Роль геропротекторных пептидов пинеальной железы и мелатонина в коррекции нарушений гипоталамической регуляции репродуктивной функции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат биологических наук Милютина, Юлия Павловна

• Милютина, Юлия Павловна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Милютина, Юлия Павловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гипоталамическая регуляция репродуктивной функции женского организма

1.2. Роль пинеальной железы в процессе регуляции репродуктивной функции

1.3. Возрастные нарушения гипоталамической регуляции репродуктивной функции

1.4. Возрастное изменение содержания эндогенного мелатонина

1.5. Влияние пептидов пинеальной железы на репродуктивную функцию организма

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Реактивы и материалы

2.2. Характеристика исследуемого материала

2.3. Общая схема экспериментов

2.4. Определение биогенных аминов в структурах гипоталамуса методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием

2.5. Изучение влияния пептидных препаратов пинеальной железы на органотипические культуры клеток медиальной преоптической области гипоталамуса крыс

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Суточная динамика содержания биогенных аминов в преоптической области и срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамуса самок крыс на стадии проэструса

3.2. Изменение содержания биогенных аминов в супрахиазматических ядрах, преоптической области, срединном возвышении и сером бугре гипоталамуса самок крыс на различных стадиях эстрального цикла

3.3. Возрастные изменения содержания катехоламинов в медиальной преоптической области и срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамуса

3.4. Влияние пептидных препаратов пинеальной железы и мелатонина на содержание и суточные ритмы катехоламинов в преоптической области и срединном возвышении гипоталамуса самок крыс в экспериментальной модели преждевременного старения репродуктивной системы

3.5. Влияние пептидных препаратов эпифиза на органотипические культуры клеток медиальной преоптической области гипоталамуса крыс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль геропротекторных пептидов пинеальной железы и мелатонина в коррекции нарушений гипоталамической регуляции репродуктивной функции»

Актуальность проблемы. Вследствие увеличения средней продолжительности жизни человека женский организм в течение более 20-25 лет пребывает в условиях возрастного изменения гормонального гомеостаза, обусловленного прекращением циклических процессов в репродуктивной системе. В связи с этим актуальными являются исследования, направленные на изучение механизмов регуляции репродуктивной функции, ее возрастных изменений, с целью разработки мер для контроля и возможного продления репродуктивного периода. Исследования, проведенные в последние десятилетия, направлены на раскрытие сложных механизмов развития нормального функционирования и угасания репродуктивной системы. Отмечено, что изменения в механизмах центральной регуляции репродуктивной функции самок крыс, наблюдаемые в процессе старения, сходны с нарушениями, вызванными воздействием некоторых соединений, которые обладают нейротоксическим действием (ароматические углеводороды, ацетат свинца, диоксан и др.) [Арутюнян А.В. и соавт., 1997]. Аналогичным образом действует используемый в данном исследовании 1,2-ди метил гидразин, что позволяет рассматривать его использование in vivo как модель преждевременного старения репродуктивной системы женского организма. Несмотря на то, что она является одной из наиболее чувствительных систем организма к изменению окружающей среды, отмечается неспецифический характер ее реакции на воздействие различных химических и физических факторов. Это свидетельствует об определенных нарушениях центральных механизмов регуляции репродуктивной функции под действием неблагоприятных факторов, независимо от их природы [Arutjunyan et al., 2001; Арутюнян А.В. и соавт., 2003].

Процессу овуляции, с которого начинается отсчет каждого репродуктивного цикла, предшествует ряд гормональных изменений в организме, среди которых важнейшим является резкое повышение в крови уровня гонадотропных гормонов гипофиза, вызванное гиперсекрецией гонадолиберина. Для осуществления преовуляторного пика секреции гонадолиберина необходимо взаимодействие двух сигналов — гормонального, заключающегося в повышении уровня в крови синтезируемых яичниками половых стероидов в период, предшествующий овуляции, и циркадианного сигнала, ежедневно поступающего из супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса к нейрональным структурам, ответственным за синтез (медиальная преоптическая область) и секрецию (срединное возвышение с аркуатными ядрами) этого нейрогормона [Palm I.F. et al., 1999; 2001]. Оба эти сигнала передаются к гонадолиберинэргическим нейронам опосредовано через нейромедиаторные системы.

Несмотря на то что роль циркадианного осциллятора СХЯ гипоталамуса в протекании эстрального цикла в настоящее время не вызывает сомнений, многие вопросы, связанные с молекулярной организацией этого процесса у животных с сезонным и несезонным размножением, а также у человека, остаются невыясненными. Имеются данные о роли катехоламинергических и пептидергических систем в нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции [Chappell Р.Е., 2005]. Однако по-прежнему мало изученными остаются вопросы, связанные с изменением содержания нейромедиаторов в структурах гипоталамуса, ответственных за синтез и секрецию гонадолиберина. Недостаточно изучена роль пинеальной железы и продуцируемого ею мелатонина в регуляции репродуктивных циклов и их возрастных нарушениях.

Цели и задачи исследования

Целью исследования являлось изучение роли биогенных аминов в изменении процессов гипоталамической регуляции репродуктивной функции с возрастом, а также в модели преждевременного старения репродуктивной системы, и возможности коррекции выявленных нарушений с помощью мелатонина и пептидных препаратов пинеальной железы.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Исследовать суточную динамику и общее содержание биогенных аминов в гипоталамических структурах, осуществляющих регуляцию репродуктивной функции (медиальная преоптическая область и срединное возвышение с аркуатными ядрами) на разных стадиях астрального цикла у крыс.

2. Изучить возрастные изменения содержания и суточной динамики катехоламинов (норадреналина и дофамина) в структурах гипоталамуса, ответственных за синтез (медиальная преоптическая область) и секрецию (срединное возвышение с аркуатными ядрами) гонадолиберина.

3. Изучить влияние геропротекторных препаратов пинеальной железы (эпиталамина и эпиталона) и мелатонина на суточную динамику и общее содержание исследуемых биогенных аминов в медиальной преоптической области и срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамуса в экспериментальной модели преждевременного старения репродуктивной системы (введение 1,2-диметилгидразина).

4. Исследовать воздействие пептидных биорегуляторов пинеальной железы эпиталона и эпиталамина на клеточный рост при культивировании фрагментов медиальной преоптической области гипоталамуса молодых и старых крыс.

Научная новизна работы

Впервые особое внимание было уделено регистрации времени изменения содержания биогенных аминов в медиальной преоптической области и срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамуса, что имеет важное значение для формирования преовуляторного пика гонадолиберина, обусловливающего нормальное течение репродуктивных циклов. Показано, что значительное снижение уровня норадреналина в медиальной преоптической области и повышение уровня дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами происходит на стадии проэструса в узком временном интервале между 9:30 и 11 ч циркадианного времени.

Впервые проведена оценка зависимости изменений в уровне различных нейромедиаторов в структурах гипоталамуса, ответственных за синтез и секрецию гонадолиберина (ГнРГ) от овариального и циркадианного сигналов, оказывающих специфическое действие на моноаминергические системы гипоталамуса. Установлено, что обнаруженная суточная динамика содержания норадреналина в медиальной преоптической области и дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами не зависит от уровня половых стероидов в крови. Выявлено, что содержание норадреналина в срединном возвышении с аркуатными ядрами и дофамина в медиальной преоптической области подчиняется зависимости иного рода и определяется стадией астрального цикла экспериментальных животных. Отмечено сохранение нормальной суточной динамики содержания норадреналина в медиальной преоптической области в условиях постоянной темноты, что доказывает ее зависимость от работы циркадианного осциллятора в супрахиазматических ядрах гипоталамуса.

Получены новые данные о роли катехоламинов в процессах возрастного изменения и выключения циклических процессов в репродуктивной системе самок крыс. Впервые показано, что с возрастом начальные этапы угасания репродуктивной функции сопровождаются изменением нормальной суточной динамики содержания катехоламинов — норадреналина и дофамина, в структурах гипоталамуса, ответственных за синтез и секрецию гонадолиберина, связанным с предполагаемым нарушением работы циркадианного осциллятора в супрахиазматических ядрах гипоталамуса.

Впервые обнаружен протекторный эффект эпиталамина на суточную динамику содержания норадреналина в медиальной преоптической области и эпиталона на суточный ритм содержания дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами, нарушенные при воздействии 1,2-диметилгидразина. Показано, что введение мелатонина на фоне нарушения в гипоталамусе ритма содержания катехоламинов, регулирующих синтез и секрецию гонадолиберина, приводит к нормализации их суточной динамики. Установлено также, что исследованные пептидные препараты пинеальной железы стимулируют при органотипическом культивировании развитие эксплантатов медиальной преоптической области гипоталамуса молодых и старых самок крыс.

Практическая значимость работы

Экспериментальное исследование роли катехоламинов в процессах центральной регуляции репродуктивной функции и изучение молекулярной организации этого процесса, способствует пониманию сложных механизмов выключения репродуктивной функции в процессе старения женского организма и ее нарушений при действии неблагоприятных факторов окружающей среды.

Полученные результаты о защитном действии мелатонина и пептидных препаратов пинеальной железы при нарушении эстрального цикла под влиянием 1,2-диметилгидразина (модель преждевременного старения репродуктивной системы) являются перспективными в практическом отношении с точки зрения использования этих соединений для коррекции нарушений в гипоталамической регуляции репродуктивной функции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Суточные ритмы содержания катехоламинов формируют нейромедиаторный фон, необходимый для реализации пика секреции гонадолиберина.

2. Начальные этапы возрастного угасания репродуктивной функции сопровождаются нарушением нормальной суточной динамики катехоламинов в структурах гипоталамуса, ответственных за синтез и секрецию гонадолиберина, связанным с предполагаемым изменением работы циркадианного осциллятора в супрахиазматических ядрах гипоталамуса.

3. Мелатонин, эпиталамин и эпиталон способствуют сохранению и (или) восстановлению нормальной суточной динамики катехоламинов в гипоталамических структурах, ответственных за регуляцию репродукции, нарушенной в экспериментальной модели старения репродуктивной системы, вызванного введением 1,2-диметилгидразина.

4. Пептидные препараты пинеальной железы стимулируют развитие эксплантатов медиальной преоптической области гипоталамуса молодых и старых крыс in vitro.

Апробация и реализация результатов диссертационной работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на совместном заседании лаборатории перинатальной биохимии и отдела эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии СЗО РАМН. Результаты исследования были представлены на 4-м Национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины «Проблемы старения и долголетия» (Киев, Украина, 2005), Всероссийской научной конференции «Перспективные направления использования лабораторных приматов в медико-биологических целях» (Сочи-Адлер, 2006), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006), VI Европейском конгрессе международной ассоциации геронтологов и гериатров (Санкт-Петербург, 2007), VIII Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, Украина, 2008), Конгрессе «Экотоксины и здоровье» (Санкт-Петербург, 2008), V Всероссийской Научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 5 статей в журналах и в сборниках научных трудов (из них 3 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК Минобрнауки РФ), 8 тезисов докладов.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 138 страницах, содержит 5 таблиц и иллюстрирован 36 рисунками. Указатель литературы содержит 238 источников, из которых отечественных - 56, зарубежных - 182.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Милютина, Юлия Павловна

ВЫВОДЫ

1. В медиальной преоптической области наблюдается суточный ритм содержания норадреналина с выраженным снижением в узком временном интервале с 9,5 до 11 часов ЦВ. Суточный ритм содержания дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами характеризуется повышением его содержания с 5 к 11 часам ЦВ. Содержание норадреналина в срединном возвышении с аркуатными ядрами и дофамина в медиальной преоптической области находится в зависимости от стадии эстрального цикла, определяемой уровнем половых стероидов.

2. Начальные этапы угасания с возрастом репродуктивной функции самок крыс сопровождаются постепенным исчезновением нормальной суточной динамики содержания норадреналина в медиальной преоптической области гипоталамуса на фоне сохранения его общего уровня, снижение которого отмечается позднее к 22-24 мес. Снижение среднесуточного содержания дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами происходит уже в 13-14 мес. одновременно с нарушением его суточного ритма.

3. В экспериментальной модели преждевременного старения репродуктивной системы, вызванного введением 1,2-диметилгидразина накануне дня проэструса, наблюдались сходные с возрастными изменения нормальных суточных ритмов содержания норадреналина в медиальной преоптической области и дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами. При этом не изменялся уровень норадреналина в срединном возвышении с аркуатными ядрами и дофамина в медиальной преоптической области.

4. При использовании геропротекторных препаратов пинеальной железы для коррекции нарушенных суточных ритмов моноаминов эпиталамин, восстанавливая нормальную суточную динамику норадреналина, оказался более эффективным на уровне медиальной преоптической области, а эпиталон оказывал действие в срединном возвышении с аркуатными ядрами, сохраняя суточный ритм содержания дофамина. Мелатонин восстанавливает нормальную суточную динамику содержания исследованных катехоламинов в обеих рассматриваемых гипоталамических структурах.

5. Пептидные препараты пинеальной железы эпиталон и эпиталамин стимулируют при органотипическом культивировании развитие эксплантатов медиальной преоптической области гипоталамуса молодых и старых самок крыс. Эпиталон стимулирует пролиферативные процессы в медиальной преоптической области и ингибирует экспрессию проапоптозного белка р53.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты о защитном действии мелатонина и пептидных препаратов пинеальной железы (эпиталамин и эпиталон) при нарушении репродуктивных циклов создают предпосылки их использования для коррекции возрастных изменений репродуктивной функции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Милютина, Юлия Павловна, 2010 год

1. Авакян А.К. Новые молекулярные критерии оценки токсического действия производных гидразина. Активные формы кислорода как ключевые соединения в механизме токсичности//Фармак. токсикол. — 1990.-Т. 53,№ 1.-С. 70-73.

2. Агаджанян Н.А., Радыш И.В. , Краюшкин С.И. Хроноструктура репродуктивной функции. М.: «КРУК», 1998. - 248 с.

3. АГшамазян Э.К., Беляева Т.В., Виноградова Е.Г., Шутова И. А. Репродуктивное здоровье женщины как критерий биоэкологической оценки окружающей среды// Вестник Рос. асс. акушеров-гинекологов. — 1997. -№3.- С. 72-78.

4. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. -СПб.: Наука, 2003. 468 с.

5. Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы//Вопр. онкологии. — 2000. — Т. 46, №2.-С. 136-148.

6. Анисимов В.Н., Мыльников С.В., Опарина Т.И., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на продолжительность жизни и перекисное окисление липидов у Drosophila melanogaster/^oiui. РАН. — 1997. Т. 352, № 5. - С. 704-707.

7. Анисимов В.Н., Поздеев В.К, Дмитриевская А.Ю., Грачева Г.М., Ильин А.П., Дильман В.М. Влияние энтеротропного канцерогена 1,2-диметилгидразина на уровень биогенных аминов в гипоталамусе крыс//Бюлл. экспер. биол. — 1976. — Т. 82, № 11. — С. 1359-1361.

8. Анисимов В. Н. Физиологические функции эпифиза//Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. - Т. 83, № 8. - С. 1-13.

9. Анисимов В.Н., Рейтер Р.Д. Функция эпифиза при раке и старении//Вопр. онкологии. 1990. - Т. 36. - С. 259-268.

10. Анисимов В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения//Успехи геронтологии. 1998. - № 2. — С. 74-81.

11. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы)//Успехи геронтологии. 2000а. — № 4. — С. 55-74.

12. Анисимов В.Н. Некоторые итоги экспериментальных исследований влияния эпиталона на старение, продолжительность жизни и канцерогенез//И Российский симпозиум по химии и биологии пептидов. СПб. - 2005. - С. 10.

13. Арутюнян А.В., Керкешко Г.О., Анисимов В.Н., Степанов М.Г., Поздеев Н.В. Нарушение циркадианных ритмов биогенных аминов в гипоталамусе крыс при введении 1,2-диметилгидразина//В опросы онкологии.-2001.-Т. 47.-№ 5.-С. 608-615.

14. Арутюнян А.В., Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский А.В., Айламазян Э.К. Роль биогенных аминов в гипоталамической регуляции репродуктивной функции//Журнал акушерства и женских болезней. -2004.-Т. 53.-С. 98-106.

15. Арутюнян А.В., Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский А.В., Айламазян Э.К. Экспериментальное изучение механизмов нарушений гипоталамической регуляции репродуктивной функции//Журнал акушерства и женских болезней. 2005. — Т. 54. - № 1. — С. 57-63.

16. Арутюнян А.В., Степанов М.Г., Керкешко Г. О., Айламазян Э.К. Нарушение гипоталамической регуляции репродуктивной функции при воздействии нейротоксических соединение и мелатонина//Журнал акушерства и женских болезней. 2003. — Т. 52. — № 2. — С. 77-85.

17. Арутюнян А.В., Степанов М.Г., Кореневский А.В. Нарушение нейромедиаторного звена гипоталамической регуляции репродуктивной функции под влиянием нейротоксических ксенобиотиков// Нейрохимия. 1998. - № 4. - С. 264-270.

18. Арутюнян А.В., Степанов М.Г., Кореневский А.В., Прокопенко В.М., Опарина Т.Н., Бурмистров С. О. Влияние экологически неблагоприятныхфакторов на репродуктивную систему//Вестник Рос. асс. акушеров-гинекологов. 1997. - № 4. - С. 28-31.

19. Арушанян Э.Б. Уникальный мелатонин. — Ставрополь: Издательство СтГМА, 2006. 400с.

20. Арушанян Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом функционально единая система регуляции суточных колебаний поведения//Журн. высш. нерв, деят.- 1996. - Т. 46.- № 1. - С. 15-22.

21. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы. — Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1995. 227 с.

22. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М.: Наука, 1981. - 224 с.

23. Бабичев В.Н. Половые гормоны и центральная нервная система/ТРоссийский химический журнал. 2005. № 1. — С. 94-103.

24. Бондаренко JT.A. Некоторые биохимеческие аспекты функционирования пинеальной железы крысы в вонтогенезе/Юнтогенез. 1991. — Т. 22, №1.-С. 57-62.

25. Бондаренко Л.А. Современные представления о физиологии эпифиза//Нейрофизиология. 1997. - Т. 29, № 3. - С. 212-237.

26. Бондаренко Л.А., Анисимов В.Н. Возрастные особенности влияния эпиталамина на метаболизм серотонина в шишковидной железе у крыс//Бюлл. экспер. биол. и мед. 1992. - № 2. - С. 194-195.

27. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология//Успехи геронтологии. 1998. - № 2. - С. 90-97.

28. Вундер П.А. Эндокринология пола. М.: Наука, 1980. - 254 с.

29. Гаджиева Т.С. Блинова Т. С. Влияние эпиталамина на гонадотропную функцию гипофиза и яичники//Акушерство и гинекология. — 1980. — №9.-С. 15-18.

30. Гончарова Н.Д., Венгерин А.А., Шмалий А.В., Хавинсон В.Х. Пептидная коррекция возрастных нарушений функции эпифиза у обезьян//Успехи геронтологии. — 2003. Вып. 12. — С. 121-127.

31. Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Пинеальная железа и возрастная патология (механизмы и коррекция). СПб: Наука, 2007. -168 с.

32. Дилъман В.М. Четыре модели медицины. Д.: Медицина, 1987. - 288 с.

33. Дилъман В.М. Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина, 1983.-408 с.

34. Долгов Г.В., Цвелев Ю.В., Малинин В.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии. СПб.: Фолиант, 2004. - 143 с.

35. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2: Основы патохимии. СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 688 с.

36. Керкешко Г. О. Влияние нейротоксических соединений и мелатонина на гипоталамическую регуляцию репродуктивной системы: Дисс. канд. биол. наук. СПб., 2002. - 160 с.

37. Клименко Е.М. Шевелева B.C. Влияние химических канцерогенов на синаптическую передачу возбуждения в симпатических ганглиях у крыс // Бюлл. экспер. биол. 1985 - Т. 99, № 6 - С. 702-705.

38. Коваленко Р.И. Нейроэндокринные «органы» головного мозга. Эпифиз // Нейроэндокринология. СПб, 1993. - Ч. 2. - С. 300-323.

39. Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин и биоритмы организма/ЛСомаров Ф.И., Рапопорт С.И., ред. Хронобиология и хрономедицина. М.: "Триада-Х", 2000 - С. 82-90.

40. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б. Пинеальная железа: пути коррекции при старению — СПб: Наука, 2006. 204с.

41. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. — СПб.: Наука, 2002. 202 с.

42. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х, Шатило В.Б., Магдич Л.В. Влияние пептидного препарата эпиталамина на суточный ритм мелатонинобразующей функции эпифиза у людей пожилого возраста//Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. — Т. 137, № 4. - С. 441-443.

43. Нарушение полового развития / под ред. Жуковского М.А. М.: Медицина, 1989.-272с.

44. Науменко Е.В., Осадчук А.В., Серова Л.И., Шишкина Г.Т. Генетико-физиологические механизмы регуляции функции семенников. — Новосибирск: Наука, 1983. 202 с.

45. Морозов В.Г., Хавинсон ВХ. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). — СПб.: Наука, 1996.-75 с.

46. Осиповский С.А., Полесская М.М. Молекулярнуе механизмы участия пептидов в функциях нервных клеток//Успехи физиологических наук. — 1982. Т. 13, № 4. - С. 74-99.

47. Пишак В.П., Заморский И.И. Роль неадренергической регуляции в реакции шишковидного тела крыс на острую гипоксию и введение эпиталамина//Вопр. мед. химии. 2000. - Т. 46, № 1. - С. 28-35.

48. Разыграев А.В. Участие ферментов окислительного метаболизма моноаминов в гипоталамической регуляции репродуктивной функции самок крыс.: Дисс. канд. биол. наук. СПб., 2007. - 138 е.

49. Слепушкин В.Д., Мордовии В.Ф., Золоев Г.К. Влияние препарата из эпифиза эпиталамина на гонадотропную функцию гипофиза//Проблемы эндокринологии. — 1983. Т. 29, № 6. - С. 51-56.

50. Степанов М.Г. Циркадианный ритм колебаний уровня гонадолиберина в гипоталамусе крыс и влияние на него различных ксенобиотиков//Физиол. журн. 1994. - Т. 80, № 4. - С. 12-16.

51. Физиологические особенности женского организма (Адаптация и репродуктивная функция) / Агаджанян Н.А., Радыш И.В., Курцов Г.М., Ходорович A.M. М.: Из-во РУДН, 1996. - 98 с.

52. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: Фолиант, 2001. - 160 с.

53. Хавинсон ВХ, Шатаева Л.К., Бондарев И.Э. Модель взаимодействия регуляторных пептидов с двойной спиралью ДНК//Успехи соврем, биол. 2003. - Т. 123, № 1. - С. 467-474.

54. Хавинсон ВХ. Пептидная регуляция старения. СПб.: Наука, 2009. - 50 с.

55. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. -М.: Медицина, 1974. 238 с.

56. Aleandri V., Spina V., Morini A. The pineal gland and reproduction//Hum. Reprod. Update. 1996. - Vol. 2, № 3. - P. 225-235.

57. Alexiak N.A, Vriend J.P. Melatonin reduces dopamine content in the neurointermediate lobe of male Syrian hamsters/ZBrain Res. Bull. 1993. -Vol. 32,-P. 433-436.

58. Anisimov V.N., Arutjunyan A. V., Khavinson V.Kh. Effects of pineal peptide preparation Epithalamin on free radicsl processes in humans and animals//Neuroendocrinol. Lett. 2001. - Vol. 22. - P. 11 -20.

59. Anisimov V.N. The role of pineal gland in breast cancer development//Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. - Vol. 46. - P. 221-234.

60. Barraclough C.A., Wise P.M. The role of catecholamines in the regulation of pituitary luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone secretion/ZEndocr Rev. 1982. - Vol. 3, № 1. - P. 91-119.

61. Bellimanni G., Di Marzo F., Blasi F., Di Marzo A. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal woman: Our personal experience//Ann N.Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1057. - P. 393-402.

62. Benloucif S., Masana M.I., Dubocovich M.L. Responsiveness to melatonin and its receptor expression in the aging circadian clock of mice//Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273, № 6 (2). - P. 1855-1860.

63. Cagampang F.R., Okamura H., Inouye S. Circadian rhythms of norepinephrine in the rat suprachiasmatic nucleus//Neurosci. Lett. 1994. -Vol. 173, № 1-2.-P. 185-188.

64. Cagampang F.R., Inouye S.T. Diurnal and circadian changes of serotonin in the suprachiasmatic nuclei: regulation by light and an endogenous pacemaker//Brain Res. 1994. - Vol. 639, № 1. - P. 175-179.

65. Cai A., Scarbrough K., Hinkle D.A., Wise P.M. Fetal grafts containing suprachiasmatic nuclei restore the diurnal rhythm of CRH and POMC mRNA in aging rats//Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. R1764-1770.

66. Carlberg C. Gene regulation by melatonin//Ann NY Acad. Sci. 2000. -Vol. 917. - P. 387-396.

67. Cashion A.B., Smith M.J., Wise P.M. The morphometry of astrocytes in the rostral preoptic area exhibits a diurnal rhythm on proestrus: relationship to the luteinizing hormone surge and effects of age//Endocrinology. 2003. -Vol. 144, № i. p. 274-280.

68. Cashion A.B., Smith M.J., Wise P.M. Glutamic acid decarboxylase 67 (GAD67) gene expression in discrete regions of the rostral preoptic area change during the oestrous cycle and with age//J. Neuroendocrinol. — 2004. -Vol. 16, №8.- P. 711-716.

69. Cassone KM. Melatonin: Time in a bottle//Oxford Rev. Reprod. Biol. -1990.-Vol. 12.-P. 319-367.

70. Cassone KM., Warren W.S., Brooks D.S., Lu J. Melatonin, the pineal gland, and circadian rhythms//J. Biol. Rhythms. 1993. - Vol. 8. (Suppl). -P. S73-81.

71. Chappell P.E. Clocks at the Black Box: Circadian Influences on Gonadotropin-Relleasing Hormone Secretion//J. Neuroendocrinol. 2005. -Vol. 17.-P. 119-130.

72. Charlton H.M. The Gn-RH neurone//! Endocrinol. 1992. - Vol. 135. - P. 6.

73. Chee C.A., Roozendaal В., Swaab D.F., Goudsmit E., Mirmiran M. Vasoactive intestinal polypeptide neuron changes in the senile rat suprachiasmatic nucleus//Neurobiol Aging. 1988. - Vol.9, №3. - P.307-312.

74. Chen W.P. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) neurons are directly innervated by catecholamine terminals / Chen W.P., Witkin J.W., Silverman A.J.//Synapse. 1989. ~ Vol. 3, № 3. - P. 288-290.

75. Chiba A., Акета Т., Toyoda J. Effects of pinealectomy and melatonin on the timing of the proestrous luteinizing hormone surge in the rat//Neuroendocrinology. 1994. - Vol. 59, № 2. - P. 163-168.

76. Clarke I.J., Scott C.J, Pereira A., Pompolo S. The role of noradrenaline in the generation of the preovulatory LH surge in the ewe//Domest Anim. Endocrinol. 2006. - Vol. 30, № 4. - P. 260-275.

77. Cohen I.R., Wise P.M. Age-related changes in the diurnal rhythm of serotonin turnover in microdissected brain areas of estradiol-treated ovariectomized rats//Endocrinology. 1988. - Vol. 122, № 6. - P. 2626-2633.

78. Colombo J.A., Baldwin D.M., Sawyer C.H. Timing of the estrogen-induced release of LH in ovariectomized rats under an altered lighting schedule//Proc. Soc! Exp. Biol. Med. 1974.-Vol. 145, №3.-P. 1125-1127.

79. Cooper R.L., Conn P.M., Walker R.F. Characterization of the LH surge in middle-aged female rats//Biol. Reprod. 1980. - Vol. 23, № 3. - P. 611-615.

80. Daiguji M., Mikuni M., Okada F., Yamashita I. The diurnal variations of dopamine-beta-hydroxylase" activity in the hypothalamus and locus coeruleus of the rat//Brain Res. 1978. - Vol. 155. - P. 409-412.

81. Dardente H., Klosen P., Pevet P., Masson-Pevet M. MT1 melatonin receptor mRNA expressing cells in the pars tuberalis of the European hamster: Effect of fotoperiod//Neuroendocrinology. 2003. - Vol. 15, № 8. - P. 778-786.

82. Dawson D., Armstrong S.M. Chronobiotics—drugs that shift rhythms//Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 69, № 1. - P. 15-36.

83. Diaz E., Fernandez C., Castrillon P.O., Esquifino A.I., Marin В., Diaz Lopez B. Effect of exogenous melatonin on neuroendocrine-reproductive function of middle-aged female rats//J. Reprod. Fertil. 1999. - Vol. 117, №2.-P. 331-337.

84. Dax E.M, Sugden D. Age-associated changes in pineal adrenergic receptors and melatonin synthesizing enzymes in the Wistar rat//J. Neurochem. -1988. Vol. 50, № 2. - P. 468-472.

85. Donovan B.T., Van der Werff Ten Bosch J.J. The hypothalamus and sexual maturation in the rats//J. Physiol. 1959. - Vol. 147. - P. 79-92.

86. Downs J.L., Wise P.M. The role of the brain in female reproductive aging//Mol. Cell Endocrinol. 2009. - Vol. 299, № 1. - P. 32-38.

87. Ebbiary N.A.A., Lenton E.A., Cooke I.D. Hypothalamic-pituitary ageing: progressive increase in FSH and LH concentrations throughout the reproductive life in regularly menstruating women//Clin. Endocrinol. -1994.-Vol. 41.-P. 199-206.

88. Everett J.W., Sawyer C.H. A 24- hour periodicity in the "LH- release apparatus" of female rat, disclosed by barbiturate sedation//Endocrinology. — 1950.-V. 47.-P. 198-218.

89. Fink G., Rosie R., Thomson E. Steroid action on hypothalamic neurons with special reference to estrogen control of luteinizing hormone-releasing hormone biosynthesis and release//Fuxe K., Agnati L.F. (Eds.). Volume

90. Transmission in the brain: Novel mechanisms for neural transmission. — New York: Raven Press, 1991.-P. 195-211.

91. Fishman J., Norton B. Catechol estrogen formation in the central nervous system of the rat//Endocrinology. 1975. - Vol. 96, № 4. - p. 1054-1058.

92. Foulkes N.S., Whitmore D., Sassone-Corsi P. Rhythmic transcription: the molecular basis of circadian melatonin synthesis//Biol. Cell. 1997. -Vol. 89, №8.-P. 487-494.

93. Fox S.R., Harlan R.E., Shivers B.D., PfajfD.W. Chemical characterization of neuroendocrine targets for progesterone in the female rat brain and pituitary/VNeuroendocrinology. 1990. - Vol. 51, № 3. - P. 276-283.

94. Gauer F., Masson-Pevet M, Stehle J., Pevet P. Daily variations in melatonin receptor density of rat pars tuberalis and suprachiasmatic nuclei are distinctly regulated/ZBrain Res. 1994. - Vol. 641, №. 1. - P. 92-98.

95. Gillette M.U., McArthur A.J. Circadian actions of melatonin at the suprachiasmatic nucleus/ZBehav. Brain Res. 1996. - Vol. 73. - P. 135-139.

96. Golan J, Torres K, Staskiewicz GJ, Opielak G, Maciejewski R. Morphometric parameters of the human pineal gland in relation to age, body weight and height//Folia Morphol (Warsz). 2002. - Vol. 6. - № 1-2. - P. 111-113.

97. Guardiola-Lemaitre B. Toxicology of melatonin//.!. Biol. Rhythms. — 1997. — Vol. 12, №6. -P. 697-706.

98. Hardeland R., Pandi-Perumal S.R., Cardinali D.P. Molecules in focus — Melatonin//Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006. - Vol. 38. - P. 313-316.

99. Hasegawa A., Ohtsubo K., Izumiyama N., Shimada H. Ultrastructural study of the human pineal gland in aged patients including a centenarian//Acta Pathol. Jpn.- 1990. -Vol. 40, № l.-P. 30-40.

100. Hayashi K., Okatani Y. Mechanisms underlying the effects of estrogen on nocturnal melatonin synthesis in peripubertal female rats: relation to norepinephrine and adenylate cyclase/Л. Pineal Res. 1990. — Vol. 26, № 3. -P. 178-183.

101. Henden Т., Stokkan K.A., Reiter R.J., Nonaka K.O., Lerchl A., Jones D.J. Age-associated reduction in pineal beta-adrenergic receptor density is prevented by life-long food restriction in rats//Biol. Signals. — 1992. — Vol. 1, № l.-P. 34-39.

102. Herbison A.E. Noradrenergic regulation of cyclic GnRH secretion//Rev. Reprod. 1997. - Vol. 2, № 1. - P. 1-6.

103. Но A.K., Chik C.L. Phosphatase inhibitors potentiate adrenergic-stimulated cAMP and cGMP production in rat pinealocytes//Am J. Physiol. 1995. -Vol. 268, № 3 (1). - P. E458-466.

104. Wb.Horvath T.L. Suprachiasmatic efferents avoid phenestrated capillaries but innervate neuroendocrine cells, including those producing dopamine//Endocrinology. 1997. - Vol. 138, № 3. - P. 1312-1320.

105. POMC neurons of the male rat. // Brain Res. 1997. - Vol. 771, № 1. -P. 45-54.

106. Jilg A., Moek J., Korf H. Rhythms in clock proteins in the mouse pars tuberalis depend on MT1 melatonin receptor signaling//Eur. J. Neurosci. -2005.-Vol. 22, № 11.-P. 2845-2854.

107. Jengeleski C.A., Powers R.E., O'Connor D.T., Price D.L. Noradrenergic innervation of human pineal gland: abnormalities in aging and Alzheimer's disease//Brain Res. 1989. - Vol. 481, № 2. - P. 378-382.

108. Juszczak M., Steger R.W., Fadden C., Bartke A. Oxytocin and prolactin release after hypertonic saline administration in melatonin-treated male Syrian hamsters//J. Physiol. Pharmacol. 1996. - Vol. 47, № 2. - P. 289-301.

109. Kalra S.P. Mandatory neuropeptide-steroid signaling for the preovulatory luteinizing hormone-releasing hormone discharge/ZEndocr. Rev. 1993. -Vol. 14, №5.-P. 507-538.

110. Kalra S.P., Kalra P.S. Neural regulation of luteinizing hormone secretion in the rat//Endocr. Rev. 1983. - Vol. 4, № 4. - P. 311-351.

111. Kalra S.P., Horvath Т., Naftolin F., Xu В., Pu S., Kalra P.S. The interactive language of the hypothalamus for the gonadotropin releasing hormone (GNRH) system//J. Neuroendocrinol. 1997. - Vol. 9, № 8. - P. 569-576.

112. Kalsbeek A., Palm I.F., La Fleur S.E., Scheer F.A., Perreau-Lenz S., Ruiter M., Kreier F., Cailotto C., Buijs R.M. SCN outputs and the hypothalamic balance of life//J. Biol. Rhythms. 2006. - Vol. 21, № 6. - P. 458-469.

113. Kamberi I. A., Mical R.S., Porter J.C. Effect of anterior pituitary perfusion and intraventricular injection of catecholamines and indoleamines on LH release/ZEndocrinology. 1970. - Vol. 87, № 1. - P. 1-12.

114. Karbownik M., Reiter R.J., Garcia J.J., Tan D.X. Melatonin reduces phenylhydrazine-induced oxidative damage to cellular membranes: evidence for the involvement of iron/Ant. J. Biochem. Cell Biol. 2000. - Vol. 32 -P. 1045-1054.

115. Kennaway D.J. The role of circadian rhythmicity in reproduction//Human Reproduction Update.-2005.-Vol. 11. №. 1.-P. 91-101.

116. Khavinson V.Kh, Morozov V.G., Chalisova N.I., Okulov V.B. The effect of brain peptides on nerve tissue cells in vitro//Tsitologiia. 1997. - Vol. 39, №7.-P. 571-576.

117. Khavinson V.Kh. Peptides and Ageing//Neuroendocrinol. Lett. 2002. -Vol. 23. Suppl 3. — P. 11-144.

118. Korf H.W., Schomerus C., Stehle J.H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system//Adv Anat. Embryol. Cell Biol. 1998. - Vol. 146. - P. 1-100.

119. Krajnak K., Rosewell K.L., Duncan M.J., Wise P.M. Aging, estradiol and time of day differentially affect serotonin transporter binding in the central nervous system of female rats//Brain Res. 2003. - Vol. 990, № 1-2. - P. 87-94.

120. Kriegsfeld L.J., Silver R., Gore A.C., Crews D. Vasoactive intestinal polypeptide contacts on gonadotropin-releasing hormone neurones increase following puberty in female rats//J. Neuroendocrinol. 2002. — Vol. 14, №9.-P. 685-690.

121. Lenahan S.E., Siebel H.R., Johnson J.H. Evidence for multiple serotoninergic influences on LH release in ovariectomized rats and form modulation of their relative effectiveness by estrogen// J. Neuroendocrinol. 1986. - Vol. 44, № 1. - P. 89-94.

122. Levoye A., Jockers R., Ayoub M.A., Delagrange P., Savaskan E., Guillaume J.L. Are G protein-coupled receptor heterodimers of physiological relevance?--Focus on melatonin receptors//Chronobiol. Int. 2006. - Vol. 23, № 1-2. -P. 419-426.

123. Lewin D.L. Researchers cycle down the path to elucidating melatonin's rhythms//J. NIH Res. 1996. - Vol. 8. - P. 45-49.

124. Li S., Givalois L., Pelletier G. Effects of aging and melatonin administration on gonadotropin-releasing hormones (GnRH) gene expression in the male and female rat//Peptides. 1997. -Vol. 18.-P. 1023-1028.

125. Liu Т., Borjigin J. N-acetyltransferase is not the rate-limiting enzyme of melatonin synthesis at night//J. Pineal Res. 2005. - Vol. 39, № 1. - P. 9196.

126. Liu С., Weaver D.R., Jin X., Shearman L.P., Pieschl R.L., Gribkoff V.K., Reppert S.M. Molecular dissection of two distinct actions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock//Neuron. 1997. — Vol. 19. — P. 91-102.

127. Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs//Endocrine 1999. - Vol. 11. - P. 257-267.

128. Martins-Afferri M.P., Ferreira-Silva L.A., Franci C.R., Anselmo-Franci J.A. LHRH release depends on Locus Coeruleus noradrenergic inputs to themedial preoptic area and median eminence//Brain Research Bull. 2003. -Vol. 61, №5.-P. 521-527.

129. McCann S.M., Kimura M, Walczewska A., Karanth S., Rettori V., Yu W.H. Hypothalamic control of FSH and LH by FSH-RF, LHRH, cytokines, leptin and nitric oxide//Neuroimmunomodulation. — 1998. Vol. 5, № 3-4. ~ P. 193-202.

130. McCormack C.E., Sridaran R. Timing of ovulation in rats during exposure to continuous light: evidence for a circadian rhythm of luteinizing hormone secretion//! Endocrinol. 1978. - Vol. 76, № 1. - P. 135-144.

131. Menendez-Pelaez A., Reiter R.J. Subcellular localization of melatonin: evidence suggests primarily a nuclear location//.!. Pineal Res. 1993. -Vol. 15.-P. 59-69.

132. Meredith S., Jackson K., Edwards P. Lifetime supplementation with melatonin delays reproductive senescence in female rats without an effect on number of primordial follicles//Exp. Gerontol. 1998. — Vol. 33. - P. 914.

133. Miguez J.M., Martin F.J., Lema M., Aldegunde M. Changes in serotonin level and turnover in discrete hypothalamic nuclei after pinealectomy and melatonin administration to rats//Neurochem. Int. 1996. - Vol. 29, № 6. -P. 651-658.

134. Mohankumar P.S., Thyagarajan S., Quadri S.K. Correlations of catecholamine release in the medial preoptic area with proestrous surges ofluteinizing hormone and prolactin: effects of aging//Endocrinology. 1994. -Vol. 135, № l.-P. 119-126.

135. Mohankumar P.S., ThyagaRajan S., Quadri S.K. Cyclic and age-related changes in norepinephrine concentrations in the medial preoptic area and arcuate nucleus/ZBrain Research Bull. 1995. - Vol. 33, № 6. - P. 561-564.

136. MohanKumar S. M.J., MohanKumar P. S. Aging alters norepinephrine release in the medial preoptic area in response to steroid priming in ovariectomized rats//Brain Research. 2004. - Vol. 1023. - P. 24-30.

137. Moller M. Fine structure of the pinealopetal innervation of the mammalian pineal gland//Microsc. Research Tech. 1992. - Vol. 21, № 3. - P. 188-204.

138. Moloney S.J., Prough R.A. Biochemical toxicology of hydrazines//Hodgeson E., Bend J.R., Philpot R.M. (Eds.). Reviews Biochemical Toxicology. -Vol. 5. New York: Elsevier, 1983. - P. 313-346.

139. Mori R., Kodaka Т., Sano T. Preliminary report on the correlations among pineal concretions, prostatic calculi and age in human adult males//Anat Sci. Int. 2003. - Vol. 78, № 3. - P. 181-184.

140. YlX.Morin L.P. Serotonin and the regulation of mammalian circadian rhythmicity//Ann. Med. 1999. - Vol. 31, № 1. - P. 12-33.

141. Mrosovsky N. Locomotor activity and non-photic influences on circadian clocks//Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1996. - Vol. 71, № 3. - P. 343-372.

142. Nass Т.Е., LaPolt P.S., Judd H.L., Lu J.K. Alterations in ovarian steroid and gonadotrophin secretion preceding the cessation of regular oestrous cycles in ageing female rats//J. Endocrinol. 1984. - Vol. 100, № 1. - P. 43-50.

143. Niles L.P., Brown G.M., Mishra R.K. Effects of blinding and pinealectomy on regional brain monoamine concentrations//.!. Neurosci. Res. — 1983. — Vol. 10.-P. 53-60.

144. Okatani Y., Morio/ca N., Hayashi K. Changes in nocturnal pineal melatonin synthesis during the perimenopausal period: relation to estrogen levels in female rats//J. Pineal Res. 1999. - Vol. 27, № 2. - P. 65-72.

145. Okatani К, Watanabe К, Morioka N., Hayashi K, Sagara Y. Nocturnal changes in pineal melatonin synthesis during puberty: relation to estrogen and progesterone levels in female rats//J. Pineal Res. — 1997. Vol. 22, № 1. -P. 33-41.

146. Pandi-Perumal S.R., Trakht I., Srinivasan V., Spence D.W., Maestroni G.J., Zisapel N.,Cardinali D.P. Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways//Prog. Neurobiol. -2008. Vol. 85, № 3. - P. 335-353.

147. Plas-Roser S., Hassani M., Aran C. The role of folliclestimulating hormone (FSH) in combination with luteinizing hormone (LH) in oestrogen-induced ovulation during the oestrous cycle in the rat//Acta Endocrinol. — 1977. -Vol. 85, № 1.-P. 151-157.

148. Poirel V.J., Masson-Pevet M., Pevet P., Gauer F. MT1 melatonin receptor mRNA expression exhibits a circadian variation in the rat suprachiasmatic nuclei//Brain Res. 2002. - Vol. 946, № 1. - P. 64-71.

149. Rqsmussen D.D. Diurnal modulation of rat hypothalamic gonadotropin-releasing hormone release by melatonin in vitro//J. Endocrinol. Invest. — 1993.-Vol. 16, № l.-P. 1-7.

150. Reiter R.J., Richardson B.A., Johnson L.Y., Ferguson B.N., Dinh D.T. Pineal melatonin rhythm: reduction in aging Syrian hamsters//Science. 1980. -Vol. 19,№210.-P. 1372-1373.

151. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions/ZEndocr. Rev. 1991. - Vol. 12, № 2. - P. 151-180.

152. Reiter R.J., Acuna-Castroviejo D., Tan D.X., Burkhardt S. Free radical-mediated molecular damage. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system//Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. — Vol. 939.-P. 200-215.

153. Reppert S.M., Weaver D.R. Coordination of circadian timing in mammals//Nature. 2002. - Vol. 41, № 8. - P. 935-941.

154. Reppert S.M., Weaver D.R., Ebisawa T. Cloning and characterization of a mammalian melatonin receptor that mediates reproductive and circadian responses//Neuron. 1994.- Vol. 13.-P. 1177-1185.

155. Reuss S., Spies C., Schroder H., Vollrath L. The aged pineal gland: reduction in pinealocyte number and adrenergic innervation in male rats//Exp. Gerontol. 1990. - Vol. 25, № 2. - P. 183-188.

156. Reuss S., Hermes В., Fuchs E., Hiemke C. Day- and night-time contents of monoamines and their metabolites in the medial preoptic area of the rat hypothalamus//Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 266, № 1. - P. 29-32.

157. Rivera-Bermudez M.A., Gerdin M.J., Earnest D.J., Dubocovich M.L. Regulation of basal rhythmicity in protein kinase С activity by melatonin in immortalized rat suprachiasmatic nucleus cells//Neurosci. Lett. — 2003. — Vol. 346, № 1-2.-P. 37-40.

158. Roca A.L., Godson C, Weaver D.R., Reppert S. Structure, characterization, and expression of the gene encoding the mouse MEL (la) melatonin receptor//Endocrinology. 1996. - Vol. 137, № 8. - P. 3469-3477.

159. Rohr U.D., Herold J. Melatonin deficiencies in women//Maturitas. Suppl. -2002. Vol. 41. - P. S85-S104.

160. Rollo C.D. Dopamine and aging: intersecting facets//Neurochem. Res. -2009. Vol. 34, № 4. - P. 601-629.

161. Rosenfield R.L., Ehrlich E.N., Cleaiy N.E. Adrenal and ovarian contributions to the elevated free plasma androgen levels in hirsute women//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1972. - Vol. 34. - P. 92.

162. Roth G.S. Age changes in adrenergic and dopaminergic signal transduction mechanisms: parallels and contrasts//Neurobiol. Aging. 1988. - Vol. 9, № 1. - P. 63-64.

163. Roy D., Angelini N.L., Fujieda H., Brown G.M., Belsham D.D. Cyclical regulation of gnrh gene expression in gtl-7 gnrh-secreting neurons by melatonin//Endocrinology. 2001. - Vol. 142, № 11. - P. 4711-4720.

164. Saeb-Parsy K., Lombardelli S., Khan F.Z. McDowall K., Au-Yong I.T., Dyball R.E. Neural connections of hypothalamic neuroendocrine nuclei in the rat//J. Neuroendocrinol. 2000. - Vol. 12, № 7. - P. 635-648.

165. Sarkar D.K., Minami S. Diurnal variation in luteinizing hormone-releasing hormone and beta-endorphin release in pituitary portal plasma during the rat estrous cycle//Biol. Reprod. 1995. - Vol. 53, № 1. - P.38-45.

166. Schomerus C., Korf H. W. Mechanisms regulating melatonin synthesis in the mammalian pineal organ//Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2005. — Vol. 1057. -P. 372-383.

167. Simerly R.B., Chang C., Muramatsu M., Swanson L.W. Distribution of androgen and estrogen receptor mRNA-containing cells in the rat brain: an in situ hybridization study//J. Сотр. Neurol. 1990. - Vol.294, №1. - P.76-95.

168. Sizonenko P.C., Aubert M.L. Neuroendocrine changes characteristic of sexual maturation//.!. Neural. Transm. Suppl. 1986. - Vol. 21. - P. 159-181.

169. Slotten H.A., Pitrosky В., Pevet P. Entrainment of rat circadian rhythms by melatonin does not depend on the serotonergic afferents to the suprachiasmatic nuclei/ZBrain Res. — 2000. Vol. 876, № 1-2. - P. 10-16.

170. Swann J.M., Turek F.W. Multiple circadian oscillators regulate the timing of behavioral and endocrine rhythms in female golden hamsters//Science. -1985.-Vol. 28.-P. 898-900.

171. Terasawa E. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) neurons: mechanisms of pulsatile LHRH release. Vitamins and Hormones//Experimental. Neurology. 2001. - Vol. 106. - P. 20-26.

172. ThyagaRajan S, Puljyur S., MohanKumar, S. Kaleem Quadri. Cyclic changes in the release of norepinephrine and dofamine in the medial basal hypothalamus: effects of aging//Brain Research. 1995. - Vol. 689. -P. 122-128.

173. VanecekJ. Cellular mechanisms of melatonin action//Physiol. Rev. 1998. -Vol. 78.-P. 687-721.

174. Vanecek J., Watanabe K. Mechanisms of melatonin action in the pituitary and SCN//Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol. 460. -P. 191-198.

175. Weaver D.R., Rivkees S.A, Reppert S.M. Localization and characterization of melatonin receptors in rodent brain by in vitro autoradiography//!. Neurosci. 1989. - Vol. 9, № 7. - P. 2581-2590.

176. Weiland N.G., Wise P.M. Diurnal rhythmicity of beta-1- and beta-adrenergic receptors in ovariectomized, ovariectomized estradiol-treated and proestrous rats// J. Neuroendocrinol. 1989. - Vol. 50, № 6. - P. 655-662.

177. Wise P.M. Alterations in the proestrous pattern of median eminence LHRH, serum LH, FSH, estradiol and progesterone concentrations in middle-aged rats//Life Sci. 1982. - Vol. 12, № 2. - P. 165-173.

178. Wise P.M., Kashon M.L., Krajnak K.M. Rosewell K.L., Cai A., Scarbrough K., Harney J.P., McShane Т., Lloyd J.M., Weiland N.G. Aging of the female reproductive system: a window into brain aging//Recent Prog. Horm. Res. -1997. Vol. 52. - P. 279-303.

179. Wise P.M. Neuroendocrine modulation of the "menopause": insights into the aging brain//Amm. J. Physiol. 1999. - Vol. 277, № 6 (1). - P. E 965-970.

180. Wise P.M., Smith M.J., Dubai D.B., Wilson M.E., Rau S. W., Cashion A.B., Bottner M., Rosewell K.L. Neuroendocrine modulation and repercussions of female reproductive aging/ZRecent Prog. Horm. Res. 2002. — Vol. 57. — P. 235-256.

181. Wise P.M. Changing neuroendocrine function during aging: impact on diurnal and pulsatile rhythms//Exp. Gerontol. 1994. - Vol. 29, № 1. - P. 13-19.

182. Wise P.M., Ranee N., Barraclough C.A. Effects of estradiol and progesterone on catecholamine turnover rates in discrete hypothalamic regions in ovariectomized rats//Endocrinology. 1981. - Vol. 108, № 6. - P. 2186-2193.

183. Yasuo S., Yoshimura Т., Ebihara S., Korf H.W. Melatonin transmits photoperiodic signals through the MT1 melatonin receptor//J. Neurosci. -2009. Vol. 29, № 9. p. 2885-2889.

184. Yin W., Gore A.C. Neuroendocrine control of reproductive aging: roles of G11RH neurons/ZReproduction. 2006. - Vol. 131, № 3. - P. 403-414.

185. Zawilska J.B., Rosiak J., Vivien-Roels В., Skene D.J., Pevet P., Nowak J.Z. Daily variation in the concentration of 5-methoxytryptophol and melatonin in the duck pineal gland and plasma//J. Pineal Res. 2002. - Vol. 32, № 4. -P. 214-218.

186. Tib.Zhao Z.Y., Xie Y., Fu Y.R., Bogdan A., Touitou Y. Aging and the circadian rhythm of melatonin: a cross-sectional study of Chinese subjects 30-110 yr of age/ZChronobiol. Int. 2002. - Vol. 19, № 6. - P. 1171-1182.

187. Zisapel N., Egozi Y, Laudon M. Circadian variations in the inhibition of dopamine release from adult and newborn rat hypothalamus by melatoninZ/ J. Neuroendocrinol. 1985. - Vol. 40, № 2. - P. 102-108.

188. Zitoimi M., Pevet P., Masson-Pevet M. Brain and pituitary melatonin receptors in male rat during postnatal development and the effect of pinealectomy//J. Neuroendocrinol. 1996. - Vol. 8, № 8. - P. 571-577.