1.1.1. Общая характеристика структуры и функции островкового аппарата поджелудочной железы

1.1.2. Эндокринная функция поджелудочной железы при старении

1.1.3. Функционирование островкового аппарата поджелудочной железы у лабораторных приматов при старении

1.2. Индивидуальные особенности функционирования островкового аппарата поджелудочной железы в процессе старения

1.2.1. Ассоциация тревожных и депрессивных расстройств с риском развития нарушений углеводного обмена

1.2.2. Изменения нейроэндокринной функции организма у лабораторных приматов, различающихся по особенностям поведения в условиях мягкого/умеренного стресса

1.3. Методы коррекции нарушений эндокринной функции поджелудочной железы у индивидов пожилого возраста

1.3.1. Немедикаментозные методы коррекции нарушений углеводного обмена у лиц пожилого возраста

1.3.2. Современные сахароснижающие препараты и особенности их применения в пожилом возрасте

1.3.3. Пептидные регуляторы эндокринной функции поджелудочной железы

Заключение к главе

58

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика экспериментов и экспериментальных животных

2.2. Описание экспериментов

2.2.1. Эксперимент

2.2.2. Эксперимент

2.3. Определение концентрации гормонов и биохимических показателей в плазме периферической крови

2.4. Статистическая обработка результатов

Заключение к главе

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ СТАРЕНИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА САМКАХ МАКАК РЕЗУС С DAB И SB.

3.1. Особенности функционирования островкового аппарата поджелудочной железы у молодых самок макак резус с DAB и SB

3.2. Особенности функционирования островкового аппарата поджелудочной железы при старении у животных с SB

3.3. Особенности функционирования островкового аппарата поджелудочной железы при старении у животных с DAB

3.4. Особенности функционирования островкового аппарата поджелудочной железы у старых самок макак резус с DAB и SB

3.5. Особенности метаболических изменений у молодых и старых самок макак резус с DAB и SB

Заключение к главе

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕТРАПЕПТИДА ПАНКРАГЕНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ВОЗРАСТНЫХ НАРУШЕНИЙ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В СРАВНЕНИИ С ГЛИМЕПИРИДОМ У СТАРЫХ САМОК МАКАК РЕЗУС

4.1. Изучение влияния Панкрагена и глимепирида на возрастные изменения эндокринной функции поджелудочной железы у старых самок макак резус

4.1.1. Контрольный период (до введения препаратов)

4.1.2. Основной период (на фоне введения препаратов)

4.1.3. Восстановительный период (спустя 21 день после отмены препаратов)

4.2. Изучение экстрапанкреатических эффектов Панкрагена у старых самок макак резус

Заключение к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

130

132

133

127

АКТГ

АЛТ

АСТ

АФСЗ

ВНД

ГГАС

ГГТ

ГПП-1

ДГА

ДГАС

ИМ

ИФР-1

ЛПВП

ЛПНП

МС

НМ

ОАПЖ

ОЛ

ПЖ

СД

СКФ

СТГ

ТГ

ЩФ

DAB

F/ DHEA + DHEAS

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Адренокортикотропный гормон, кортикотропин

Аланин-аминотрансфераза

Аспартат - аминотрансфераза

Антиоксидантная ферментная система защиты клетки Высшая нервная деятельность Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система Гамма-глутамилтрансфераза Глюкагоноподобный пептид -1 Дегидроэпиандростерон Дегидроэпиандростерон сульфат Избыточная масса тела

Инсулиноподобный фактор роста - 1, соматомедин С Липопротеиды высокой плотности Липопротеиды низкой плотности Метаболический синдром Нормальная масса тела

Островковый аппарат поджелудочной железы

Островки Лангерганса

Поджелудочная железа

Сахарный диабет 2 типа

Скорость клубочковой фильтрации

Соматотропный гормон, соматотропин, гормон роста

Триглицериды

Щелочная фосфатаза

Депрессивно-подобное и тревожное адаптивное поведение Молярное соотношение концентрации кортизола к концентрации дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата

I/C Молярное соотношение концентрации инсулина к концентрации

С - пептида IGFBR Белок-переносчик ИФР-1

IRS Субстрат инсулинового рецептора

GLUT Транспортер глюкозы HOMA-IR Индекс инсулинорезистентности mRNA Информационная рибонуклеиновая кислота SB Стандартное адаптивное поведение

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение возрастных нарушений эндокринной функции поджелудочной железы и возможности их коррекции с использованием тетрапептида панкрагена в эксперименте на лабораторных приматах»

Актуальность темы исследования

В настоящее время численность больных сахарным диабетом во всем мире неуклонно растет [165]. Наиболее широкое распространение получил сахарный диабет 2 типа (СД 2), поражающий главным образом пожилых людей. В основе роста заболеваемости возраст-ассоциированной патологией, в том числе СД 2 типа, лежит увеличение численности лиц пожилого и старческого возраста в современном обществе [9, 44, 105, 236]. Известно, что физиологическое старение человека характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и ß-клеток островков Лангерганса к глюкозе, и сопровождается повышением уровней глюкозы, инсулина и проинсулина в крови [1, 63, 105]. Данные возрастные изменения способствуют развитию СД 2 типа, при котором отмечается более выраженная, чем у здоровых пожилых людей инсулинорезистентность, увеличение выработки глюкозы печенью и повреждение функции панкреатических ß-клеток [105, 119, 222]. Развитию возраст-ассоциированных заболеваний способствуют многие экзо - и эндогенные факторы [4, 9, 12, 32, 44]. Однако все возрастающее количество исследований указывает на индивидуальный характер риска возникновения возрастной патологии, в том числе СД 2 типа. Поиск индивидуальных маркеров предрасположенности к возрастной патологии, становится одной из ведущих задач современной медицины.

В этой связи обращают на себя внимание исследования по ассоциации индивидуальных особенностей высшей нервной деятельности (ВНД), в частности поведения, с развитием дисфункции островкового аппарата поджелудочной железы (ОАПЖ) при старении. Отмечено, что распространенность депрессивных и тревожных расстройств у больных СД 2 втрое выше, чем в популяции [69, 181], а у индивидов с тревожными и депрессивными симптомами выше риск возникновения этого заболевания [133, 168, 181, 208]. Несмотря на тесную взаимосвязь тревожных и депрессивных расстройств с нарушениями углеводного

обмена, патогенетические механизмы, лежащие в ее основе, до конца не ясны [69, 83, 181].

Особый интерес представляют исследования, с использованием физически здоровых лабораторных приматов (Macaca mulatta), демонстрирующих разные типы адаптивного поведения в условиях мягкого/умеренного стресса. В частности, были представлены работы, выявившие ассоциацию тревожного и депрессивно-подобного поведения приматов (DAB) с более выраженными возрастными дисфункциями гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) и антиоксидантной ферментной системы клеточной защиты (АФСЗ) в сравнении с обезьянами, демонстрирующими обычное стандартное поведение (SB) [33, 144, 146, 148, 149]. Дисфункции ГГАС и АФСЗ и связанные с ними гиперкортизолемия и оксидативный стресс играют важную роль при формировании нарушений углеводного обмена при старении [32, 89, 181, 191, 192, 208]. В этой связи нами было сделано предположение, что и более выраженные возрастные дисфункции ОАПЖ могут быть характерны для приматов с DAB. К тому же лабораторные приматы демонстрируют поразительное сходство с человеком по течению возрастных нарушений эндокринной функции ОАПЖ, для них характерно развитие спонтанного СД 2 типа [138, 157, 254], а психоэмоциональные ответные реакции и адаптивное поведение более схоже с человеком, чем у других лабораторных животных [94, 194, 199]. Таким образом, изучение индивидуальных особенностей функционирования ОАПЖ при старении у приматов с DAB и SB является чрезвычайно перспективным.

Лечение пожилых пациентов с СД 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе часто сопряжено с рядом трудностей, таких как полиморбидность заболеваний, одновременный прием нескольких лекарственных препаратов, когнитивные нарушения, что увеличивает риск гипогликемических состояний и связанных с ними острых сердечно-сосудистых осложнений [41]. В этой связи, представляют интерес экспериментальные и клинические данные о способности нового препарата Панкрагена (Санкт-Петербургский институт биорегуляции и

геронтологии, г. Санкт - Петербург, директор - член-корр. РАН проф. В.Х. Хавинсон) регулировать функцию ОАПЖ [54, 75, 77, 178]. Панкраген представляет собой тетрапептид (Lys-Glu-Asp-Trp), синтезированный на основе анализа аминокислотного состава органопрепарата из поджелудочной железы животных. Механизм действия коротких пептидов, по-видимому, заключается в способности инициировать транскрипцию генов и восстанавливать интенсивность синтеза тканеспецифических белков [72, 178]. Исследованиями, выполненными в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии (г. Санкт -Петербург) по изучению влияния Панкрагена на эндокринную функцию поджелудочной железы у крыс с индуцированным стрептозоцином сахарным диабетом, отмечено восстанавливающее действие Панкрагена на функцию ОАПЖ[48]. У больных СД 2 типа применение Панкрагена приводило к снижению уровня глюкозы и инсулина натощак и в условиях углеводной нагрузки, а также к снижению индекса инсулинорезистентности [54]. Однако вопрос о характере осложнений, возникающих у пожилых людей в процессе лечения Панкрагеном, его безопасность в отношении риска гипогликемических состояний и наличие экстрапанкреатических эффектов остается не исследованным. С учетом вышесказанного, является перспективной сравнительная оценка функции ОАПЖ у пожилых индивидов на фоне лечения Панкрагеном и современными сахароснижающими препаратами.

Таким образом, изучение индивидуальных особенностей старения ОАПЖ у индивидов с разными типами адаптивного поведения (SB и DAB), а также возможности коррекции возрастных нарушений эндокринной функции поджелудочной железы с помощью нового сахароснижающего препарата Панкрагена на лабораторных приматах - самках макак резус, является чрезвычайно актуальным. По мнению многих исследователей, лабораторные приматы в силу своего генетического, физиологического и поведенческого сходства с человеком являются идеальной трансляционной моделью [118, 122, 158, 238]. Для них характерно естественное развитие заболеваний с возрастом (т.е. не требующее генетических манипуляций), что хорошо воспроизводит

возраст-ассоциированные состояния человека. В отличие от клинических исследований, эксперименты на лабораторных приматах позволяют полностью контролировать экспериментальную среду, включая условия проживания, рацион питания, социальные взаимодействия и т.п. При этом экспериментальные исследования могут быть спроектированы таким образом, чтобы обеспечить всесторонний мониторинг объекта и строгое соблюдение протокола [118, 122, 238]. Результаты, полученные в ходе исследования на приматах, могут быть рекомендованы к применению в клинической практике.

Степень разработанности темы исследования

Все возрастающее количество исследований посвящено изучению ассоциации депрессивных и тревожных расстройств с риском возникновения СД 2 типа. Однако в литературе практически отсутствуют работы по изучению взаимосвязи особенностей ВНД (в частности, адаптивного поведения) у здоровых индивидов с риском развития возрастной дисфункции ОАПЖ. Кроме того, в литературе не освещен вопрос о характере осложнений у пожилых индивидов при лечении Панкрагеном, о его безопасности в отношении риска гипогликемических состояний и наличии экстрапанкреатических эффектов.

Цель и задачи исследования

Цель работы - изучение возрастных особенностей функционирования ОАПЖ у индивидов, различающихся по адаптивному поведению, и оценка эффективности и безопасности применения тетрапептида Панкрагена для коррекции возрастных нарушений эндокринной функции поджелудочной железы в эксперименте на адекватной животной модели - лабораторных приматах с тревожным и депрессивно-подобным поведением, с одной стороны, и контрольным стандартным поведением, с другой стороны.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить особенности функционирования ОАПЖ у молодых самок макак

резус с SB и DAB.

2. Изучить особенности функционирования ОАПЖ у старых самок макак резус с SB и DAB.

3. Изучить особенности возрастных нарушений эндокринной функции ОАПЖ у самок макак резус с SB и DAB с нормальной и избыточной массой тела.

4. Изучить особенности метаболических изменений у молодых и старых самок макак резус с SB и DAB.

5. Изучить эффективность и безопасность применения тетрапептида Панкрагена для коррекции возрастных нарушений эндокринной функции поджелудочной железы в сравнении с глимепиридом с использованием самок макак резус молодого и старого возраста.

Научная новизна

Впервые проведено исследование по изучению возрастных особенностей эндокринной функции поджелудочной железы у индивидов, различающихся по адаптивному поведению, на модели лабораторных приматов - молодых и старых физически здоровых самках макак резус. Выявлены легкие расстройства в функционировании ОАПЖ уже у молодых животных с DAB, которые характеризовались признаками нарушения раннего инсулинового ответа по сравнению с молодыми животными с SB. Показано, что характер возрастных изменений эндокринной функции поджелудочной железы зависит как от массы тела животного, так и от принадлежности к той или иной поведенческой группе. Выявлено, что процесс старения ОАПЖ у животных с DAB и избыточной массой (ИМ) отличается от процессов физиологического старения и сопровождается существенным снижением секреции инсулина по сравнению со старыми животными с SB и ИМ.

Впервые продемонстрирован разнонаправленный характер нарушений липидного обмена у старых животных с избыточной массой с SB и DAB. У старых животных с SB и ИМ отмечается повышение уровня триглицеридов в

»J »J Т-|

крови, ассоциированное с компенсаторной гиперинсулинемией. В тоже время для старых приматов с DAB и ИМ, характерно значимое снижение уровня

триглицеридов по сравнению с особями с SB и ИМ, что хорошо коррелирует со снижением у этих животных секреции инсулина.

Продемонстрирована способность десятидневного инъекционного курса тетрапептида Панкрагена (50 мкг/сутки на 1 животное) к восстановлению нарушенной толерантности к глюкозе у старых обезьян, что не сопровождается риском возникновения гипогликемии и существенными экстрапанкреатическими эффектами (влиянием на уровни инсулиноподобного фактора роста-1, кортизола и адреналовых андрогенов в крови). Действие Панкрагена, в отличие от глимепирида (препарата сравнения), который оказывал выраженный и отсроченный гипогликемический эффект, более физиологично, что предполагает применение Панкрагена безопасным у лиц пожилого возраста с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД 2 типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные об ассоциации характера возрастных изменений эндокринной функции поджелудочной железы с особенностями адаптивного поведения, полученные на модели лабораторных приматов («лабораторном двойнике» человека), носят как фундаментальный, так и прикладной характер. Они могут быть использованы для разработки индивидуального подхода в лечении, профилактике и прогнозировании возрастной патологии ОАПЖ, в том числе нарушенной толерантности к глюкозе и СД 2 типа.

Практическое значение имеют данные о восстанавливающем и безопасном действии Панкрагена на нарушающуюся с возрастом эндокринную функцию поджелудочной железы, которые позволяют рекомендовать этот препарат для использования в клинике у лиц пожилого возраста.

Результаты диссертационной работы используются в учебно-педагогической деятельности кафедры фармакологии, организации и экономики фармации медицинского факультета ФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет» при преподавании дисциплин медико-биологического и фармакологического профиля у студентов, а также у

специалистов лечебных специальностей терапевтического профиля, обучающихся в рамках системы последипломного непрерывного медицинского образования врачей.

Методология и методы диссертационного исследования

Объектом диссертационного исследования послужили лабораторные приматы - молодые и старые самки макак резус, демонстрирующие разные типы адаптивного поведения в условиях мягкого/умеренного стресса. Для изучения возрастных особенностей эндокринной функции поджелудочной железы у данных животных применяли современные методы лабораторной диагностики: клинические, биохимические, методы иммуноферментного анализа (для определения уровня гормонов). Полученные результаты систематизированы и статистически и математически обработаны.

Все процедуры с животными одобрены комитетом по этике НИИ медицинской приматологии и проведены в соответствии с требованиями, предусмотренными «European Communities Council Directive 1986» и изложенными в «Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, 2010».

Положения, выносимые на защиту

1. У молодых животных с DAB по сравнению с молодыми животными с SB, отмечается ряд особенностей в функционировании ОАПЖ, которые характеризуются признаками нарушения раннего инсулинового ответа, обусловленного, по-видимому, снижением чувствительности Р-клеток поджелудочной железы к нагрузке глюкозой.

2. При старении отмечается повреждение функции ОАПЖ у всех животных, но характер ее изменений зависит от принадлежности к той или иной поведенческой группе и от массы тела животного. Для приматов с SB характерно развитие относительной инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии в условиях нагрузки глюкозой, более выраженных у особей с ИМ. У старых животных с DAB и ИМ отмечены максимальные нарушения в

толерантности к глюкозе, сопровождающееся минимальной скоростью «исчезновения» глюкозы из циркуляции и существенным снижением секреции инсулина.

3. При старении у старых животных с избыточной массой тела с SB и DAB отмечаются нарушения липидного обмена, которые у особей с SB и ИМ характеризуются повышением уровня триглицеридов в крови, ассоциированным с компенсаторной гиперинсулинемией. Для старых приматов с DAB и ИМ, характерно существенное снижение уровня триглицеридов, коррелирующее со снижением у этих животных секреции инсулина.

4. Десятидневный курс Панкрагена (50 мкг/сутки на 1 животное) у старых обезьян восстанавливал нарушенную толерантность к глюкозе, повышая чувствительность периферических тканей к инсулину и Р-клеток поджелудочной железы к глюкозе, приводя к нормализации уровня глюкозы, инсулина и С-пептида в крови в условиях глюкозотолерантного теста. По сравнению с глимепиридом, оказывающим выраженный и отсроченный гипогликемический эффект, действие Панкрагена более физиологично, что предполагает его применение безопасным у лиц пожилого возраста с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД 2 типа.

Степень достоверности и апробация результатов диссертации

Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих международных и региональных конгрессах и конференциях: III Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2013); Международном форуме «Старшее поколение» (Санкт - Петербург, 2013); Первой международной научно-практической конференции «Фармакология, фармацевтическая технология и фармакотерапия в обеспечении активного долголетия» (Киев, Украина, 2013); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии: от теории к практике» (Киев, Украина, 2013); Международной научно-практической конференции «Современное образование,

физическая культура, спорт, туризм, рекреация и здоровье» (Сочи, 2013); Научной конференции «Фундаментальные проблемы геронтологии и гериатрии», посвященной 20-летию со дня основания геронтологического общества при Российской академии наук (Санкт - Петербург, 2014); Десятой научно-практической геронтологической конференции «Пушковские чтения. Актуальные вопросы геронтологии и гериатрии: болевые синдромы в гериатрической практике» (Санкт-Петербург, 2015); Четвертой международной конференции, посвященной 100-летию Южного федерального университета (Ростов-на-Дону, 2015); Третьей международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты медицинской приматологии» (Сочи-Адлер, 2016); Международной конференции «Психофизиология и психонейроэндокринология» (Ставрополь, 2018); VIII Российском научно-практическом конгрессе «Метаболический синдром. Фундаментальные и клинические аспекты - от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2018); Международной научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине и биологии» (Сочи-Адлер, 2019); VIII (XXVI) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 2019).

Личный вклад автора

Автор принимала участие в экспериментах с 2012 по 2017 год, включая оценку поведения обезьян, антропометрических данных, проведение функциональных тестов, забор и обработку образцов крови, определение уровня биохимических показателей, статистическую обработку и анализ полученных данных. Также автором был проведен анализ и статистическая обработка базы данных обезьян лаборатории экспериментальной эндокринологии ФГБНУ «НИИ МП» (г. Сочи), начиная с 2007 года. Автор проанализировала литературные данные по изучаемой проблеме, участвовала в написании статей, тезисов, выступлении с докладами на конференциях.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ ФГБНУ «НИИ МП» (№ гос. регистрации 01201261533; № гос. регистрации 115033040024, проект РФФИ № 15-04-07896-а; договор с ЗАО «Эксесс Байосаинс» (г. Санкт-Петербург) №01-08-2007/12-Д-2006 от 1.08.2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 работ; в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и включенных в перечень Scopus, 4 статьи в других журналах и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Научно-исследовательская работа изложена на 160 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов и 2-х глав собственных исследований. Список цитированной литературы включает 81 отечественных и 181 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 18 таблицами.

Благодарность

Автор выражает благодарность за помощь в научной деятельности научному руководителю заведующей лаборатории экспериментальной эндокринологии ФГБНУ «НИИ МП» д.б.н., з.д.н. РФ Гончаровой Н.Д.; всему коллективу лаборатории экспериментальной эндокринологии за помощь в проведении экспериментов и лабораторных исследований.

ГЛАВА 1. ВОЗРАСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эндокринная функция островкового аппарата поджелудочной железы.

Возрастные изменения

1.1.1. Общая характеристика структуры и функции островкового аппарата

поджелудочной железы

Поджелудочная железа (ПЖ) является железой смешанной секреции, выполняющей экзокринную и эндокринную функции. ПЖ располагается в эпигастральной области, забрюшинно, достигает длины 15 - 23 см, ширины 3 - 9 см и толщины 2 - 3 см, весом до 90 г [68]. У взрослых людей орган имеет S-образную форму и дифференцируется на голову, тело и хвост. Головкой поджелудочная железа соприкасается с двенадцатиперстной кишкой, а хвостом прилегает к селезенке [68, 187]. Большая часть поджелудочной железы (90-95%) представлена экзокринной тканью, структурной единицей которой являются ацинусы, объединенные системой выводящих протоков [68]. Соединительная ткань в ПЖ образует перегородки, разделяющие орган на дольки, и окружает протоки, кровеносные сосуды и нервы.

Экзокринная функция ПЖ заключается в выработке панкреатического сока (секрета), способствующего пищеварению большей части питательных веществ [62]. Панкреатический сок содержит неорганические компоненты (воду, анионы НСО3-, С1-, SO42-, РО43- и катионы натрия, калия, кальция, магния) и органические (ферменты). Ацинарные клетки отвечают за синтез и секрецию пищеварительных ферментов, а эпителиальные клетки протоков за секрецию жидкости, которая способствует транспортировке ферментов в двенадцатиперстную кишку. Часть ферментов панкреатического сока

синтезируется в виде предшественников (пептидазы и фосфолипаза А), а часть (липаза, амилаза, рибонуклеаза) — в активном виде. Различают группы пептидаз: эндопептидазы, расщепляющие белки и высокомолекулярные полипептиды до низкомолекулярных полипептидов (трипсиноген, проэластаза) и экзопептидазы, катализирующие расщепление пептидов до аминокислот (прокарбоксипептидазы А и В). Панкреатический сок содержит а-амилазу, которая расщепляет полисахариды до дисахаридов; панкреатическую липазу, расщепляющую триглицериды до моноглицеридов и свободных жирных кислот; профосфолипазу А, гидролизирующую фосфолипиды; холестеролэстеразу, расщепляющую эфиры холестерола до холестерола и жирных кислот. В составе панкреатического сока имеются нуклеолитические ферменты — рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза, расщепляющие РНК и ДНК до нуклеотидов, а также щелочная фосфатаза, которая гидролизирует моноэфиры ортофосфорной кислоты в щелочной среде [58, 62]. Таким образом, ПЖ играет важную роль в пищеварении и метаболизме основных энергетических субстратов.

Эндокринная ткань ПЖ представлена скоплениями гормон-продуцирующих клеток (островками), которые впервые были описаны в 1869 году Полом Лангергансом. Панкреатические островки (островки Лангерганса) обычно имеют округлую или овальную форму и располагаются между ацинусами во всей ткани органа, с большей концентрацией в хвостовой части [38]. У взрослого человека насчитывается примерно 1-2 млн. островков, что составляет около 1-2% массы поджелудочной железы [186]. Панкреатические островки иннервируются парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы [84, 231]. В островках человека преобладают симпатические волокна, которые в основном иннервируют клетки гладких мышц кровеносных сосудов. Предполагается, что симпатическая регуляция эндокринной функции ОАПЖ у людей происходит косвенно путем локального изменения кровотока или посредством нейротрансмиттеров, попадающих в кровоток островка [231]. Островки Лангерганса активно кровоснабжаются, на них приходится около 20% кровотока ПЖ [189]. Развитая сосудистая сеть обеспечивает жизнедеятельность

эндокринных клеток, также выполняет регуляторную функцию - координирует деятельность островковых клеток в зависимости от уровня глюкозы в крови [82]. Панкреатические островки отделены от экзокринной ткани неплотной периферической капсулой, состоящей из слоя фибробластов и коллагеновых волокон, зажатых между двумя базальными мембранами [98]. Внутренняя базальная мембрана (прилегающая к эндокринным клеткам) богата сосудами и помимо кровоснабжения выполняет роль «резервуара» факторов роста, необходимых для пролиферации островковых клеток [103, 241]. Встречаются малые ОЛ размером от 40 до 100 мкм и крупные - от 100 до 200 мкм [66, 98]. В островках выделяют пять основных типов клеток а, в, б, £ и РР, которые продуцируют гормоны глюкагон, инсулин, соматостатин, грелин и панкреатический полипептид соответственно [186, 187]. В небольших островках в-клетки обнаруживаются в центре, а а-, б- и РР-клетки - на периферии [64, 98]. В отличие от небольших островков, крупные ОЛ более васкуляризированы, а а- и б-клетки расположены как на периферии, так и внутри вдоль капилляров [66, 98]. Трехмерный анализ показал, что человеческие островки имеют уникальную архитектуру, при которой все эндокринные клетки имеют доступ к кровеносным сосудам, и способны контактировать друг с другом [98]. Существуют химические (эндокринные / паракринные) и электрические (нейронные) системы связи между различными типами клеток внутри островка [186]. Панкреатические островки функционируют как единый орган, необходимый для поддержания гомеостаза глюкозы в организме.

Основную долю островковых клеток составляют в-клетки (70-80%), секретирующие инсулин. Данные клетки имеют цилиндрическую форму с базофильной цитоплазмой, внутри каждой клетки содержится до 10 000 секреторных гранул диаметром до 350 нм с кристаллами инсулина и проинсулина. а-Клетки составляют 20-25% всей доли эндокринных клеток островков, они более крупные по отношению к в-клеткам, содержат эозинофильную цитоплазму с четкими ядрышками. Их секреторные гранулы размером 200 нм однородные заполнены глюкагоном. б-Клетки составляют 5-10%

островковых клеток, имеют небольшой размер, грушевидную или звездчатую форму, напоминая нейроны. 5-Клетки связываются друг с другом посредством дендритоподобных расширений, создавая сеть внутри островков, осуществляющую передачу нервных и гуморальных сигналов к остальным эндокринным клеткам. Кроме того, 5-клетки могут связываться с соседними а- и в-клетками, регулируя их активность [102]. Гранулы 5-клеток крупные с аморфным содержимым - содержат соматостатин. РР-клетки составляют 2-5% эндокринных клеток, находятся на периферии островков. Самая высокая плотность РР-клеток (до 90%) обнаруживается в головной части ПЖ, прилегающей к двенадцатиперстной кишке [102]. Секреторные гранулы РР-клеток небольшого размера, неоднородные содержат панкреатический полипептид. Также на периферии островков отмечается небольшое количество £-клеток (0,14 - 0,16% островковых клеток), вырабатывающих грелин - пептидный гормон, который преимущественно вырабатывается в клетках фундального отдела желудка, регулирующий пищевое поведение (гормон «голода») [87].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова Людмила Георгиевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали / А.С. Аметов // Пробл. эндокринол. - 2002. - Т. 48. - № 3. -С. 31-37.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения: учебное пособие / А.С. Аметов. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР - Медиа, 2014. -1032с.

3. Анисимов В. Н. Метморфин замедляет старение и развитие опухолей молочной железы у трансгенных мышей HER/NEU / В. Н. Анисимов, П. А. Егормин, Л. М. Берштейн и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2005. - Т. 139, № 6 - С. 691 - 694.

4. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В. Н. Анисимов // СПб.: Наука, 2008. - 434 с.

5. Анциферова Н.Д. (Гончарова Н.Д.) Функция стероидпродуциирующих желез при старении, хроническом стрессе и коррекция репродуктивных нарушений: автореф. дисс. на соискание докт. биол. наук: 14.00.16 / Надежда Дмитриевна Анциферова. - Новосибирск. - 1997. - 39 с.

6. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.

7. Балаболкин М.И. Влияние глимепирида (амарила) на состояние липидного обмена, перикисное окисление липидов и инсулинорезистентность/ М.И. Балаболкин, А.В. Кравченко, О.Г. Козлова и др. // Сахарный диабет - 2003. -№3. - С. 20-24.

8. Бокарев И.Н. Метаболический синдром / И.Н. Бокарев // Клиническая медицина. - 2014. - № 8. - С. 71 - 76.

9. Булгакова С.В. Геронтология и гериатрия в самарской области: прошлое, настоящее, будущее / С.В. Булгакова, Н.О. Захарова, А.В. Николаева, Е.В. Тренева // Успехи геронтол. - 2018. - Т. 31. - № 6. - С. 838-845.

10. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // РМЖ. - 2001. - № 2. - С. 56-60.

11. Венгерин, А.А. Возрастные изменения гормональной функции эпифиза и поджелудочной железы у обезьян и их коррекция пептидными препаратами эпифиза: дис. кандидата биологических наук: 14.00.53/ Венгерин Арсен Арсенович. - Сочи. - 2005. - 111 с.

12. Виноградова И.А. Влияние светового режима на развитие метаболического синдрома у крыс в процессе старения / И.А. Виноградова // Успехи геронтол. - 2007. - Т. 20. - №2. - С. 70-75.

13. Волкова О.В. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека / О.В. Волкова, М.И. Пекарский. - М.: Медицина, 1976. - 412 с.

14. Всемирная организация здравоохранения. Курс обучения по оценке роста ребенка. - Женева.: ВОЗ, 2008. - 56 с.

15. Выгодский М.Я. Справочник по высшей математике / М.Я. Выгодский. - Москва: Государственное издательство физической и математической литературы, 1962. - 784 с.

16. Гончаров Н. П. Изучение гормональной функции надпочечниковых и половых желез в опытах на обезьянах / Н. П. Гончаров, В. И. Воронцов, Г. В. Кация, А. В. Антоничев, В. Ю. Бутнев // Вестник Академии медицинских наук СССР - 1977. - С. 13-20.

17. Гончаров Н. П. Характеристика возрастных и половых особенностей стероидогенеза обезьян в условиях различных стрессорных воздействий / Н. П. Гончаров, Г. В. Кация, В. Ю. Бутнев, Н. Д. Гончарова и др. // Вестник Академии Медицинских Наук СССР. - 1987. - № 10. - С. 88 - 94.

18. Гончарова Н.Д. Функция коры надпочечников при некоторых хронических заболеваниях / Н.Д. Гончарова, Н.П. Гончаров // Проблемы эндокринологии. -1988. - Т.34. - № 6. - С. 27-31.

19. Гончарова Н.Д. Полиморфизм реакции системы гипофиз-гонады на длительное введение агониста люлиберина / Н.Д. Гончарова, Н.П. Гончаров // Пробл. эндокринол. - 1989. - Т. 35. - № 2. - С. 62 - 67.

20. Гончарова Н.Д. Возрастные особенности регуляции уровня дегидроэпиандростерона сульфата в плазме периферической крови у обезьян / Н.Д. Гончарова // БЭБиМ. - 1993. - Т.116. - №12. - С. 598-601.

21. Гончарова Н.Д. Гормональная функция коры надпочечников в условиях «медицинской кастрации», индуцированной пролонгированной инфузией агонистов люлиберина / Н.Д. Гончарова, Л.А. Мхитарова // Проблемы эндокринологии. - 1993. - Т.39. - №1. - С.51-54.

22. Гончарова Н.Д. Гормональная регуляция надпочечных желез у человека и обезьян при гемобластозах и в процессе старения / Н.Д. Гончарова // БЭБиМ. -1997а. - Т.124. - № 8. - С. 207-210.

23. Гончарова Н.Д. Гормональная функция надпочечников и половых желез у человека и обезьян в процессе старения / Н.Д. Гончарова // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 1997б. - Т.33. - № 1.- С.44-50.

24. Гончарова Н.Д. Особенности функционирования Гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при старении у самок обезьян / Н.Д. Гончарова, Т.Э. Оганян, А.Г. Таранов // Проблемы эндокринологии. - 1999.- Т.45. - №5. - С.39-42.

25. Гончарова Н.Д. Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян / Н.Д. Гончарова, В.Х. Хавинсон, Б.А. Лапин // БЭБиМ. - 2001. - Т.131. - №4. - С.466-468.

26. Гончарова Н.Д. Возрастные нарушения эндокринных функций и возможные пути их коррекции / Н.Д. Гончарова, Б.А. Лапин, В.Х. Хавинсон // БЭБиМ. - 2002. - Т.134. - №11. - С.484-489.

27. Гончарова Н.Д. Стресс и его значение в процессах адаптации и патологии: методическое пособие для самостоятельной работы студентов

факультета физической культуры / Н.Д. Гончарова, Г.М. Коновалова. - Сочи: СГУТиК, 2002. - 31 с.

28. Гончарова Н.Д. Гормональная функция надпочечниковых желез у человека и обезьян в процессе старения. Пептидная коррекция возрастных нарушений функции эпифиза у обезьян / Н.Д. Гончарова, А. А. Венгерин, А. В. Шмалий, В.Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. - 2003. - №12. - С. 121-127.

29. Гончарова Н.Д. Возрастные изменения гормональной функции поджелудочной железы и регуляции уровня глюкозы в крови обезьян / Н.Д. Гончарова, А.А. Венгерин, Т.Э. Оганян, Б.А. Лапин // БЭБиМ. - 2004а. - Т.137. -№3. - С. 317-320.

30. Гончарова Н.Д. Пептидная коррекция возрастных нарушений гормональной функции поджелудочной железы у обезьян / Н.Д. Гончарова, А.А. Венгерин, В.Х. Хавинсон, Б.А. Лапин // БЭБиМ. - 2004б. - Т.138. - №7. - С. 94-97.

31. Гончарова Н. Д. Адреналовые андрогены: возрастные особенности синтеза и регуляции продукции у человека и обезьян / Н.Д. Гончарова, Б.А. Лапин // Вестник РАМН. - 2005. - № 8. - С. 44-50.

32. Гончарова Н.Д. Пинеальная железа и возрастная патология (механизмы и коррекция) / Н.Д. Гончарова, В.Х. Хавинсон, Б.А. Лапин. - СПб.: Наука, 2007. - 168 с.

33. Гончарова Н.Д. Возрастные изменения функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у индивидов с различным типом адаптивного поведения / Н.Д. Гончарова, В.Ю. Маренин // Успехи геронтол. - 2009. - Т. 122. -№ 4. - С. 614-621.

34. Гончарова Н.Д. Старение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у обезьян с различными типами адаптивного поведения. Психонейроэндокринология: учебное пособие / под ред. П.Д. Шабанова и Н.С. Сапронова. - СПБ: Информ-Навигатор, 2010. - 724 - 808 с.

35. Гончарова Н.Д. Возрастные нарушения надежности антиоксидантной ферментной защиты ассоциированы с особенностями адаптивного поведения приматов / Н.Д. Гончарова, В.Ю. Маренин, А.А. Венгерин, А.В. Шмалий // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. - 2012. - Т. 10. - № 2. - С. 20-26.

36. Гончарова Н.Д. Старение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у обезьян с различными типами адаптивного поведения / Н.Д. Гончарова // Успехи геронтол. - 2014. - Т. 27. - № 2. - С. 269 - 274.

37. Гончарова Н.Д. Реакция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы на повторяющееся умеренное психоэмоциональное стрессовое воздействие ассоциирована с особенностями поведения / Н.Д. Гончарова, О.А. Чигарова , Т.Э. Оганян // БЭБиМ. - 2017. - Т.163. - №1. - С.112-115.

38. Гордиенко В.М. Ультраструктура желез эндокринной системы / В.М. Гордиенко, В.Г. Козырицкий. - Киев: Здоров'я, 1978. - 288с.

39. Дедов И.И. Сахарный диабет: руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.

40. Дедов И.И. Ожирение: руководство для врачей / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 456 с.

41. Дедов И.И. Сахарный диабет в пожилом возрасте: практическое руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Дипак, 2011. - 80 с.

42. Дедов И.И. Новые представления о нарушении глюкозостимулированной секреции инсулина при развитии сахарного диабета 2 типа. Клинические последствия / И.И. Дедов, О.М. Смирнова, И.В. Кононенко // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 3. - №18. - С. 23-31.

43. Зайцева Н.В. Применение комбинации фиксированных доз глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты российского наблюдательного исследования / Н.В. Зайцева, И.Р. Ярек-Мартанова // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18. - №2. - С. 84-88.

44. Ильницкий А.Н. Превентивная гериатрия, или антивозрастная медицина / А.Н. Ильницкий, К.И. Прощаев, С.В. Трофимова, И.В. Бирюкова // Успехи геронтологии. - 2015. - Т28. - №3. - С. 589-592.

45. Зефирова Г.С. Сахарный диабет. Клиническая эндокринология: руководство для врачей / под ред. Н.Т. Старковой. - СПб: «Питер», 2006. - С. 206-278.

46. Кветная Т.В. Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер старения / Т.В. Кветная // М.: ДЕАН. - 2005. - 145 с.

47. Кветной И.М. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза / И. М. Кветной, Н. Т. Райхлин, В.В. Южаков, И.Э. Ингель // Бюлл. эсперим. биологии и медицины. - 1999. - Т.127. - № 4. - С. 364-370.

48. Кветной И.М. Влияние тетрапептида панкрагена на функциональную морфологию поджелудочной железы крыс в условиях экспериментального сахарного диабета / И.М. Кветной, А.П. Рыжак, И.Н. Костючек, Ю.А. Тафеев // Бюл. экспер. биол. мед. - 2007. - Т.143. - № 3. - С. 340-343.

49. Климов П.К. Физиология поджелудочной железы / П.К. Климов, А.А. Фокина. - Л.: Наука, 1987. - 151 с.

50. Ковалев Ю.В. Сахарный диабет и тревожные расстройства. [Электронный ресурс] / Ю.В. Ковалев, К.А. Зеленин // Медицинская психология в России: электрон. науч. журн. 2011. N 5. URL: http:// medpsy.ru

51. Кожина А.М. Педиатрия: состояние психического здоровья детей, проживающих в условиях материнской депривации / А.М. Кожина, Т.В. Фролова // Медицина сегодня и завтра. - 2009. - № 2. - С. 93.

52. Коркушко О.В. Коррекция нарушений суточного ритма мелатонинообразующей функции эпифиза у старых обезьян и людей пожилого возраста / О.В. Коркушко, Н.Д. Гончарова, В.Б.Шатило, В.Х.Хавинсон и др. // Журнал академии медицинских наук Украины. - 2007а. - Т. 13. - №2.- С. 275-290.

53. Коркушко О.В. Нормализующее влияние пептидов эпифиза на суточный ритм мелатонина у старых обезьян и людей пожилого возраста /

О.В.Коркушко, Б.А.Лапин, Н.Д.Гончарова, В.Х.Хавинсон и др. // Успехи геронтологии. - 2007б. - Т.20. - №1. - С.74-85.

54. Коркушко О.В. Перспективы применения панкрагена для коррекции метаболических нарушений у людей пожилого возраста / О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, В.Б. Шатило и др. // БЭБиМ. - 2011. - Т. 151. - № 4. - С. 436 - 438.

55. Лапин Б. А. Руководство по медицинской приматологии / Б. А. Лапин, Э. К. Джикидзе, Э. П. Фридман // Москва «Медицина» - 1987. - 192 с.

56. Маренин В.Ю. Возрастные и индивидуальные особенности реакции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и антиоксидантной ферментной системы эритроцитов на психоэмоциональное стрессовое воздействие у обезьян: автореф. дис. кандидата биологических наук: 03.00.13/ Маренин Виктор Юрьевич. - Сочи, 2009. - 26 с.

57. Матейчик З. Психическая депривация в детском возрасте / З. Матейчик, Й. Лангмейер - Прага, 2006. - 340 с.

58. Медведева Г.А. Физиология пищеварения: учеб. - метод. пособие для студентов 2 курса всех факультетов медицинских вузов / Г. А. Медведева. — Гомель: ГомГМУ. - 2017. — 48 с.

59. Молдавская А.А. Савищев А.В. Современные тенденции в изучении морфологии поджелудочной железы в эмбриогенезе / А.А. Молдавская, А.В. Савищев // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 5. - С. 211-217.

60. Недосугова Л.В. Препараты сульфонилмочевины в современной стратегии лечения сахарного диабета 2 типа / Л.В. Недосугова // Сахарный диабет. - 2011. - №2. - С. 99-109.

61. Озерова И.В. Современное состояние проблемы моделирования сахарного диабета / И.В. Озерова, К.В. Тарабан, С.С. Ягубова, Р.У. Островская// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2017. -Т. 80. -№ 12. - С. 35-43.

62. Покровский В.М. Физиология человека: учебник для медицинских вузов / под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. - М.: Медицина, 1997.- 368 с.

63. Прощаев К.И. Мелатонин и его роль в нейроиммуноэндокринных механизмах формирования полиморбидности при метаболическом синдроме,

ассоциированном с климаксом / Прощаев К.И., Т.В. Кветная, Л.Н. Аргвлиани, Н.М. Позднякова // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке».

- 2014. - Т. 16. - №1. - С. 72-75.

64. Прощина А.Е. Иммуногистохимическое исследование наиболее крупных островков поджелудочной железы человека при старении и при сахарном диабете 1 и 2 типов, перспективы для трансплантации / А.Е. Прощина, Ю.С. Кривова, В.М. Барабанов, С.В. Савельев // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. -С. 38-43.

65. Розен В.Б. Основы эндокринологии: Учебник / под. Ред. О.В. Смирновой. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во МГУ, 1994. - 384 с.

66. Савельев С.В. Иммуногистохимическое исследование регенерации островков поджелудочной железы человека при сахарном диабете / С.В. Савельев, Е.В. Андреева, Н.Н. Скалецкий и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2007. - Т. 9.- № 1. - С. 49-53.

67. Северин Е.С. Биохимия: учебник / Под ред. Е.С. Северина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 784 с.

68. Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека. Спланхнология. Эндокринные железы / Р.Д. Синельников, Я.Р. Синельников, А.Я. Синельников. -8-е изд., перераб. и доп. - Том 2. - М.: Новая волна, 2018. - 272 с.

69. Старостина Е.Г. Депрессия и сахарный диабет как коморбидные заболевания / Е.Г. Старостина, М.Н. Володина, И.В. Старостин, А.Е. Бобров // РМЖ. - 2017. - № 22. - С 1613 - 1620.

70. Смелкова С.А. Возрастные особенности циркадианного ритма реакции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы на острое стрессовое воздействие: диссертация канд. мед. наук: 14.01.30 / С.А. Смелкова. - Сочи, 2010.

- 107 с.

71. Сорокина Л. А. Леонид Васильевич Соболев (1876—1919): у истоков открытия инсулина / Л. А. Сорокина // Артериальная гипертензия. - 2010. - Т.16. -№ 5. - С. 526-528.

72. Тарновская С.И. Исследование взаимодействия тетрапептидов с ДНК методами молекулярной механики / С.И. Тарновская, П.П. Якуцени, В.Х. Хавинсон // БЭБиМ. - 2013. - Т. 156. - №11. - С. 637 - 641.

73. Ульяновская С.А. Пренатальный и ранний постнатальный морфогенез поджелудочной железы человека / С.А. Ульяновская // Фундаментальные исследования. - 2013.- №9.- С. 530-534.

74. Хавинсон В. Х. Механизм геропротекторного действия пептидов / В. Х. Хавинсон, В. В. Малинин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - Т. 133, № 1. С. 4 - 10.

75. Хавинсон В.Х. Влияние тетрапептида на биосинтез инсулина у крыс аллоксановым диабетом / В.Х. Хавинсон // БЭБиМ. - 2005. - Т. 140. - № 10. - С. 453 - 456.

76. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения / В.Х. Хавинсон // -СПб.: Наука. - 2009. - 54 с.

77. Хавинсон В.Х. Тетрапептид стимулирует функциональную активность клеток поджелудочной железы при старении / В.Х. Хавинсон, Н.Н. Севостьянова, А.О. Дурнова и др. // Успехи геронтол. - 2012. - Т. 25. - № 4. - С 680 - 684.

78. Хавинсон В.Х. Перспективы увеличения ресурса жизнедеятельности человека / В.Х. Хавинсон // - СПб.: ИПЦ СЗИУ РАНХиГС. - 2017. - 48 с.

79. Цыганкова О.В. Ассоциации половых гормонов с компонентами инсулин-глюкозного гомеостаза / Цыганкова О.В., Бадин А.Р., Бондарева З.Г. и др. // Ожирение и метаболизм. - 2018. - Т.15. - № 2. - Р. 3-10.

80. Чирков А.М. Эмоциональный стресс у обезьян / А.М. Чирков, С.К. Чиркова, В.Г. Старцев. - Л.: Наука, 1987. - 164 с.

81. Чирков А.М. Психофармакология эмоционального стресса у обезьян / А.М. Чирков, М.Г. Цулая, С.К. Чиркова и др. - Тбилиси: Мецниереба, 1989. - 509 с.

82. Aamodt K.I. Signals in the pancreatic islet microenvironment influence p-cell proliferation / K.I. Aamodt, A.C. Powers // Diabetes Obes. Metab. - 2017. - Vol. 19. - N1. - P. 124 - 136.

83. Abbatecola A.M. Post-prandial plasma glucose excursions and cognitive functioning in aged type 2 diabetics / A.M. Abbatecola, M.R. Rizzo, M. Barbieri et al. // Neurology. - 2006. - N 67 (2). - P. 235 - 240.

84. Ahren B. Autonomic regulation of islet hormone secretion--implications for health and disease / B. Ahren // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43. - N 4. - P. 393-410.

85. Alves-Bezerra M. Triglyceride metabolism in the liver / M. Alves-Bezerra, D. E.Cohen // Compr. Physiol. - 2017. - Vol.12. - N 8(1). - P. 1-8.

86. Amsterdam J.D. Pituitary and adrenocortical responses to the ovine corticotropin releasing hormone in depressed patients and healthy volunteers / J.D. Amsterdam, G. Maislin, A. Winokur et al.//Arch. Gen. Psychiatry. -1987. -Vol. 44. - N 9. - P. 775-781.

87. Andralojc K.M. Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas / K.M. Andralojc; A. Mercalli; K.W. Nowak et al. // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - N 3. - P. 486 - 493.

88. Arborelius L. The role of corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders / L. Arborelius, M.J. Owens, P.M. Plotsky, C.B. Nemeroff // J. Endocrinol. - 1999. - Vol. 160/ - N 1. - P. 1-12.

89. Barbieri M. Glucose regulation and oxidative stress in healthy centenarians / M. Barbieri, M. R. Rizzo, D. Manzella et al. // Experimental Gerontology. - 2002. - Vol. 38. - N 1-2. - P. 137 - 143.

90. Benbassat C. A. Circulating levels of insulin like growth factor (IGF) binding protein-1 and -3 in aging men: Relationship to insulin, glucose, IGF, and dehydroepiandrosterone sulfate levels and anthropometric measures / C. A. Benbassat, K. C. Maki, T. G. Unterman // Journal of clinical endocrinology and metabolism. -1997. - Vol. 82. - N 5. - P. 1484-1491.

91. Beluche, I. Persistence of abnormal Cortisol levels in elderly persons after recovery from major depression / I. Beluche, I. Chaudieu, J. Norton et al. // Psychiatr. Res. - 2009. - N 43. - P. 777-783.

92. Bjorntorp P. Visceral obesity and diabetes / P. Bjorntorp, R. Rosmond // Drugs. - 1999. - Vol. 58, Suppl. 1.

93. Blevins J.K. Brief communication: Adrenal androgens and aging: Female chimpanzees (Pan troglodytes) compared with women / Blevins J.K., Coxworth J.E., Herndon J.G., Hawkes K//Am J Phys Anthropol. -2013. -Vol.151(4). -P. 643-648.

94. Boccia M.L. Individual differences in macaques' responses to stressors based on social and physiological factors: implications for primate welfare and research outcomes / M.L. Boccia, M.L. Laudenslager, M.L. Reite // Lab. Anim. - 1995. - Vol. 29. - N3. - P. 250 - 257.

95. Bodkin N. L. Long-term dietary restriction in older-aged rhesus-monkeys

- effects on insulin-resistance / N. L. Bodkin, H. K. Ortmeyer, B. C. Hansen // Journals of gerontology series, biological sciences and medical sciences. - 1995. - Vol. 50. - N 3.

- P. 142 - 147.

96. Boirie Y. Insulin regulation of mitochondrial proteins and oxidative phosphorylation in human muscle / Y. Boirie // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2003. - Vol. 14. - P. 393-394.

97. Bonner-Weir S. Pancreatic stem cells/ S. Bonner-Weir, A. Sharma // Pathol. - 2002. - Vol. 197. - P. 519-526.

98. Bosco D. Unique Arrangement of a- and P-Cells in Human Islets of Langerhans / D. Bosco, M. Armanet, Ph. Morel et al. // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 1202-1210.

99. Bowen L. The effect of CP 68,722, a thiazolidinedione derivative, on insulin sensitivity in lean and obese Zucker rets/ Bowen L., Stien P. P., Stevenson R., Shulman G. L. // Metabolism. - 1991. - Vol. 40. - P. 1025-1030.

100. Boyle M.P. Acquired deficit of forebrain glucocorticoid receptor produces depression-like changes in adrenal axis regulation and behavior / M.P. Boyle, J.A. Brewer, M. Funatsu et al. // PNAS. - 2005. - Vol. 102. - N 2. - P. 473-478.

101. Boyle M.P. Forebrain glucocorticoid receptors modulate anxiety-associated locomotor activation and adrenal responsiveness / M.P. Boyle, B.J. Kolber, Sh.K. Vogt et al. // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - N 7. - P. 1971-1978.

102. Brereton M. F. Alpha-, Delta- and PP-cells are they the architectural cornerstones of islet structure and coordination? / M. F. Brereton, El. Vergari, Q. Zhang, An. Clark // J. Histochem Cytochem. - 2015. - Vol. 63.- N 8. - P. 575-591.

103. Brissova M. Pancreetic islet production of vascular endothelial growth factor-a is essential for islet vascularizetion, revascularizetion, and function / M. Brissova, A. Shostak, M. Shiota et al. // Diabetes. - 2006. -Vol.55. - N11. - P. 29742985.

104. Brown M.S. Selective versus total insulin resistance: a pathogenic paradox / M.S. Brown, J.L. Goldstein // Cell Metab. - 2008. - Vol. 7. - N 2. -P. 95-96.

105. Bryhni B. Associations of age with serum insulin, proinsulin and the proinsulin-to-insulin ratio: a cross-sectional study / B. Bryhni, E. Arnesen, T.G. Jenssen // BMC Endocr. Disord. - 2010. - Vol. 10. - Article 21. doi:10.1186/1472-6823-10-21.

106. Bujalska I.J. A switch in dehydrogenase to reeducates activity of 11-betahydroxysteroid dehydrogenase type 1 upon differentiation of human omental obese stromal cells / I.J. Bujalska, Walker E.A., M. Hewison, P.M. Stewart // Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol.87. - N 3. - P. 1205-1210.

107. Burcelin R. Regulation of metabolism: a cross talk between gut microbiota and its human host/ R. Burcelin // Physiology (Bethesda). - 2012. - Vol. 27(5). - P. 300-307.

108. Burhans M.S., Contribution of Adipose Tissue Inflammation to the Development of Type 2 Diabetes Mellitus / M.S.Burhans, D.K. Hagman, J.N. Kuzma et al. // Compr. Physiol. - 2018. - Vol.13. - N 9(1). - P.1-58.

109. Burke H. M. Depression and cortisol responses to psychological stress: a meta-analysis / H.M. Burke, M. C. Davis, D.C. OtteMohr // Psychoneuroendocrinology. - 2005. - N30. - P. 846-856.

110. Butler AE, Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes / A.E. Butler, J. Janson, S. Bonner-Weir et al. // Diabetes. - 2003. -

Vol. 52(1). - P. 102-110.

111. Cefalu W. T. Contribution of visceral fat mass to the insulin resistance of aging / W. T. Cefalu, Z. Q. Wang, S. Werbel et al. // Metabolism. - 1995. - V. 44. - P. 954-959.

112. Cefalu W.T. Intensive glycemic control and cardiovascular disease. Observations from the ACCORD study / W.T. Cefalu, K. Watson // Diabetes. - 2008. -N 57. - P. 1163-1165.

113. Chiriboga C.A. Fetal alcohol and drug effects / C.A. Chiriboga // Neurologist. - 2003. - Vol. 9. - N 6. - P. 267-79.

114. Cizza, G. Male Fischer 344/N rets show a progressive central impairment of the hypothalamic-pituitary- adrenal axis with advancing age / G. Cizza, A.E. Calogero, L.S. Brady et al. // Endocrinology. - 1994. - N134. - P. 1611-1621.

115. Clemmons D.R. Metabolic Actions of IGF-I in Normal Physiology and Diabetes/ D.R. Clemmons //Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2012. Vol. 41. - N2.

- P. 425-443.

116. Cohen D.E. Lipoprotein metabolism, dyslipidemia, and nonalcoholic fatty liver disease/ D.E. Cohen, E.A. Fisher // Semin. Liver Dis. - 2013. - Vol. 33. P. 380388.

117. Colca J. R. Antihyperglycemic thiazolinedinediones: ciglitazone and its analogues/ Colca J. R., Morton D. R. // In New Antidiabetic Drugs. C. J. Bailey, P. J. Flet. - Eds. London, Smith-Gordon. - 1990. - P. 255-261.

118. Colman R.J. Non-human primates as a model for aging / R.J. Colman // Biochim. Biophys. Acta. - 2018. - Vol. 1864(9 Pt A). - P. 2733-2741.

119. DeFronzo R. A. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus / R. A. DeFronzo // Diabetes. -2009. - Vol. 58. - N 4. - P. 773-795.

120. DeGuia R.M. Glucocorticoid hormones and energy homeostasis / R.M DeGuia A.J. Rose , S. Herzig // Horm Mol Biol Clin Investig. - 2014. - Vol. 19. - N 2.

- P.117-128.

121. Desouza C. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continues monitoring / C. Desouza, H, Salazar, B. Cheong et al. // Diabetes Care. - 2003. N26. - P. 1485-1489.

122. Didier E. S. Contributions of Nonhuman Primates to Research on Aging / E. S. Didier, A. G. MacLean, M. Mohan et al. // Vet. Pathol. - 2016. - Vol. 53. - N 2.-P. 277-290.

123. Dik M.G. Contribution of metabolic syndrome components to cognition on older individuals / M.G. Dik, C. Jonker, H.C. Comijs et al. // Diabetes care. - 2007. -N30 (10). - P. 2655-2660.

124. Dirks A. Reversal of startle gating deficits in transgenic mice overexpressing corticotropin-releasing factor by antipsychotic drugs / A. Dirks, L. Groenink, K.G.C. Westphal et al. // Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28. - P. 1790-1798.

125.Duggal N.A. Depressive symptoms are associated with reduced neutrophil function in hip fracture patients / N.A. Duggal, J. Upton, A.C. Phillips et al. // Brain, Behavior, Immunity. - 2013. - N 33. - P. 173-182.

126. Ebeling P. Androgens and insulin-resistance in type-1 diabetic men / P. Ebeling, U.H. Stenman, M. Seppala, V.A. Koivisto // Clinical endocrinology. - 1995. -Vol. 43. - N 5. - P. 601-607.

127. Eckel R.H. The metabolic syndrome / R.H. Eckel, K. Alberti, S.M. Grundy, P.Z. Zimmet // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 181-183.

128. Engum A. The role of depression and anxiety in onset of diabetes in a large population-based study / Engum A. // J. Psychosom. Res. - 2007. - Vol.62(1). P. 31-38.

129. Ferrari E. Pineal and pituitary-adrenocortical function in physiological aging and in senile dementia / E. Ferrari, A. Arcaini, R. Gorneti et al. // Experimental Gerontology. - 2000. - Vol. 35. - N 9-10. - P. 1239 - 1250.

130. Fridman E. P. Medical Primatology: History, Biological Foundations and Applications / E. P. Fridman, R. D. Nadler // New York: CRC Press, 2019 - P. 392.

131. Fu Zh. Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes / Zh. Fu, El. R. Gilbert, D. Liu // Curr. Diabetes Rev. -2013. Vol.1. - N 9 (1). - P. 25-53.

132. Genud R. DHEA lessen depressive-like behavior via GABA-ergic modulation of the mesolimbic system / R. Genud, A. Merenlender, I. Gispan-Herman et al. // Neuropsychopharmacology. - 2009. - N 34. - P. 577- 584.

133. Golden S.H. Examining a bidirectional associetion between depressive symptoms and diabetes / S.H. Golden, M. Lazo, M. Carnethon et al. // JAMA. - 2008. -Vol. 299. - N 23. - P. 2751-2759.

134. Goncharova N.D. Changes of hormonal function of the adrenal and gonadal glands in baboons of different age groups / N.D. Goncharova, B.A. Lapin // J. Med. Primatology. - 2000. - Vol. 29. - N 1. - P. 26-35.

135. Goncharova N.D. Functions of the hypothalamo-hypophyseal-adrenal system in aging in female monkeys / N.D. Goncharova, T.E. Oganyan, A.G. Taranov // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2000. - Vol. 30. - N 6. - P. 717-721.

136. Goncharova N.D. Effects of aging of hypothalamic-pituitary-adrenal system function in non-human primates / N.D. Goncharova, B.A. Lapin // Mechanisms of aging and development. - 2002. - Vol. 123. - N 8. - P. 1193-1201.

137. Goncharova N.D. Age-related endocrine dysfunction on non-human primates /N.D. Goncharova, B.A. Lapin //Ann. N.Y. Acad. Sci.-2004. - Vol. 1019. - P. 321-325.

138. Goncharova N.D. Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas / N.D. Goncharova, A.A. Vengerin, V.Kh. Khavinson, B.A. Lapin // Exp. Gerontol. - 2005. - Vol. 40. - P. 51 - 57.

139. Goncharova N.D. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and antioxidant enzymes: Circadian rhythms, stress, and aging / N.D. Goncharova // Front Neuroendocrinol. - 2006. - Vol. 27. - N 1. - P. 52-54.

140. Goncharova N.D. Hypothalamic-pituitary-adrenal system and enzymes of the glutathione-dependent antioxidant system during stress and aging / N.D.

Goncharova, A.V. Shmaliy, S.A. Smelkova, V.Yu. Marenin // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2007. - Vol. 144. - N 5. - C. 730-733.

141. Goncharova N.D. Circadian and age-related changes in stress responsiveness of the adrenal cortex and erythrocyte antioxidant enzymes in female rhesus monkeys / N.D. Goncharova, A.V. Shmaliy, V.Yu. Marenin, S.A. Smelkova, BA. Lapin // J. Med. Primatol. - 2008. - Vol. 37. - P. 229-238.

142. Goncharova N.D. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Nonhuman Primates: Circadian Rhythms of Stress Responsiveness and Aging. Primatology: Theories, Methods and Research / N.D. Goncharova; Eds. E. Potocki, J. Krasinski. - New York: Nova Science Publishers Inc., 2009a. - P. 29-52.

143. Goncharova N.D. Individual life history, behavior, and biomarkers of ageing / N.D. Goncharova // Journal of Nutrition, Health, and Aging. - 2009b. - N13. -Suppl. 1. - S. 215.

144. Goncharova N.D. Aging of the hypothalamic- pituitary-adrenal axis in nonhuman primates with depression-like and aggressive behavior / N.D. Goncharova, V.Y. Marenin, T.E. Oganyan //Aging (Albany, N.Y.). - 2010. - Vol. 2. - N 11. - P. 854-866.

145. Goncharova, N.D. Stress responsiveness of the hypothalamic- pituitary-adrenal axis: age-related features of the vasopressinergic regulation / N.D. Goncharova // Frontiers in Endocrinology. - 2013. - N 4. - P. 26. doi: 10.3389/fendo.2013.00026.

146. Goncharova N.D. Age-related changes in the reliability of antioxidant enzyme defense in monkeys with different types of adaptive behavior / N.D. Goncharova, V.Y. Marenin, A.A. Vengerin // Current Aging Science. - 2013. - Vol. 6. -N 2. - P.163-169.

147. Goncharova N.D. Individual differences in stress responsiveness of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and its vasopressinergetic regulation in old monkeys / N.D. Goncharova, V.Yu. Marenin, T.E. Oganyan // Journal of Behavioral and Brain Science. - 2015. - N 5. - P. 280-294.

148. Goncharova N.D. Age-related differences in stress responsiveness of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis of nonhuman primates with various types of adaptive behavior / N.D. Goncharova, T.E. Oganyan // General and Comparative Endocrinology. - 2018. - V. 258. - P. 163-172.

149. Goncharova N.D. Glucocorticoid Negative Feedback in Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Rhesus Monkeys with Various Types of Adaptive Behavior: Individual and Age-Related Differences / N.D. Goncharova, O.A. Chigarova, N.S. Rudenko, T.E. Oganyan // Frontiers in Endocrinology. - 2019. - Vol. 10. - Article 24 doi:10.3389/fendo.2019.00024.

150. Gonzalez E. Hyperinsulinemia leads to uncoupled insulin regulation of the GLUT4 glucose transporter and the FoxO1 transcription factor / E. Gonzalez, E. Flier, D. Molle et al. // Proc. Netl. Acad. Sci. U S A. - 2011. - Vol. 21. - N 108(25). -P. 10162- 10167.

151.Grillon C. Cortisol and DHEA-S are associated with startle potentiation during aversive conditioning in humans / C. Grillon, D.S. Pine, J.M. Baas et al. // Psychopharmacology. - 2006. - N 186. - P. 434-441.

152.Guo S. Insulin signaling, resistance, and the metabolic syndrome: insights from mouse models into disease mechanisms / S. Guo // J Endocrinol. - 2014. - Vol. 8. - N 220(2). - P. 1- 23.

153.Hajebrahimi B. Type 2 diabetes and mental disorders; a plausible link with inflammation / B. Hajebrahimi, A. Kiamanesh, A.A. Asgharnejad Farid, G. Asadikaram // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). - 2016. - Vol. 62. - N 13. - P. 71-77.

154. Hales C.N. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis / C.N. Hales, D.J. Barker // Diabetologia. - 1992. - Vol. 35. - N 7. - P. 595-601.

155.Hannah J.S., Changes in lipoprotein concentrations during the development of noninsulin-dependent diabetes mellitus in obese rhesus monkeys (Macaca mulatta) / J.S. Hannah, R.B. Verdery, N.L. Bodkin et. al. // J Clin. Endocrinol. Metab. - 199. -Vol. 72. - N 5. - P. 1067-1072.

156.Hansen B. C. Primary prevention of diabetes-mellitus by prevention of

obesity in monkeys / Hansen B. C., Bodkin N. L. // Diabetes. - 1993. - Vol. 42. - N 12. -P.1809-1814.

157. Harwood H.J. Nonhuman Primates and Other Animal Models in Diabetes Research / H.J. Harwood , Р. Listrani, J.D. Wagner // J. Diabetes Sci. Technol. - 2012. -Vol. 6. - N 3. - Р. 503 - 514.

158. Havel P. J. Use and Importance of Nonhuman Primates in Metabolic Disease Research: Current State of the Field / P. J Havel, P. Kievit, A. G. Comuzzie, A. A. Bremer // ILAR J. - 2017. - Vol. 58. - N 2. - P. 251-268.

159. Heilbronn L. K. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studies in humans / L. K. Heilbronn, E. Ravussin // Am. J. Clin. Nutrition. - 2003. - Vol. 78, N 3. - P. 361-369.

160. Hermann M. Aging of the male reproductive system / M. Hermann, G. Untergasser, H. Rumpold, P. Berger // Experimental Gerontology. - 2000. - Vol. 35. -N 9 - 10. - P. 1267 - 1279.

161. Hermann M. Hormonal changes in aging men: a therapeutic indication? / M. Hermann, P. Berger // Experimental Gerontology. - 2001. - Vol. 36. - N 7. - P. 1075 - 1082.

162. Hofmann C. Glucose transport deficiency in diabetic animals is corrected by treatment with the oral antihyperglicemic agent pioglitazone / C. Hofmann, K. Lorenz, J. R. Colca // Endocrinology. - 1991. - Vol. 129. - P. 1915-1925.

163. Hornsby P.J. Biosynthesis of DHEAS by the human adrenal cortex and its age-related decline / P.J. Hornsby // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 774. - P. 2946.

164. Huang Z. Hyperinsulinemia is associated with altered insulin receptor mRNA splicing in muscle of the spontaneously obese diabetic rhesus monkey / Huang Z., Bodkin N. L., Ortmeyer H. K. et al. // J. Clin. Invest. - 1994. - N 94. - P. 12891296.

165. International Diabetes Federation [Электронный ресурс]. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. Brussels, Belgium: Internetional Diabetes Federetion, 2017. http://www.idf.org/diabetesetlas.

166. Jiroutek M.R. Changes in reproductive hormones and sex hormone-binding globulin in a group of postmenopausal women measured over 10 years / M.R. Jiroutek et al. // Menopause. - 1998. - Vol. 5. - N 2. - P. 90-94.

167. Johnson A.M. The origins and drivers of insulin resistance / A.M. Johnson , J.M. Olefsky // Cell. - 2013. -Vol. 152(4). - P. 673-84.

168. Kahl K.G. Depression, anxiety disorders, and metabolic syndrome in a population et risk for type 2 diabetes mellitus / K.G. Kahl, U. Schweiger, C. Correll et al. // Brain Behav. - 2015. - Vol. 5. - N 3. - P. 300 - 306.

169. Kahn S.E. Bunting lecture. Insulin action, Diabetogenes, and the cause of type II diabetes / S.E. Kahh // Diabetes. - 1984. - N 43. - P. 1066-1094.

170. Kahn S. E. The pathophysiology of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: implications for treatment / S. E. Kahn, D. Jr. Porte // In Ellenberger and Rifkin's Diabetes Mellitus Rifkin H. Porte D. Jr. Eds. New York, Elsevier - 1990. -P. 436-456.

171. Kau A.L. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system / A.L. Kau , P.P. Ahern, N.W. Griffin et al. // Nature. - 2011. - Vol. 474(7351). - P. 327336.

172. Keck M. E. Vasopressin mediates the response of the combined dexamethasone/CRH test in hyper-anxious rets: implications for pathogenesis of affective disorders / M. E. Keck, A. Wigger, T. Welt et al. // Neuropsychopharmacology. - 2002. - N 26. - P. 94-105.

173. Kemp D. M. Identification and functional characterization of melatonin Mel 1a receptors in pancreatic beta cells: potential role in incretin-mediated cell function by sensitization of cAMP signaling / D.M. Kemp, M. Ubeda, J. F. Habener // Mol. And Cell. Endocrynol. - 2002. - Vol. 191. - P. 157-166.

174. Khan A. S. Growth hormone, insulin-like growth factor-1 and the aging cardiovascular system / A. S. Khan, D. C. Sane, T. Wannenburg, W. E. Sonntag // Cardiovascular research. - 2002. - Vol. 54. - N 1. - P. 25-35.

175. Khaw K. T. Fasting plasma-glucose levels and endogenous androgens in nondiabetic postmenopausal women / K.T. Khaw, E. Barrettconnor // Clinical science. -1991. - Vol. 80. - N 3. - P. 199-203.

176. Khavinson V. Kh. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys / V. Kh. Khavinson, N.D. Goncharova, B. Lapin // Neuroendocrinology Letters. - 2001. - Vol. 22. - P. 251-254.

177. Khavinson V. Kh. Peptides and Ageing / V. Kh. Khavinson // Neuroendocrinology Letters. - 2002. - Vol. 23 (Suppl. 3). - P. 144.

178. Khavinson V. Kh., Malinin V. V., Grigoriev E. I., Ryzhak G. A. Tetrapeptide regulating blood glucose level in diabetes mellitus: US Patent N 7,491,703 17.02. 2009.

179. Klein R. Hyperglycemia and microvascular disease in diabetes / R. Klein // Diabetes Care/ - 1995. - N 18. - P. 258-268.

180. Kleinridders A. Insulin Action in Brain Regulates Systemic Metabolism and Brain Function/ A. Kleinridders, H. A. Ferris, W. Cai, C. R Kahn // Diabetes. -2014. - Vol. 63. - N 7. - P. 2232-2243.

181. Knol M. J. Depression as a risk factor for the onset of type 2 diabetes / M. J. Knol, J. W. R. Twisk, A. T. F. Beekman et al. // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 837-845.

182. Knowler, W.C. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin / W.C. Knowler, E. Connor, S.E. Fowler, R.F. Hamman et al. // New England journal of medicine. - 2002. - Vol. 346. - N 6. - P. 393-403.

183. Kripke D. F. Melatonin excretion with affect disorders over age 60 / D. F. Kripke, S. D. Youngstedt, K. M. Rex et al. // Psychietry Research. - 2003. - Vol. 118. -N 1. - P. 47 - 54.

184. Lane M. A. Diet restriction in rhesus-monkeys lovers fasting and glucose-stimulated glucoregulatory end-points / M.A. Lane, S.S. Ball, D.K. Ingram // American journal of physiology-endocrinology and metabolism. - 1995. - Vol. 31. - N 5. - P. 941 -948.

185. Larsson L.I. On the development of the islets of Langergans / L.I. Larsson // Micros-Res-Tech. - 1998. - Vol. 15. - N 43 (4). - P. 284-291.

186. Levetan C. Distinctions between islet neogenesis and (3-cell replication: Implications for reversal of Type 1 and 2 diabetes / C. Levetan // Journal of diabetes. -2010. - Vol. 2. - N 2. - P. 76-84.

187. Lewis B. Development of the Pancreas and Related Structures / Lewis B., Mao J. // In: H. G. Beger, A. L. Warshaw, R. H. Hruban et al. The Pancreas: An Integrated Textbook of Basic Science, Medicine, and Surgery // John Wiley & Sons Ltd. - 2018. - P. 1-9.

188. Li L. Glucocorticoid treatment facilitates development of a metabolic syndrome in ovariectomized Macaca Mulatta fed a high fat diet / L. Li , G. Yang, G. Liao et al. // Steroids. - 2017. - Vol.128. - P.105-113.

189. Lifson N. Reletion between blood flow and morphology in islet organ of ret pancreas / N. Lifson , C.V. Lassa , P.K. Dixit // Am. J. Physiol. - 1985. - Vol. 249. - N1. - P. 43 - 48.

190. Liu M. Biosynthesis, structure, and folding of the insulin precursor protein / M. Liu, M. A. Weiss, A. Arunagiri et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2018. - Vol. 20. -N2. - P. 28-50.

191. Lloyd C. E. Prevalence of symptoms of depression and anxiety in a diabetes clinic population / C. E. Lloyd, P. H. Dyert, A. H. Barnet // Diabet. Med. -2000. - Vol. 17. - P. 198-202.

192. Lloyd C.E. The epidemiology of depression and diabetes / C.E. Lloyd, N. Hermanns, A. Nouwen et al. // In: Katon W., May M., Sartorius N. Depression and diabetes // Wiley-Blackwell. - 2010. - P. 1-28.

193. Lustman P. J. Depression in diabetes: the chicken or the egg? / P. J. Lustman, R. E. Clouse // Psychosom. Med. - 2007. - Vol. 69. - Issue 4. - P. 297299.

194. Machado C.J. The impact of selective amygdala, orbital frontal cortex, or hippocampal formation lesions on established social relationships in rhesus monkeys

(Macaca mulatta) / C.J. Machado, J. Bachevalier // Behav. Neurosci. - 2006. - Vol. 120. N4. - P. 761 - 86.

195. Maestripieri D. Whet cortisol can tell us about the costs of sociality and reproduction among free-ranging rhesus macaque females on CayoSantiago / D. Maestripieri, A.V. Georgiev // Am. J. Primatol. - 2015. - doi: 10.1002/ajp.22368.

196. Marazziti D. Metabolic syndrome and major depression / D. Marazziti, G. Rutigliano, S. Baroni et al. // CNS Spectr. - 2014. - Vol. 19. - P. 293-304.

197. Matthews D.R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D.R. Matthews , J.P. Hosker , A.S. Rudenski et al. // Diabetologia. - 1985 Vol 28. - N 7/ - P. 412 - 419.

198. Mazera R. C. Melatonin increases muscle and liver glycogen content in nonexercised rets / R. C. Mazera, M. J. Cuevas, P. S. Collado, J. Gonzalez- Gallego et al. // Life sciences - 2000. - Vol. 66, N 2 - P. 153-160.

199. McKinney W.T. Neurobiology and mood disorders / W.T. McKinney, G.W. Moran, G.W. Kraemer // In: Post R., Ballenger J. (eds.). Separation in Non-human Primates as a Model for Human Depression: Neurobiological Implications. Baltimore: Williams and Wilkins, 1984. - P. 393-406.

200. Medina M.C. Dehydroepiandrosterone increases (3-cell mass and improves the glucose-induced insulin secretion by pancreatic islets from aged rets / Medina M.C., Souza L.C., Caperuto L.C. et al. // FEBS Letters. - 2006. - Vol. 580. - P. 285-290.

201. Meeking D. R. Exercise- induced GH secretion is enhanced by the oral ingestion of melatonin in healthy adult male subjects / D. R. Meeking, J. D. Wallace, R.C. Cuneo et al. // European Journal of Endocrinology. - 1999. - Vol. 141. - N 1. - P. 22-26.

202. Meijer J.C. Correlations between hypothalamic-pituitary-adrenal axis parameters depend on age and learning capacity/ J.C. Meijer, D. Topic, P.J. Steenbergen et al. // Endocrinology. - 2005. - N146. - P. 1372 - 1381.

203. Mezuk B. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a metaanalysis / B. Mezuk , W.W. Eeton, S. Albrecht , S.H. Golden // Diabetes Care. - 2008.

- Vol. 31. - N12. - P. 2383-2390.

204. Mizoguchi Y. Immune system and psychiatric disorders: involvement of BDNF and intracellular Ca2+ signaling / Y. Mizoguchi, A. Monji // Seishin Shinkeigaku Zasshi. - 2014. - Vol. 116. - N 10. - P. 832-841.

205. Moller D.E. Metabolic syndrome: a clinical and molecular perspective /

D.E. Moller, K.D. Kaufman // Annu. Rev. Med. - 2005. - Vol. 56. - P. 45-62.

206. Moulton C.D. The link between depression and diabetes: the search for shared mechanisms / C.D. Moulton, J.C. Pickup, K. Ismail // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol. 3 - N 6. - P. 461-471.

207. Nandi A. Mouse models of insulin resistance / A. Nandi, Y. Kitamura, C.R. Kahn, D. Accili // Physiol. Rev. - 2004. - Vol. 84(2). - P.623-47.

208. Nascimento E. R. The role of depression on glycemic control / E. R. Nascimento, A. E. Nardi, A. Cardoso // J. Endocr. Metab. - 2014. - Vol. 4. - P. 119-120.

209. Nauck M.A. Release of glucagon-like peptide 1 (GLP-1 [7-36 amide]), gastric inhibitory polypeptide (GIP) and insulin in response to oral glucose after upper and lower intestinal resections / M.A. Nauck // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 34. - N 3. - P. 159-66.

210. Nicholson J.K. Host-gut microbiota metabolic interactions / J.K. Nicholson ,

E. Holmes, J. Kinross et al. // Science. - 2012. - Vol. 336(6086). P. 1262-1267.

211. Nishida S. Metabolic effects of melatonin on oxidative stress and diabetes mellitus / S. Nishida // Endocrine. - 2005. - Vol.27. - N2. - P. 131-135.

212. Nolan J.J. Estimating insulin sensitivity and beta cell function: perspectives from the modern pandemics of obesity and type 2 diabetes / J.J. Nolan, K. Farch // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55. - N 11. - P. 2863-2867.

213. Nousen E.K. Unraveling the mechanisms responsible for the comorbidity between metabolic syndrome and mental health disorders / E.K. Nousen, J.G. Franco, E.L. Sullivan // Neuroendocrinology. - 2013. - Vol. 98. - N 4. - P. 254-266.

214. Onyango A .N. Cellular Stresses and Stress Responses in the Pathogenesis of Insulin Resistance / A.N. Onyango // Oxid. Med. Cell Longev. - 2018. Review. doi: 10.1155/2018/4321714.

215. Pan X.R. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance - The Da Qing IGT and diabetes study / X.R. Pan, G.W. Li, Y.H. Hu, J.X. Wang et al. // - Diabetes care. - 1997. - Vol. 20. - N 4. - P. 537 -544.

216. Pandy-Perumal S. R. Melatonin and sleep in aging population / S. R. Pandy-Perumal, N. Zisapel, V. Srinivasan, D.P. Cardinali // Experimental Gerontology.

- 2005. Vol. 40. - N 12. - P. 911 - 925.

217. Pedersen W.A. Impact of aging on stress-responsive neuroendocrine systems / W.A. Pedersen, R.Q. Wan, M.P. Mattson // Mech. Ageing and Develop. -2001. - V.122. - P. 963-983.

218. Peschke E. Influence of melatonin and serotonin on glucose-stimulated insulin release from perfused ret pancreatic islets in vitro / E. Peschke, D. Peschke, T. Hammer, V. Csemus // J. Pineal Res. - 1997. - Vol. 23. - P. 156-163.

219. Peschke E. Evidence for a melatonin receptor within pancreatic islets of neonate rets: functional, autoradiographic, and molecular investigations / E. Peschke, J. D. Fauteck, U. Musshoff et al. // J Pineal Research. - 2000. - Vol. 28. - N 3. - P. 156164.

220. Peschke E. Parallel signaling pathways of melatonin in the pancreatic beta-cell / E. Peschke, A.G. Bach, E. Villbaurer // J Pineal Research. - 2006a. - Vol. 40.

- N2. - P.184-191.

221. Peschke E. Diabetic Goto Kakizaki rets as well as type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancreatic melatonin-receptor status / E. Peschke, T. Frese, E. Chankiewitz et al. // J Pineal Research. -2006b. - Vol. 40. - N 2. - P. 135-143.

222. Peters A.L. Aging and diabetes / A.L. Peters, M.B. Davidson // In: International textbook of diabetes Mellitus, 2 nd ed. // by M.M. Aalberti, P. Zimmet, R.A. DeFronzo, H. Keen. - J. Willey and Sons Ltd. - 1997.

223. Petersen M.C. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance / M.C. Petersen, G.I. Shulman // Physiol. Rev. - 2018. - Vol. 98(4). - P. 2133-2223.

224. Petrides J.S. Marked differences in functioning of the hypothalamic-

pituitary-adrenal axis between groups of men / J.S. Petrides, P.W. Gold, G.P. Mueller et al.// J. Appl. Physiol. - 1997. - N 82. - P. 1979-1988.

225. Pittman I. Insulin biosynthesis, secretion, structure, and structure-activity relationships / I. Pittman, L. Philipson, D. Steiner. - 2004. -http://diabetesmanager.pbworks.com.

226. Plum L. Transgenic and knockout mice in diabetes research: novel insights into pathophysiology, limitations, and perspectives / L. Plum, F.T. Wunderlich, S. Baudler et al. // Physiology (Bethesda). - 2005. - Vol. 20. - P. 152-161.

227. Poitout V. Regulation of the Insulin Gene by Glucose and Fatty Acids / V. Poitout, D. Hagman, R. Stein et al. // J. Nutr. - 2006. - Vol. 136. - N 4. - P . 873-876.

228. Rask-Madsen C. Tissue-specific insulin signaling, metabolic syndrome, and cardiovascular disease / C. Rask-Madsen, C.R. Kahn // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 2052-2059.

229. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1988. - Vol. 37(12). P. 1595-607. Review.

230. Roberts C.K. Metabolic syndrome and insulin resistance: underlying causes and modification by exercise training / C.K. Roberts, A.L. Hevener, R.J. Barnard // Compr Physiol. - 2013. - Vol. 3(1). - P. 1-58.

231. Rodriguez-Diaz R. Innervation patterns of autonomic axons in the human endocrine pancreas / R. Rodriguez-Diaz, M.H. Abdulreda, A.L. Formoso et al. // Cell Metab. - 2011. - Vol. 14. - N1. - P. 45-54.

232. Rorsman P. Pancreatic ß-Cell Electrical Activity and Insulin Secretion: Of Mice and Men / P. Rorsman, F. M. Ashcroft // Physiol. Rev. - 2018. - Vol. 98. - N 1. -P. 117-214.

233. Safley S.A. Microencapsulated adult porcine islets transplanted intraperitoneally in streptozotocin-diabetic non-human primates / S.A. Safley, N.S. Kenyon, D.M. Berman // Xenotransplantation. - 2018. - Vol. 25(6): 12450. doi: 10.1111/xen.12450.

234. Seeman T.E. Aging and hypothalamic-pituitary-adrenal response to challenge in humans / T.E. Seeman, R.J. Robbins // End. Rev. 1994. - V. 15. - P. 233260.

235. Seino S. Sequence of a New World primate insulin having low biological potency and immunoreactivity / S. Seino, D. F. Steiner, G. I. Bell // Proc. Netl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - N 21. - P. 7423-7427.

236. Shah A.R. The Aging Face / A.R. Shah, P.M. Kennedy // Med. Clin. North Am. - 2018. - Vol. 102 - N 6. - P. 1041-1054.

237. Shamekh R. Endogenous and diet-induced hypercholesterolemia in nonhuman primates: effects of age, adiposity, and diabetes on lipoprotein profiles / R. Shamekh, E.H. Linden, J.D. Newcomb et al. // Metabolism. - 2011. - Vol.60.-N 8.- P. 1165-1177.

238. Simmons H. A. Age-Associated Pathology in Rhesus Macaques (Macaca mulatta) / H. A. Simmons // Vet. Pathol. - 2016. - Vol. 53. - N 2. - P. 399-416.

239. Smith R.G. Molecular Endocrinology and Physiology of the Aging Central Nervous System/ R.G Smith., L. Betancourt, Y. Sun // Endocrine Reviews. -2005. -V.26. - N 2. - P. 203-250.

240. Sorwell K.G. Testosterone increases circulating dehydroepiandrosterone sulfate levels in the male rhesus macaque / K.G. Sorwell, S.G. Kohama, H.F. Urbanski // Front Endocrinol (Lausanne). - 2014. - Vol. 5. - P. 101.

241. Stagner J. Beta-cell sparing in transplanted islets by vascular endothelial growth factor / J. Stagner, S. Mokshagundam, K. Wyler et al. // Transplant Proc. -2004. - Vol. 36. - N 4. - P. 1178-1180.

242. Stolovich-Rain M. Weaning triggers a maturation step of pancreatic ( cells / M. Stolovich-Rain, J. Enk, J. Vikesa et al. // Dev. Cell. - 2015. - Vol. 32. - N5.-P.535-545.

243. Subramanian S. Hypertriglyceridemia secondary to obesity and diabetes / S. Subramanian, A. Chait // Biochim. Biophys. Acta. -2012. - Vol. 1821. P. 819-825.

244. Suzen S. Recent developments of melatonin related antioxidant

compounds / S. Suzen // Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. -2006. - Vol. 9. - N6. - P. 409 - 419.

245. Swaab D.F. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration / D.F. Swaab, A.M. Bao, P.J. Lucassen // Ageing Res. Rev. - 2005. -N4. - P. 141 - 194.

246. Takeshita R. Stress-relieving Effect of Hot Spring Baths in Macaques / R. Takeshita // Brain Nerve. - 2019. - Vol. 71(5). - P. 517-524.

247. Tigno X. T. Age-related changes in metabolic parameters of nonhuman primates / X. T. Tigno, G. Gerzanich, B.C. Hansen // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2004. - Vol. 59. - N 11. - P. 1081 - 1088.

248. Thomas A. The «glucose pentagon»: assessing glycemic control of patients with diabetes mellitus by a model integrating different parameters from glucose profiles / A. Thomas, M. Schonauer, F. Achermann et al. // Diabetes Technol. Ther. -2009. - N 11 (6). - P. 399-409.

249. Touitou Y. Alterations with aging of the endocrine and neuroendocrine circadian system in humans / Y. Touitou, E. Haus // Chronobiology International. -2000. Vol. 17. - N 3. - P. 369 - 390.

250. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance / Y. Touitou // Experimental Gerontology. - 2001. Vol. 36. - N 7. - P. 1083 - 1100.

251. Tuomilehto J. Nonpharmacologic Therapy and Exercise in the Prevention of Type 2 Diabetes / J. Tuomilehto // Diabetes care. - 2009. - Vol. 32. - P. 189 - 193.

252. Von Wilamowitz-Moellendorff A. Glucose-6-phosphete-medieted activation of liver glycogen synthase plays a key role in hepatic glycogen synthesis / A. von Wilamowitz-Moellendorff, R.W. Hunter, M. García-Rocha et al. // Diabetes. -2013. - Vol. 62. - N 12. P. 4070-4082.

253. Vreeburg S.A Major depressive disorder and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: results from a large cohort study / S.A. Vreeburg, W.J. Hoogendijk, J. van Pelt //Arch. Gen. Psychiatry. - 2009. - N 66. - P. 617-626.

254. Wagner J. D. Diabetes and obesity research using nonhuman primates / J.D. Wagner, J.A. Cann, L. Zhang, H. J. Harwood // Nonhuman primates in biomedical research, 2nd edn. - 2012. - Vol. 2 - P. 699 - 732.

255. Wahid M. Insulin and glucagon ratio in the pathophysiology of diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic nonketotic diabetes / M. Wahid, A.K. Naveed , I. Hussain // J. Coll Physicians. Surg. Pak. - 2006. - Vol. 16. - N1. - P. 11-14.

256. Walker A. Neurodevelopmental and neurobehavioral squeal of selected substances of abuse and psychiatric medications in utero / A. Walker, M. Rosenberg , K. Balaban-Gil // Child Adolesc. Psychiatry Clin. N. Am. - 1999. - Vol. 8. - N 4. - P. 845-67.

257. Weiss A.M. Effect of fetal hyperinsulinemia on oral glucose tolerance test results in patients with gestational diabetes mellitus // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. -Vol. 184. - P. 470-475.

258. Wespes E. Male andropause: myth, reality, and treatment / E. Wespes, C. C. Schulman // International Journal of Impotence Research. - 2002. - Vol. 14. - Suppl. 1. - P. S93 - S97.

259. Whorwood C. B. Regulation of glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms and type I 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase expression in human skeletal muscle cells: a key role in the pathogenesis of insulin resistance / C. B. Whorwood, S. J. Donovan, P. J. Wood, D. I. Phillips // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - N 5. - P. 2296 - 2308.

260. Zemel M. B. Nutritional and endocrine modulation of intracellular calcium: Implications in obesity, insulin resistance and hypertension / M. B. Zemel // Molecular and cellular biochemistry - 1998. - Vol. 188. - N1-2. - P. 129-136.

261. Zhang J. Tissue-specific Insulin Signaling in the Regulation of Metabolism and Aging / J. Zhang, F. Liu // IUBMB Life. - 2014. - Vol. 66. - N 7. - P. 485-495.

262. Zhdanova I.V. Melatonin as a hypnotic: pro / I.V. Zhdanova // Sleep Medicine Reviews. - 2005. - Vol. 9. - N 1. - P. 51-65.