Эффективность и безопасность применения стимулирующей гормональной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Нестеров, Михаил Николаевич

• Нестеров, Михаил Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нестеров, Михаил Николаевич

Список сокращений

Введение

Актуальность работы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна работы

Практическая значимость работы

Личный вклад

Основные положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов исследования в практику

Публикации

Объём и структура диссертации

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Андрогены и их роль в организме мужчины

1.2 Клинические проявления возрастного андрогенного дефицита

1.3 Тестостерон и предстательная железа

1.4 Заместительная гормональная терапия

1.5 Стимулирующая гормональная терапия

1.6 Безопасность заместительной гормональной терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность применения стимулирующей гормональной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин»

Актуальность проблемы.

В настоящее время изучение различных вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине. Это связано со значительными демографическими изменениями -увеличение продолжительности жизни людей, а также увеличением численности людей пожилого возраста. Согласно рекомендациям ВОЗ, выделяют 5 возрастных групп: до 44 лет - молодой возраст; 4559 лет - средний; 60-74 года - пожилой; 75 лет и старше - старческий; старше 90 лет - долгожители. По данным ООН, средняя продолжительность жизни в развитых странах неуклонно растёт, в прошлом веке она увеличилась с 49 до 79 лет и к 2010 г., как прогнозируется, составит 85 лет. В развитых регионах мира доля населения в возрасте 60 лет и старше в настоящее время составляет примерно 20 процентов, а к 2050 году она будет составлять 33 процента [Доклад Генерального секретаря ООН, E/CN.9/2001/4], Таким образом, проблема «старения» общества диктует необходимость продления активной жизни человека, что позволит снизить всё увеличивающиеся затраты на содержание и лечение нетрудоспособных пожилых людей. Причём речь идёт не столько о продлении жизни в целом, сколько о повышении её качества.

По данным Массачусетского Исследования Старения Мужчин (MMAS), количество общего тестостерона снижается с 35-летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона - на 2% в год [Feldman H.R. et al., 2002].

Возрастной андрогенный дефицит приводит к структурно-функциональным изменениям во многих органах и системах. Особенно страдают такие ткани-мишени как - половая система, центральная нервная система, кости и мышцы [Tenover, 1997].

Клиническая картина андрогенной недостаточности тем ярче выражена, чем моложе возраст возникновения дефицита андрогенов.

В течение длительного времени возможность проведения андрогензаместительной терапии у мужчин не обсуждалось среди врачей вследствие широко распространённого мнения о «физиологичности» гормональных изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти, это было связано и с негативными последствиями применения первых синтетических производных тестостерона, которые обладали канцерогенным влиянием на печень.

Коррекция андрогенной недостаточности у мужчин с ожирением и СД путём назначения андрогенов ведёт к снижению ИМТ за счёт уменьшения количества висцерального жира, уменьшения инсулинорезистентности. Также отмечается снижение диастолического давления и улучшение липидного профиля [Marin Р. et al., 1995]. Tibblin G. и соавт, считают, что снижение уровня тестостерона служит не только фактором риска ожирения, но и независимым фактором риска возникновения СД 2 типа, поскольку дефицит тестостерона усугубляет инсулинорезистентность [Tibblin G. et al., 1996].

Лечение андрогенами приводит к снижению костной резорбции и стимуляции костной минерализации, что способствует повышению костной плотности [Orwoll Е. et al., 2000]. По данным Jones R.D, Jones Т.Н. et al. (2004) использование инъекций тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных с сердечно недостаточностью.

Основную роль в лечении андрогенного дефицита отводят заместительной терапии, препаратами экзогенного тестостерона. В последнее время внимание исследователей привлечено альтернативной возможностью лечения дефицита андрогенов -применение хорионического гонадотропина с целью стимуляции выработки эндогенного тестостерона [Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006].

Таким образом, в последнее время получены убедительные данные не только о роли гормональных изменений в процессе старения у мужчин [Tenover, 1997; Feldman Н.А. et al., 1994; Лоран О.Б., Сегал А.С., 1999 и др.], но также и о позитивном влиянии заместительной гормональной терапии у мужчин в отношении практически всех органов и систем [Behre Н.М. et al., 1994; Morales А. et al., 1996; Marin P, 1998; Jones R.D. et al., 2004 и др.]. Это не только расширяет показания к применению заместительной гормональной терапии, но и увеличивает длительность проведения ЗГТ. В связи с этим перед современной медициной стоят задачи по разработке и внедрению эффективных методов профилактики и коррекции возрастных гормональных изменений, а также оценки безопасности существующих методов заместительной гормональной терапии.

Цель исследования

Определить эффективность и безопасность стимулирующей гормональной терапии с использованием человеческого хорионического гонадотропина у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом.

Задачи исследования

1. Выявить и сравнить клинические проявления возрастного андрогенного дефицита и их выраженность у пациентов среднего и пожилого возраста.

2. Оценить эффективность применения человеческого хорионического гонадотропина при лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин среднего и пожилого возраста.

3. Изучить безопасность применения человеческого хорионического гонадотропина при лечении больных с возрастным андрогенным дефицитом в отношении предстательной железы.

Научная новизна

В работе показана эффективность и безопасность применения стимулирующей гормональной терапии с использованием человеческого хорионического гонадотропина в лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин среднего и пожилого возраста. Проведена сравнительная характеристика клинических проявлений и их выраженности у взятых возрастных групп мужчин. В работе доказано длительное сохранение эффекта у мужчин среднего возраста после прекращения введения препарата, что позволяет рекомендовать курсовое лечения возрастного андрогенного дефицита у данной возрастной группы. Так же показано, что эффективность стимулирующей терапии с использованием человеческого хорионического гонадотропина снижается у пациентов пожилого возраста. Показано отсутствие негативного влияния стимулирующей гормональной терапии на предстательную железу.

Практическая значимость

Предложенный в работе диагностический комплекс, позволяет врачу на практике своевременно выявлять возрастной андрогенный дефицит у мужчин, осуществлять мониторинг эффективности и безопасности лечения. Результаты оценки эффективности стимулирующей гормональной терапии позволяют обоснованно подходить" к назначению данной терапии у пациентов разных возрастных групп. Полученные данные о влиянии терапии возрастного андрогенного дефицита с использованием человеческого хорионического гонадотропина на предстательную железу и возможность курсового лечения позволяют более широко использовать стимулирующую гормональную терапию в практике врачей различных специальностей.

Личный вклад

Самостоятельно было обследовано 120 пациентов, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы были освоены методики диагностики и лечения возрастного андрогенного дефицита. Лично получены и статистически обработаны результаты исследования, что позволило сделать обоснованные выводы в ходе работы.

Основные положения, выносимые на защиту .

1. Клинические проявления возрастного андрогенного дефицита у мужчин среднего и пожилого возраста прогрессируют с возрастом и в основном затрагивают психо-эмоциональное состояние и сексуальную сферу у мужчин.

2. Стимулирующая монотерапия возрастного андрогенного дефицита с использованием хорионического гонадотропина наиболее эффективна у мужчин среднего возраста (45-59 лет), эффективность терапии снижается у мужчин пожилого возраста (старше 60 лет).

3. Монотерапия хорионическим гонадотропином не оказывает негативного влияния на предстательную железу.

Внедрение

Основные положения и результаты исследования внедрены в практику обследования и лечения больных в отделении урологии и андрологии ГУ ЭНЦ РАМН и в медицинском центре «Андреевские больницы. Неболит».

Апробация работы

Материалы работы доложены на 2-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (Москва, 2005), на Международном конгрессе по андрологии (Сочи, Дагомыс, 2006) и обсуждены на совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ, урологии и хирургической андрологии РМАПО, отделения урология и андрологии ГУ ЭНЦ РАМН, врачей МЦ «Андреевские больницы. Неболит».

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 1 работа в журнале «Урология», рекомендованном ВАК Рособрнадзора.

Структура и объём диссертации

Текст диссертации изложен на 95 страницах, иллюстрирован 16 таблицами и 11 рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 34 отечественных и 94 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Нестеров, Михаил Николаевич

Выводы:

1. Клинические проявления у мужчин среднего и пожилого возраста с возрастным андрогенным дефицитом в основном затрагивают психоэмоциональное состояние и половую функцию и прогрессируют с возрастом.

2. Стимулирующая монотерапия хорионическим гонадотропином у мужчин среднего возраста с возрастным андрогенным дефицитом способствует улучшению психо-эмоционального состояния, восстановлению половой функции и во всех случаях повышает уровень тестостерона в крови.

3. После прекращения введения человеческого хорионического гонадотропина клинический эффект в полном объёме сохраняется в течение 3-х месяцев у 88,4% мужчин среднего возраста и только у 31,4% -пожилого возраста.

4. Стимулирующая монотерапия хорионическим гонадотропином у мужчин среднего и пожилого возраста не только не оказывает отрицательного влияния на предстательную железу и не сопровождается повышением уровня простат-специфического антигена в крови, но и ведёт к улучшению клинических проявлений в случаях доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Практические рекомендации:

1. Всем мужчинам старше 45 лет при наличии клинических проявлений возрастного андрогенного дефицита необходимо проводить исследование гормонального статуса.

2. У мужчин среднего возраста с клиническими и лабораторными проявлениями возрастного андрогенного дефицита стимулирующая терапия с использованием хорионического гонадотропина должна быть терапией выбора.

3. Наличие доброкачественной гиперплазии предстательной железы без признаков выраженной инфравезикальной обструкции у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом не является противопоказанием для назначения человеческого хорионического гонадотропина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нестеров, Михаил Николаевич, 0 год

1. Александров В.П., Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Карелин М.Н., Удинцев А.В., Князькин Н.В., Зезюлин П.Н., Назаров Т.Н. Возрастной андрогенный дефицит. Патогенез и способы его коррекции.// Андрология и генитальная хирургия, 2000, №1.

2. Агалецкая A.M., Вартапетов Б.А. К вопросу о применении тестостерона-пропионата при стенокардии. Проблемы эндокринологии и гормонотерапии. 1956.- № 2.- С. 109.

3. Аромире O.K., Терещук С.И., Арнольди Э.К., Лесовой В.Н. Доброкачественная гиперплазия простаты и половая функция. Ростов н/Д, изд-во «Феникс», 2001. 352 с.

4. Вартапетов Б.А., ДемченкоА.Н. Предстательная железа и возрастные нарушения половой деятельности. Киев: Здоровье, 1975.

5. Вартапетов В.А., Демченко А.Н. Климакс у мужчин, 1965.

6. Вёрткин А.Л., Калинченко С.Ю. Приобретённый возрастной дефицит андрогенов. Медицинская газета (электронная версия), № 17,20Q6.http://www.medgazeta.rusmedserv.com/2006/17/article 1551 .html

7. Вёрткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. Андрогенный статус с точки зрения врача общей практики. //Медицинская кафедра, № 2 (20), С.70-73, 118-124,2006.

8. Генес С.Г. Современное состояние гормонотерапии. Врачебное дело, 1946, №6

9. Гончаров Н.П. Возраст и гормональная функция половых желёз у мужчин./Медицинская газета.-1998.-10 июня.

10. Гордон 3.Л. Лечение облитерирующего эндартериита половыми гормонами. Клиническая медицина, 1950, №12.

11. Госкомстат. Россия в цифрах.//Краткий статистический сборник. М.1998. 400с.

12. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2006.

13. Дегтярь В .Г., Кушлинский Н.Е. Биотрансформация андрогенов в предстательной железе человека: ее значение в норме, причина или следствие нарушений метаболизма андрогенов при опухолях // Вестник ОНЦ РАМН. 1998. № 2.

14. Доклад Генерального секретаря ООН, http://www.un.org/russian/ E/CN.9/2001/4.

15. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и профилактика рака. Вестник РАМН, №9, 2001.

16. Имелинский К. Сексология и сексопатология. М.: „Медицина"- 1986-424 с.

17. Калинченко С.Ю. Новые подходы в лечении эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. М., Практика, 2004. с. 70-81.

18. Калинченко С.Ю., Вадов В.В., Ворслов JI.O. Возрастной дефицит андрогенов (синдром PAD AM) у мужчин: диагностика и лечение. // Врач.- 2004. № 6.

19. Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Медицина, 2004. -С.576.

20. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике/ Под редакцией В.В. Митькова. 1 том. М.: Видар, 1996.

21. Лоран О.Б., Сегал А.С. Климактерические расстройства у мужчин. -М., Издательство OGGI Production, 1999.- 88 с.

22. Маринбах Е.Б. Злокачественные опухоли предстательной железы. «Медицина», Москва, 1967.

23. Матвеев Б. П. Роль касодекса 50 мг и 150 мг в терапии поздних стадий рака предстательной железы. М.; 2001.

24. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы.- М.-1999.- 153с.

25. Мейнуоринг У. Механизмы действия андрогенов. -М.: Мир. -1979.-С.224.

26. Переверзев О.С., Коган М.И. Рак простаты: Монография. X.: Факт, 2004.

27. Портной А.С. Патогенетические механизмы аденомы и рака предстательной железы.-Л.,1970.

28. Портной А.С., Гродзовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы.- Л.: Медицина, 1984. 272с.

29. Порудоминский И.М. Половые расстройства у мужчин. Медгиз 1957-Москва.

30. Руководство по андрологии. Под ред. О.Л. Тиктинского. Л: Медицина, 1990.

31. Руководство по урологии: В 3-х т. Т.З/ Под редакцией Н.А. Лопаткина. М.: Медицина, 1998.

32. Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В. Андрология.-СПб.: Медиа Пресс, 1999.-С.18-19.

33. Трапезников Н.Н., Поддубная И.В. Справочник по онкологии. М.: Каппа; 1996.

34. Шевелягина М.И Лечебное действие половых гормонов при облитерирующем эндартериите. Клиническая медицина, 1950, №12.

35. Aversa A, Isidori AM, Greco ЕА, Giannetta Е, Gianfrilli D, Spera E, Fabbri A. Hormonal supplementation and erectile dysfunction. Eur Urol. 2004 May;45(5):535-8.

36. Bartsch G. and al. Overview of BPH preclinical research results. J. Andr. And Reprod., 3,5, 1996.

37. Bartsch W, Becker H, Pinkenburg FA, Krieg M. Hormone blood levels and their inter-relationships in normal men and men with benign prostatic hyperplasia (BPH). Acta Endocrinol (Copenh). 1979 Apr;90(4):727-36.

38. Baulieu E. Studies on testosterone metabolism. J. boil, chem., 1964, 239/5.

39. Barrett-Connor E., Goodman-Gruen D., Patay B. Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J.Clin.Endocrinol Metab, Oct 1999; 84(10): 3681-5.

40. Behre H.M., Bohmeyer J., Nieschlag E. Prostate volume in testosterone-treated and untreted hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls.//Clin. Endocrinol.-1994-V.40.-P.341-349.

41. Boyle P, Zaridze DG. Risk factors for prostate and testicular cancer. Eur J Cancer. 1993;29A(7): 1048-55.

42. Breslow N., Chan C.W., Dhom G., et al. Latent carcinoma of the prostate at autopsy in seven areas. Int. J. Cancer, 1997; 20: 680-8.

43. Carmena MJ, Fernandez-Moreno MD, Prieto JC. Characterization of insulin receptors in isolated epithelial cells of rat ventral prostate: effect of fasting. Cell Biochem Funct. 1986 Jan;4(l): 19-24.

44. Carter B.S., Bova G.S., Beaty Т.Н. et al. Hereditary prostate cancer; epidemiological and clinical features. J Urol 1993; 150: 797-802.

45. Comhaire FH. Andropause: hormone replacement theraphy in the ageing mall.Eur Urol., 2000; 36: 1-14.

46. De Jong F.H., Oishi K., Hayes R.B. et al. Peripheral hormone levels in controls and in patients with prostatic cancer or benign prostatichyperplasia: results from the Dutch-Japanes case control study. Cancer Res, 1991,51: 3445-3450.

47. Earle CM, Stuckey BG. Biochemical screening in the assessment of erectile dysfunction: what tests decide future therapy? Urology 2003; 62 (4):727-31.

48. Farber E. Cell proliferation as a major risk factor for cancer: a concept of doubtful validity. Cancer Res. 1995 Sep 1;55(17):3759-62.

49. Feldman H.A., Goldstein I. et al., Impotence and its medical and psychological correlates results of the Massachusets Male Aging Stady. /F.Urol.-l 994.-P.54-61.

50. Feldman H.R. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging study. J. Clin Endocrinol Metab, 2002; 87-2.

51. Gann P.H., Hennerens C.H., Longcope C., Stampfer M.J. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostatic cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1996; 88:1118-26.

52. Geller J, Albert J, Lopez D, Geller S, Niwayama G. Comparison of androgen metabolites in benign prostatic hypertrophy (BPH) and normal prostate. J Clin Endocrinol Metab. 1976 Sep;43(3):686-8.

53. Ghanadian R, Chisholm GD, Fotherby K. Intracellular localisation of 5alpha-dihydrotestosterone in human benign prostatic hypertrophy. Clin Chim Acta. 1976 Dec;73(3):521-6.

54. Gooren L.J. A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate.//J.Androl.- 1994.-V.15.-P.212-215.

55. Gooren L.J.G. The age-related decline of androgen levels in men: clinically significant./Br.J.Urol.-1996.-V.78.-P.763-768.

56. Gooren LJ. The age-related decline of androgen levels in men: clinically significant.// Br. J. Urol.- 1996; V.78.- P. 763-8.

57. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., Longcope C. Age and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts male aging study. /^.Clin.Endocrinol.Metab.-1991.V.73.-P.1016-1025.

58. Griffiths K, Akaza H. In: Proceedings of the International con sultation on benign prostatic hyperplasia. Paris; 1991.

59. Griffits K. Molecular control of prostate growth. In: Textbook of benigh prostatic hyperplasia./Oxford: ISIS,-1996. -P. 23-55.

60. Gronberg H., Damber L., Damber J.E. et al. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden; Support for dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997; 146: 552-557.

61. Handelsman D.J. Testicular dysfunction in systemic disease. /I.Endocrinol.Metab.Clin.North.Am.-1994.-V.23.-P.839-856.

62. Hammond GL, Kontturi M, Vihko P, Vihko R. Serum steroids in normal males and patients with prostatic diseases. Clin Endocrinol (Oxf). 1978 Aug;9(2): 113-21.

63. Hayees R.B., Ziegler R.C., Gridley G. et al. Dietary factors and risk for prostate cancer among blacks and whites in the United States. Cancer Epidem Biom Prev, 1999; 8(1):25.

64. Horton R, Hsieh P, Barberia J, Pages L, Cosgrove M. Altered blood androgens in elderly men with prostate hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1975 Oct;41(4):793-6.

65. Hoffman MA, DeWolf WC, Morgentaler A. J Urol 2000; 163 (3): 824-7.

66. Holmang S, Marin P, Lindstedt G, Hedelin H. Effect of long-term oral testosterone undecanoate treatment on prostate volume and serum prostate-specific antigen concentration in eugonadal middle-aged men. Prostate 1993; 23 (2): 99-106.

67. Huggins C, Hodges С V. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. 1941. J Urol. 2002, Jul; 168(1): 9-12.

68. Jackson J.A., Riggs M.W., Spiekerman A.M. Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men: a case-control study. Am.J.Med.Sci., 1992 Jul; 304(1): 4-8.

69. Jaffe M.D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression. Br Heart J., 1977 Nov; 39(11): 1217-22.

70. Juenemann K.P. et al. Androgen deficiency in benign prostate hyperplasia and prostate carcinoma patients. The Official Journal of the International Society for the Study of the Aging Male, 2002.

71. Jones RD, Jones TH, Channer KS. Replacement therapy, not recreational tonic. Nature. 2004 Nov 25;432(7016):439.

72. Kaiser F.E., Morley J.E. Gonadotropins, testosterone and aging male. Neurobiol.Aging.-1994.-V.15.-P.559-563.

73. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA, Rosenthal DI, Anderson EJ, Klibanski A. Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Dec;81(12):4358-65.

74. Kirby RS. Pre-treatment staging of prostate cancer: recent advances and future prospects. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1997 Sep;l(l):2-10.

75. Kirby R., Christmas T. Bening Prostatic Hyperplasia, Wolfe Publ. London, 1993.

76. Klein H, Bressel M, Kastendieck H, Voigt KD. Quantitative assessment of endogenous testicular and adrenal sex steroids and of steroid metabolizing enzymes in untreated human prostatic cancerous tissue. J Steroid Biochem. 1988;30(1-6):119-30.

77. Lipsett M.B. Steroid secretion by the human testis. Лп: The human testis. New York: Peenum Press.-1970. -P.407-421.

78. Lungmayr G. Trial on androgen supplementation in aging men./The Vl-th International Congress of Andrology. Salzburg, Austria.-1997. -P.ll-16.

79. Lungmayr G. et al. Endocrine profiles in men with early prostate cancer. The Official Journal of the International Society for the Study of the Aging Male, 2002.

80. Li JY; Zhu JC; Dou JT; Bai WJ; Deng SM; Li M; Huang W; Jin H. Effects of androgen supplementation therapy on partial androgen deficiency in the aging male: a preliminary study. Aging Male 2002 Mar;5(l):47-51. The Cochrane Lidrary, 2004, issue 3.

81. Marin P., Arver S. Androgen and abdominal obesity // Bailiere's Clin Endocrinol Metab, 1998; 12: 441-51.

82. Marin P., Oden В., Bjorntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effect of androgen // J. Clin Endocrinol Metab, 1995; 80: 239-43.

83. Melton L.J.III. Epidemiology of fractures. In: Riggs B.L., velton L.J.Ill, eds. Osteoporosis, Etiology, Diagnosis, ans Management. New York: Raven Press, 1988: 133-54.

84. McConnel J.D., Kirby R.S. et al. Bening Prostatic Hyperplasia. Health Press, Oxford, UK, 1995.

85. Morales A, Bain J, Ruijs A et al. Clinical practice guidelines for screening and monitoring male patient receiving testosterone supplementation therapy. Int J Impotence Research 1996; 8: 95-7.

86. Morales A., Lunenfeld B. Androgen replacement therapy in aging men with secondary hypogonadism. Draft recommendation for endorsement by ISSAM. Aging male 2001; 4; 151 -62.

87. Morley JE, Perry HM., Kaiser F.E. et al. Effect of the testosterone replacement therapy in old hypogonadal males: a preliminary study. Journal of American Geriatrics Society, 1993; 41: 149-152.

88. Mohr В A, Feldman HA, Kalish LA, Longcope C, McKinlay JB. Are serum hormones associated with the risk of prostate cancer? Prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Urology. 2001 May;57(5):930-5

89. Nieschlag E, Behre HM. Andrologie. Springer. 1996; P. 103-110, 309-317.

90. Nieschlag E., Mauss J., Coert A., Kicovic P. Plasma androgen levels in men after oral administration of testosterone undecanoate. //Acta Endocrinol.-1990.-V.79.-P.366-373

91. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D, Graham J, et al. Alendronate for the treatment of Osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:604-10.

92. Rohr H.P., Bartsch C. Human benign prostatic hyperplasia. A stromal disease new perspectives by quantitative morphology. // Urology. 1990. - V. 16 - P. 625-633.

93. Romero L, Munoz C, Lopez A, Vilches J. Effects of prolactin on explant cultures of rat ventral prostate: morphological and immunohistochemical study. Prostate. 1993;22(1):1-10.

94. Ross RJM, Jabbar A., Jones Т.Н. et al. Pharmacokinetics and tolerability of a bioadhesive buccal testosterone tablet in hypogonadal men. Europ Endocrinol 2004. 150: 57-63.

95. Sark W.A., Grignon D.J., Haas G.P. Pathology of pre malignant lesions and carcinoma of the prostate in African - American men. Semin Urol Oncol, 1998; 16: 214.

96. Sibley PE, Harper ME, Peeling WB, Griffiths K. Growth hormone and prostatic tumours: localization using a monoclonal human growth hormone antibody. J Endocrinol. 1984 Dec;103(3):311-5.

97. Simon D., Preziosi P. et al. Interrelations between plasma testosterone and plasma insulin in healthy adult men: the Telecom Study. /Diabetologia.-1992.-V.35.-P. 173-177.

98. Sih R., Morley J.E., Kaiser F.E., et al. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial. J. Clin. Endocrinol Metab, 1997 Jun; 82(6): 1661-7.

99. Skoldefors H, Blomstedt B, Carlstrom K. Serum hormone levels in benign prostatic hyperplasia. Scand J Urol Nephrol. 1978; 12(2): 1114.

100. Slemenda C.W., Longcope C., Zbou L., Hui S.L., Peacocr M., Jobnston C.C. Sex steroids and bone mass in older men. Positiveassociations with serum estrogens and negative associations with androgens. J. Clin. Invest. 1997 Oct 1; 100(7): 1755-9.

101. Snyder P.J., Peachey H., Ilannoush P., et al. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J. Clin. Endocrinol Metab, 1999 Aug; 84(8): 2647-53.

102. Spitz MR, Currier RD, Fueger JJ; Babaian RJ, Newell GR. Familial patterns of prostate cancer: a case-control analysis. J Urol. 1991 Nov; 146(5): 1305-7.

103. Steidle C., Schwartz S., Jacoby K., Sebree Т., et al. AA2500 testosterone gel normalizes androgen levels in aging males with improvements in body composition and sexual function. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2003, V.88; P.2673-81.

104. Talamini R, La Vecchia C, Decarli A, Negri E, Franceschi S. Nutrition, social factors and prostatic cancer in a Northern Italian population. Br J Cancer. 1986 Jun;53(6):817-21.

105. Tenover J.S., Matsumoto A.M., Plymate S.R., Bremner W.J. The effect of aging in normal men on bioavaliable testosterone and luteinizing hormone secretion: response to clomiphene citrate. J. Endocrinol Metab, 1987; 65:1118-26.

106. Tenover J. Androgen deficiency in aging men. /The Vl-th International Congress of Andrology. Salzburg, Austria.-1997.-P.5-10.

107. Tenover JL. Testosterone and the aging male. J Androl 1997; 18: 103-6.

108. Tibblin G., Adlerbertb A., Lindstedt G., Bjorntorp P. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913 Diabetes. 1996; 45 (11): 1605-9.

109. Tremblay R.R., Morales A. Canadian practice recommendations for screening, monitoring and treating men affected by andropause or partial androgen deficiency. The Aging Male 1998; 1: 213-18.

110. Truss M., Beato M. Steroid hormone receptors: interaction with disoxyribonucleic acid and transcription factors. /^Endocr. Rev. -1993. V. 14.-P. 459-479.

111. Tsai E.C., Boyro E.J., Leonetti D.L., Fujimoto W.Y. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men. Int. J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 485-91.

112. Urban R.J., Veldhuis J.D., Blizzard R.M., Dufau M.L. Attenuated release of biologically active luteinizing hormone in healthy aging men. J Clin Invest. 1988 Apr; 81 (4): 1020-9.

113. Urban RJ, Bodenburg YH, Gilkison С et al. Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Am J Physiol 1995; 269:820.

114. Vermeulen A. Androgens in the aging male./T.Clin.Endocr.Metab.-1991.-V.73.-P.221-224.

115. Vermeulen A. Some reflections on the endocrinology of the aging male. The Aging male. 1998; 16: 163-8.

116. Vermeulen A. The male climactericum. // Ann. Med.- 1993.- V.25.-P.531-534.

117. Vermeulen A., Kaufman J.M. Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in теп.Л-1огтопе Res.-1995.-V.43.-P.25-28.

118. Vermeulen A., Kaufman J.M. Diagnosis of hypogonadism in the aging male. Aging Male. 2002 Sep; 5(3): 170-6.

119. Vermeulen A., Rubens R., Verdonck L. Testosterone secretion and metabolism in male senescence. Л. Clin. Endocrinol. Metab. -1972. -V.4.-P. 730-734.

120. Walker T.C. Use of testosterone propionate and estrogenic substance in treatment of essential hypertension, angina pectoris and peripheral vascular disease. J Clin Endocrinol, 1942; 2: 560-568.

121. Werner A.A. The male climacteric.//JAMA.-1939. -V. 112

122. Westaby D. et al., «Liver Damage from Long-Term Methyltestosterone» Lancet, 2 : 262-263, 1997.

123. West DW, Slattery ML, Robison LM, French TK, Mahoney AW. Adult dietary intake and prostate cancer risk in Utah: a case-control study with special emphasis on aggressive tumors. Cancer Causes Control. 1991 Mar;2(2):85-94.

124. Webb C.M., McNeill J.G., Hayward C.Z., Zeegler D., Collins P. Effect of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation, 1999; 100: 1690-3.

125. Wu S.Z., Weng X.Z. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patient. Clin Med J (Engl), Jun 1993; 106(6): 415-8.