Взаимосвязь возрастных изменений функций коры надпочечников и пинеальной железы и надежности антиоксидантной ферментной защиты у самок макак резусов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.52, кандидат медицинских наук Шмалий, Алла Вячеславовна

• Шмалий, Алла Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шмалий, Алла Вячеславовна

Перечень используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система. Возрастные изменения.

Глава 2. Пинеальная железа. Возрастные изменения функции пинеальной железы.

Глава 3. Антиоксидантная ферментная система защиты. Гормональная регуляция.

Часть II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 4. Материалы и методы исследований.

Глава 5. Возрастные изменения активности антиоксидантных ферментов и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

5.1.Изучение активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы в эритроцитах периферической крови у самок макак резусов разного возраста в базальных условиях с учетом циркадного ритма активности гипоталамо-гииофизарно-адреналовой систем. 5g

5.1.1.Изучение активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах периферической крови у самок макак резусов разного возраста в базальных условиях (в 10.00 и 22.00).

5.1.2. Суточные изменения активности антиоксидантных ферментов и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у самок макак резусов разного возраста.

5.2.Изучение циркадных и возрастных особенностей реакции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и глутатионзависимой антиоксидантной системы на острое психоэмоциональное стрессорное воздействие.

5.2.1. Активность гипоталамо-пшофизарно-адреналовой системы у молодых самок макак резус в условиях острого психоэмоционального стрессорного воздействия, нанесенного в разное время суток.

5.2.2. Активность глутатионзависимой антиоксидантной системы у молодых самок макак резус в условиях острого психоэмоционального стрессорного воздействия, нанесенного в разное время суток.

5.2.3. Активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у старых самок макак резус в условиях острого психоэмоционального стрессорного воздействия, нанесенного в разное время суток.

5.2.4. Активность глутатионзависимой антиоксидантной системы у старых самок макак резус в условиях острого психоэмоционального стрессорного воздействия, нанесенного в разное время суток.

5.2.5. Возрастные различия реакции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в ответ на острое психоэмоциональное стрессорное воздействие, нанесенное в разное время суток.

5.2.6. Возрастные различия реакции глутатионзависимой антиоксидантной системы на острое психоэмоциональное стрессорное воздействие, нанесенное в разное время суток.

5.3. Изучение возрастных особенностей циркадной динамики уровня кортикостероидных гормонов и глутатионзависимых антиоксидантных ферментов в условиях острого психоэмоционального стресса (эксперимент 2005).

5.4. Изучение влияния адренокортикотропного гормона на уровень кортизола в плазме периферической крови и активность глутатионзависимых антиоксидантных ферментов в эритроцитах самок макак резусов.

5.5. Изучение влияния дексаметазона на уровень кортизола в плазме периферической крови и активность глутатионзависимой антиоксидантной системы в эритроцитах самок макак резусов.

Глава 6. Возрастные изменения активности пинеальной железы и глутатионзависимои антиоксидантной системы.

6.1.Содержание мелатонина в плазме периферической крови и антиоксидантных ферментов в эритроцитах у самок макак резусов разного возраста в различное время суток.

6.2.Влияние эпиталона на активность антиоксидантных ферментов и интенсивность перекисной хемилюминесценции в эритроцитах старых самок макак резусов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь возрастных изменений функций коры надпочечников и пинеальной железы и надежности антиоксидантной ферментной защиты у самок макак резусов»

Актуальность проблемы. В настоящее время свободным радикалам кислорода отводится важная роль в механизме старения. Предложенная в 50-е годы XX столетия Д. Харманом свободнорадикальная теория старения [Harman D., 1956] нашла подтверждение в работах многочисленных исследователей за рубежом и в нашей стране [Гусев В. А., Панченко J1. Ф., 1997; Papa S., Skulachev V. P., 1997; Кольтовер В. К., 2000; Cadenas Е., Davies К. J. А., 2000; Хавинсон В. X., с соавт., 2003; Анисимов В. Н., 2003; McCord J. М., Edeas М. А., 2005; Дубинина Е. Е., 2006; McCann S. М., et al., 2006].

Свободные радикалы кислорода (супероксидный радикал 02"~ и его производные: гидроксильный радикал, пероксид водорода и пероксинитрит, или активные формы кислорода (АФК) - образуются преимущественно в митохондриях как побочный продукт окислительного фосфорилирования [Sohal R. S., Weindruch R. 1996; Harman D., 1998; Cadenas E., Davies K. J. A., 2000; Johnson R. M. et al., 2005; Дубинина E. E., 2006]. АФК образуются из кислорода в реакциях, катализируемых НАДФН-зависимыми оксидазами [GeisztM., 2006].

АФК участвуют в различных физиологических процессах, в частности АФК используются нейтрофнлами и макрофагами для уничтожения микробных клеток, разрушения старых или иммунологически несовместимых клеток, а также способствуют уничтожению злокачественных клеток и клеток, поврежденных вирусами. Остеокласты применяют активные формы кислорода для разрушения функционально ненужных участков костной ткани. Перекись водорода необходима для синтеза йодтиронинов в щитовидной железе [Кулинский В.И., 1999; Ткачук В. А., 2002; Северин Е. С., 2003; Дубинина Е. Е., 2006]. АФК регулируют процессы деления клеток, апоптоза, сигнальной транедукции [Green D. R. Reed J. С., 1998; Allen R. G., Tresini M., 2000; Chandra J., et al., 2000; Дубинина E. E., 2006].

Однако в случае гиперпродукции АФК могут вызывать повреждения или разрушения клеток, т.е. свободные радикалы будут оказывать деструктивные эффекты в организме. Это происходит из-за того, что активные формы кислорода весьма агрессивны и легко вступают во взаимодействие с основными компонентами клеток, вызывая окислительную модификацию липидов, белков и нуклеиновых кислот. Кроме того, инициируя окисление биомолекул, они способствуют образованию других свободнорадикальных соединений (например, индуцируют процессы свободнорадикального окисления липидов) [Арутюнян А. В. с соавт., 2000; Кольтовер В. К., 2000; Ткачук В. А., 2002; Северин Е. С., 2003; Дубинина Е. Е., 2006].

В организме существует специальная система антиоксидантных ферментов (АОФ), преимущественно супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГП), каталаза, глутатионредуктаза (ГР), глутатион-S-трансфераза (ГТ), которые контролируют концентрацию супероксидных радикалов, пероксида водорода и их активных продуктов, что чрезвычайно важно для осуществления клетками и тканями их физиологических функций.

В связи с вышеизложенным, важное значение представляет решение вопроса о регуляции активности ферментов, контролирующих уровень АФК. В литературе имеются немногочисленные сведения о том, что активность антиоксидантных ферментов регулируется эндокринной системой. В частности, в экспериментах на мелких лабораторных животных была выявлена способность мелатонина стимулировать синтез СОД и ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы, таких как глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза [Antolin I., et al., 1996; Reiter R. J. et al., 2000; Mayo J. C. et al., 2002; Manda K., Bhatia A. L., 2003]. Выявлено понижение активности СОД у женщин в постменопаузе [Guemouri L., et al., 1991; Bolzan A. D. et al., 1997]. Поскольку в этот период характерно отсутствие функциональной активности яичников можно полагать, что понижение активности СОД у пожилых женщин обусловлено выраженным снижением уровня эстрогенов в данный период, т. е. можно думать о стимулирующем эффекте эстрогенов на активность СОД.

Имеются данные о возможной роли тиреоидных гормонов в регуляции активности АОФ [Ещенко Н. Д. с соавт., 1998; Туктанов Н. В., 2004; Никитченко Ю. В. с соавт., 20056; Ещенко Н. Д. с соавт., 2007]. Однако практически отсутствует информация о роли гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГТАС) в регуляции активности АОФ в физиологических условиях.

В то же время, исследованиями, проведенными ранее в лаборатории эндокринологии ГУ НИИ медицинской приматологии РАМН, было выявлено, что в процессе старения у человека и обезьян в плазме периферической крови формируется выраженный стероидный дисбаланс, который играет важную роль в развитии возрастных инволютивных процессов и возрастной патологии [Анциферова Н. Д., 1997; Гончарова Н. Д., 1997а; 19976; Goncharova N. D., Lapin В. А., 2000; 2002; Goncharova N. D. et al., 2000; Гончарова Н. Д. с соавт., 2002; Гончарова Н. Д., Лапин Б. А., 2005]. В частности, было отмечено резкое снижение при старении продукции дегидроэпиандростерона (ДГА) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАС), что приводит к выраженному увеличению соотношения в крови молярных концентраций кортизола (F) и ДГА, ДГАС, т. е. (Р)/ДГА+ДГАС - биомаркера старения организма и развития возрастной патологии.

С другой стороны, известно, что кортикостероиды, для человека и обезьян, в первую очередь кортизол, являются ключевыми регуляторами клеточного апоптоза, митозов, воспаления и других важных физиологических процессов в которых АФК предположительно также играют важную роль [Scheller К. et al., 2003; Butcher S. К. et al., 2005; Long F. et al., 2005; Schmidt A. J. et al., 2005]. Появляется все больше данных, указывающих на важную роль адреналовых андрогенов в регуляции тех же самых физиологических процессов, в регуляции которых участвует F и АФК [Spencer N. F. L. et al., 1995; Schmidt M. et al., 2000; Wang M. J. et al., 2001;

Butcher S. К. et al., 2005]. В частности, имеются данные, что ДГА и ДГАС ингибируют процессы воспаления, канцерогенез, атеросклероз, по крайней мере, частично, путем ингибирования НАДФН-зависимого формирования свободных радикалов кислорода [Schwartz A. G., Pashko L. L., 2004]. Однако имеется мало информации о регуляции продукции или утилизации АФК in vivo с помощью кортикостероидов. Большинство исследований в этой области были выполнены на клеточных культурах или при введении фармакологических доз гормонов лабораторным грызунам [Pereira В. et al., 1995; Scheller К. et al., 2003; Long F. et al., 2005; Schmidt A. J. at al., 2005]. Между тем, приматы существенным образом отличаются от грызунов по их гормональной регуляции и уникальны в отношении секреции ДГАС [Hornsby P. J., 1995; Анциферова Н. Д., 1997; Goncharova N. D., Lapin В. А., 1999; Гончарова Н. Д. с соавт., 2002; Соллертинская Т. Н., с соавт., 2003; Гончарова Н. Д., Лапин Б. А., 2005 Соллертинская Т. Н., с соавт., 2007]. Таким образом, касаясь таких проблем, как гормональная регуляция и гормональная заместительная терапия, предпочтительнее использовать лабораторных приматов в качестве модели.

Важное значение представляет также изучение в эксперименте на лабораторных приматах регулирующего влияния пинеальной железы на активность АОФ. Это обусловлено тем, что такого рода работы на приматах отсутствуют, а имеющиеся в литературе данные о стимулирующем влиянии мелатонина были получены в эксперименте на мелких лабораторных животных (мыши, крысы). В то же время проводить экстраполяцию данных, полученных в эксперименте на грызунах, на человека вряд ли возможно. Это обусловлено тем, что основное физиологическое значение мелатонина связано с регуляцией циркадных ритмов различных физиологических процессов, приведение их в соответствие с природным ритмом свет-темнота (день-ночь) [Чазов Е. И., Исаченков В. А., 1974; Гончарова Н. Д. с соавт., 2002; Хавинсон В. X., Голубев А. Г., 2002; Венгерин А. А., 2005; Кветная Т. В. с соавт., 2005; Goncharova N. D. et. al., 2005; Анисимов В. Н., 2007;

Гончарова Н. Д. с соавт., 2007]. В то же время, как известно, грызуны, в отличие от человека и приматов, ведут ночной образ жизни. В этой связи представляется актуальным изучение роли мелатонина в регуляции активности АОФ на модели лабораторных приматов.

Целью настоящей работы явилось изучение регулирующего влияния ГГАС и пинеальной железы на активность ферментов антиоксидантной защиты и особенности этого регулирующего влияния в процессе старения на модели лабораторных приматов - макак резусов (М. mulatta).

Основные задачи исследования:

1. Исследовать влияние ГГАС на активность антиоксидантных ферментов (СОД, ГР, ГП, ГТ) в эритроцитах периферической крови у самок макак резусов разного возраста в базальных условиях с учетом циркадного ритма активности ГГАС.

2. Исследовать реакцию ГГАС и АОФ на острое психоэмоциональное стрессорное воздействие, произведенное в разное время суток у самок макак резусов разного возраста, и изучить корреляции между стресс-реактивностью кортикостероидных гормонов и АОФ.

3. Изучить активность АОФ (ГР, ГП, ГТ) в эритроцитах периферической крови у самок макак резусов разного возраста в ответ на введение АКТГ и дексаметазона.

4. Исследовать корреляции между характером циркадных изменений уровня мелатонина в плазме периферической крови и активностью АОФ (ГР, ГП, ГТ) в эритроцитах периферической крови у самок макак резусов разного возраста.

5. Изучить эффекты эпиталона (синтезирован в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН) на базальную активность АОФ в эритроцитах периферической крови у старых самок макак резусов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для молодых самок макак резусов характерно существование выраженного циркадного ритма активности СОД, тесно коррелирующего с циркадным ритмом уровней F и ДГАС в плазме периферической крови. При старении наблюдается существенное сглаживание циркадных ритмов, как для активности СОД, так и для кортикостероидов.

2. В ответ на острое стрессорное воздействие активируется как ГТАС, так и активность АОФ (главным образом ГР). Степень их активации зависит от времени суток: в послеполуденное и вечернее время стресс-реактивность ГГАС и ГР выше, чем в утренние часы. При старении циркадный ритм стресс-реактивности ГГАС и активности АОФ сглаживается. Выявлены выраженные возрастные различия при нанесении стрессового воздействия в 15.00: у молодых животных стресс-реактивность ГГАС и ГР выше по сравнению со старыми животными.

3. Введение эпиталона приводит к снижению интенсивности перекисной хемилюминесценции и увеличению активности глутатионзависимых антиоксидантных ферментов (ГП, ГР, ГТ) наряду с повышением концентрации мелатонина в вечерние и ночные часы в крови у старых самок макак резусов.

4. Макаки резусы - перспективная модель для изучения проблем возрастных изменений функций ГТАС, пинеальной железы и системы антиоксидантной защиты, а также для тестирования фармакологических препаратов, направленных как на коррекцию возрастных нарушений эндокринных функций, так и системы антиоксидантной защиты.

Научная новизна работы. Впервые выявлено, что существует выраженный суточный ритм активности СОД в эритроцитах периферической крови у молодых самок макак резусов, который тесно коррелирует с суточными изменениями концентрации кортикостероидов в плазме крови. При старении происходит сглаживание суточного ритма уровней F и ДГАС в периферической крови и наблюдается тенденция к сглаживанию суточного ритма активности СОД.

Впервые установлено, что в ответ на острое стрессорное воздействие резко возрастает активность эритроцитарной ГР. При этом выявлена тесная корреляция между динамикой уровня кортикостероидов (F и ДГАС) в периферической крови и динамикой активности ГР. Более того, установлено, что более выраженный ответ со стороны ГГАС и активности ГР наблюдается при нанесении стрессорного воздействия в 15.00, чем в 9.00. При старении происходят нарушения в циркадном ритме стресс-реактивности ГГАС, что сопровождается сходными нарушениями в стресс-реактивности ГР.

В ответ на введение АКТГ и дексаметазона происходят изменения в активности ГР, которые коррелируют с динамикой концентрации кортикостероидов в плазме крови. .

Десятидневный курс эпиталона в дозе 10 мкг/сутки старым животным приводит к увеличению активности ГП и тенденции к увеличению активности ГР и ГТ наряду с понижением интенсивности перекисной хемилюминесценции, отражающей ослабление процессов образования АФК в эритроцитах.

Теоретическое и практическое значение работы. Результаты исследования вносят существенный вклад в понимание основных закономерностей нарушений функции ГГАС, пинеальной железы и системы антиоксидантной защиты при старении и роли этих нарушений в формировании возрастных инволютивных процессов, а также развития возрастной патологии.

Обосновано использование макак резусов в качестве адекватной биологической модели для изучения проблем физиологического старения человека и возрастной патологии.

Большое теоретическое и практическое значение представляют данные о существовании циркадного ритма активности эритроцитарной СОД и об участии ГГАС в регуляции этого процесса.

Как практический, так и теоретический интерес представляют полученные данные о подъеме активности эритроцитарной ГР в ответ на острое стрессорное воздействие, а также о существовании циркадного ритма в стресс-реактивности ГР, тесно коррелирующего с циркадным ритмом в стресс-реактивности ГГАС. При старении циркадианные ритмы стресс-реактивности ГР и ГГАС сглаживаются, но выявляются выраженные возрастные различия в стресс реактивности как ГР, так и ГГАС - в ответ на стресс (в 15.00 выше у молодых животных по сравнению со старыми животными). Выявленное понижение активности ГР у старых животных в условиях стресса в послеполуденное и вечернее время может иметь важные патофизиологические последствия. В частности, понижение активности ГР способствует понижению уровня восстановленной формы глутатиона, нарушению редокс гомеостаза эритроцитов, надежности антиоксидантной защиты и повышению интенсивности ПОЛ. В результате этих изменений возможно нарушение физико-химических свойств плазмалеммы эритроцитов и нарушение их подвижности. Последнее может приводить к нарушению доставки кислорода к тканям, испытывающим повышенную потребность в кислороде в условиях острого психоэмоционального стресса.

Эпиталон - перспективный препарат для коррекции нарушений надежности антиоксидантной ферментной защиты у старых индивидуумов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на научно-практической Конференции «Медицина будущего» (Краснодар-Сочи, 2002), конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003), III конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2003), IV Национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (Киев, 2005), I съезде физиологов стран СНГ (Дагомыс, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006), VII международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006), VIII Конгрессе международного общества по адаптивной медицине (Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Перспективные направления использования лабораторных приматов в медико-биологических целях» (Сочи-Адлер, 2006), VI Европейском конгрессе международного общества геронтологии и гериатрии (Санкт-Петербург, 2007). По материалам диссертации опубликовано 16 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов и 2-х глав собственных исследований. Список цитированной литературы включает 68 отечественных и 148 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 17 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Социология медицины», Шмалий, Алла Вячеславовна

102 ВЫВОДЫ

1. У молодых самок макак резусов существует выраженный цнркадный ритм активности эритроцитарной супероксиддисмутазы с максимальной активностью в 10.00 ч и минимальной в 22.00 ч, который тесно коррелирует с уровнями кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата в плазме периферической крови. При старении происходит сглаживание циркадных ритмов активности супероксиддисмутазы в эритроцитах и уровня кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата в плазме периферической крови.

2. Активность эритроцитарной глутатионредуктазы закономерно увеличивается в ответ на острое стрессорное воздействие. Степень увеличения активности глутатионредуктазы у молодых животных зависит от времени суток и определяется стресс-реактивностью гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. При старении происходит сглаживание циркадных ритмов реакции глутатионредуктазы на острое стрессорное воздействие при одновременном сглаживании стресс-реактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

3. Активность эритроцитарной глутатионредуктазы увеличивается в ответ на введение АКТГ и дексаметазона.

4. Курс эпиталона (10 дней в дозе 10 мкг/животное/сутки) старым животным приводит к увеличению уровня мелатонина в плазме периферической крови в ночное время, повышению активности глутатионзависимых антиоксидантных ферментов и снижению интенсивности перекисной хемилюминесценции.

5. Макаки резусы - перспективная модель для изучения проблем взаимосвязи возрастных изменений эндокринных функций и надежности антиоксидантной защиты, а также для тестирования фармакологических препаратов, направленных на коррекцию возрастных нарушений, как эндокринных функций, так и системы антиоксидантной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные дают основание полагать, что нормализация гормонального статуса у людей с преждевременным старением может привести к нормализации системы антиоксидантной защиты организма. Этот подход может лежать в основе разработки схем, направленных на нормализацию процессов транспорта кислорода в условиях острого стресса.

2. Эпиталон можно использовать для коррекции возрастных нарушений антиоксидантной ферментной защиты.

3. Полученные результаты могут быть использованы при чтении курса лекций по геронтологии, эндокринологии, нормальной и патологической физиологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шмалий, Алла Вячеславовна, 2007 год

1. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: «Наука», 2003. - 468 с.

2. Анисимов В. Н. Современные представления о природе старения // Тезисы докладов XX съезда Физиологического общества им. И. П. Павлова. Москва.: «Русский врач», 2007. - С. 11.

3. Анисимов В. Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. 2000. - 4. - С. 55-74.

4. Анциферова Н. Д. Функция стероидпродуцирующих желез при старении, хроническом стрессе и коррекция репродуктивных нарушений // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук: 14.00.16-Новосибирск, 1997. 39 с.

5. Арутюнян А. В., Дубинина Е. Е., Зыбина Н. Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма //Методические рекомендации. СПб.: «Фолиант», 2000. - 104 с.

6. Арчаков А. И., Мохосоев И. М. Модификация белков активным кислородом и их распад // Успехи химии. 1989. - Т. 54, № 2. - С. 179186.

7. Бондаренко Jl. О., Сомова О. В., Овсяннжов С. С. Вплив мелатоншу на лшщний обмш, перекисне окисления лшщ1в та систему антиоксидантного захисту // Ендокринолопя. 1999. - Т. 4, № 2. - С. 208.

8. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

9. Владимиров Ю. А., Азизова О. А., Деев А. И., Козлов А. В., Осипов А. Н., Рощупкин Д. И. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1991. - Т. 29. - 250 с.

10. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И., Перекисное окисление липидов в биомембранах // М.: Наука, 1972. 272 с.

11. Гончаров Н. П., Кация Г. В., Нижник А. Н. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение // М.: «Адамантъ», 2004. -160 с.

12. Гончаров Н. П., Колесникова Г. С. Кортакостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение // М.: «Адамантъ», 2002. -180 с.

13. Гончарова Н. Д. Гормональная функция надпочечниковых и половых желез у человека и обезьян в процессе старения. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1997. - Т. 1. - С. 46 — 58. (а)

14. Гончарова Н. Д. Гормональная функция надпочечных желез у человека и обезьян при гемобластозах и в процессе старения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 8. - С. 207-210. (б)

15. Гончарова Н. Д., Венгерин А. А., Шмалий А. В., Хавинсон В. X. Пептидная коррекция возрастных нарушений функции эпифиза у обезьян // Успехи геронтологии. 2003. - Т. 12. - С. 121 - 127. (а)

16. Гончарова Н. Д., Коновалова Г. М. Стресс и его значение в процессах адаптации и патологии // Сочи., РИО СГУТиКД, 2002. - 32 с.

17. Гончарова Н. Д., Лапин Б. А. Адреналовые андрогены: возрастные особенности синтеза и регуляции продукции у человека и обезьян // Вестник Российской АМН. 2005. - Т. 8. - С. 44-50.

18. Гончарова Н. Д., Лапин Б. А., Хавинсон В. X. Возрастные нарушения эндокринных функций и возможные пути их коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 134, № 11. - С. 484-489.

19. Гончарова Н. Д., Оганян Т. Э., Венгерин А. А., Лапин Б. А. Функция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в процессе старения у приматов // Альманах геронтология и гериатрия. 2003. - Вып. 2. - С. 66-70. (б)

20. Гончарова Н. Д., Оганян Т. Э., Смелкова С. А. Влияние старения на стресс-реактивность коры надпочечников у лабораторных приматов. Зависимость от времени суток // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 141, № 3. - С. 345-348. (а)

21. Гончарова Н. Д., Смелкова С. А. Циркадные ритмы и старение у приматов // Тезисы докладов XX съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. М.: «Русский врач», 2007. - С. 30.

22. Гончарова Н. Д., Хавинсон В. X., Лапин Б. А. Пинеальная железа и возрастная патология (механизмы и коррекция) //-СПб.: «Наука», 2007. -168 с.

23. Гончарова Н. Д., Хавинсон В. X., Лапин Б. А. Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 131, № 4. - С. 466-468.

24. Гусев В. А., Панченко Л. Ф. Современные концепции свободнорадикальной теории старения // Нейрохимия. 1997. - Т. 14, № 1.-С. 14-29.

25. Дубинина Е. Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты // СПб.: «Медицинская пресса», 2006. - 400 с.

26. Ещенко Н. Д., Галкина О. В. Путилина Ф. Е. Участие гормонов в регуляции свободно-радикальных процессов в головном мозге // Тезисыдокладов XX съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. — М.: «Русский врач», 2007. С. 36.

27. Зенков Н. К., Ланкин В.З., Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты // М.: МАИК, Наука/Интерпериодика. 2001. - 343 с.

28. Кветная Т. В. Князькин И. В., Кветной И. М. Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии // СПб.: «ДЕАН». 2005. - 144 с.

29. Кветной И. М. Экстрапинеальный мелатонин: локализация и функциональная роль в желудочно-кишечном тракте // в книге Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта М., Советский спорт 2000.

30. Кобозева Н. В., Гуркин Ю. А. Перинатальная эндокринология // Л.: Медицина, 1986. 312 с.

31. Кольтовер В. К. Свободнорадикальная теория старения // Успех геронтологии. 2000. - Вып. 4. - С. 33-40.

32. Коркушко О. В., Лапин Б.А., Гончарова Н. Д., Хавинсон В. X., Шатило В. Б., Венгерин А. А., Антонюк-Щеглова И. А., Магдич Л. В.

33. Нормализующее влияние пептидов эпифиза на суточные ритмы мелатонина у старых обезьян и людей пожилого возраста // Успехи геронтологии. 2007. - Vol. 20, № 1. - С. 74-85.

34. Коркушко О. В., Хавинсон В. X, Шатило В. Б. Пинеальная железа: пути коррекции при старении // СПб.: Наука. 2006. - С. 204.

35. Коркушко О. В., Хавинсон В. X, Шатило В. Б., Магдич JI. В., Лабунец И. Ф. Суточные ритмы мелатонин образующей функции эпифиза у людей пожилого возраста // Успехи геронтологии. 2004. - Вып. 15. - С. 70 -75.

36. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. X. Цитомедины: 25 летний опыт экспериментальных и клинических исследований // СПб.: Наука. -1998.-С. 310.

37. Кулинский В. И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соросовский образовательный журнал. Биология. 1999. - 120 с.1

38. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии // СПб: «Фолиант», 2001. 736 с.

39. Никитченко Ю. В. Регуляция свободнорадикального окисления липидов в процессе старения организма липидов // Тезисы докладов «Биологические механизмы старения V международный симпозиум». -Харьков.: СПБ «Тарасенко», 2002. С. 38-39.

40. Осипов А. Н., Азизова О. А., Владимиров Ю. А. Активные формы кислорода и их роль в организме. 1990. - Т. 31. - С. 180-208.

41. Пустовалова JI. М. Практикум по биохимии // Ростов-на-Дону: «Феникс». 1999. - 544 с.

42. Розен В. Б. Основы эндокринологии // М.: Изд-во МГУ. 1994. - 384 с.

43. Северин Е. С. Биохимия //- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 784 с.

44. Сомова Е. В., Колодуб Ф. А., Бондаренко JI. А. Хронобиологические аспекты антиоксидантного действия мелатонина у старых крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 132, № 9. - С. 320-323.

45. Ткачук В. А. Клиническая биохимия // М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 360с.

46. Туктанов Н. В. Свободнорадикальное окисление у больных с тиреотоксикозом // Тезисы докладов XIX съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. СПб.: «Наука», 2004. - Т. 90, № 8. - С. 100-101.

47. Утко Н. Интенсивность метаболизма и активность супероксиддисмутазы и каталазы в популяциях молодых и старых дрозофил // Проблемы старения и долголетия: тези доклад1в IV нацюнального конгресу геронтолопв и repiaTpiB УкраТны. Ки1в, 2005. - С. 55.

48. Хавинсон В. X., Баринов В. А., Арутюнян А. В., Малинин В. В. Свободнорадикальное окисление и старение // СПб.: Наука, 2003. 327с.

49. Хавинсон В. X., Голубев А. Г. Старение эпифиза // Успехи геронтологии. 2002. - Вып. 9. - С. 67-72.

50. Хавинсон В. X., Морозов В. Г., Анисимов В. Н. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека // Успехи геронтологии. -1999. Т. 3.-С. 133-142.

51. Хавинсон В. X., Мыльников С. В. Влияние тетрапетида эпифиза на состояние антиоксидантной защиты у Drosophila melanogaster // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 129, № 4. - С. 420-422.

52. Чазов E. И., Исаченков В. А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции // М.: «Наука», 1974. 240 с.

53. Abate С., Patel L., Rauscher F. J. I., Curran T. Redox regulation of Fos and Jun DNA-binding activity in vitro // Science. 1990. - Vol. 249, № 4973. -P. 1157-1161.

54. Allen R. G., M. Tresini Oxidative Stress and Gene Regulation // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 463-499.

55. Alonso M., Collado P. S., Gonzalez-Gal lego J. Melatonin inhibits the expression of the inducible isoform of nitric oxide synthase and nuclear factor kappa В activation in rat skeletal muscle // J. Pineal Research. 2006. - Vol. 41, N1.-P. 8-14.43.

56. Angel P., Karin M. The role of Jun, Fos and AP-1 complex in cell-proliferation and transformation // Biochim. Biophys. Act. 1991. - Vol. 1072, №2/3.-P. 129-157.

57. Arendt J. Mammalian pineal rhythms // Pineal Res. Rev. 1985. - Vol. 3. - P. 161—213.

58. Arendt J. Melatonin and human rhythms // Chronobiol. Intern. 2006. - Vol. 23,N 1-2.-P. 21—37.

59. Asai M., Yoshinobu Y., Kaneko S. Cireadian profile of Per gene mRNA expression in the supraehiasmatic nucleus, paraventricular nucleus, and pineal body of aged rats // J. Neurosci. Res. 2001. - Vol. 66. - P. 1133—1139.

60. Aydogdu N., Erbas H., Atmaca G., Erten O., Kaymak К. T. Melatonin reduces nitric oxide via increasing arginase in rhabdomyolysis-induced acute renal failure in rats // Renal Failure. 2006. - Vol. 28, No 5. - P. 435-440.

61. Baek S.-H., Min J.-N., Park E.-M., Han M.-Y., Lee Y.-S., Lee Y. J., Park Y.-M. Role of small heat shock protein hsp25 in radioresistance and glutathione-redox cycle // J. Cell. Physiol. 2000. - Vol. 183. - P. 100 -107.

62. Bax В. E., Alam A. S. M. Т., Banerji В, Bax С. M. R., Bevis P. J. R., Stevens C. R., Moonga B. S., Blake D. R., Zaidi M. Stimulation of osteoclastic bone resorption by hydrogen peroxide // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1992.- V.183,N3.- P. 1153-1158.

63. Beal M. F. Neurochemical aspects of aging in primates // Neurobiol. Aging. -1993. Vol. 14, N 6. - P. 707—709.

64. Beckman К. В., Ames B. N. The free radical theory of aging matures // Physiol Rev. 1998. - Vol. 78, № 2. - P. 547-581.

65. Beige, F., Cinar, A., Selcuk, M. Effects of stress produced by adrenocorticotropin (ACTH) on lipid peroxidation and some antioxidants in vitamin С treated and nontreated chickens // South African J. Animal Sci. -2003-Vol. 33.-P. 201-205.

66. Bellipanni G., Di Marzo F., Blasi F., Di Marzo A. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: Our personal experience //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1057. - P. 393^102.

67. Blichert-Toft M. The adrenal glands in old age // In: Greenblatt. RB (ed) Geriatric Endocrinology: Aging. Raven Press, New York. 1978. - Vol 5. -P. 81-102.

68. Bolzan A. D., Bianchi M. S., Bianchi N. O. Superoxide Dismutase, Catalase and Glutathione Peroxidase Activities in Human Blood: Influence of Sex, Age and Cigarette Smoking // Clinical Biochemisty. 1997. - Vol. 30, № 6. - P. 449-454.

69. Boscoboinik D., Szewczyk A., Hensey C. Azzi A. Inhibition of cell proliferation by a-tocopherol. Role of protein kinase С // J. Biol. Chem. -1991.-Vol. 266, N 10. P.6188-6194.

70. Boutin J. A., Audinot V., Ferry G., Delagrange P. Molecular tools to study melatonin pathways and actions // Trends in pharmacological sciences. -2005. Vol. 26. - P. 412—419.

71. Butcher S. K. Killampalli V., Lascelles D., Wang K., Alpar E. K., Lord J. M. Raised Cortisol: DHEAS ratios in the elderly after injury: potential impact upon neutrophil function and immunity // Aging Cell. 2005. - Vol. 4. - P. 319-324.

72. Cadenas E., Davies K. J. A. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 29. - 222-230.

73. Chandra J., Samali A., Orrenius S. Triggering and Modulation of Apoptosis by Oxidative Stress // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 29. - P. 323-333.

74. Coto-Montes A., Boga J. A., Tomas-Zapico C., Rodriguez-Colunga M. J., Martinez-Fraga J., Tolivia-Cadrecha D., Menedez G., Hardeland R., Tolivia

75. D. Physiological oxidative stress model: Syrian hamster Harderian gland Sex differences in antioxidant enzymes // Free radical biology and medicine. -2001. - Vol. 30, № 7. - P. 785-792.

76. Danel Т., Touitou Y. Alcohol consumption does not affect melatonin circadian synchronization in healthy men // Alcohol and Alcoholism. 2006. -Vol. 41, N4.-P. 386-390.

77. Dawson D., Van den Heuvel C. J. Integrating the actions of melatonin on human physiology // Ann. Med. 1998. Vol. 30. - P. 95—102.

78. De La Lastra C. A., Cabeza J., Motilva M. J., Martin V. J. Melatonin protects against gastric ischemia-reperfusion injury in rats // J. Pineal Res. 1997. -Vol. 23. - P. 47 - 52.

79. Deme D., Doussiere J., De Sandro V., Dupuy C., Pommier J., Virion A.о i

80. The Ca / NADPH-dependent H202 generator in thyroid plasma membrane: Inhibition by diphenyleneiodonium // Biochem. J. 1994. -Vol. 301. (Pt 1).-P.75-81.

81. Djeridane Y. Charbuy H., Touitou Y. Old rats are more sensitive to photoperiodic changes // Experimental gerontology 2005. - Vol. 40, Iss. 5. -P. 403-408.

82. Djeridane Y., Khavinson V. Kh., Anisimov V. N., Touitou Y. Effect of a synthetic pineal tetrapeptide (Ala-Glu-Asp-Gly) on meiatonin secretion by the pineal gland of young and old rats // J. Endocrinol. Invest. 2003. - Vol. 26, N 3.-P. 211—215.

83. Dubocovich M. L., Rivera-Bermudez M. A., Gerdin M. J., Masana M. I. Molecular pharmacology, regulation and function of mammalian melatonin receptors // Front Biosci. 2003. Vol. 8. P. dl093—dl 108.

84. Dupuy C., Virion A., Ohayon R., Kaniewski J., Deme D., Pommier J. Mechanism of hydrogen peroxide formation catalyzed by NADPH oxidase in thyroid plasma membrane // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266, N6. - P. 3739-3743.

85. Ekmekcioglu С. Melatonin receptors in humans: biological role and clinical relevance // Biomedicine and Pharmacotherapy. 2006. - Vol. 60, N3. - P.97-108.

86. Elliott S.J., Meszaros J.G., Schilling W.P. Effect of oxidant stress on calcium signaling in vascular endothelial cells // Free Radic. Biol. Med. 1992. - Vol. 13, N6. - P.635-650.

87. Escobedo J., Pucci A. M., Koh T. J. Hsp25 protects skeletal muscle cells against oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2004. - Vol. 37. - P. 1455 - 1462.

88. Fehrenbach E., Niess A. M., Schlotz E., Passek F., Dickhuth H-H., Northoff H. Transcriptional and translational regulation of heat shock proteins in leukocytes of endurance runners // J. Appl. Physiol. 2000. - Vol. 89. - P. 704 -710.

89. Ferrari E., Magri F., Locatelli M., Balza G., Battegazzore C., Guzzoni G., Fioravanti M., Solerte S. B. Chrono-neuroendocrine markers of the aging brain //Aging clin. exp. res. 1996. - Vol. 8. - P. 320-327.

90. Fischer T. W., Zbytek В., Sayre R. M. et al. Melatonin increases survival of HaCaT keratinocytes by suppressing UV-induced apoptosis // J Pineal Research. 2006. - Vol. 40, N 1. - P. 18 - 26.

91. Foster R.G. Neurobiology: bright blue times // Nature. 2005. - Vol. 433. - P. 698-699.

92. Ganguly S., Gastel J. A., Weller et al. Role of a pineal cAMP-operated arylalkylamine N-acetyltrasferase/14-3-3 binding switch in melatonin synthesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 8083-8088.

93. Geiszt M. NADPH oxidases: new kids on the block // Cardiovascular Research. 2006. - Vol. 71. - P. 289-299.

94. Goncharova N. D. Age-related differences in the regulation of dehydroepiandrosterone sulfate levels in peripheral blood plasma of monkeys //Bull. Exp. Biol. Med.- 1993.-Vol. 116.-P. 1498-1502.

95. Goncharova N. D. Hormonal function of the adrenal glands in humans and monkeys during hemoblastoses and aging // Bull. Exp. Biol. Med. 1997. -Vol. 124.-P. 804-807.

96. Goncharova N. D. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and antioxidant enzymes: Circadian rhythms, stress, and aging // Frontiers in Neuroendocrinol. 2006. - Vol. 27. - P. 52 - 53.

97. Goncharova N. D., Bogatyrenko T. N., Lapin B. A. Impact of aging on hormonal regulation on antioxidant enzyme activities // In VI European Congress: Healthy and active ageing for all Europeans. Saint Petersburg. -2007. - P. 34.

98. Goncharova N. D., Lapin B. A. Changes of hormonal function of the adrenal and baboons of different age groups // Med. Primatol. 2000. - Vol. 29, N 1. -P. 26-35.

99. Goncharova N. D., Lapin B. A. Effects of aging on hypothalamic-pituitaiy-adrenal system function in non-human primates // Mech. Ageing Dev. 2002. -Vol. 123.-P. 1191-1201.

100. Goncharova N. D., Lapin B. A. Function of adrenal cortex in Macaca mulatta in different age groups // Baltic J. Lab. Anim. Sci. 1999. - Vol. 9. - P. 8085.

101. Goncharova N. D., Oganyan Т. E., Taranov Т. E. Functions of the hypothalamic-pituitary-adrenal system in aging in female monkeys // Neurosci. Behav. Phisiol. 2000. - Vol. 30.-P. 717-712.

102. Goncharova N. D., Vengerin A. A., Khavinson V. Kh., Lapin B. A. Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas // Experimental Gerontology. 2005. - Vol. 40. -P. 51-57.

103. Govitrapong P., Sawlom S., Ebadi M. The presence of delta and mu-, but not kappa or ORL1 receptors in bovine pinealocytes // Brain Research. 2002. -Vol. 951,N 1.-P. 23-30.

104. Green D. R., Reed J. C. Mitochondria and apoptosis // Science. 1998. - Vol. -28. - P. 1309-1312.

105. Greenberg L. H., Weiss B. a-adrenergic receptors in aged rat brain: reduced number and capacity of pineal to develop supersensitivity // Science. 1978. -Vol. 201.-P. 61—63.

106. Guemouri L., Artur Y., Herbeth В., Jeandel C., Cuny G., Siest G. Biological variability of superoxide-dismutase, glutathione-peroxidase and catalase in blood//Clinical chemistry. -1991. Vol. 37.-P. 1932-1937.

107. Gusek W. Histology of the pineal gland in the elderly human //Aktuelle Gerontol. 1983. - Vol. 13, N 3. - P. 111—114.

108. Halliwell В., Packer L., Philipko L., Christen Y. Reactive oxygen species and the central nervous system. In: Free radical in the brain. Aging, neurological and mental disorders // Eds. Springer-Verlag, Berlin, N.Y., London. 1992. -P.21-40.

109. Hannibal J. Neurotransmitters of the retino-hypothalamic tract. // Cell Tissue Res. 2002. - Vol. 309. - P. 73-88.

110. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Circadian rhythms, oxidative stress, and antioxidative defense mechanisms // Chronobiol. Inter. 2005. — Vol. 27.-P. 119-130.

111. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // J.Gerontol. 1956. - V.ll, N3.- P.298-300.

112. Harman D. Extending functional life span // Exp. Gerontol. 1998. - Vol. 33. -P. 95-112.

113. Hermann M. Berger P. Hormonal changes in aging men: a therapeutic indication? // Experimental Gerontology. 2001. - Vol. 36, N 7. - P. 10751082.

114. Hornsby P. J. Biosynthesis of DHEAS by the human adrenal cortex and its age-related decline // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 775. - P. 29-46.

115. Horton Т. H. Yellon S. M. Aging, reproduction, and the melatonin rhythm in the Siberian hamster// Journal of Biological Rhythms. 2001.-Vol. 16, N3. -P. 243-253.

116. Itoh M. Т., Hosaka Т., Takahashi N., Ishizuka B. Expression of luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor in the rat pineal gland // Journal of Pineal Research 2006. - Vol. 41, N 1. - P. 35-41.

117. Jengeieski С A., Powers R. E., O'Connor D. Т., Price D. L. Noradrenergic innervation of human pineal gland: abnormalities in aging and Alzheimer's disease // Brain Res. 1989. - Vol. 481. - P. 378—382.

118. Ji L. L. Antioxidant enzyme response to exercise and aging // Med. Sci. Sports Exerc. 1993. - Vol. 2. - P. 225 - 231.

119. Johnson R. M., Goyette Jr. G., Ravindranath Y., Ho Y.-S. Hemoglobin autoxidation and regulation of endogenous H2O2 levels in erythrocytes // Free Radic. Biol. Med. 2005. - Vol. 39. - P. 1407-1417.

120. Jones D. P., Mody V. C., Carlson J. L., Lynn M. J., Sternberg P. Redox analysis of human plasma allows separation of pro-oxidant events of aging fromdecline in antioxidant defenses // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol. 33.-P. 1290- 1300.

121. Kalsbeek A., Buijs R.M. Output pathways of the mammalian suprachiasmatic nucleus: coding circadian time by transmitter selection and specific targeting // Cell Tissue Res. 2002. - Vol. 309. - P. 109-118.

122. Khavinson V. Kh. Peptides and Ageing // Neuroendocrinology Letters. -2002. Vol. 23 (Suppl. 3). - P. 144.

123. Khavinson V., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. 2001. - Vol. 22. - P. 251 - 254.

124. Kim B.-Y., Hun M.-J., Chung A.-S. Effects of reactive oxygen species on proliferation of Chinese hamster lung fibroblast (V79) cells // Free Radic. Biol. Med. 2001. - V. 30, N6. - P.686-698.

125. Klein D. C, Coon S. L., Roseboom P. H. et al. The melatonin rhythm generating enzyme: molecular regulation of serotonin N-acetyltransferase in the pineal gland // Rec. Progr. Hormone Res. 1997. - Vol. 52. - P. 307—358.

126. Kozina L. S., Arutjunyan A. V., Khavinson, V. Kh. Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland // Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. -2007.-Vol. 1.-P. 213-216.

127. Kruijver F. P. M., Swaab D. F. Sex hormone receptors are present in the human suprachiasmatic nucleus // Neuroendocrinology. 2002. - Vol. 75, N 5.-P. 296-305.

128. Kuchel G. A., Rowe W., Meaney M. J., Richard C. Neurotrophin receptor and tyrosine hydroxylase gene expression in aged sympathetic neurons // Neurobiol. Aging. 1997. - Vol. 18. - P. 67-79.

129. Long F., Wang Y. X., Liu L., Zhou J., Cui R. Y., Jiang C. L. Rapid nongenomic inhibitory effects of glucocorticoids on phagocytosis and superoxide anion production by macrophages // Steroids. 2005. - Vol. 70. - P. 55-61.

130. Maher P. The effects of stress and aging on glutathione metabolism // Ageing Res. Rev. 2005. - Vol. 4. - P. 288 - 314.

131. Manda K., Bhatia A. L. Melatonin-induced reduction in age-related accumulation of oxidative damage in mice // Biogerontology. 2003. - Vol. 4, N3.-P. 133-139.

132. Markey S. P., Higa S., Shih S. et al. The correlation between plasma melatonin levels and urinary 6 -hydroxymelatonin excretion // Clin. Chim. Acta. 1985. - Vol. 150. - P. 221 - 225.

133. Martin V. Sainz R. M., Mayo J. C., Antolin I., Herrera F., Rodriguez C. Daily rhythm of gene expression in rat superoxide dismutases // Endocr. Res. -2003.-Vol. 29.-P. 83-95.

134. Massafra С., Gioia D., De Felice C., Muscettola M., Longini M., Buonocore G. Gender-related differences in erythrocyte glutathione peroxidase activity in healthy subjects // Clinical endocrinology. 2002. - Vol. 57, N 5. - P. 663-667.

135. Mayo J. C., Sainz R. M., Antolin I., Herrera F., Martin V., Rodriguez C. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression // Cellular and molecular life sciences. 2002. - Vol. 59, N 10. - P. 1706-1713.

136. McCann S. M., Mastronardi C, De Laurentiis A., Rettori V. The nitric oxide theory of aging revisited // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. Vol. 1057. - P. 64— 84.

137. McCord J. M., Edeas M. A. SOD, oxidative stress and human pathologies: a brief history and a future vision // Biomed. Pharmacother. 2005. - Vol. 59. -P. 139-142.

138. Metzler D. E. Biochemistry // New York — San Francisco -London, Academic Press, Inc. 1977. - Vol. 3. - P. 266-275.

139. Moller M., Baeres F. M. M. The anatomy and innervation of the pineal gland // Cell Tissue Res. 2002. - Vol. 309. - P. 139-150.

140. Moore R.Y. Organization of the primate circadian system. // J. Biol. Rhythms. -1993.-Vol. 8.-P. 3-9.

141. Ozturk G., Coskun S., Erbas D., Altunkaynak B. Effect of melatonin treatment on serum and tissue zinc levels in rats // Jornal of Trace Elements in Experimental Medicine. -2002. Vol. 15, N 1. - P. 1 - 8.

142. Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G. J. M., Cardinali D.P., Poeggeler В., Hardeland R. Melatonin Nature's most versatile biological signal? // FEBS Journal. - 2006. - Vol. 273, N 13. - P. 2813 - 2838.

143. Papa S., Skulachev V. P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging // Mol. Cell. Biochem. 1997. - Vol. 174. - P. 305-319.

144. Peschke E., Bach A.G., Villbaurer E. Parallel signaling pathways of melatonin in the pancreatic beta-cell //J. Pineal Research. 2006. -Vol. 40, N2. - P. 184-191.

145. Pierpaoli W., Bulian D. The pineal aging and death program. I. Grafting of old pineals in young mice accelerates their aging // Journal of Anti-Aging Medicine. 2001. - Vol. 4, N 1. - P. 31 - 37.

146. Raza, F. S., Vinson, G. P. Adrenocortical expression of MnSOD // Endocr. Res. 2000. - Vol. 26. - P. 959-963.

147. Rebrin I., Kamzalov S., Sohal R. S. Effects of age and caloric restriction on glutathione redox status in mice // Free Radic. Biol. Med. 2003. - Vol. 35. -P. 626-635.

148. Reiter R. J. Experimental observations related to the utility of melatonin in attenuating age-related diseases // Успехи геронтологии. 1999. - Вып. 3. -С. 121 - 132.

149. Reiter R. J., Tan D. X., Allegra M. Melatonin: Reducing molecular pathology and dysfunction due to free radicals and associated reactants // Neuroendocrinology Letters. 2002. - Vol. 23. - P. 3-8

150. Reiter R. J., Tan D. X., Qi W. В., Manchester L. C., Karbownik M., Calvo J. R. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo // Biological signals and receptors. 2000. - Vol. 9, N 3-4. - P. 160-171.

151. Rigo A., Rotilio G. Polarographic determination of superoxide dismutase // Anal. Biochem. 1975. - Vol. 68. - P. 1-8.

152. Salvemini F., Franze A., Iervolino A., Filosa S., Salzano S., Ursini M. V. Enhanced glutathione levels and oxidoresistance mediated by 'increased glucose-6-phosphate dehydrogenase expression // J. Biol. Chem. 1999. -Vol. 274. - P. 2750-2757.

153. Santanavanich C., Chetsawang В., Ebadi M., Govitrapong P. Effects of D-l and D-2-dopamine receptor activation on melatonin synthesis inbovine pinealocytes // J. of Pineal Researh.-2003. Vol. 35, N3.-P. 169-176.

154. Sapolsky, R. M., Vogelman, J. H., Orentreich, N., Altmann, J., Senescent decline in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations in a population of wild baboons //J. Gerontol. 1993. - Vol. 48. - P. B196-B200.

155. Scheller K., Seibel P., Sekeris С. E. Glucocorticoid and thyroid hormone receptors in mitochondria of animal cells // Int. Rev. Cytol. 2003. - Vol. 222.-P. 1-61.

156. Schmidt A. J., Krieg J. C., Vedder H. Effects of steroid hormones on catalase activity in neuronal and glial cell systems // Europ. Neuropsychopharmacol. -2005.-Vol. 15.-P. 177-183.

157. Schmidt M., Kreutz M., Loffler G., Scholmerich J., Straub R. H. Conversion of dehydroepiandrosterone to downstream steroid hormones in macrophages // J. Endocrinol. 2000. - Vol. 16.-P. 161-169.

158. Schomerus C, Korf H. W. Mechanisms regulating melatonin synthesis in the mammalian pineal organ // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. - Vol. 1057. - P. 372—383.

159. Schwartz A. G., Pashko L. L. Dehydroepiandrosterone, glucose-6-phosphate dehydrogenase, and longevity // Ageing Res. Rev. 2004. - Vol. 3. - 171-187.

160. Schwartz, A. G., Pashko, L. L. Mechanism of cancer preventive action of DHEA. Pole of glucose-6-phosphate dehydrogenase // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1995.-Vol. 774.-P. 180-186.

161. Sewerynek E., Ortiz G. G., Reiter R. J., Pablos M. I., Melchiorri D., Daniels W. M. U. Lipopolysaccharide-induced DNA damage is greatly reduced in rats treated with the pineal hormone melatonin // Mol Cell Endocrinol. 1996. Vol. 117.-P. 183 - 188.

162. Sisodia R., Kumari S., Verma R. K., Bhatia A. L. Prophylactic role of melatonin against radiation induced damagein mouse cerebellum with special reference to Purkinje cells // Journal of Radiological Protection. 2006. - Vol. 26, N 2. - P. 227 - 234.

163. Slominski A., Fischer T. W., Zmijewski M. A., Wortsman J., Semak I., Zbytek В., Slominski R. M., Tobin D. J. On the role of melatonin in skin physiology and pathology // Endocrine. 2005. - Vol. 27, N 2. - P. 137-147.

164. Sohal R. S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. 1996. - Vol. 273. - P. 59-63.

165. Suda N., Morita L., Kuroda Т., Murota S. Participation of oxidative stress in the process of osteoclast differentiation // Biochim. Biophys. Acta. 1993. -Vol. 1157, N3. - P. 318-323.

166. Suzuki Y.J., Forman H.J., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol .22, № 1/2. - P.269-285.

167. Svvaab D. F., Fliers E., Partiman T. S. The suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia // Brain Res. 1985. -Vol. 342. - P. 37—44.

168. Tan D-X., Manchester L. C., Reiter R. J., Qi W., Kim S. J., El-Sokkary G. H. Ischemia reperfusion induced arrhythmias in the isolated rat heart Prevention by melatonin//Pineal Res. - 1998.-Vol. 25. - P. 184 - 191.

169. Thapan K., Arendt J., Skene D. J. An action spectrum for melatonin sup-ression: evidence for a novel non-rod, non-con photoreceptor system in humans // J. Physiol. 2001. - Vol. 535. - P. 261—267.

170. Touitou Y., Haus E. Alterations with aging of the endocrine and neuroendocrine circadian system in humans // Chronobiology International. -2000. Vol. 17, N 3. - P. 369 - 390

171. Wang H., Liu H., Liu R.-M. Gender difference in glutathione metabolism during aging in mice // Exp. Gerontol. 2003. - Vol. 3. - P. 507 - 517.

172. Wang M. J., Huang H. M., Chen H. L., Kuo J. S., Jeng К. C. Dehydroepiandrosterone inhibit lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in BV-2 microglia // J. Neurochem. 2001. - Vol. 77. - P. 830-838.

173. Watanabe A., Shibata S., Watanabe S. Circadian rhythm of spontaneous neuronal activity in the suprachiasmatic nucleus of old hamster in vitro // Brain Res. 1995. - Vol. 695. - P. 237—239.

174. Zhao Z. Y., Xie Y., Fu Y. R., Bogdan A., Touitou Y. Aging and the circadian rhythm of melatonin: A cross-sectional study of Chinese subjects 30-110 yr of age// Chronobiology international.-2002.-Vol. 19, N 6. P. 1171-1182.