Выявление андрогенного дефицита у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском: оценка влияния заместительной терапии андрогенами на основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Шарвадзе, Георгий Гелаевич

• Шарвадзе, Георгий Гелаевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шарвадзе, Георгий Гелаевич

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Междисциплинарный подход к проблемам мужского здоровья: (демографическая картина, основные причины смертности и заболеваемости, российские и международные данные)

1.2. Андроген-дефицитное состояние у мужчин как фактор риска ССЗ

1.3. Современные взгляды на классификацию и диагностику андроген-дефицитного состояния

1.4. Эректильная дисфункция: определение, патогенез, связь с андроген-дефицитным состоянием и ССЗ

1.5. Современные взгляды на андроген-заместильную терапию

Глава II. Материалы и методы исследования

II. 1. Клиническая характеристика пациентов

11.2.Клинические и инструментальные методы исследования

11.3. Лабораторные методы исследования

11.4. Протокол исследования

11.5. Статистический анализ

Глава III. Результаты собственных исследований

III. 1. Выявление признаков андрогенного дефицита у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском

111.2. Выявление эректильной дисфункции у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском

111.3. Связь андроген-дефицитного состояния с отдельными факторами риска ССЗ и их сочетаниями

111.4. Оценка влияния тестостерона ундеканоата на андрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с ССЗ 57 III. 5. Изучение влияния тестостерона ундеканоата на основные факторы риска ССЗ у мужчин с гипогонадизмом и высоким сердечно-сосудистым риском 61 III.6. Оценка переносимости и безопасности тестостерона ундеканоата у мужчин с гипогонадизмом и высоким сердечно-сосудистым риском

Глава IV. Обсуждение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выявление андрогенного дефицита у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском: оценка влияния заместительной терапии андрогенами на основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний»

Актуальность темы

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает более одного миллиона человек (около 700 человек на 100 тысяч населения). Эти показатели в два-три раза выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии, особенно высоки они у мужчин. (Оганов Р.Г., 2008). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) продолжительность жизни мужчин в России составляет 58 лет, это на 13 лет меньше, чем у женщин. В структуре общей смертности мужчин 48% составляют осложнения ССЗ (WHO/Europe, European mortality database, 2007).

Одной из важных причин высокой смертности от сердечно-сосудистых осложнений является несвоевременное выявление и неадекватная коррекция факторов риска (ФР) ССЗ. Среди всех ФР ССЗ выделяют 9 основных, которые вносят больший вклад в развитие ССЗ, это - артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, курение, ожирение, чрезмерное потребление алкоголя, низкая физическая активность (ФА) и сахарный диабет (СД) (Yusuf S et al, 2004). В реальной клинической практике у амбулаторных пациентов, как правило, имеется сочетание двух и более ФР (Шальнова С.А., Мамедов М.Н., 2007). В 90-х годах прошлого века возник термин суммарный сердечно-сосудистый риск (ССР), который является интегральным показателем выраженности 5 основных факторов, что и позволяет прогнозировать риск развития смертельных и несмертельных сердечнососудистых осложнений, выраженный в процентах. В настоящее время существуют несколько методов оценки суммарного ССР (Фремингемская шкала, программа PROCAM, европейская шкала SCORE).

В последние годы возрастной гипогонадизм или возрастной андрогенный дефицит у мужчин рассматривается в качестве еще одного ФР ССЗ, в частности - ишемической болезни сердца (ИБС) (G.Rosano, 2009). По данным Массачусетского Исследования Старения Мужчин (Massachusetts Male Aging Study - MMAS), концентрация общего тестостерона с 30-35-летнего возраста снижается на 0.8%, а биодоступного тестостерона -на 2-3% в год. Это приводит к патологическим изменениям во многих органах и тканях, что сопровождается снижением качества жизни (Vermeulen A., Kaufman J.M., 2002), наиболее ярким проявлением которого, по данным того же исследования, является эректильная дисфункция (ЭД). В работе Phillips et al. (2004) была получена корреляция между уровнем свободного тестостерона и степенью окклюзии коронарных артерий. Sieminska L. с соавторами (2003) доказали, что уровень свободного тестостерона достоверно ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом, а в исследовании Muller М. и соавторов (2004) было выявлено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины комплекса «интима-медиа» сонной артерии.

В ряде исследований была изучена связь андрогенного дефицита с некоторыми ФР ССЗ. В частности, в Tromso Study при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25-84 лет, было показано, что концентрация общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), имеет отрицательную корреляцию с систолическим артериальным давлением (САД) (р<0,001). У мужчин с уровнем САД>140 и диастолическим артериальным давлением (ДАД)>90 мм рт. ст. достоверно ниже содержание как общего, так и свободного тестостерона Также выявлена взаимосвязь концентрации общего тестостерона и массы миокарда левого желудочка (Svartberg J. et al, 2004).

В проведенных клинических исследованиях продемонстрировано, что заместительная терапия андрогенами позитивно влияет на некоторые ФР ССЗ. Поэтому представляется актуальным выявление андроген-дефицитного состояния у мужчин с высоким ССР и изучение влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на метаболические и другие ФР ССЗ.

Цель исследования:

Выявление андрогенного дефицита у мужчин в возрасте 30-59 лет с высоким ССР, а также оценка влияния заместительной терапии андрогенами на основные ФР ССЗ.

Задачи исследования:

1. Выявить признаки андрогенного дефицита и ЭД у мужчин с высоким ССР.

2. Выявить связь андроген-дефицитного состояния с отдельными ФР ССЗ и их сочетаниями.

3. Оценить влияние терапии тестостерона ундеканоатом на андрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР.

4. Изучить влияние терапии тестостерона ундеканоатом на основные ФР ССЗ у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР.

5. Оценить эффект терапии тестостерона ундеканоатом на ФР ССЗ и суммарный ССР опосредованно через влияние на андроген-дефицитное состояние.

6. Оценить переносимость и безопасность тестостерона ундеканоата у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР.

Научная новизна. Впервые установлены нарушения андрогенного статуса и эректильной функции у мужчин с высоким ССР без клинических проявлений атеросклероза.

Выявлена связь андрогенного дефицита с основными ФР ССЗ.

Изучена эффективность ЗГТ андрогенами с применением тестостерона ундеканоата у пациентов с высоким ССР и возрастным андрогенным дефицитом не только в отношении андрогенного статуса, но и основных ФР ССЗ и уровня суммарного ССР.

Впервые оценена переносимость и безопасность применения ЗГТ у пациентов с высоким ССР.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования установлена высокая эффективность опросника АМБ в качестве скринингового метода для дальнейшей верификации диагноза у мужчин с высоким ССР.

Показано, что для назначения ЗГТ необходимо проведение комплексного обследования, включающего опрос, клинический осмотр, определение гормонального статуса.

Установлено, что применение ЗГТ улучшает гормональный статус, уменьшает выраженность ФР и уровень суммарного ССР у мужчин с андроген-дефицитным состоянием и высоким ССР, что, в свою очередь, позволяет рекомендовать ЗГТ, с использованием тестестерона ундеканоата, в составе комплексной терапии для лечения таких пациентов.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практическую работу «Городской поликлиники № 8 Департамента здравоохранения города Москвы».

Полученные данные легли в основу разработки методических рекомендаций по диагностике и лечению проблем мужского здоровья в кардиологической практике, утвержденные Ученым Советом «ГНИЦ ПМ» в 2011 г.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГБУ «ГНИЦ ПМ» Минздравсоцразвития России по апробациям кандидатских диссертаций 20 сентября 2012 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 статей в журналах, входящих в Перечень ВАК. Изданы методические рекомендации «Сердечнососудистые заболевания и сексуальные расстройства у мужчин: диагностика и лечение коморбидных состояний».

Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), Национальном конгрессе кардиологов Турции с международным участием (Стамбул,

2010), VI Всероссийском форуме с международным участием «Мужское здоровье» (Москва, 2010), Всероссийском научно-образовательном кардиологическом форуме (Москва, 2011), II Российско-кубинской конференции «Стратегия профилактики хронических неинфекционных заболеваний» (Куба, 2011), Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Италия, 2011), Международном конгрессе по сексуальной медицине (Великобритания, 2011), Конгрессе кардиологов Кавказа (Нальчик, 2011), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах печатного текста, состоит из - введения, 4 глав: обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Содержит 46 таблиц, 23 рисунка и 2 приложения Библиография включает 154 источника литературы. Из них - 39 отечественных и 115 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шарвадзе, Георгий Гелаевич

выводы

1. У мужчин трудоспособного возраста с высоким сердечно-сосудистым риском возрастной андрогенный дефицит, диагностированный двумя методами - по опроснику АМБ и уровням общего и/или свободного тестостерона, диагностируются в 20% случаев, тогда как по результатам международного опросника АМ8 гипогонадизм определяется в 1,5 раза чаще. Опросник АМЭ предназначен для широкого использования в отличие от лабораторных тестов, которые целесообразно использовать при клинических проявлениях гипогонадизма.

2. Эректильная дисфункция - одно из основных нарушений у лиц с возрастным андрогенным дефицитом и высоким сердечно-сосудистым риском. Среди лиц с высоким сердечно-сосудитым риском и андроген-дефицитом частота эректильной дисфункции в три раза больше по сравнению с группой мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском без андрогенного дефицита.

3. Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском и проблемами мужского здоровья, связанными с нарушениями гормонального статуса, чаще имеют избыточную массу тела, инсулинорезистентность, более высокий уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, они чаще страдают артериальной гипертонией по сравнению с мужчинами без гормональных нарушений. При этом ассоциация основных социально-демографических и поведенческих показателей с возрастным андрогенным дефицитом отсутствует.

4. Курсовая терапия с применением тестостерона ундекаоната по стандартной схеме способствует нормализации уровней общего тестостерона, свободного тестостерона и достоверному снижению глобулина, связывающего половые стероиды. По результатам опросника МИЭФ, гормон-заместительная терапия приводит к улучшению эректильной функции на 12%.

5. У мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и гипогонадизмом назначение тестостерона ундекаоната приводит к достоверному снижению - артериального давления, массы тела, объема талии, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и инсулинорезистентности, что ассоциируется со снижением суммарного сердечно-сосудистого риска на 30%.

6. Применение тестостерона ундекаоната у лиц с андроген-дефицитным состоянием и высоким сердечно-сосудистым риском не сопровождается серьезными побочными эффектами. Повышение уровня гематокрита, печеночных и почечных показателей, а также простатспецифического антигена носит транзиторный характер и не превышает верхний предел референсных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В план обследования мужчин трудоспособного возраста с высоким ССР рекомендуется включить анкетирование с целью определения эректильной функции и клинических признаков андроген-дефицитного состояния. При положительном тесте опросника АМБ в дальнейшем рекомендуется определение уровней общего и свободного тестостерона в крови.

Рекомендуется применять ЗГТ у мужчин с высоким ССР при наличии клинических и лабораторных признаков гипогонадизма.

Рекомендуется мониторировать показатели безопасности терапии, такие как: уровень гематокрита, печеночные ферменты, почечные параметры, ПСА и объема предстательной железы. Транзиторное повышение этих показателей до верхней границы нормы не является причиной прерывания ЗГТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шарвадзе, Георгий Гелаевич, 2013 год

1. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. и соавт. Возрастной андрогенный дефицит и современные методы его медикаментозной коррекции. Врачебное сословие. 2006; №5: 50.

2. Аметов A.C., Моргунов Л.Ю. Опыт применения препарата Небидо у больных с возрастным андрогенным дефицитом. Русский медицинский журнал. 2006; Том 14 (№26): стр. 3-7

3. Аринина E.H. Влияние тестостерона унлеканоата на качество жизни и факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с метаболическим синдромом. Автореферат кандидатской диссертации. Москва 2007: стр. 6-14

4. Аринина E.H., Аристархова О.Ю., Верткин А.Л. и соавт. Тендерные подходы к лечению сердечно-сосудистой патологии: мужчина в центре внимания. Русский медицинский журнал. 2008 (16) № спец: 17-21.

5. Ахвледиани Н.Д., Чалый М.Е. Преждевременная эякуляция и хронический простатит: существует ли взаимосвязь. Материалы 3-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье», Москва, 18-20 октября 2006 года, М.; 2006: стр. 52

6. Верткин А.Л. Эректильная дисфункция в практике врача-кардиолога. Русский медицинский журнал. 2003; том 11 (№19): стр. 2-4

7. Верткин А.Л., Аринина E.H., Адонина Е.В. Мужское здоровье: вопросы инволюции и революционные решения. Фарматека. 2008; №9: стр. 39-43

8. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина E.H., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. Лечащий врач.2006; №10: 12-16.

9. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю., Тополянский, Сегал A.C. Эректильная дисфункция. Лечащий врач. 2003: №7; стр. 1-4

10. Гамидов С.И. Эректильная дисфункция у больных с метаболическим синдромом: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика. Автореферат докторской диссертации. Москва 2007; стр. 12-14

11. Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Эректильная дисфункция и сердечно-сосудистые заболевания: новый взгляд на старую проблему. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 5(6): стр. 123-128

12. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит. Из-во Практическая Медицина. Москва: 2006; стр. 150-160

13. Зилов A.B., Шейлор И.М., Гусова A.A. Возрастной гипогонадизм: особенности диагностики, клиники и лечения. Фарматека 2007; №11: стр. 1-7

14. Калинченко С.Ю., Вадов В.В., Ворслов Л.О. Возрастной дефицит андрогенов (синдром PAD AM) у мужчин: диагностика и лечение. Врач. 2003; №6: стр. 21-24

15. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Вадов В.В. Клиника, диагностика и лечение эректильной дисфункции, обусловленной возрастным дефицитом андрогенов (синдрома PAD AM) у мужчин. Сексология и сексопатология. 2003;№5:2-4.

16. Камалов A.A., Дорофеев С.Д., Ефремов Е.А. Кардиоваскулярные аспекты эректильной дисфункции. Consilium Medicum 2004; 6(5): 7-10

17. Каррузерс М. Революция тестостерона. Из-во Московский дом национальностей. Москва 2004. стр. 114-118

18. Кротовский Г.С., Зудин A.M. Виагра A.M. 5 лет успеха. Москва. 2003; 189

19. Ланг Г.Ф. О гипертонии. Архив гос.клиники института для усовершенствования врачей. Л.: 1922. Т.1. стр. 6-66

20. Лоран О.Б., Верктин А.Л., Алексанян Л.А., Наров М.Н., Наумов A.B. и соавторы. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: причины возниконовения, клиника, диагностика и лечение. Методические рекомендации. Москва 2007: стр. 5-9

21. Лу. Т. Нарушения половой функции у мужчин. Глава 47 из книги «Урология по Дональду Смиту». М., Практика; 2004: стр. 7-20

22. Мазо Е. Б., Гамидов С. И., Иремашвили В. В. Эректильная дисфункция. Научно-методическое пособие. Москва 2008; 51

23. Мазо Е.Б., Гамидов С.И. Эректильная дисфунция. Монография. Москва. 2004: стр. 36-61

24. Мамедов М.Н. Эректильная дисфункция, андроген дефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: комплексный подход к проблемам мужского здоровья. Научно-методическое пособие. Изд-во Медицинская книга. Москва 2008; стр 118

25. Мамедов М.Н., Чепурина H.A. Определение суммарного сердечно-сосудистого риска в клинической практике. Руководство для врачей. Москва, 2008; стр. 20-34

26. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология. Москва. 2005; 12:62-67.

27. Мехтиев Т.В. Влияние варденафила на эндотелиальную функцию кавернозных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа и эректильной дисфункцией. Фарматека. 2008; №10: стр. 73-75

28. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечнососудистых заболеваний. Врач 2001; №7: стр. 3-6

29. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома. Пособие для врачей, из-во Медицинская книга (Москва,) 2007: стр. 1820

30. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Развитие профилактической кардиологии в России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; №3: стр.11-14

31. Потемина Т.Е. Возрастные и профессиональные аспекты мужской инфертильности. Материалы 3-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье», Москва, 18-20 октября 2006 года, М.;2006: стр. 36-37

32. Руководство по урологии: В Зт. Под ред. H.A. Лопаткина. М.: Медицина; 1998: стр. 5-10

33. Соболева Т.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояния эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (часть 2-я). Тер. Арх. 1997;9:80-83.

34. Строева М.В., Мамедов М.Н. Прогностическая значимость метаболических эффектов антигипертензивных препаратов в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010; 9 (2)

35. Тер-Аванесов Г.В., Кулаков В.И. Экологические факторы и фертильность. Материалы 3-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье», Москва, 18-20 октября 2006 года, М.; 2006: стр. 41-42

36. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Лечение метаболического синдрома: фокус на акарбозу. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008.-N 2.-С.60-64

37. Шальнова С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 2 (3): стр.17-21

38. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients 2000 update. Endocr Pract 2002; 8: 440-56

39. Amory JK et al. Exogenous testosterone or testosterone with finasteide increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:503-510

40. Araujo AB, O'Donnel AB, Brambilla DJ et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol metab 2004: 89: 5920-6

41. Aversa A et al. Testosterone Improves Response to Sildenafil in Patients with rteriogenic Erectile Dysfunction Changes in IIEF before and after 1 month Treatment. Clin Endocrinol 58: 632-638 (2003)

42. Ayta I.A., McKinlay J.B., Krane R.J. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int 1999; 84:50-56.

43. Bagatell CJ, Bremner WJ. Drug therapy: androgens in men-uses and abuses. N Engl J med 1996; 334: 707-714

44. Bansal T., Guay A., Jacobson J. et al. Incidence of Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in a Population with Organic Erectile Dysfunction. J. Sex. Med. 2005; 2:96103.

45. Barrett-Connor E. Cardiovascular risk stratification and cardiovascular risk factors associated with erectile dysfunction: assessing cardiovascular risk in men with erectile dysfunction Clin. Cardiol. 2004. Vol. 27(4):8-13.

46. Borlotti A., Parazzinin F., Collo E., Landoni M. The epidemiology of erectile dysfunction and its risk factors. Int.J.Androl. 1997; 20: p. 323-328

47. Braun M., Wassmer G., Klotz T. et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the 'Cologne Male Survey'. International Journal of Impotence Research 2000;12:305-311

48. Burchardt M., Burchardt T., Baer L., et al. Hypertension is associated with severe erectile dysfunction. J. Urol. 2000. Vol. 164(4): 1188-1191.

49. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. // Int J Impot Res 2000 - Vol. 12 - P. 41-5.

50. Claes HIM, Van Poppel H. The use of sildenafil, tadalafil, and vardenafil in clinical practice. J Sex Med. 2004;1:42. Abstract 043.

51. Costa P., Avances C., Wagner L. Erectile dysfunction: knowledge, wishes and attitudes. Results of a French study of 5.099 men aged 17 to 70 Prog. Urol. 2003. Vol. 13(1):85-91.

52. Croog S.H., Levine S., Sudilovsky A. et al. Sexual symptoms in hypertensive patients. A clinical trial of antihypertensive medications Arch. Intern. Med. 1988; Vol. 148(4):788-794.

53. Cuellar de Leon A.J., Ruiz Garcia V., Campos Gonzalez J.C. et al. Prevalence erectile dysfunction in patients with hypertension Med. Clin. (Bare.) 2002; Vol. 119(14):521-526.

54. Demir T. Prevalence of erectile dysfunction in patients with metabolic syndrome. Int J Urol. 2006 Apr; 13(4):385-8

55. Despires J, Burnett AL. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and erectile dysfunction: association and management. Current Urology Reports 2005; 6:470-475

56. Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Impaired coronary blood flow response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993; 91:29-37.

57. Esposito K., Giugliano F., Martedi E. et al. High proportions of erectile dysfunction in men with the metabolic syndrome, Diabetes Care 2005; 28(5): 1201-3.

58. European Guidelines of CVD prevention in clinical practice. 3rd edition. Europ. J. of CV Prevention & Rehabilitation. 2003; V 10 (Supp 1): S1-S78

59. Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou DG et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J.urol. 1994; 151: p. 54-61

60. Fogari R, Zoppi A. Effects of antihypertensive therapy on sexual activity in hypertensive men. Curr. Hypertens. Rep. 2002. - Vol. 4. N 3. P. 202-210

61. Fonseca V, Jawa A. Endothelial and erectile dysfunction, diabetes mellitus, and the metabolic syndrome: common pathways and treatments? Am J Cardiol. 2005; 96(12B): 13M-18M

62. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Cur Urol Rep 2003; 4: p. 457-465.

63. Gerald B. Phillips. Relationship between serum sex hormones and glucose, insulin and lipid abnormalities in men with myocardial infarction. PNAS 1977; 74: 1729-1733

64. Goldstein I et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J med. 1998; 388: p.1397-1404

65. Goodman-Gruen D., Barret-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabet Care 2000; 23: 74-9.

66. Gooren L. The role of testosterone in erectile function and dysfunction. JMHG. 2006; Vol 3 No3: 292-298

67. Griffin JE, Wilson Disorders of the testes and the male reproductive tract. Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia. PA: W.B.Saunders Co; 1998:819-875

68. Hackett Geoff. The role of androgens in men's health. A guide for healthcare professionals. National Services for Health Improvement. UK. 2009; 6-68

69. Haffner SM, Valdez RA, Mykkanen L et al. Decreased testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate concentrations are associated with increased insulin and glucose concentrations in nondiabetic men. Metabolism 1994; 43:599-603

70. Hak AE, Witteman JCM, De Jong FH, Geerlings MI, Hofmann A, Pols HAP. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: The Rotterdam Study. J Clin Endocrinol metab 2002; 87: 3632-3639

71. Hak M, Kitagawa Y, Nakamura N, Kadano M, Mogami S, Hirata C, Ichio N, Wada K. Association between serum testosterone and carotid atherosclerosis in men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 26: 1869-1873

72. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol metab 2001; 86: 724-31

73. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J Clin Invest 1997; Vol. 100:2153-2157.

74. Heufelder et al, DIMALITE STUDY (Diabetes Management by Lifestyle and Testosterone): 2007.

75. Hugh Jones T. Testosterone deficiency in men. Oxford University Press. New York. 2008; 61-71

76. Hugh Jones T., Arver Stefan, behre Hermann, Buvat Jacques, Meuleman Eric, Moncada Ignacio. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and\or metabolic syndrome (the TIMES2 Study). Diabetes Care. 2011; vol 34: 829-836

77. JockenhOvel et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2005, 78: 456.

78. Jockenhovel F. Practical aspects of testosterone substitution. Aging Male 2002; 5 (Suppl 1): 21-32

79. Kapoor D, Codween E, Channer K. Testosterone replacement improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology. 2006; 154 899-906

80. Kloner Ra, Mitchell MI, Bedding A., Emmick J. Pharmacodynamic interactions between tadalafil and nitrates compared with sildenafil. J Urol 2002; Vol 167 (4); 176-177

81. Kostis JB, Jackson G, Rosen R et al. Sexual dysfunction and cardiac risk: the 2nd Princeton Consensus Conference. Am J Cardiology. 2005; 96: p. 313-321

82. Kylin E. Studien uber das Hypertonie, Hyperglykamie, Hyperurikamiesyndrom. Zentralbl Innere Med. 1923; 7: 105-112

83. Laaksonen DE, Niskanen R, Purnonen K et al. Testosterone and sex-hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2004: 27: p.1036-1041

84. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle -aged men. JAMA 2002 Dec 4; 288 (21): 2709-16

85. Lizza E.F., Rosen R.C. Definition and classification of erectile dysfunction: report of the nomenclature committee of the International Society of Impotence Research. Int J Impot Res. 1999; 11:141-143.

86. Lunenfeld B. Testosterone deficiency and the metabolic syndrome. The aging male. June 2007; 10(2): 53-56

87. Magliano DJ, Shaw JE, Zimmet PZ. How to best define the metabolic syndrome. Ann Med. 2006;38(1): 34-41

88. Makhsida N, Shah J, Yan G, Fisch H, Shabsigh R. Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy. J Urol. 2005; 174(3):827-34.

89. Malkin Cj, Pugh P.J, Morris P.D et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life. Heart 2004; 90: 871-876

90. Marin P, Holmang S, Lonsson L et al. The effects of testosrerone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. Int. J.Obesity.-1992.-V.16.-P.991-7

91. Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K et al. Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of clinical trial reports. IntJ Impot Res 2004.

92. Matfín G., Jawa A., Fonseca V.A. Erectile dysfunction: interrelationship with the metabolic syndrome. Curr Diab Rep 2005 Feb; 5(l):64-9.

93. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Importence Res. 2000; suppl. 12: p. 6-12

94. McNeil A, Rosamond W, Girman C. et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes Care. 2005; 4: 285-390

95. Melman A, Gingell JC. The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction. J Urol. 1999; Vol. 161: p. 5-11

96. Montorsi F.Assessment, diagnosis, and investigation of erectile dysfunction. Clin Cornerstone. 2005 - Vol. 7 - P. 29-35.

97. Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG. Biological actions of androgens. Endocr Rev. 1987; 8: 1-28

98. Morley JE, Charlton E., Patrick P., Kaiser F.E., Cadeau P., McCready D. et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism. 2006: Vol 49; 1239-1242

99. Muller JE, Tawakol A, Kathiresan S, Narula J. New opportunities for identification and reduction of coronary risk: treatment of vulnerable patients, arteries, and plaques. J Am Coll Cardiol.2006 Apr 18;47(8 Suppl):C2-6.

100. Muller M., van den Beld A.W., Bots M.L. et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation. 2004 May 4;109(17):2074-9.

101. Mulligan T., Frick MF, Zuraw QC, Stemhagen A., Mcwhirter C. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract. July 2006; 60 (7): 762-769

102. Muthall JP et al. Erectile dysfunction: monitoring response to treatment in clinical practice-recommendations of an international study panel. J Sex Med. 2007; 4: p. 448-64

103. Muthall JP et al. Validation of the Erection Hardness Score. J Sex Med. 207; 4: p. 1626-34

104. Nusbaum M.R. Erectile dysfunction: prevalence, etiology, and major risk factors J. Am. Osteopath. Assoc. 2002. Vol. 102(12):l-6.

105. Oh JY, Barrett-Connor E, Wedick NM, Wingard DL. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: The Rancho Bernardo study. Diabetes Care 2002; 25: 55-60

106. Phillips G.B., Pinkernell B.H., Jing T.Y. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb. 1994 May;14 (5):701-6.

107. Porst H et al. Development and validation of the Quality of Erection Questionnaire. J Sex Med 2007; 4: p. 372-381

108. Rajfer J. Endothelial dysfunction as a cause of erectile dysfunction—misdiagnosis or misnomer? Urology 2004. Vol. 64:193-194.

109. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607

110. Rhoden EL. et al. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of the 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasma. J Urol 2003; 170: 2348-2351

111. Rizvi K, Hampson JP, Harvey JN. Do lipid-lowering drugs cause erectile dysfunction. A systematic review. Fam Pract 2002; 19: 95

112. Rosen R.C. Sexual dysfunction as an obstacle to compliance with antihypertensive therapy. Blood pressure. 1997; 6 (suppl 1): 47-51

113. Rosen RC, Riley A, Wagner G et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology . 1997; Vol 49: p. 822-830

114. Rosen RC, Weiner DN. Cardiovascular disease and sleep-related erections. J Psychosom Res. 1997; 42: 515-517

115. Rotella DP. Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential applications. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1: p. 674-682

116. Roumeguere T, Wespes E, Carpentier Y et al. Erectile dysfunction is associated with a high prevalence of hyperlipidemia and coronary heart disease risk. Eur Urol 2003 -Vol. 44-P. 355-359.

117. Seftel A.D. Erectile dysfunction in-the elderly: epidemiology, etiology and approaches to treatment. J Urol 2003; 169:1999-2007.

118. Seftel AD, Sun P, Swindle R. The prevalence of hypertension, hyperlipidemia, diabetes mellitus and depression in men with erectile dysfunction. J Urol. 2004. - Vol. 171. -N 6Pt l.-P. 2341-2345.

119. Seo K.K., Yun H.Y., Kim H., Kim S.C. Involvement of entiothelial nitric oxide synthase in the impaired endothelium-dependent relaxation of cavernous smooth muscle in hypercholesterolemic rabbit. J Androl. 1999; 20:298-306.

120. Shabsigh R et al. Testosterone Therapy Converts Sildenafil 100 mg Non-responders to Responders in Men with Hypogonadism (tT<14 nmol/L) and Erectile Dysfunction. J Urol 172: 658-663 (2004)

121. Shabsigh R, Duval S, Shah M. Regan TS, Juhasz M, Veltry LG. Efficacy of vardenafil for the treatment of erectile dysfunction in men with hypertension: a meta-analysis of clinical trial data. Curr Med Res Opin 2007; 23(10): p. 2453-2460

122. Shabsigh R, Perelman MA, Lockhart DC et al. Health issues of men: prevalence and correlates of erectile dysfunction. J Urol. 2005 - Vol. 174 - P. 662-667.

123. Siemiriska L., Wojciechowska C., Swietochowska E. Serum free testosterone in men with coronary artery atherosclerosis. Med Sci Monit. 2003 May;9 (5):CR162-6.

124. Simon D, Charles MA, Nahoul K et al. J Clin Endocrin Metab 1997 ; 82(2): p. 682685

125. Smith T. Crowth hormone -induced insulin resistance: role of the insulin receptor, IRS1, GLUT1, GLUT4/ Am.J.Physiol. 1997; Vol 272: 1071-79

126. Solomon H, Man J, Wierzbicki AS, O'Brien T, Jackson G. Erectile dysfunction: cardiovascular risk and the role of the cardiologist. Int. J. Clin. Pract. 2003. - Vol. 57. -N2.-P. 96-99

127. Sullivan J.M. Practical aspects of preventing and managing atherosclerotic disease in post-menopausal women. Eur. Menopause J. 1996; 3:112-118.

128. Sullivan ME, Keoghane SR, Miller MAW. Vascular risk factors and erectile dysfunction. Br J Urol 2001; 87:838-845

129. Svartberg J, Jenssen T, Sundsfjord J et al. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study. Eur J Endocrinol 2004; 150 (1): 65-71

130. Testosterone Therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006; 91: 1995-2010

131. Van Bortel L. et al. 2002. Van Bortel L.M., Struijker-Boudier H.A., Safar M.E. Pulse pressure, arterial stiffness, and drug treatment of hypertension Hypertension 2001. Vol. 38(4):914-921.

132. Vermeulen A., Kaufman J.M., Goemaere S., van Pottelberg I. Estradiol in elderly men. Aging Male 2002; 5 (2): 98-102.

133. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA, IS SAM, EAU, EAA and ASA recommendations. European Journal of Endocrinology. 2008; 159: 507-514

134. Wang C, Swerdloff RS. Androgen replacement therapy. Ann Med 1997; 29:365-370

135. Wang C. Swerdloff RS, Iranmanesh A et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2839-2853

136. Way K.J., Reid J.J. The effects of diabetes on nitric oxide-mediated responses in rat corpus cavernosum. Eur J Pharmacol 1999; 376:73-82.

137. What's What. A guide to acronyms for cardiovascular trials. 4th edition. Experta Medica. Netherlands. 2005; 133-231

138. WHO/Europe, European mortality database (MDB). January 2007; 18: 34-39.

139. Winters SJ. Current status of testosterone replacement therapy in men. Arch Fam Med 1999; 8: 257-263

140. Yassin A., Saad F Modulation of Erectile Function with a Long-Acting i.m. injection of Testosterone Undecanoate (Nebido) in Hipogonadal Patients. Int J Androl 2005, 28 (1): 63

141. Yassin AA, Saad F. Plasma levels of dihydrotestosterone remainin the normal range in men treated with long acting parenteral testosterone undecanoate. Andrologia. 2007; vol 39: 181-184

142. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentionally modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study). Lancet 2004;364:937-952

143. Zimmet P, Shaw J, Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine, 2003, 20(9), 693-702.