Эффективность и безопасность терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Хайбулина, Эльмира Талгатовна

• Хайбулина, Эльмира Талгатовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хайбулина, Эльмира Талгатовна

Список сокращений

Введение

Актуальность работы

Цель и задачи исследования

Научная новизна работы

Практическая значимость работы

Личный вклад

Внедрение результатов исследования в практику

Апробация работы

Публикации

Объём и структура диссертации

Глава I. Обзор литературы. Современные представления о роли 10 андрогенодефицита в патогенезе эректилыюй дисфункции. Патогенетическая терапия эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом.

1.1 Нормальная физиология эрекции

1.2 Этиология и патогенез эректильной дисфункции при сахарном 15 диабете

1.3 Основные подходы к диагностике и патогенетической терапии 31 эректильной дисфункции у больных сахарных диабетом

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1 Планирование исследования

2.2 Характеристика выборки больных

2.3 Общие, лабораторные инструментальные методы исследования

2.4 Дизайн исследования

2.5 Статистические методы анализа данных

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1 Связь гипогонадизма и эректилыюй дисфункции

3.2 Эффективность терапии, направленной на коррекцию гипого- 59 надизма

3.3 Безопасность терапии, направленной на коррекцию гипогона- 69 дизма

Глава IV. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом 2-го типа»

Актуальность работы

Сахарный диабет второго типа (СД тип 2) - широко распространенное заболевание, доля которого среди других форм сахарного диабета достигает 85-90% [10]. Типичным его осложнением является эректильная дисфункция (ЭД), которая наряду с другими, хорошо изученными осложнениями (диабетические микро - и макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия и др.), часто приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов [5]. По данным Массачусетского исследования (Massachussetts Male Aging Study, MMAS 1994) у мужчин с сахарным диабетом распространенность ЭД составляет около 50%, значительно превышая ее распространенность в основной популяции [79]. В единичных проведенных в России исследованиях также подтверждена высокая частота ЭД 66,7% у больных СД типа 2 (Верткин АЛ. и соавт., 2004).

СД типа 2 развивается, после 30 лет, что совпадает с началом возрастного снижения секреции тестостерона у мужчин на 0,4%- общего и на 1,4% - свободного ежегодно. Данное состояние определяют, как поздно начавшийся гипогонадизм или, как возрастной андрогенный дефицит (ВАД). Доказано, что дебют любого соматического заболевания, и в том числе СД, ускоряет наступление андрогенного дефицита, который в свою очередь негативно влияет на половую функцию, вызывая расстройства эрекции [Верткин A.JI., 2005; Калинченко С.Ю., 2005 6].Таким образом, распространенность андрогенного дефицита при СД тип 2 достаточно высокая [18].

Известно, что оксид азота является нейротрансмиттером в периферической нервной системе различных органов, отвечающим за нейроген-ные ответы, в том числе и половых органов [138]. Выработка NO- это андрогенозависимый процесс и при снижении синтеза оксида азота появляется эндотелиальная дисфункция. [63].

В основе негативного влияния дефицита тестостерона на эректиль-ную функцию лежит эндотелиальная дисфункция вследствие снижения синтеза оксида азота [138], основного медиатора эрекции, способствующего расслаблению гладких мышц кавернозных тел и возникновению эрекции [127].

Снижение секреции тестостерона сопровождаться развитием ЭД, которая плохо поддается монотерапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа [117]. В тоже время при комбинированном лечении препаратами тестостерона и ингибиторами фософодиэстеразы 5-го типа суммарный эффект превышает сумму эффектов этих препаратов по отдельности [119].

На основании вышеприведенных данных становится очевидным, что больным СД и ЭД показано обследование с целью выявления и, при необходимости - коррекция андрогенного дефицита [18].

В настоящее время существует 2 подхода для лечения ВАД: стимулирующая и заместительная терапия гормонами. Из препаратов, стимулирующих эндогенную секрецию андрогенов, при сохранной эндокринной функции яичек человеческий хорионический гонадотропин, который стимулирует секрецию собственных клеток Лейдига [26]. По данным исследователей, препарат обладает высокой эффективностью в плане устранения симптомов ВАД, хорошей переносимостью и безопасностью.

Препараты экзогенных андрогенов для терапии андрогенного дефицита уже 10 лет широко применяются у мужчин различных возрастных категорий, в том числе и в возрасте старше 40 лет[80]. По данным исследователей, назначение заместительной гормональной терапии не только улучшает либидо и эрекцию, но и настроение, а так же соматический статус пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов. Однако, целенаправленных исследований по оценке эффективности и безопасности применения терапии, направленной на нормализацию тестостерона при ЭД у пациентов с СД тип 2 не проводилось.

Цель исследования:

Определить эффективность и безопасность терапии возрастного андрогенного дефицита у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние эректильной функции и уровень общего и свободного тестостерона у мужчин с сахарным диабетом типа 2.

2. Оценить эффективность и безопасность гормональной терапии эректильных нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом.

3. Оценить эффективность комбинированного применения гормональной терапии и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

Научная новизна работы

В представленной работе доказано, что у всех пациентов с эректильной дисфункцией были выражены как клинические, так и лабораторные признаки гипогонадизма, в то время как у больных без эректильной дисфункции андрогенный дефицит был выявлен клинически менее чем у половины и подтвержден при лабораторном исследовании только у каждого пятого пациента. Тяжесть эректильной дисфункции при этом была обратно пропорциональна уровню свободного тестостерона.

Впервые показано, что у больных с сахарным диабетом типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом стимулирующая и заместительная терапия гормонами позволяет значительно улучшить, а иногда и полностью нормализовать эректильную функцию. Преимуществом такой терапии является ее нормализующее влияние на углеводный и липидный обмен, что улучшает течение сахарного диабета и способствует снижению риска развития атеросклероза кавернозных артерий.

Установленная недостаточная эффективность (у 21,7%) проводимой комбинированной терапии возрастного андрогенного дефицита у больных сахарным диабетом типа 2, вероятно, обусловлена сопутствующей диабетической нейропатией, требующей дополнительной метаболической коррекции.

Практическая значимость работы

В работе показана не только важная роль гипогонадизма в развитии эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, но и значение гормональной терапии, позволяющей полностью восстановить половую функцию и почти вдвое повысить эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Наряду с полученными данными об улучшении гормональных показателей и половой функции на фоне проводимой стимулирующей или заместительной терапии гормонами, было отмечено улучшение соматического и психологического статуса пациентов уже через 2-3 недели лечения. В то же время, на фоне терапии омнадреном-250 почти у 70% пациентов отмечен спад физической и половой активности к концу 3-й недели от начала лечения вследствие снижения уровня тестостерона до нижней границы нормы. Это требует перевода таких больных на терапию препаратами с более стабильной фармакокинетикой - небидо или андрогель 50.

На фоне стимулирующей и заместительной терапии побочных явлений не отмечено, никто из пациентов не выбыл из исследования. О безопасности андрогенотерапии свидетельствует также отсутствие отрицательной динамики показателей липидного спектра и общего ПСА антигена на фоне терапии омнадреном-250, небидо и андрогелем 50. На фоне терапии хорионическим гонадотропином отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Личный вклад

Проводилось самостоятельное клиническое обследование пациентов, результаты исследования фиксировались в специально разработанном протоколе для интерпретации биохимических и гормональных показателей, назначений, мониторинга терапии и статистической обработки полученных данных. Впервые проведена работа по изучению эффективности и безопасности терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с ЭД и сахарным диабетом типа 2. На большом клиническом материале исследовалось влияние стимулирующей и заместительной терапии гормонами, которая полностью восстанавливала половую функцию и почти вдвое повышала эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, улучшала соматический и психологический статус пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы диагностики и лечения внедрены и используются в практической деятельности врачей отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, отделения эндокринологии и урологии Медицинского центра «Андреевские больницы. Неболит».

Апробация работы

Результаты работы обсуждались на совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО Моековского государственного медико-стоматологического университета, неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, врачей ГКБ №50 и №81 Департамента здравоохранения Москвы (13 ноября 2006г., Москва). Основные положения диссертации доложены на Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 24-26 мая, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна из них опубликована в журнале: «Ремедиум», рекомендуемом ВАК Рособрнадзо-ра.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 39 отечественных и 104 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 7-ю рисунками, и 18-ю таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хайбулина, Эльмира Талгатовна

ВЫВОДЫ

1. Эректильная дисфункция широко распространенное осложнение сахарного диабета типа 2, одним из основных факторов ее развития является гипогонадизм.

2. Среди больных сахарным диабетом типа 2 с эректильиой дисфункцией, выраженные клинические признаки возрастного андрогенодефицита наблюдаются вдвое чаще, а уровень общего и свободного тестостерона в два раза ниже, чем у больных сахарным диабетом с сохраненной эректильиой функцией.

3. Стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином и/или заместительная терапия андрогенами (омнадреном-250, небидо или андрогелем 50) является патогенетической при возрастном андрогеноде-фиците и позволяет улучшить половую функцию у больных с эректильиой дисфункцией на фоне сахарного диабета типа 2 более чем в 90% случаев, оказывает положительное влияние на соматический и психологический статус этой категории больных.

4. Корректирующая терапия (стимулирующая и/или заместительная) возрастного андрогенного дефицита не оказывает негативного влияния на липидный спектр и не повышает уровень простат-специфического антигена. Андрогены нового поколения (небидо и андрогель 50) отличаются лучшей переносимостью.

5. Хорионический гонадотропин и экзогенные андрогены, применяемые для коррекции возрастного андрогенного дефицита, повышают эффективность препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильиой дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая большое влияние гипогонадизма в развитие эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, практическими врачами должно осуществляться его активное выявление у больных с нарушением половой функции с использованием современных опросников и методов лабораторного анализа.

2. При выявлении гипогонадизма, больным показана стимулирующая и/или заместительная андрогенная терапия не только для улучшения половой функции, но и для улучшения течения сахарного диабета типа 2 и повышения качества жизни пациентов.

3. Предпочтение должно отдаваться новым «безпиковым» препаратам для андрогенотерапии - Небидо и Андрогель 50, которые лучше переносятся пациентами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хайбулина, Эльмира Талгатовна, 0 год

1. Акопян А.Э. Нейрососудистые расстройства при сахарном диабете у мужчин в генезе нарушений сексуального здоровья и их коррекция. // Дисс. к.м.н. Харьков, 1990. - 128с.

2. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы // под ред. Нишлага Э., Бере Г. М. Москва, 2005, 554 с.

3. Бойко Н.И. Современные представления о механизмах эрекции. / Материалы IX Всероссийского съезда урологов. Курск, 22-26 сент. 1997.-С. 444-445.

4. Верткин А.Л., Лоран О.Б., Тополянский А.В. и др. Эректильная дисфункция у кардиологических и терапевтических пациентов // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10. - № 28.

5. Горпинченко И.И. Половые расстройства сосудистого генеза у мужчин // Bp. дело. 1988. - №2. - С.91-94.

6. Григорян Г.Г., Акопян А.Э., Назарян Ш. В. Нарушение потенции вследствие сосудистых расстройств при сахарном диабете. / Актуальные вопросы клинической медицины: Сб. науч. тр. Ереван. - 1995. - С. 506-508.

7. Даббах Самир. Роль сосудисто-иннервационных расстройств в патогенезе половых нарушений у мужчин, больных сахарным диабетом. / Автореф. дисс. к.м.н. Самара. - 1995. - 24с.

8. Дедов И. И., Шестакова М.В. Сахарный диабет.-М.,2003.-455 с.

9. Емельянов Э. К. Артериальная эректильная импотенция. / Хирургия аорты и артерий: Сб. науч. тр. Куйбышев. - 1990. - С. 112-121

10. Ениг В. Вегетативная нервная система // Физиология человека / Под ред. Шмидта Р., Тевса Г. 2-е изд., доп. и переработ. Т.2.М.:Мир, 1996. С. 343-383.

11. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989.-287с.

12. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Андреева Е.Н. Комплексный подход к лечению эректильной дисфункции у мужчин с ожирением. Журнал "Андрология и генитальная хирургия' Москва. 2002. N4. С. 28-30.

13. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И. Эректильная дисфункция у больных с сахарным диабетом. Диагностика. Дифференциальная диагностика. Лечение. М., 2003.

14. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эректильная дисфункция у больных с сахарным диабетом. Роль силдена-фила цитрата (Виагры) в диагностике и лечении. М., 2003.

15. Калинченко С.Ю., Роживанов Р.В. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом как раннее проявление нейропатии и ангиопатии // Материалы Третьего Всероссийского диабетологического конгресса 24-27 мая 2004 года.- С.384

16. Калинченко С.Ю. Расстройства полового влечения при сахарном диабете/ в кн. Нарушения половой функции у мужчин при сахарном диабете // под ред. Когана М.И., Москва.-2005.-С.52-68.

17. Калинченко С. Ю., Роживанов Р. В. Причины неэффективности ингибиторов фосфадиэстеразы-5 у больных сахарным диабетом и эректильной дисфункцией (рациональная тактика терапии) // Сахарный диабет.-2006.-№ 1 .-С. 54-57.

18. Камалов К.Г. Состояние копулятивной, репродуктивной функции у мужчин страдающих сахарным диабетом. // Дисс. к.м.н. Москва, 1988.- 124с.

19. Козлов Г.И., Слонимский Б. Ю. Половые расстройства у мужчин при сахарном диабете. / Пробл. эндокринологии. 1995. - 41. - № 5. -С. 25-27.

20. Кротовский Г.С. Лечение сосудистой импотенции. М.,1998.

21. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии.-М.: Медицина, 1998. Т. 1-3.-645с.

22. Михайличенко В.В., Тиктинский О.Л., Сильницкий П.А., Во-рохобина Н.В., Александров В.П. К патогенезу нарушений половой функции у мужчин при сахарном диабете. // Урология и нефрология. 1993. -№ 2. - С. 47-50.

23. Нестеров С.Н. Особенности диагностики и лечения ректальных дисфункций у больных с различными типами сахарного диабета. / Дисс. к.м.н.-Москва, 1998.- 175с.

24. Николаев А.Я. Биологическая химия. / Биохимия поздних осложнений диабета.//М.: 1998. с. 382-384.

25. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. -Л.: Медицина, 1983. 295с.

26. Перверзев О.С., Коган М.И. Рак простаты: Монография. -Харьков, 2004.-231 с.

27. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете (Основы нейродиабетологии). — М.: Медицина, 1981. 271с.

28. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.-M., 2002.-312 с.

29. Роживанов Р.В., Калинченко С.Ю. Скрининговые методы диагностики нарушений половой функции у мужчин // Сексология и сексо-патология.-2003 .-№ 12, С. 2-6.

30. Роживанов Р.В., Калинченко С.Ю. Комплексная диагностика и дифференциальная диагностика эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет.-2004.-№1, С. 56-61.

31. Роживанов Р.В., Калинченко С.Ю., Ухин Ю.П., Лепетухин А.Е. Нитроглицериновая проба в диагностике эректильной дисфункции // Врач.-2004.-№7, С.31-32.

32. Роживанов Р.В. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом: скрининг, структура, прогностическое значение // Дисс. к.м.н.-Москва.-2005.-133 с.

33. Салтыков Б.Б., Беликов В.К. Иммуноморфологическое изучение диабетической микроангиопатии. // Архив патологии, 2000. 62. - 2. -с.5-9.

34. Сексология и андрология / Под ред. И.И. Горпинченко. — Киев,1997.

35. Тиктинский О.Л. Руководство по андрологии.- Л.: Медицина, 1990. -410с.

36. Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В. Андрология. Медиа Пресс, Санкт-Петербург, 1999.

37. Aggour A., Mostafa H., el-Shawaf H. Evaluation of the role of corpus cavernosum electromyography as a noninvasive diagnostic tool in male erectile dysfunction // Int. Urol. Nephrol. 1998. - Vol. 30, N1. - P. 75-79.

38. Allawi J. Impotence in the diabetic patient. // Practitioner. 1997.-Vol. 241.-P. 265-270.

39. Andersson K.E., Wagner G. Physiology of penile erection// Physiol. Rev. 1995. - Vol. 75, N 1. - P. 191-235.

40. Azadzoi K.M., Saenz de Tejada 1. Diabetes mellitus impairs neurogenic and endothelium-dependent relaxation of rabbit corpus cavernosum smooth muscle. //J Urol. 1992.-Vol.148.-P.1587.

41. Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T Effect of testosterone on the number of NADPH diaphorase-stained nerve fibers in the rat corpus cavernosum and dorsal nerve.// Urology.-2000.-Vol.- 56.-P.533-538

42. Baba K, Yajima M, Carrier S, Morgan DM, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T Delayed testosterone replacement restores nitric oxide synthase-containing nerve fibres and the erectile response in rat penis. // BJU Int.-2000.-Vol.85.-P.953-958

43. Bacon C.G., Hu F.B., Giovannucci E. Association of Type and Duration of Diabetes With Erectile Dysfunction in a Large Cohort of Men. // Diabetes Care.-2002.-Vol. 25, N.8.-P. 1417.

44. Bancroft J., Gutierrez P. Erectile dysfunction in men with and without diabetes mellitus: a comparative study. // Diabetic Med. 1996; 13: 8489.

45. Baskin H.J. Endocrinologic evaluation of impotence // Sth. Med. J. 1989. - Vol. 82, N 4. - P. 446-449.

46. Becker A.J., Uckert S., Stief C.G., Truss M.C., Machtens S., Scheller F., Knapp W.H., Hartmann U., Jonas U. Cavernous and systemic testosterone levels in different phases of human penile erection.// Urology.-2000.-VoI. 56.-P.125-129

47. Bemelmans B.L., Meuleman E.J., Doesburg W.H., Notermans S.L., Debruyne F.M. Erectile dysfunction in diabetic men: the neurological factor revisited. // J Urol. 1994; 151: 884-889.

48. Benet A.E., Melman A. The epidemiology of erectile dysfunction// Urol. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 22. - P.699-709.

49. Benson G.S., McConnel J., Lipshultz L.I. Neuromorphology and neuropharmacology of the human penis: An in vitro study. // J Clin Invest. -1980; 65: 506.

50. Benson G.S. Penile erection: In search of a neurotransmitter. // World J Urol.- 1983; 1:209.

51. Benvenuti F., Boncinelli L., Vignoli G.C. Male sexual impotence in diabetes mellitus: vasculogenic versus neurogenic factors. // Neurourol Urodynam.- 1983; 12: 145-52.

52. Blanco R., Saenz de Tejada I., Goldstein I., Krane R.J., Wotiz H.H., Cohen R.A. Dysfunctional penile cholinergic nerves in diabetic impotent men. //J Urol.- 1990; 144: 278-80.

53. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P., et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus.// Free Radic Biol Med. 1999.-Vol 22.-P. 1495-1500.

54. Braunstein G.D. Impotence in diabetic men. // Mt Sinai J Med. -1987; 54: 236-40.

55. Bredt D.S., Hwang P.M., Snyder S.H. Localization of nitric oxide synthase indicating a neural role for nitric oxide. // Nature. 1990; 347: 768.

56. Bult H., Boeckxstaens G.E., Peickmans P.A, et al. Nitric oxide as an inhibitory non-adrenergic non-cholinergic neurotransmitter. // Nature. -1990; 345: 346.

57. Burnett A.L., Lowenstein C.J., Bredt D.S., Chang T.S., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection. // Science. 1992; 257: 401-403

58. Cameron N.E., Jack A.M., Cotter M.A. Effect of alpha-lipoic acid on vascular responses and nociception in diabetic rats.// Free Radic Biol Med.-2001.-Vol. 31.-P. 125-135

59. Carani C., Granata A.R.M., Faustini F. M., Marrama P. Prolactin and testosterone: their role in male sexual function// Int. J. Androl. — 1996. -Vol. 19.-P. 48-54

60. Chu N.V., Edelman S.V. Erectile dysfunction and diabetes// Curr. Diab. Rep. -2002 -Vol.2(l).-P.60-66.

61. Close C.F., Ryder R.E. Impotence in diabetes mellitus. Review. [49 refs]. // Diabetes-Metabolism Reviews. 1995; 11(3): 279-85.

62. Cooper C.S., Perry P.J., Sparks A.E. et al. Effects of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy young men.// J Urol.- 1998.-Vol.159.-P.441-443.

63. Crowe R., Lincoln J., Blacklay P.F., et al. Vasoactive intestinal polypeptide like immuno-reactive nerves in diabetic penis: A comparison between streptozocin-treated rats and man. // Diabetes. 1983; 32: 1075.

64. Cunningham M.J., Clifton D.K., Steiner R.A. Leptin's actions on the reproductive axis: perspectives and mechanisms // Biol. Reprod. 1999. -Vol. 60.-P.216-222.

65. De Groat W.C., Steers W.D. Neuroanatomy and neurophysiology of penile erection. In Tanagho EA, Lue TF, McClure RD (eds): Contemporary Management of Impotence and Infertility. Baltimore, Williams and Wilkins. -1988, p. 3.

66. De la Vega J. S., Amaya Gutierrez J., Alonso Flores J.J., et al. Erectile dysfunction in those under 40. Etiological and contributing factors. // Arch Esp Urol.- 2003.-Vol.56, N 2.-P.161-164.

67. Dhindsa S., Prabhakar S., Sethi M., Yopadhyay A.B., Chaudhuri A., Dandona P. Frequent Occurrence of Hypogonadotropic Hypogonadism in Type 2 Diabetes // The J. of Clinical Endocrinology and Metabolism.-2004.-Vol.89, N.ll.-P. 5462-5468

68. Ertekin C. Diabetes mellitus and sexual dysfunction. Review. // Scand J Sexol.-1998; 1:3-21.

69. Fani K., Lundin A.P., Beyer M.M., et al. Pathology of the penis in long-term diabetic rats. // Diabetologia. 1983; 25: 424.

70. Fedele D., Coscelli C., Santeusanio F., et al. On behalf of Gruppo Italiano Studio Deficit Erettile nei Diabetici: Erectile dysfunction in diabetic subjects in Italy. // Diabetes Care.-1998.-Vol. 21.-P. 1973-1977.

71. Fedele D., Bortolotti A., Coscelli C., et al. Erectile dysfunction in type 1 and type 2 diabetics in Italy.// Int J Epidemiol.-2000.-Vol.29.-P.524 -531.

72. Feldman H.A., Golstein I., Hatzichristou D.G. et al. Importence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study// J. Urol. (Baltimore). 1994. - Vol. 151. - P. 54-61.

73. Finley M. R., Curruthers M. E. Androgens, the prostate and safety of testosterone treatment // The Aging Male. 2006. - Vol. 9 (1) - P. - 4.

74. Forsberg L., Hnjerback Т., Olsson A.M., Rosen I. Etiologic aspects of impotence in diabetes. // Scand J Urol Nephrol. 1989; 23: 173-75.

75. Francavilla S., Properzi G., Bellini C. et al. Endothelin-1 in diabetic and nondiabetic men with erectile dysfunction. // J. Urol. 1997; 158: 17701774.

76. Giuliano F., Bernabe J., Jardin A., Rousseau J.P. Antierectile role of the sympathetic nervous system in rats. // J Urol. 1993; 150: 519-24.

77. Goldstein I., Saenz de Tejada I. Erectile dysfunction and diabetes. In Joslin's Diabetes Mellitus. 13th Ed. Kohn CR, Weir GC, Eds. Philadelphia, Lea & Febiger. 1994, p. 852-66.

78. Goncharov N.P., Katsia G.V., Malysheva N.M. et al. SHGB and testosteron concentration in patients with type 1 and 2 diabetes mellitus (DM) // Asian J. Androl. 2002. - Suppl. - P. 47.

79. Greene D.A., Arezzo J.C., Brown M.B. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morphometry in diabetic neuropathy. // Neurology. 1999. -53.-3 (August 11), p. 143-204.

80. Gu J., Lazarides M., Pryor J.P., et al. Decrease of vasoactive intestinal polypeptide (VIP) in the penises from impotent men. // Lancet. -1984; 11:315.

81. Hakim L.S., Goldstein I. Diabetic sexual dysfunction. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1996. -Vol. 25. - P. 379-400.

82. Harati Y. Diabetes and the nervous system. // Endocrinology and Metabolism Clinics; Chronic complications of diabetes. -1996. -25. 2. - p. 552-607

83. Hirshkowitz M, Moore CA, O'Connor S, Bellamy M, Cunningham GR (1997) Androgen and sleep-related erections. J Psychosom Res 42:541-546

84. Holmquist F., Persson K., Bodker A., Andersson K.E. Some pre-and postjunctional effects of castration in rabbit isolated corpus cavernosum and urethra// J. Urol. (Baltimore). 1994. - Vol. 152.-P. 1011-1016.

85. Impotence in Diabetes.// ed. by Price D.E., Aleksander W.D.-2002.-London.-164p.

86. Isidori A.M. Caprio M., Strollo F., Moretti C., Isidori A., Fabbri A., Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen level. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999; 84: 3673-3680.

87. Jonler M., Moon Т., Brannan W., Stone N.N., Heisey D., Bruskewitz R.C. The effect of age, ethnicity and geographical location on impotence and quality of life // Br. J. Urol.- 1995.-Vol. 75.- P.651-655.

88. Junemann K.P., Persson-Junemann C., Aiken P. Pathophysiology of erectile dysfunction. // Semin Urol. 1990; 8: 80-93.

89. Kaiser F.E, Korenman S.G. // Am. J. Med. 1988. - Vol. 85. - P. 147-152.

90. Kaiser F.E., Morley J.E., 1994. Gonadotropins, testosterone and aging male. Neurobiol. Aging. -1994. -V. 15. P.559-563.

91. Kandeel F.R., Koussa V. К., Swerdloff R.S. Male sexual function and its disorders: physiology, pathophysiology, clinical investigation and treatment // Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22, N 3. - P. 342-388.

92. Kim N., Azadzoi K.M., Goldstein I., et al. A nitric oxide-like factor mediates nonadrenergic noncholinergic neurogenic relaxation of penile corpus cavernosum smooth muscle. // J Clin Invest. 1991; 88: 112.

93. Klein R., Klein B.E, Lee K.E, et al. Prevalence of selfreported erectile dysfunction in people with long-term IDDM. // Diabetes Care. 1996. -Vol. 19, N.2.-P. 135-141.

94. Laumann E.O., Paik A., Rosen R.C. //Sexual dysfunction in Unuted States: prevalence and predictors//J.A.M.A. 1999. - Vol. 281. - P.537-544.

95. Lincoln J., Crowe R., Blacklay P.F., Pryor J.P., Lumley J.S., Burnstock G. Changes in the vipergic, cholinergic an adrenergic innervation of human penile tissue in diabetic and non-diabetic impotent males. // J Urol.-1987; 137: 1053-59.

96. Lue T.F., Tanagho E.A. Functional anatomy and mechanism of penile erection. In Tanagho E.A., Lue T.F., McClure R.D. (eds): Contemporary Management of Impotence and Infertility. Baltimore, Williams and Wilkins. -1988, p. 39.

97. Lugg J.A., Rajfer J., Gonzalez-Cadavid N.F. Dihydrotestosterone is the active androgen in the maintenance of nitric oxide-mediated penile erection in the rat.// Endocrinology.-1995.-Vol.136.-P. 1495-1501

98. MacLean P.D., Denniston R.H., Dua S. Further studies on cerebral representation of penile erection: Caudal thalamus, midbrain, and pons. // J Neurophysiol. 1963; 26: 274.

99. Maher E., Bachoo M., Elabbady A.A., Polosa C., Collier B. Vasoactive intestinal peptide and impotence in experimental diabetes mellitus. //Br J Urol. 1996; 77: 271-78.

100. Marin P., Oden В., Bjorntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in cubcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effect of androgen // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 239-243.

101. Miccoli R., Giampietro 0., Tognarelli M., et al. // J. Med. -1987. -Vol. 18.-P. 305-321.

102. Mills TM, Stopper VS, Wiedmeier VT (1994) Effects of castration and androgen replacement on the hemoynamics of penile erectiopn in the rat // Biol Reprod 51: 234-238

103. Morales A., Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males // The Aging Male.-2002.-Vol.5.-P. 74-86.

104. Morley J.E.,Charlton E.,Patrick P.,et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males.// Metabolism.- 2000,-Vol.49.-P. 1239-1242.

105. Murray F.T., Wyss H.U., Thomas R.G. et al. Gonadal dysfunction in diabetic men with organic impotence // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. -Vol.65, N l.-P. 127-135.

106. Ottesen В., Wagner G., Virag R., Fahrenkrug J. Penile erection: possible role for vasoactive intestinal polypeptide as a neurotransmitter. // Br Med J. 1984;288:9-14.

107. Padma-Nathan H., Goldstein I. Neurologic assessment of the impotent male. In Montague DK (ed): Disorders of Male Sexual Functions. Chicago, Year Book Medical Publications. 1987, p. 86.

108. Palese M.A., Crone J.K., Burnett A.L. A castrated mouse model of erectile dysfunction.// J Androl.-2003.-Vol.24.-P.699-703

109. Park K., Ku J. H., Kim S.W., Paick J.S. Risk factors in predicting a poor response to sildenafil citrate in elderly men with erectile dysfunction // BJU Int.- 2005,-Vol. 95(3).-P. 366-370.

110. Quadri R., Veglio M., Flecchia D., Tonda L., De Lorenzo F., Chiandussi L., Fonzo D. Autonomic neuropathy and sexual impotence in diabetic patients: analysis of cardiovascular reflexes. // Andrologia. — 1989; 21: 346-52.

111. Rozhivanov R.V., Kalinchenko S.Yu. Neurological criteria of neurogenic erictile dysfunction diagnostics in patients with diabetes.// Andrologia.-2004-Vol.36, N.4.-P.193

112. Saenz de Tejada I., Goldstein I., Blanco R., et al. Smooth muscle of the corpora cavemosae: Role in penile erection. Surg Forum. 1985; 36: 623.

113. Saenz de Tejada I., Goldstein I. Diabetic penile neuropathy. // Urol Clin North Am. 1998; 15: 17-22.

114. Schiavi R.C., White D., Mandeli J., Schreiner-Engel P. // Arch. Sex. Behav. 1993. - Vol. 22, N. 3. - P. 207-215.

115. Shabsigh R. The effects of testosterone on the cavernous tissue and erectile function//World J. Urol. 1997.-Vol. 15, N l.-P. 21-26.

116. Siu S.C., Lo S.K., Wong K.W., et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in Hong Kong diabetic patients. // Diabet Med.- 2001.-Vol.18, N.9.-P.732-738.

117. Stevens M.J., Feldman E.L., Greene D.A. Diabetic peripheral neuropathy. //In Defronzo RA (ed): Current Therapy of Diabetes Mellitus. St. Louis, CV Mosby. 1998. - p. 160-165.

118. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X., et al. Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism, and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes.- 2000.-Vol. 49.-P. 1006-1015.

119. Sullivan M.E., Dashwood M.R., Thompson C.S. et al. Alteration in endothelin В receptors sitas in cavernosal tissue of diabetic rabbits: potentialralevance to the pathogenesis of erectile dysfunction. // The Journal of Urology. 1997.- 158.-p.1966-1972.

120. Traish A.M., Park K., Dhir V., Kim N.N., Moreland R.B., Goldstein I. Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model.//Endocrinology.-1999.-Vol. 140.-P. 1861

121. Traish A.M., Munarriz R., O'Connell L., Choi S., Kim S.W., Kim N.N., Huang Y.H., Goldstein I. Effects of medical or surgical castration on erectile function in an animal model.// J Androl.-2003.-Vol. 24.-P.381-387

122. Vardi Y., Sprecher E., Kanter Y., Livne P.M., Hemli J.A., Yarnltsky D. Polyneuropalhy in impotence. // Int J Imp Research. 1996; 8: 65-68.

123. Veves A., Webster L., Chen T.F., Payne S., Boulton A.J. Aetiopathogenesis and management of impotence in diabetic males: four years experience from a combined clinic. // Diabetic Med. 1995; 12: 77-82.

124. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. // Diabetes Rev.-1998. Vol. 6, N. 1. - P. 16-33.

125. Virag R., Bouilly P., Frydaman D. Is impotence an arterial disorder? A study of arterial risk factors in 400 impotent men. // Lancet. -1985; 1: 181-84.

126. Whitehead E.D., Klyde B.J. Diabetes-related impotence in the elderly.// Clin Geriatr Med.-1990.-Vol.6.-P.771-795.

127. Wiles P.G. Erectile impotence in diabetic men: aetiology, investigation, and management. // Diabetic Med. 1992; 9: 888-892.