Возрастной андрогенный дефицит (клиника, диагностика, лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Калинченко, Светлана Юрьевна

• Калинченко, Светлана Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Калинченко, Светлана Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ *

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 Роль uoipacniuro апдрогенного дефицита (ВАД) в патогене» старении у чужчнн

1.1. Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин

1.2.Современное состояние проблемы ВАЛ

12Л. Определение и распространенность ВАД

1.2-2-Патагенез ВАД .З.Влиянне ВАД на органы и системы органов

1.3.1.ВАЛ и его влияние на углеводный обмен и ннсул кнорсзистснтность

1,3-2-ВАД (1 сердечно-сосудистая система

1,3.3. В АД и костная ткань

1.3.4. ВАД н половая функция

1.3.5. ВАД н когнитивная функция SS

1.3,6. ВАД и предстательная железд

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА II Материалы н методы

2.1 .Планирование исследования 6Я

2.2,Клиническая характеристика больных

2,3-Методы исследования

2.3.1 .Андрологнческое обследование 2.3-1.1 .Опросник AM S {оценка андрог енного статуса мужчины) 2.3.1.2.Опросник IIEF {Международный индекс Эрсктнльной функции) 2 3-1 3.Опросник IPSS (Международная оценка нарушения мочеиспускания)

2.3.2 Антропометрические методы исследования

2-З.З.Гормональиое обследование

2.33. 1 .Проведение пробы с чХГ

2.3 3.2.Проведение пробы с ГтРГ

2.3-4. Биохимическое исследовал не

2.3.5. Диабетологическое обследовал не

2.3.6.А нал на снермограммы

2.3.7.Ииструментальиые методы исследования 2.3.7.1 МП гипофиза 2.3.7.2ТРУЗИ предстательной железы 2,3-7.3/ 1,оп л сро грчаф и я сосудов полового члена

2.3.8.Статнстические методы во

ГЛАВА Ш Результаты клинического, лабораторного и инструментального обслеловання няинентов с НАД

3.1 .Распространенность ВАД в зависимости от возраста

3 2.Оценка выраженности клинической симптоматики НАД в зависимости от возраста

3 3,Результаты андрологннеского обследования

3.4.Гормональные показатели пациентов с ВАД (Состояние гнпоталамо-гнпофизарной оси у пациентов с ВАД} 3.4 Л-Результаты пробы с чХГ 3.4.2.Результаты пробы с аналогом ГтРГ

3.5,Результаты MP Г гипофиза

ГЛАВА IV К. 1 и 11 нко-м етябол и чес кие ха ра ктернет нкн анлрогенного лефинита у пациентов е СД 2 тип*

4 1, Распространен кость анлрогенного дефицита у пациентов е СД 2 типа

4.2. Андрогенный дефицит и характер течения СД 2 типа

4 3. Влияние терапии. направленной на нормализацию содержания тестостерона на антропометрические показатели, на углеводный и лмпкдный обмены у naimetnoB с СД 2 типа

Глава V Клнинко-метаболичеекне характернстнки индроггниою дефицита у мужчин с ИБС

5Л Распространенность андрогенного дефицита у пациентов с ИБС

5.2.Взанмосвязь между андрогсииым дефицитом и показателями лнпндного обмена у пациентов с ИБС

53.Влняине терапии, направленной на нормализацию тестостерона на антропометрические показатели, лнпкдный и углеводный обмены у пациентов с ИБС З.З.ГВлшшне терапии чХГ на антропометрические показатели у пациентов с ИБС 53-2.Влияние стимулирующей терапнн чХГ на л и пнднын обмен у пациентов с ИБС 53.3.Влияине стимулирующей терапии чХГ на углеводный обмен у пациентов с ИБС 107 107 109 МО

ГЛАВА VI Опенка )ффск) iiiHiociK н безопасности различны* вариантов терапии, направленной на нормализацию содержании тестостерона у пациентов с ВАЛ

6.1 Гормональная терапия как патогенетическая терапия лечения нарушений половой функции у мужчин с ВАД 6. I J .Оценка эффективности гормональной монотерапнн, снлдеиафила цитрата и их комбинации в терапии зректцльной дисфункции v пациентов с ВАД

6.2.0цснкн эффективности н безопасности терапии транедермальным гелем Анлрогель

6.3-Оценка эффективности и безопасности стимулирующей терапии (чХГ, Овнтрель) 6.3 J .Оценка гормональной эффективности стимулирующей терапнн (чХГ. Овнтрель) 6.3.2,Оценка клинической эффективности чХГ, Овитрсль 6.3 3.Возможные причины сохранения эффекта стимулирующей терапии после окончания введения препарата

6.3.4.Оценка Безопасности применения ч\: б отношении ЦЩГОвКЛНОЙ ЧМЛОЗН 6.3.5.Оиенка МГС"- применения чХГ в . . . . jdejieibl

6.4. Оиенка влияние стнмулнруняцеК тертлнн (чХГ) н терапии эгаогеннымк аидропгндми (Сустзн D н "*' I на сперматогенез н объем ян чек.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

IIРАКТИЧЕСКНЕ РЕКОМЕНДАЦИИ I6S

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастной андрогенный дефицит (клиника, диагностика, лечение)»

Актуальность проблемы

В настоящее врем» изучение различных вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине. В первую очередь это связано с демографическими изменениями, произошедшими в обществе за последнее столетие - увеличением численности людей пожилого возраста наряду с увеличением продолжительности жизни Отмечено, что по сравнению с 1900 годом, число мужчин в мире в возрасте старше 65 лет увеличилось в 7 раз, а & возрасте старше 85 дет - в 31 раз [И.И.Бузнашвилн. Г.Л.Мельниченко, 2001 ]. В связи с этим становится понятным исключительная актуальность вопросов, связанных со здоровьем, а также качеством жизни людей пожилого возраста. Несмотря на общее увеличение продолжительности жизни, сохраняется драматическая ее разница между мужчинами и женщинами, которая составляет в среднем 8,5 лет (в России эта разница достигает тринадцати лет), что требует изучения вопросов старения у мужчин для поиска возможных методов преодоления данного разрыва. Несмотря на все успехи медицины, этот разрыв пока имеет тенденцию к увеличению.

Старение человека ассоциировано со снижением репродуктивной функции организма. Хотя, в свое время концепция заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в период менопаузы была встречена Со скептицизмом и равнодушием, сегодня необходимость такой терапии уже ни у кого не вызывает сомнения. Применение заместительной гормональной терапии половыми гормонами у женщин получило широкое распространение во всем мнре~ Научные данные и практический опыт подтвердили ее высокую эффективность в отношении целого ряда симптомов. И на фоне этого богатого практического н теоретического материала практически отсутствуют работы о возрастных гормональных изменениях у мужчин» несмотря на то, что существование возрастного снижения секреции тестостерона клетками Лейднга является научно доказанным фактом. На 8 сегодняшний день практических рекомендаций, относительно заместительной гормональной терапии у мужчин не так уж много.

В мировой практике интерес к проблеме андрогенлой недостаточности и методам, направленным на восстановление нормального уровня тестостерона растет с каждым днем: синтезируются не только новые препараты, но и создаются новые формы нх введения (пластыри, гели), которые, к сожалению, неизвестны на российском фармацевтическом рынке из-за невостребованное™. Под эгидой ВОЗ создано IS SAM - International Society for Study of Aging Male (Международное общество по изучению проблем старения у мужчин), которое ежегодно проводит международные конгрессы, посвященные исключительно проблемам старения у мужчин, среди которых вопрос андрогенного дефицита и его восполнения занимает ведущее место. Интерес к изучению возрастного снижения секреции анлрогенов у мужчин появился после опубликовании данных о том, что у каждого мужчины, начиная с 30 лет, происходит снижение уровня общего тестостерона на 0,4% в год, а свободного тестостерона - на 1,4% в год. Основное количество (около 98 %) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками состоянии: с альбумином и с глобулином, связывающим половые гормоны (секс-стсронд-связывающим глобулином СССГ; тестостерон-зстрадиол-сяязываюшнм глобулином ТЭСГ), Только около 2 % тестостерона находится в несвязанной, свободной форме, Биологически активной (биодоступной в англоязычной литературе bioavailabte) фракцией тестостерона являются свободная и связанная с альбумином фракции, (тем не менее, такое подразделение, в большей степени, основано на опытах на животных, в то время как доступность связанного с СССГ гормона для разных тканей человека выяснена не полностью). По данным Массачусстского исследования старения мужчин, уровень биодостулного тестостерона начинает снижаться уже с 30-35 лет со скоростью около 2*3% в год, а общего - с 50-55 лет на 0,8-1,6% в год [Feldman HR el al.2002).

Данное состояние определяют как синдром парциального андрогенного дефицита у пожилых мужчин (англ.: PADAM - partial androgen deficiency of aging male) или возрастной гнпогонадизм (age related hypogonadism),

Несмотря на то, что тестостерон является одним из основных анаболических гормонов у мужчин, роль его дефицита в патогенезе возрастных заболеваний игнорировалась. До недавнего времени изучению содержания тестостерона у больных с ожирением, сахарным диабетом, метаболическим синдромом и другими возрастными заболеваниями уделялось крайне мало внимания, хотя взаимосвязь между ожирением и пнюгонадизмом была известна и ранее. Однако в последние годы отмечается возросший интерес к этой проблеме и уже накоплены данные, подтверждающие не только взаимосвязь между избыточной массой тела и снижением уровня тестостерона у мужчин, но и демонстрирующие связь между инсулинорезистснтностыо и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением,

Рядом исследований было выявлено, что при дефиците тестостерона у мужчин имеет место ннсулинорезистеигность и гмпермнеулннемия, а введение препаратов тестостерона вызывало снижение уровня инсулина. исследовании TELECOM [Simon D et al. 1997] при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона н инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя н курения.

В Массачусетсом исследовании пожилых мужчин путем проспективного наблюдения за когортой (1156 человек) в возрасте 40-70 лет в течение 7-10 лет была выявлена корреляция между низкими уровнями свободного тестостерона, ГСПС н риском развития инсулинорезнстентности и СД 2 типа. Риск составлял 1.58 при снижении свободного тестостерона на I стандартное отклонение (3,9 нг/дл) н 1,89 для снижения ГСПС на I стандартное отклонение {15.8 нмольУл) (SteHato RK et al. 2000}. Таким образом, в данном исследовании были наглядно продемонстрированы новые данные о роли возрастных гормональных изменений, а именно снижении секреции тестостерона в разшггии инсулинорезистентности и сахарного диабета.

Отмечается отрицательная корреляция между уровнем тестостерона и ЛПНП, с одной стороны, а, с другой, известно, что синтез оксида азота -основного эндогенного ваэоднлататора является анлрогенэзвиснмым процессом, следовательно, дефицит тестостерона усугубляет течение ИБС.

Риск перелома шейки бедра, также во многом обусловленный возрастным андрогенным дефицитом, составляет 30%.

Наиболее трудными вопросами в проблеме возрастного аидрогенного дефицит являются вопросы диагностики и лечения. До сих пор не разработаны четкие диагностические критерии аозрастного андро ген но го дефицита, нерешенной задачей является лабораторная диагностика. Г? большинстве случаев для диагностики используют определение общего тестостерона» который является суммой свободного тестостерона, тестостерона связанного с ГСГ1С (глобулин, связывающий половые стероиды) и тестостерона связанного с альбумином, С возрастом повышается продукция в печени ГСПС, что с одной стороны усугубляет андрогснный дефицит, а с другой - может поддерживать содержание общего тестостерона в нормальных пределах.

Для разработки патогенетического подхода к лечению необходимы знания о патогенезе происходящих изменений, лежащих в основе возрастного андро ген но го дефицита. Однако до сих пор нет единого взгляда на состояние гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у пожилых мужчин. Так, в ряде работ отмечается возрастное повышение гонадотропинов, свидетельствующее о первичном характере возрастного гнпогонадизма, однако и других работах, продемонстрирован положительный ответ клеток Лейднга на проведение пробы с хорионическнм гоналотрапнном, сандетельствукмций о сохранности секреторной функции тестмкул.

Гормональная терапия возрастного аидрогенного дефицита, которая с одной стороны, является профилактикой развития целого ряда возрастных заболеваний, а с другой позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов до снх пор не нашла широкого применения. Остаются противоречия на сегодняшний момент и в вопросе влияния (положительного или отрицательного) заместительной терапии андрогенамн на некоторые системы мужского организма. Четко выявленным в большинстве исследований считается позитивное воздействие этих препаратов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жизненную энергию, менее четким - влияние на память и когнитивные функции (что, возможно, обусловлено сложностью опенки последних), Однако самые большие противоречия вызывают н одновременно являются основным тормозящим моментом в широком распространении терапии андрогенамн в пожилом возрасге существующие представления о ее негативном влиянии на предстательную железу [М, Carruthcrs, 2004] и лнпндный спектр крови (Ворслов Л.О,2006].

Таким образом, крайне высокая распространенность возрастного андрогеннаго дефицита и его негативное влияние на возникновение н течение целого ряда возрастных заболеваний с одной стороны, а также малочисленность работ посвященных патогенезу данного состояния, отсутствие четких диагностических критериев, отсутствие патогенетических подходов к лечению, а также противоречивость накопленных данных в отношении эффективности и безопасности проведения заместительной гормональной терапии у мужчин требуют тщательного изучения всех аспектов данной проблемы.

Цель н задачи исследования

Цаью настоящей работы является оценка возрастного изменения состояния гипогаламо-гнпофнзарно-тестикудярной оси у мужчин, а также разработка эффективных и безопасных методов проведения гормональной терапии, направленной на повышение содержания тестостерона у мужчин с ВАД.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Оценить состояние гиноталамо-ппюфнчарно-тестнкулярнон системы у мужчин с андро генным дефицитом;

2. Определить ведущие клинические симптомы ВАД;

3. Разработать алгоритмы диагностики ВАД

4. Оценить распространенность андрогенного дефицита у мужчин с хроническими соматическими заболеваниями (сахарный диабет 2 типа, ИБС) и взаимосвязь между снижением секреции тестостерона и метаболическими показателями (углеводным и ли пили им обменами), а также нарушениями половой функции;

5. Разработать оптимальные схемы лечения ВАД;

6. Оценить безопасность терапнн ВАД в отношении предстательной железы.

На> чилн новшма работы

В представленной работе впервые проведена оценка состояния гнпоталамо-гипофнзарно-тестнкулярной оси у мужчин разных возрастных групп, включающая инструментальные (МРТ гипофиза) и гормональные методы обследования, позволившая выявить ведущую роль дисфункции гнлоталамо-гипофнэарной системы в патогенезе ВАД, Показано отсутствие повышения уровней гонадотропинов при ВАД у мужчин моложе 70 лет, что, наравне с положительными результатами стимуляцнонных проб с чХГ, и ГтРГ, а также уменьшением размеров гипофиза свидетельствует о вторичном характере возрастного снижения секреции андрогенову мужчин.

Разработан алгоритм диагностики В АД.

Впервые показана крайне высокая распространенность андрогенного дефицита у мужчин с хроническими соматическими заболеваниями, достигающая 6\% среди мужчин С ИБС и 68,3% среди мужчин с СД 2 тина.

Предложен принципиально новый способ лечения ВАД стимулирующая терапия, направленная на повышение секрсиин эндогенного тестостерона. Впервые проанализированы клинические эффекты и определена эффекта вность и безопасность использования хорноннческого гонадотрогшна, как патогенетической терапии ВАД у пациентов с вторичным характером гиногонаднзма и покатаны ее преимущества по сравнению с заместительной терапией андрогенамн, выражающиеся а отсутствии негативного влияния на сперматогенез н размеры тсстнкул.

Показана роль дефицита тестостерона в неэффективности терапии ингибиторами ФДЭ-5 типа у мужчин с андрогенным дефицитом и ЭД Впервые в мире предложена комбинированная терапия андрогенамн и ингибиторами ФДЭ-5 типа влечении ЭД

Практическая значимость работы

1. На основании оценки гихюталамо- птоф нзарио-тестн кул я рноЙ оси разработки гормональные диагностические маркеры ВАЛ'

2. Показан полиморфизм клинической симптоматики ВАД у мужчин.

J. Установлена, что диссоциация темпов снижения общего и свободного тестостерона обусловлена возрастным увеличением уровня ГСПС, обуславливающего еще большее снижение уровня свободного тестостерона. Сохранение в ряде случаев общего тестостерона в нормальных пределах требует комплексного подхода и диагностике, включающего наравне с оценкой клинической картины, определение уровня ГСПС для расчета свободного тестостерона.

4. Показана эффективность и безопасность проведения гормональной терапии, направленной на повышение содержания тестостерона у мужчин, что позволяет рекомендовать данный метод в широкую практику.

5. Предложен новый метод проведения гормональной терапии ВАЛ - стимулирующая терапия хорноническим гонадотропнном, основанный на сохранении секреторной способности клеток Лейлнга у большей части мужчин.

6. Предложен комбинированный подход в лечении ЭД у пациентов с андрогенным дефицитом с применением акдрогсков и ингибиторов ФДЭ-5 тнпа.

7. Установлена высокая (68,3%), увеличивающаяся с возрастом распространенность андрогенного дефицита как среди мужчин с СД 2 типа, так н среди мужчин с ИБС (61%),

8. Показано негативное влияние андрогенного дефицита на течение сахарного диабета и ИБС, что требует изменения подходов к лечению данных заболеваний, включающее проведение терапии, нормализующей содержание тестостерона,

9 Подтверждена валндность опросника AMS по оценке андрогеиного статуса мужчина дли ориентировочного выявления и мониторинга клинических проявлений андрогеиного дефицита.

Основные положения* выносимые на защиту

L В АД - физиологичное состояние, которое, однако, может вызывать или усугублять возрастные изменения в органах н системах, что ведет к ухудшению качества жизни.

2. Ведущую рать в патогенезе НАД У мужчин молодого и среднего возраста играет дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы,

3. Учитывая преимущественно вторичный характер В АД. у пациентов молодого н среднего возраста с сохраненными секреторными возможностями тести кул. терапией выбора является стимулирующая терапия Хорноничсскнм гонадотропнном, направленная на синтез эндогенного тестостерона.

4 Стимулирующая терапия является безопасной и эффективной, а также обладает рядом преимуществ по сравнению с терапией экзогенными андрогенамн, такими как отсутствие негативного влияния на сперматогенез и отсутствие гипоплазии тести кул.

5, У пациентов пожилого и старческого возраста ВАД носит смешанный характер, что ведет к снижению ответа на стимулирующую терапию, в связи с чем терапией выбора являются экзогенные андрогенные препаратЫ

6, У мужчин с анлрогенным дефицитом и ЭД, не отвечающих на монотсрапию анлрогенами, необходимо проводить комбинированную терапию андрогенами и ингибиторами ФДЭ-5 типа, причем начинать необходимо с терапии, направленной на восстановление содержания тестостерона.

7, Отмечается высокая распространенность аидрогенного дефицита среди мужчин с СД 2 типа, достигающая 68*3%, и среди мужчин с ИБС. достигающая 61%. Андрогснный дефицит негативно влияет на углеводный и липидный обмены, ухудшая, таким образом, течение основных заболеваний, в связи с чем во всех случаях требуется нормализация уровня тестостсронз

Внедрение результатов исследовании в практику

Разработанные методы диагностики н лечения ВАД внедрены в практику отделения андрологни и урологии ГУ ЭНЦ РАМН.

Материалы диссертации Использованы в учебно-методических руководствах и пособиях для врачей.

Разработанные методы комбинированной терапии эрсктильной дисфункции у пациентов с ВАД анлрогенами и ингибиторами фосфоднэстеразы 5 типа вошли н рекомендации Международной Школы "Диагностика и лечение андропаузы" и ISSAM (Международное общество по изучению вопросов старения у мужчин) но лечению зрек-гнльиой дисфункции.

Материалы диссертации используются в учебном процессе курса урологии и оперативной андролоши кафедры урологии РМАПО.

Л и роба имя работы

Апробация диссертации проведена иа межотделенческой научной конференции ГУ ЭНЦ РАМН.

Основные положения диссертации доложены на:

1. Заседании Ученого Совета ГУ ЭНЦ РАМН (февраль 2005);

2. I Конгрессе Профессиональной Ассоциации Андрологоа России (Кисловодск, май 200tr.);

3. 3-ем Всемирном Конгрессе по проблемам старения у мужчин (Германия, Берлин, февраль 2002};

4. ]-ом Азиатском Андрологичееком Конгрессе (Китай, Шанхай, окзябрь 2002);

5. Конференции По лабораторному делу (Москва, октябрь 2003);

6. Заседании общества Московских эндокринологов (Москва, 2002);

7 4-ом Всемирном Конгрессе по проблемам старения у мужчин (Прага, февраль 2004);

8. Российском Днабетологическом Кон прессе (Москва, май 2004);

9. 12-ом Международном Эндокринологическом Конгрессе (Португалия, август 2004);

10. 3-ем Европейском Конгрессе Андрологов и 16-ом Конгрессе Германского Общества Андрологов (Third European Congress of Andrology and (he [б111 Congress of the German Socleiy of Andrology) (Мюнстер, Германия, сентябрь 2004);

П, 4-ом Московском городском Страде эндокринологов (Москва, май 2004);

12. Конференции "Человек и лекарство" (Москва, апрель 2004);

13. 1-ой Всероссийской Конференции Мужское Здоровье (Москва, 2004, октябрь);

14. Международной Конференции SALUS SUSPECTUS (Москва, май 2004);

5. Первой Международной школе "Диагностика и лечение андропаузы" (Москва, ноябрь, 2004);

6. 4-оЙ Международной Конференции "Лндрогены и старение1" (Англия. Лондон, февраль 2005);

7 ] 5ft Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD N'EURODIAB XV (Porto Heti. Greece, 8-11 sept. 2005);

18. 2-ой Всероссийской Конференции Муже кос Здоровье (Москва. 2005, октябрь);

19. Первом Московском Съезде врачей скорой помощи {Москва, 2005 год, ноябрь);

20. Международной Дальневосточной Конференции Мужское здоровье (Владивосток, 2005, март);

21. Российской школе урологов. Ростов-на-Дону (декабрь 2005);

22. 5-ом Всемирном Конгрессе по проблемам старения у мужчин (Австрия, Зальцбург, февраль 2006);

23. Конференцин "Человек и лекарство" {Москва, апрель 2006);

24. 5-ом Московском городском Съезде знлокринологов (Москва, апрель 2006);

25. Заседании общества Московских Эндокринологов (Москва, май 2006);

26. 2 Международной Конференция "Медицина долголетия и качество житии" (Москва, апрель 2006);

27. Первом Международном Конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, нюнь 2006);

28. V Региональной Научно-Практической Конференции Урологов Сибири "Актуальные вопросы детской и взрослой урологии" (Томск, 14-15 сентября, 2006)

29. 16* Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD NEURODIAB XV (Malmo, 2006);

30. 3-еЙ Всероссийской Конференции Мужское Здоровье (Москва, 2006, октябрь);

31. V Всероссийском Конгрессе эндокринологов (Москва, октябрь 2006);

32. Второй Международной школе "Диагностика и лечение андропаузы" (С.-Петербург, ноябрь. 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 85 научных работ, из них 33 - в международной, 52 - в российской медицинской печати, из них: I монография, главы в 2 руководствах. 3 пособия для врачей.

Обьёч и структура диссертации

Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендации, указателя литературы, включающего 26 отечественных и 223 зарубежных источников, приложения.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Калинченко, Светлана Юрьевна

Выводы:

1. Патогенез ВАД гстерогенен в зависимости от возраста: до 50 лет основную роль играет дисфункция гнпоталамо-гнпофизарной системы, гнпогонаднзм носит вторичный характер, 50-70 лет - гнпогонаднзм смешанный, после 70 лет - гивогонадизм преимущественно первичный, в связи с чем подходы к терапии также должны быть различны,

2. Независимо от возраста наступления ВАД ведущим клиническим симптомом является нарушение половой функции,

3. Диагностика ВАД базируется на клинической карт не. заполнении опросников, а также гормональном обследовании, включающем определение общего тестостерона и ГСПС- Определение уровней гонадотропннов в диагностике ВАД у мужчин не информативно. При постановке диагноза ВАД должны быть исключены, или компенсированы заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона {гипотиреоз, гнпсрпролактинемня и др.)

4. Распространенность андрогенного дефицита по данным измерения общего тестостерона у мужчин с ИБС составляет 61%, а у пациентов с СД 2 типа • 683% Наличие андрогенного дефицита ухудшает компенсацию сахарного диабета, способствует нарушению метаболизма лнпидов. Нормализация уровня тестостерона улучшает показатели липидного обмена за счет повышения уровней Л1ТВП, снижения общею холестерина, триглииеридов, а также ДПНП.

5. У мужчин с ВАД, при отсутствии повышения уровня ЛГ, терапией выбора может быть стимулирующая терапия хорион ическнм гонадотропином, которая, по сравнению с терапией экзогенными андрогенамн, обладает рядом преимуществ, такими как отсутствие негативного влияния на сперматогенез, отсутствие гипоплазии тестнкул,

6. Терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона является безопасной в отношении предстательной железы.

Практические рекомендации: .Поскольку нарушения половой функции (эректильная дисфункция и снижение полового влечения} являются ведущими клиническими симптомами ВАД, у всех пациентов, обращающихся с жалобами на нарушение половой функции необходимо проводить определение содержания тестостерона.

2. Поскольку у 15% мужчин с ВАД и ЭД имеется неднагносиированный сахарный диабет 2 типа, а нарушение половой функции является ведущей жалобой при обращении к врачу, всем пациентам с нарушениями половой функции необходимо проводить определение уровня глнкнрованного гемоглобина,

3. Учитывая полиморфизм клинической симптоматики аидрогенного дефицита у мужчин, а также сохранение в ряде случаев общего тестостерона в нормальных пределах, в диагностике аидрогенного дефицита необходим комплексный подход, включающей наравне с оценкой клинической картины, определение уровня ГСПС для расчета свободного тестостерона.

4. Поскольку' ВАД имеет преимущественно центральный характер (вторичный гнпогонадизм), определение уровня гонадотропинов а его диагностике не информативно, В большинстве случаев они находятся в нормальных пределах.

5. У мужчин с ВАД центрального гене за терапией выбора может быть стимулирующая терапия, направленная на синтез эндогенного тестостерона.

6. Неэффективность применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в лечении ЭД может быть обусловлена снижением секреции тестостерона-Комбнннрованная терапия ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа и гормональная терапия, направленная на повышение содержания тестостерона, позволяет нормализовать половую функцию у 80% пациентов с тяжелой ЭД, ранее резистентных к терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа. Лечение нарушений половой функции у пациентов с андрогениым дефицитом необходимо начинать с нормализации содержания тестостерона.

7. Учитывая высокую распространенность днсднлндемнн у мужчин с андрогениым дефицитом, у всех мужчин е ВАД необходимо определять липидиый спектр крови.

S. Учитывая высокую распространенность андрогенного дефицита у пациентов с СД 2 тина и ИБС, который усугубляет нарушения углеводного и лннидного обменов, ведет к прогрессированню абдоминального ожирения, и снижает "эффективность стати нов, у всех пациентов с СД 2 типа и ИБС необходимо определение тестостерона н проведение гормональной терапии при его дефиците.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Калинченко, Светлана Юрьевна, 2006 год

1. Adashi EY, Fabics С. Ilsuch AJ. Insulin augmentation of testosterone production in a primary culture of rat testicular cells. Biol Reprad- 1982 Mar;26(2):270-80.

2. Alexandersen P, Haarbo J, Christiansen С 1996 The relationship of natural androgens to coronary heart disease in males: a review, Atherosclerosis 125:1-13.

3. Amin S., Zhang Y„ Sawin СТ., Evans S.R. HannanM.T,, KielD.P., Wilson P. W.F., Felson D.T. 2000 Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham study. Ann Intern Med 133:951-963.

4. Bagatell CJ, Knopp RH, Vale WW, Rivicr JE, Bremner WJ. Physiologic testosterone levels in normal men suppress high-density lipoprotein cholesterol levels. Ann Intern Med. 1992 Jun 15;N6(12 Pt l):967-73.

5. Barrett-Connor E, Goodman-Gruen D, Patay B. Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J Clin Endocrinol Meiab. 1999 Oct;84(10):368l-5.

6. Barrett-Connor E, Goodman-Gruen D.Prospcctive study of endogenous sex hormones and fatal cardiovascular disease in postmenopausal women.BMJ. 1995 Nov 4;311(7014):! 193-6.

7. Barrett-Connor E. Von Muhlen ГЮ. Krit/.-Silverstein D. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo Study, J Clin Endocrinol Metab. 1999 Feb;84(2):573-7.

8. BarrcH-Connor EL. Testosterone and risk factors for cardiovascular disease in men.Diabete Metab, 1995 Jun;2l(3):156-6l.1 . Bartsch G. and al, Overview of BPH preclinical research results. J. Andr. And Reprod.,3. 19%.

9. Behre HM, Simoni M, Nieschlage E (1997) Strong association between serum levels ofieptin and testosterone in men. Clin Endocrin 47:237-240.

10. Behie H.M., Bohmeyer J., Nieschlag E. Prostate volume in testosterone-treated and untrcted hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls,.''Clin Endocrinol,-1994-V.40.-P.341-349.

11. Bcrglund L. et al.r Hormonal regulation of serum lipoprotein(a) levels: effects of parenteral administration of estrogen or testosterone in males, -Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Volume SI * Number 7 * July 1996.

12. Bilezilcian J.P-.Morishima A., Bell J., Grumbach M.M- 1998 Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency. N. Engl. J. Med. 339:599-603.

13. Bj6rntorp P 1994 Fatty acids, hypcnnsulincmia, and insulin resistance; which comes first? Curr Opin Lipidot 5:166-174.

14. Boyanov MA, Boneva 2, Christov VGTestosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesitv and partial androgen deficiency. Aging Male. 2003 Mar,6(J):l-7.

15. Bremner WJ, Vitiello MV. Prinz PN, 1983 Loss of cireadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab. 56:1278-1281.

16. Carani Cr Qin K, Simoni M. Faustini-Fustini M„ Serpenle S. Boyd J., Korach K.S. Simpson E.R, 1997 Effect of testosterone ond estradiol in a man with aromatase deficiency. N. Engl. J, Med. 337:91-95.

17. Carani C. Rochira V, Faustini-Fustini M. Balestrieri A, Granata AR. Role of oestrogen in male sexual behaviour; insights from the natural model of aromatase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1999 Oct;5l(4):5l7-24

18. Carters HB, Coffey DS The prostate; an increasing medical problem Prostate (1990). 16:39-4®.

19. Carrulhers M,, The testosterone revolution. Harper Collins Publishers. London. 1996.

20. Carrulhers M. Androgen Deficiency in the Adult Male Taylor & Francis 2001 London

21. Caron P. Bennet A, Camare R, Lou vet J P. Boneu S, Sie P 1989 Plasminogen activator inhibitor in plasma is related to testosterone in men. Metabolism 38:1010-1015

22. Chen JR. Kousteni S-. Bcllido Т., Han L , DiGregorio GB-. Jilka RL., Manolagas SC. 2001 Gender-independent induction of murine osteoclast apoptosis in vitro by either estrogens or non-aromatizable androgens. J Bone Miner Res, 16(Suppl I):S159,

23. Crews J.K- Khatil R.A. gender-specific inhibition of Ca entry mechanisms of arterial vasoconstriction by sex hormones, Clin. Exp. Pharmacol Physiol.) 999 sep.26 (9) 707-715

24. Corrales IJ. Burgo RM., Garsa-Berrocal В., Almeida M„ Alberca I., Gonzales-Buitrago JM„, Orfa A„ Mirralcs JM (2004) Partial androgen deficiency in aging type 2 diubetec men and its relationhtp to glicemic control. Metabolism. 53, 666-672.

25. Costarella CEt Stallone JN. Rutecki GW. Whittier FC 1996 Testosterone causes direct relaxation of rat thoracic aorta- J Pharmacol Exp Ther 277:34-39

26. Diamanti-Kandarakis E, Mitrakou A. Raptis S, Tolis G, Duleba AJ1998 The effect of a pure antiandrogen receptor blocker, flulamide. on the lipid profile in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 83:2699-705.

27. De Pergola G 2000 The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehyd/oepisndrosterone. 1m J Obes Refat Metab Disord 24{Suppl 2):S59-S63

28. English KM. Steeds RP, Jones TH. Diver MJ. Channer KS 2000 Low dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: a double blind placebo controlled study. Circulation. 102:1906-1911.

29. European Study Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR)1999 Diabel Med 16:442-443.

30. Eri LM, Urdal P, Bechensteen AG- Effects of the luteinizing hormone-releasing hormone agonist leuprolide on lipoproteins, fibrinogen and plasminogen activator inhibitor in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol. 1995 Jul;154(1): 100-4,

31. Farhat MY, Wolfe R, Vargas R, Foegh ML, Ramwell PW 1995 Effect of testosterone treatment on vasoconstrictor response of left anterior descend coronary artery in male and female pigs. J Cardiovasc Pharmacol 25:495— 500

32. Feldman IIR Age trends in the level of scrum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging study, J Clin Endocrinol Metab. 87-2. 2002.

33. Ferrini RL, Barrett-Connor E. Sex hormones and age: a cross-sectional study of testosterone and estradiol and their bioavailablc fractions in community-dwelling men,Am J Epidemiol. 1998 Apr 15; 147(8):750-4.

34. Freedman DS. O'Brien TR, Flanders WD. DeStcfano F, Barboriak J J. Relation of serum testosterone levels to high density lipoprotein cholesterol and other characteristics in men- Arterioscler Thromb. 1991 Mar-Apr;! I (2):307-15,

35. Gann PH, Hennekens CH, Longcope C, Stampfer MJ, 1996 Prospective study of sex hormone levels and risk of prostatic cancer. J Nail Cancer Inst, 88:1118-1126.

36. Glueck CJ, Glueck HI, Stroop D, Speirs J, Hamer T, Tracy T 1993 Endogenous testosterone, fibrinolysis, and coronary heart disease risk in hypcrlipidemic men. J Lab Clin Med 122:412-420

37. Grumbach M.M, 2000 Estrogen, bone, growth and sex^ a sea change in conventional wisdom. J Pediatr Endocrinol Metab. 13:1439-1455.

38. Giovannucci E, Stampfer MJ, Chan A, Krithivas K, Gann PH, Hennekens CH. KantofFPW, С AG repeat within the androgen receptor gene and incidence of surgery for benign prostatic hyperplasia in U.S. physicians, Prostate. 1999 May;39(2): 130-4.

39. Goorcn LJ. A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate,//J Androl.- I994.-V.15.-P.212-2I5.

40. Gooren L,J,G, The age-related decline of androgen levels in men: clinically significant. Br.J.Urobl996-V.78.-P.763-768

41. Greenstein A, Chen J, Perez ED, Mulligan T,Characteristics of men interested in evaluation of erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1994 Dec;6(4): 199-204.

42. Griffiths K, Akaza I L In: Proceedings of the International con saltation on benign prostatic hyperplasia, Parts; 1991,

43. Griffits K~ Molecular control of prostate growth. In: Textbook of benigh prostatic hyperptasi a. Oxford: ISIS.-1996 -P 23-55. Metab.Clin.North Am,-1994,.V.23. P.839^56.

44. Hak AE, Witteman JC. de Jong FH, Geerlings MI, Hofman A, Pols HA. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Au&87(8):3632-9.

45. Hanke H, Lenz C, Hess B. Spindler KD, Weidemann W 2001 Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall. Circulation 103 :1382-1385

46. Handelsman D.J. Testicular dysfunction in systemic disease. J.Endocrinol. Metab,Clin .North Am.-1994 23:839-856.

47. Hamilton JB, Mestler GE 1969 Mortality and survival: comparison of eunuchs with intact men and women in a mentally retarded population, J Gerontol 24 395-411

48. Hammar M, Impaired in vino testicular endocrine function in elderly men.Andrologia. 1985 Sep-Oct;17(5):444~9.

49. Harman SM, Tsitourus PD: Reproductive hormones in aging men. I. Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, and Leydig cell response to human chorionic gonadotropin. J Clin Fndocrinol Metab 51:35, 1980.

50. Herman SM, Robinson JT, McCredie RJ, Adams MR, Boyer MJ, Celermajer DS. Androgen deprivation is associated with enhanced cndothclium-dependent dilatation in adult men. Arterioscler Thromb Vase BioL 1997 Ocl;17(l0):2004-9,

51. Herbert J The age of dehydroepiandrosterone. Lancet. 1995 May 13:345(8959): 1193-4.

52. Hestriddge D.C., Kigwel. B,A„ Formoa M.F. Drew B.G., McConell G K-, Duffy S.J. Effects of nitric oxide donor, sodium nitropprusside, on resting leg glucosc uptake in patients with type 2 diabetes. Diabctology (2005)48: 2602-2608.

53. Horwitz KB. Horwitz LD 1982 Canine vascular tissues are targets for androgens, estrogens, progestins, and glucocorticoids. J Clin Invest 69:750758

54. Ho KY. Evans WS, Blizzard RM. et a.: Effects of sex and age on the 24-hour profile of growth hormone secretion in man: Importance of endogenous estradiol concentrations. J Clin Endocrinol Metab 64:51, 1987

55. Hogervorst E, Williams J, Budge M, Bametson L. Combrinck M, Smith AD. Scrum total testosterone is lower in men with Alzheimer's disease. Neuro Endocrinol Lett 2001 Jttaj22(3): 163-8,

56. Muggins C, Hodges CV, Studies on prostatic cancer; I The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. 1941 J Urol, 2002 Jul;168( I);9-I2.

57. Huhtaniemi IT, Clayton RN. Catt KJ Gonadotropin binding and Leydig cell activation in the rat testis in vivo. Endocrinology. 1982 Sep;l 1 !(3):982-7.

58. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L. Lumley LA. Putnam SK, Moses J. Hormonc-neurotransiniltcr interactions in the control of sexual behavior.Behav Brain Res, 1999 Nov I;(05(1): 105-16.

59. Hutchison S.J., Sudkir K., Chou T.M- et all (1997) Testosterone worsens endothelial dysfunction associated with hypercholesterolemia and envilomenta! tobacco smoke expJosure in maie rabbit aorta. J Am CoJi Catdioi 29:800-807.

60. Isidori A. M. Caprio M-, Strollo F-. Morctti C., Isidori A., Fabbri A. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen level //J CI in Endocrinol Metab 1999; 84:3673-80.

61. Jackson J.A„ Riggs M.W. Spiekerman A-M. Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men; a case-control study. Am J.Med.Sci., 1992 Jul; 304(1): 4-8,

62. Jackson J,A,, Riggs M. W ., Spiekerman A.M. Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men: a case-coniroi siudv. Am J Med Sci. 1992Jul;304l.;4-8.

63. JafFe M.D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression. Br Heart J„ 1977 Nov; 39(11}: 1217-22.

64. Jockenhovet F.: Influence of various modes of androgen substitution on serum lipids and lipoproteins in hypogonadal men. Metabolism - 1999 May; 48(5): 590-6.

65. Juenemann K,P et al.: Androgen deficiency in benign prosiate hyperplasia and prostate carcinoma patients. The Official Journal of the International Society for the Study of the Aging Male. 2002,

66. Kaiser FE, Morley JE, Gonadotropins, testosterone, and the aging malc.Ncurobiol Aging. 1994 Jul-Aug;l5(4):559-63

67. Kalinchenko S., Kozlov G,, Goncharov N., Kaisiya G. Aging Male 6: 94-99. 2003 Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mcllitus in patients failing on sildenafil citrate alone. 2003:6 1-6.

68. Kalintchenko S.Y., Kozlov G.l. The hypothaJamic-pituitary-testicular axis in the aging male. The aging Male. 2001. V. 4. N.4. P. 280.

69. Kalintchcnko S.Y., Androgen and metabolic syndrome. The aging Male. 2001. V, 4. N.4. P. 159.

70. Kasperfc C,H( WergedalJ.E,, Farley J R . Linkhart T.A., Turner R.T, Bay link DJ. 1989 Androgens directly stimulate proliferation of bone cells in vitro. Endocrinology 124:1576-1578.

71. Keast JR. The autonomic nerve supply of male sex organs—an important target of circulating androgens. Bchav Brain Res. 1999 Nov l;l05(l):83-92.

72. Khaw KT, Barrett-Connor E. Fasting plasma glucose levels and endogenous androgens in non~diabetic postmenopausal women, Clin Sci (Lond), 1991 Mar;80<3): 199-203.

73. Khaw KT, Barrett-Connor E. Lower endogenous androgens predict central adiposity in men, Ann Epidemiol, 1992 Sep;2(5):675-82.

74. Khaw K.T., Barren-Connor E Blood pressure and endogenous testosterone in men; an inverse relationship. J. Hypertension 1988 april, 6 (4)329-32.

75. Kula K, Slowikowska-Hilczer J.Sexual differentiation of the human brain Przegt Lek. 2000;57( I ):41 -4.

76. Kirby R., Christmas T. Bening Prostatic Hyperplasia, Wolfe Pub!. London, 1993.

77. Lungmayr G, et al,: Endocrine profiles in men with early prostate cancer. The Official Journal of the International Society for the Study of the Aging Male. 2002.

78. Laaksonen DE et al. Testosterone and sex hormone binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle aged men. Diabetes Care 27.5: 1036-1041; 2004,97, Lunenfeld B, Aging men—challenges ahead. Asian J Androl, 2001 Sep;3(3): 161-8.

79. Manolagas S. С 2000 Birth and death of bone cells: basic regulator)' mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 21:115-137

80. Meriggiola MC Testosterone enanthate at a dose of 200 mg/week decreases HDL-cholesterol levels in healthy men, ■ Int J Androl 1995 Oct; 18(5); 237

81. Mullcr M et a!. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men, J Clin Endocrinol Melab 90: 2618-2623; 2005.

82. Marcovina SM, Lippi G, Bagatell CJ, Bremner WJ. Testosterone-induced suppression of lipoprotein^) in normal men; relation to basal lipoprotein^) level. Atherosclerosis. 1996 Apr 26; I22( I):89-95,

83. Marin Р, Holmang S, Jonsson L, Sjostrom L, Kvist Hf Holm GT Lindstedt G, Bjorntorp P. The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. Int J Obes Relat Metab Disord, 1992 Dec;l6<12);99l-7.

84. Mann P., Arver S. Androgen and abdominal obesity// Bailliere's Clin Endocrinol Metab 1998; 12:441-51.

85. Marin P., Holmang S., Gustafsson C. Androgen treatment of abdominal obese men // Int J Obes Relat Metab Disord 1993; 1: 245-51.

86. Mann P., Oden B„ Bj6rntoTp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effect of androgen И1 Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 239^3

87. Mann P. Holmang S, Gustafsson C. Jonsson L. Kvist H, Elander A, Eldh J, SjGstrom L, Holm G. BjdmtoTp P 1993 Androgen treatment of abdominally obese men. Obesity Res Relat Metab Disord 1:24S-25l.

88. Mayer M, Rosen F. Interaction of anabolic steroids with glucocorticoid receptor sites in rat muscle cytosol. Am J Physiol. 1975 Nov;229(5):l 38

89. Melton LJ. 111. Epidemiology' of fractures. In: Riggs B.L., Melton L.J, IIL eds. Osteoporosis, Etiology, Diagnosis, ans Managementt New York: Raven Press. 1988: 133-154.

90. Mills TM, Lewis RW, Stopper VS. Androgenic maintenance of inflow and veno-occlusion during erection in the rat, Biol Reprod. 1998 Dec;59(6):1413-8.

91. Mitchell R, Hollis S, RothweU C, Robertson WR, Age related changes Ln the pituitary-testicular axis in normal men; lower serum testosterone results from decreased bioactivc LH drive, Clin Endocrinol (Oxf)- 1995 May;42{5):50I-7

92. Morley J. E, Perry H, M„ Kaiser F. E„ Кгаспг1с D., Jensen J„ Houston K, Mattammal M„ Perry Jr. H.M, Effect of testosterone replacement therapy in old hypogonadal males: a preliminary study. Journal of the American Geriatrics Society 1993; 41:149-152.

93. Morley JE, Anorexia, body composition, and ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Cate. 2001 Jan;4( l):9-13.

94. Morley JE, Kaiser FE, Perry 3rd HM, et al. 1997 Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metab Clin Exp. 46:410-413;

95. J18. Morley JE- The elderly Type 2 diabetic patient; special considerations. Diabet Med 1998; 15 Suppl 4:S41-6

96. Morishima A. Grumbach MM., Simpson E.R. Fisher C, Qin К 1995 Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 80:3689-3698

97. Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR Jr. Petty CS. Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in aging men J Clin Endocrinol Metab. 1984 Oct;59(4); 756-63.

98. New G, Timmins KL, Duffy SJ, Tran ВТ, O'Brien RC, Harper RW, Meredith IT. Long-term estrogen therapy improves vascular function in male to female transsexuals.J Am Coll Cardiol. 1997 Jun:29(7): 143 7-44,

99. Nieschlag. E, H.M Behre, Andrology. Springer. 2000,

100. Nieschlag. E, H.M. Behre. Testosterone. Action. Deficiency. Substitution. Cambridge University Press, 2004.

101. Orsha! J.M., Khali! R.A. Gender, sex Hormones and vascular tone. Am. J. Physiol. Regul, Integr, Сотр. Physiol, 2004 286(2) 233-249,

102. Oz O.K., Zenvefcb J,E„ Fisher C, Graves K, Nanu L . Millsaps R„ Simpson E.R. 2000 Bone has a sexually dimorphic response to aromatase deficiency. J Bone Miner Res 15:507-514.

103. Paganini-Hill A, Chao A, Ross RK el al. Exercise and other Factors in the prevention of hip fracture: the Leisure World study. Epidemiology. 1991;2:16-25

104. Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. A new-potential of blood oxygenation level dependent (BOLD) functional MRI for evalualing cerebral centers of penile erection. Int J Impot Res. 2001 Apr; 13(2): 73-81.

105. Parker C.R, Jr., Mixon R,L., Brisic R M-. Grizzle WF Aging alters zonation in the adrenal cortex of men Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997 Volume 82 (11): 3898-901.

106. Phillips GB, Pinkernell BH, Jing TY The association of hypotestosteroncmia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb. 1994 May; 14(5);701 -6.

107. Qu Q., Perala-Heape M,, Kapanen A., DahllundJ, Sato j , Vaananen RK, Harkonen P, 1998 Estrogen enhances differentiation of osteoblasts in mouse bone marrow culture. Bone 22:201-209,

108. Rebuffe-Scnvc M., Mann P., BjOmtorp P Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 83: 3277-84.

109. Rice Т. Sprechcr DL„ Borecki IB. Mitchell LIE. Rao DC. Cincinnati myocardial infarction and hormone family study (CIMJH): family resemblance for TS in random and IM families)

110. Rocmmich JN, Clark PA, Berr SS, Mai V, Mantzoros CS, Flier JS, Weltman A, Rogol AD, Gender differences in leptin levels during puberty are related to the subcutaneous fat depot and sex steroids.Am J Physiol. 1998 Sep;275(3 Pt t):E543-5l.

111. Rosano GM, Leonardo F, Pagnotta P, Pelliccia F, Panina G, Cerquetani E, del la Monica PL, Bonfigli B, Volpe M, Chierchia SL 1999 Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 99:1666-1670

112. Rohr H P,, Bartsch C. Human benign prostatic hyperplasia. A stromal disease new perspectives by quantitative morphology. It Urology. -1990. V, 16 - P. 625-633

113. Ross RJM, Jabbar A., Jones Т.Н. et al. Pharmacokinetics and tolerability of a bioadhesive buccal testosterone tablet in hypogonadal men. Europ Endocrinol 2004. 150: 57-63.

114. Schitl WB. Fertility and sexual life of men after their forties and in older age.Asian J Androl. 2001 Mar;3(l): 1-7

115. Shifren JL. Androgen deficiency in the oophorcctomized woman. Feitil Stent. 2002 Apr;77 Suppl 4;S60-2

116. Sih R, Morlcy JE, Kaiser FEr Репу HM, Patrick P, Ross C. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12 month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1661-7.

117. Smith EP.t Boyd J, FrankG.R., Takahashi H. CohenRM., Specker В., Williams ТС, Lubahn DB. Korach KS. 1994 Estrogen resistance caused by a mutation Ln the estrogen-receptor gene in a man. N. Engl, J. Med, 33I: 1056-1061.

118. Smith EL, Gilligan С Physical activity effects on bone metabolism, Calcif Tissue Int. 1991; 49(suppl): S50-4.

119. Snyder PJ, Lawrence DA. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthatc. J Clin Endocrinol Metab, 1980 Dec;5l(6):1335-9.

120. Somjen P., Kohen F.t Jatte Л., Stem N, Effects of gonadal steroids and their antagonists on DNA synthesis in human vascular cell. Hypertension. 32: 39-45,1998

121. Suoranta II. Changes in the small blood vessels of the adult human testis in relation to age and to some pathological conditions. Virchows Arch A Pathol Pathol Anat. 1971352(2); 165-81.

122. SwerdlofFRS, Wang C. Androgen deficiency and aging in men. West J Med 1993 Nov;l59(5):579-85

123. Shabsigh R J.Rajfer.t A. A versa, ATraish, A.Yassin., S Y.Kalinchenko, J.Buvat The evolving role of testosterone in the treatment of erectile dysfunction. J.Clin Pract, September 2006, 60,9, 1087-1092.

124. Szulc P„ Munoz F., Claustrat B„ Garnero P., Marchand F, 2001 Bioavailable estradiol may be an important determinant of osteoporosis in men: the MINOS study J Clin Endocrinol Metab 86:192-199

125. Tchernof A, Labrie F, Belanger A, Prud'homme D, Bouchard C, Tremblay A. Nadcau A, Despres JP Androslane-3 alpha, 17bcta-diol glucuronide as a steroid correlate of visceral obesity in men. J Clin Endocrinol Metab. 1997 May;82(5): 1528-34.

126. Tenover J.S. Effects of testosterone supplementation in the aging male. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1992; 75:1092-1098.

127. Tenover J.S. Matsumoto A.M. Plymate S.R, Bremner W.J. 1987 The effects of aging in normal men on bioavailable testosterone and luteinizing hormone secretion: response to clomiphene citrate. J Endocrinol Metab 65:1118-1126.

128. Tenover J. Male hormone replacement therapy including "andropause." Endocrinol Metab Clin North Am 27:969,1998.

129. The European Vertebral Osteoporosis Study. J. Bone Miner Res 1996; 11:1010-8173. Textbook of Men's Health. Ed. B.Lunenfld and L.Goorcn, The Partenon Publishing. 2002

130. Tibblm G.t Adlcrbcrth A., Lindstcdt G„ Bjorntoip P- The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men bom in 1913 // Diabetes 1996; 45(11): 1605-9,

131. Tran Van P, Baron R, Vignery A. Cellular kinetics of the bone remodeling sequence in the rat, Anal Rec 1982 202:441-451

132. Tran Van P, Vignery A, Baron R. An electron microscopic study of the bone remodeling sequence in ihe rat. Cell Tissue Res 1982:225:283-292.

133. Tremblay R.R., Morales A. Canadian practice recommendations for screening, monitoring and treating men affected by andropause or partial androgen deficiency. The Aging Male 1998; 1213-18,

134. Truss M, Beato M. Steroid hormone receptors: interaction with disoxyribonucleic acid and transcription factors. Endoer, Rev, -1993, V.I4. -P. 459-479.

135. Tsai E. C-, Boyko E. J Leonetti D. L., Fujimoto W. Y. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men // Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 485 -91.

136. Turner R.T. Colvard D S , Spelsberg T.C 1990 Estrogen inhibition of periosteal bone formation in rat long bones: down-regulation of gene expression for bone matrix proteins- Endocrinology. 127:1346-1351

137. Urban R. J., Y. H. Bodenburg, C. Gilkison, J, Fox worth, A. R, Coggan, R. R. Wolfe and A- Ferrando Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis Am J Physio) Endocrinol Metab 269: E820-E826, 1995.

138. Urban RJ, Vcldhuis JD, Blizzard RM, Dufau ML, Attenuated release of biologically active luteinizing hormone in healthy aging men.J Clin Invest. 1988 Apr;81 (4): 1020-9.

139. Uyanik BS, An Z, Gumus B, Yigitoglu MR. Arslan T. Beneficial effects of testosterone undecanoate on the lipoprotein profiles in healthy elderly men. Jpn Heart J 1997.38:73-82.

140. Van den Bctd AW, Bols ML, Janssen JA, Pols HA, Lamberts SW, Grobbee DE. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men, Am J Epidemiol. 2003 Jan 1;157(1):25-3I.

141. Van Rottexberb I, Goemacre S, Kaufman JM (2003) Bioavailable estradiol and aromatase gene polymorphism are determinates of bone mineral density changes in men over 70 years of age, J Clin Endocr Metab, 88:3075-3081

142. Veldhuis JD, Urban RJ, Lizarralde G, Johnson ML, Iranmanesh A. Attenuation of luteinizing hormone secretory burst amplitude as a proximate basis for the hvpoandrogenism of healthv aging in men J Clin Endocrinol Metab, 1992 Sep;75(3);707-13,

143. Veldhuis JD. Zwart A, Mulligan T, Iranmanesh A, Muting of androgen negative feedback unveils impoverished gonadotropin-re leasing hormone/luteinizing hormone secretory reactivity in healthy older men J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;S6(2):529-35,

144. Vermeulen A Some reflections on the endocrinology of the aging male. The Aging male. 1998. V.I. P. 163-168.

145. Vermeulen A, Deslypere JP, De Meirleir K. A new look to the andropause: altered function of the gonadotrophs. J Steroid Biochem. 1989 Jan;32(lB):t63-5.

146. Vermeulen A, Kaufman JM, Diagnosis of hypogonadism in the aging male. Aging Male, 2002 Scp;5(3): 170-6.

147. Vermeulen A. Androgen replacement therapy in the aging male-a critical evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jun;86{6>:2380-90.

148. Walker TC: Use of testosterone propionate and estrogenic substance in treatment of essential hypertension, angina pectori s and peripheral vascular disease. J Clin Endocrinol 2:560-568, 1942.

149. Wakley G.K, Schutte Jr H.D., Hannon ICS,, Turner R.T, 1991 Androgen treatment prevents loss of cancellous bone in the orchidectomized rat. J, Bone Miner Res. 6:325-330.

150. Watson RR, Huls A, Araghinikuam M, Chung S. Dehydrocpiandrostcrone and diseases of aging. Drugs Aging. 1996 Oct; 9(4)^274-91.

151. Wcstaby D, et al„ «Liver Damage from Long-Term Methyl testosterone» Lancet, 2 262-263, 1997,

152. Webb C.M., McNeil J,G„ Collins P. l999Effccts of testosterone on coronary vasomotor regulation in men widi coronary heart disease. Circulation. 100: 1690-1696.

153. Webb CM, McNeil. JG, Ha/ward CS, Zceglcr D, Collins P 1999 Effect of testosterone on coronary' vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation. 100:1690-1693.

154. Weiss D. How to help your patients lose weight: current therapy for obesity, Cleve Clin J Med. 2000 Oct;67(IO):739, 743-6, 749-54.

155. Whitehead ED, Klyde BJ. Diabetes-related impotence in the elderly ,CI in Certatr Med. 1990 Nov;6(4 ):771 -95,

156. World Health Organization. Guidelines for use of Androgens in Men, 1992.

157. Wynne FX., Khalil R.A. Testosterone and coronary vascular tone. J. Endocrinological invest. 26 181-186,2003.

158. Wu FC, von Eckardstein A. Androgens and coronary' artery disease. Endocr Rev. 2003 Apr,24(2): 183-217.

159. Wu SZ, Weng XZ Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients. Chin Med J (Engl ). 1993 Jun; f 06(6):415-8.

160. YaITe K, Lui LY, Zmuda J. Caulcy J. Sex hormones and cognitive function in older men. J Am Gcrialr Soc, 2002 Apr,50(4);707-12.

161. Yang XC, Jing TV', Resnick LM, Phillips GB. Relation of hemostatic risk factors to other risk factors for coronary heart disease and to sex hormones in men. Arterioscler Thromb. 1993 Apr,l3f4):467-7L

162. Yamell JW. Beswick AD, Sweelnam PM, Riad-Fahmy D- Endogenous sex hormones and ischemic heart disease in men. The Caerphilly prospective study. Arteriosclcr Thromb. 1993 Apr; 13{4);517-20.

163. Yue P, Chatterjce K, Beale C, Poole-Wilson PA, Collins P. Testosterone relaxes rabbit coronary arteries and aorta.Circulation. 1995 Feb 15;91(4): 1154-60.

164. Zhang Y, Proenca R, Mattel M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994 Dec l;372(6505):425-32.

165. Zelivanski S. Igawa Т., Taylor R., Lin M (2002) Identification and characterization of regulatory elements of the human prostatic acid phosphalase promoter oncogens 21:3696-3705

166. Zgliczynski S, Ossowski M, Slowlnska-Srzednicka J, et a). Effect of testosterone replacement tbcrapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis l996;12L35-43.

167. Zmuda JM. Fahrenbach MC, Younkin ВТ, Bausserman LL, Тепу RB. Call in DH, Thompson PD.The effect of testosterone aromatization on high-density lipoprotein cholesterol level and postheparin lipolytic activity. Metabolism. 1993 Apr;42(4);446-50.

168. Zmuda JM, Thompson PD, Winters SJ. Exercise increases serum testosterone and sex hormone-binding globulin levels in older men, Metabolism. 1996 Aug445(8):935-9.

169. Вартапетов В,А., А.Н-Демчснко. "Климакс у мужчин". Издатльство Здоровье. Киев. 1965, 208 с,

170. Вартапепов Б,А, Экспериментальная генитальная гипертония. Врачебное дело. (946. N11-12. С. 847-850,

171. Ворслов Л.О. Взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и нарушскнсыямн лилндного обмена у мужчин с мужчин с ишемической болезнью сердца. Дне. на сонск. к.м.н. Москва, 2006.

172. Глухенькнй ТТ. Лечение гипертонии эндокринными препаратами. Врачебное дело. 1946. N 11 -12. С. 919-922.

173. Гончаров Н.П„ Кацня Г.В., Ннжник А. П., Формула жизни. Дегндроэлнандросгерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. М,: СО Издательское товарищество АДАМАНТЬ, 2004 159стр.

174. Горюнов В.Г, Климакс у мужчин, В кн.: Руководство по андрологнн 1Под ред О.Л. Тнктннского. М. Медицина - 1990. С. 374390

175. Дедов И. И., Калннченко C.IO. Возрастной андрогенный дефициту мужчин. М. Практическая медицина, 2006.-240 с.

176. Зеленин В.Ф. Болезни сердечно-сосудистой системы. Медгнз. 1956.

177. Калннченко С.Ю. Транссексуализм, Практическая медицина. 2006. 192 с,

178. Карчикян С.И, Об эссенциальиой гипертонии и о ее лечении на Кисловодском курорте. Клиническая медицина. 1930. Т, 8,. N 2. С, 4958,

179. Кательницкая Л.И . Дмитриева К.В,, Абоян И.А., Артериальная гнпертензня у мужчин с частичной анлрогекной недостаточностью, Материалы Второго съезда кардиологов Южного федерального округа. 28 -29 мая 2002 г. Ростов-на-Дону,-С. 109

180. Климов Ад, Никудьчева Н Обмен лнпндов и липопротеинов н его нарушения Питер - 1999.

181. Лоран О.Б., А.С.Сегал Климактерические расстройства у мужчин. М„ Издательства OGGI Production, 1999.- 88с

182. Матвеев БЛ., Бухаркнн Б.В., Матвеев В.Б, Рак предстательной железы.-М.-1999.- 153с.

183. Перевертев А.С., Коган М.И., Рак простаты «Факт». Харьков. 2003

184. Псчерскнй А В. Частичный возраслтюй андрогенный дефицит Влияние на развитие метаболического синдрома и патологии предстательной железы. С.-Петербург. 2005. Учебное пособие.

185. Руководство по урологии: В 3-х т. Т.З/ Под редакцией Н.А. Лопатки на. М .; МелиЩ1 на, 1998.

186. Славина B.C. Поражение сердца и сосудов при заболеваниях желез внутренней секреции. В руководстве по кардиологии под ред Е.И.Чазова. Москва. Медицина. 1982. С- 417.

187. Трапезников И.Н., Поддубная И В Справочник по онкологии. М.: Каппа; 1996.

188. Щерсшсвскнй Н А- Клиническая эндокринология. Медгиэ. 1957.

189. Шерешевскнй Н.А. О роли эндокринного фактора в генезе шпертонин, В Сб. 20 лет Новосибирского Государственного ннештута усовершенствования врачей. Т. 26. вып. 1, 1950. С. 23.

190. Юдаев Н.А. Современная эндокринология и пути ее развития. Современная медицина. I978.N. 6. С. 8-13.

191. Юдаев Н.А. Современные вопросы эндокринологии. Москва, Медицина 1969. С, 184