Восстановление активности β-гексозаминидазы А с помощью генетически модифицированных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шаймарданова Алиса Алмазовна

• Шаймарданова Алиса Алмазовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Шаймарданова Алиса Алмазовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 СМ2-ганглиозидоз

1.1.1 Болезнь Тея — Сакса

1.1.2 Болезнь Сандхоффа

1.1.3 АВ форма. Дефицит белка-активатора GM2А

1.2 Классификация клинических проявлений СМ2-ганглиозидозов

1.3 Диагностика СМ2-ганглиозидозов

1.4 Моделирование СМ2-ганглиозидозов

1.5 Методы лечения СМ2-ганглиозидозов

1.5.1 Субстрат-редуцирующая терапия

1.5.2 Фермент-заместительная терапия

1.5.3 Трансплантация костного мозга и пуповинной крови

1.5.4 Генная терапия

1.5.5 Клеточно-опосредованная генная терапия

1.6 Терапевтические стратегии для других лизосомных болезней накопления

1.7 Методы оценки безопасности генно-клеточных препаратов

1.8 Заключение по обзору литературы

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выделение и культивирование первичных и перевиваемых культур клеток

2.1.1 Мезенхимные стволовые клетки

2.1.2 Мононуклеарные клетки пуповинной крови человека

2.1.3 Эмбриональные клетки почки человека

2.2 Иммунофенотипирование

2.3 Получение генетически модифицированных клеток

2.3.1 Разработка генетических конструкций

2.3.2 Получение рекомбинантного лентивируса

2.3.3 Получение рекомбинантных аденоассоциированных вирусов

2.3.4 Просвечивающая электронная микроскопия

2.3.5 Определение концентрации бактериальных эндотоксинов

2.3.6 Определение общей чистоты вирусных частиц

2.3.7 Генетическая модификация HEK293, мононуклеарных клеток пуповинной крови и мезенхимных стволовых клеток

2.3.8 Сбор кондиционированной среды

2.3.9 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.3.10 Вестерн-блот-анализ

2.3.11 Определение ферментативной активности HexA

2.3.12 Иммуноцитохимия

2.4 Оценка эффективности кросс-коррекции дефицита HexA

2.5 Анализ функциональности и безопасности внутривенного введения генетически модифицированных клеток in vivo

2.5.1 Содержание лабораторных животных и введение генетически модифицированных клеток

2.5.2 Анализ уровня мРНК генов HEXA и HEXB в органах крыс

2.5.3 Анализ ферментативной активности HexA в плазме и гомогенатах органов

2.5.4 Иммуногистохимия

2.5.5 Определение лейкоформулы и биохимических показателей крови крыс

2.5.6 Определение клеточности органов иммунной системы крыс

2.5.7 Анализ цитокинового профиля сыворотки крови крыс

2.5.8 Патогистологический анализ органов крыс

2.6 Статистический анализ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Получение и анализ функциональности генетически модифицированных МКПК-HEXA-HEXB со сверхэкспрессией генов фермента HexA

3.2 Анализ влияния внутривенного введения МКПК-HEXA-HEXB на ферментативную активность HexA, цитокиновый профиль и клеточность органов иммунной системы крыс

3.3 Получение и анализ функциональности генетически модифицированных чМСК-HEXA-HEXB со сверхэкспрессией генов фермента HexA

3.4 Анализ механизма кросс-коррекции фермента HexA в МСК пациента с БТС при совместном культивировании с чМСК-НЕХА-НЕХВ

3.5 Анализ влияния внутривенного введения кМСК-HEXA-HEXB на

уровень ферментативной активности HexA в плазме и гомогенатах органов крыс

3.6 Анализ влияния внутривенного введения кМСК-HEXA-HEXB на биохимические показатели, цитокиновый профиль, лейкоформулу, клеточность органов иммунной системы и патоморфологические изменения тканей

4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

БС болезнь Сандхоффа

БТС болезнь Тея — Сакса

ВПГ-1 вирус простого герпеса

ГСК гемопоэтическая стволовая клетка

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ИГХ иммуногистохимия

ИПСК индуцированная плюрипотентная стволовая клетка

ИФА иммуноферментный анализ

ИЦХ иммуноцитохимия

кДНК комплиментарная дезоксирибонуклеиновая кислота

кМСК мезенхимная стволовая клетка крысы

КС кондиционированная среда

ЛБН лизосомная болезнь накопления

М6Ф маннозо-6-фосфат

МКПК мононуклеарная клетка периферической крови

МНК мультипотентная нервная клетка

мРНК матричная рибонуклеиновая кислота

МСК мезенхимная стволовая клетка

мутМСК мутантная мезенхимная стволовая клетка

оРНК общая рибонуклеиновая кислота

ПЦР-РВ полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

С.О. стандартное отклонение

СНО яичник китайского хомяка

СРТ субстрат-редуцирующая терапия

ТБС трис-буфер солевой

ТБС-Т трис-буфер солевой, 0.05 % твин

ТГСК трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКМ трансплантация костного мозга

ТКПК трансплантация клеток пуповинной крови

ФЗТ фермент-заместительная терапия

ФСБ фосфатно-солевой буфер

ЦНС центральная нервная система

чМСК мезенхимная стволовая клетка человека

ЭПР эндоплазматический ретикулум

IMDM среда Дульбекко, обогащенная селенитом натрия

IRES внутренний рибосомо-связывающий сайт

ITR инвертированный концевой повтор

LV лентивирус

MCP-1 моноцитарный хемотаксический белок

M-CSF макрофагальный колониестимулирующий фактор

MDC макрофагальный хемокин

MIF фактор ингибирования миграции макрофагов

MIP макрофагальный белок воспаления

MOI множественность инфекции

ORF открытая рамка считывания

PlA 2A пептид тешовируса свиней 1 -го серотипа

RANTES хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками

при активации

SCP-1 белок 1 синаптонемного комплекса

SDF-1a+ß фактор стромальных клеток 1 a+ß

TlA 2A пептид вируса Thosea asigna

TCR Т-клеточный рецептор

TGF-ß трансформирующий фактор роста ß

TNF фактор некроза опухоли

Tra-1-60 альфа-локус Т-клеточного рецептора

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

ZFN нуклеаза цинковых пальцев

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В мире известно более 7 тысяч редких (орфанных) заболеваний, 80 % которых имеют наследственный характер. По приблизительным данным, около 320 млн. человек в мире страдают редкими наследственными заболеваниями (Picache et al., 2022). Актуальной проблемой является разработка новых методов лечения данных заболеваний. В число данных методов входят генная и клеточная терапия. Наша работа направлена на разработку новых подходов к терапии ОМ2-ганглиозидозов, наследственных заболеваний нарушения обмена веществ, относящихся к лизосомным болезням накопления (ЛБН) (Горбунова, 2021) и обусловленных дефицитом лизосомного фермента в-гексозаминидазы А (англ. hexosaminidase А, HexA) (Cachon-Gonzalez, et al., 2018).

Клеточно-опосредованная генная терапия считается многообещающим подходом к терапии ряда заболеваний человека. В настоящее время были одобрены несколько генно-клеточных препаратов, направленных на лечение онкологических заболеваний (Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma и Carvykti), а также некоторых орфанных болезней, например, церебральной аденолейкодистрофии (Skysona, NCT01896102, NCT03852498), в-талассемии (Zynteglo, NCT02906202, NCT03207009) и метахроматической лейкодистрофии (Libmeldy, NCT201222, NCT205756). Для GM2-ганглиозидозов подобных препаратов не существует, однако были зарегистрированы клинические исследования, направленные на изучение генных препаратов (NCT04798235, NCT04669535).

Редкая встречаемость GM2-ганглиозидозов (от 1 : 100 000 до 1 : 500 000-1 500 000, в зависимости от заболевания), тяжелая инвалидизация пациентов в детском возрасте и отсутствие эффективного лечения делают данную группу заболеваний актуальной для апробирования генно-инженерных подходов к терапии (Picache et al., 2022; Tim-Aroon et al., 2021; Журкова, и др., 2020; Leal, et al., 2020).

В настоящей работе исследуется перспективность применения двух терапевтических подходов с использованием генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповинной крови (МКПК) или мезенхимных стволовых клеток (МСК) со сверхэкспрессией HexA. Данные типы клеток выбраны исходя из их биологических характеристик, благодаря которым они считаются многообещающими кандидатами для применения в лечении наследственных и приобретенных заболеваний человека и животных. МКПК и гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (Rice, et al., 2022; Sweeney, et al., 2019) и доставлять недостающий фермент в центральную нервную систему (ЦНС), а также содержат популяцию CD34+ стволовых клеток, обладающих нейропротекторными свойствами (Watt, et al., 2022; Yazdanyar, et al., 2020; Yu, et al., 2019). Более того, миграция МКПК в ЦНС увеличивается при нейровоспалении и нейродегенерации (Owens, et al., 2019; Shaker, et al., 2021). Трансплантация МКПК обладает терапевтическим потенциалом для лечения многих заболеваний ЦНС, поскольку наблюдается противовоспалительная, нейрорегенеративная, нейропротекторная и нейротрофическая активность данных клеток (Kulinska, et al., 2020). Нами для генетической модификации МКПК выбран оптимальный лентивирусный мультицистронный вектор, который обеспечивает эффективную трансдукцию гемопоэтических клеток, в отличие от других вирусных векторов (Gutierrez-Guerrero, et al., 2020).

Известно, что МСК экспрессируют различные лизосомные ферменты, а также обладают иммуномодулирующими свойствами (Kose, et al., 2021; Losurdo, et al., 2020; Zhao, et al., 2020; Zheng, et al., 2021). Генетическая модификация МСК для сверхэкспрессии недостающего лизосомного фермента позволяет использовать их для терапии ЛБН, в некоторых случаях даже немодифицированные МСК могут продуцировать достаточное количество эндогенного лизосомного фермента, чтобы провести эффективную коррекцию у модельных животных с ЛБН (Oliveira Miranda,

2022; Ullah, et al., 2015). Поскольку МСК, в отличие от гемопоэтических клеток, более эффективно трансдуцируются вирусными векторами (Wei, et al., 2018; Damasceno, et al., 2020), нами для генетической модификации МСК выбран наиболее безопасный и неиммуногенный вектор на основе AAV.

Таким образом, клеточно-опосредованная генная терапия является перспективным подходом к лечению GM2-ганглиозидозов. Однако вследствие как недостаточной изученности патологии, так и отсутствия эффективных разработок в этой области стоит острая необходимость создать и внедрить в клиническую практику новые результативные и безопасные методы лечения этих социально значимых заболеваний. В данной работе исследуется подход к терапии GM2-ганглиозидозов, заключающийся в использовании генетически модифицированных МСК или МКПК со сверхэкспрессией HexA для восстановления уровня недостающего фермента и метаболизма GM2-ганглиозидов в нервной системе пациентов.

Цель работы: создать и охарактеризовать генно-клеточные препараты на основе мононуклеарных клеток пуповинной крови и мезенхимных стволовых клеток, генетически модифицированных рекомбинантными вирусными векторами, кодирующими нуклеотидные последовательности генов HEXA и HEXB человека, для повышения ферментативной активности в - гексозаминидазы А.

Задачи исследования:

1. Разработать бицистронную генетическую конструкцию, кодирующую кодон-оптимизированную комплементарную ДНК (кДНК) генов HEXA и HEXB, и провести ее клонирование в лентивирусный вектор (LV-HEXA-HEXB). Разработать генетические конструкции на основе аденоассоциированного вируса, кодирующие кодон-оптимизированную кДНК генов HEXA или HEXB (AAV-HEXA и AAV-HEXB).

2. Получить и охарактеризовать мононуклеарные клетки пуповинной крови человека, генетически модифицированные рекомбинантным лентивирусом LV-HEXA-HEXB, и мезенхимные стволовые

клетки человека, генетически модифицированные одновременно двумя рекомбинантными аденоассоциированными вирусами AAV-HEXA и AAV-HEXB.

3. Оценить эффективность кросс-коррекции дефицита в-гексозаминдазы А в мутантных мезенхимных стволовых клетках пациента с болезнью Тея — Сакса после их ко-культивирования с мезенхимными стволовыми клетками человека со сверхэкспрессией генов НЕХА и НЕХВ.

4. Оценить ферментативную активность в-гексозаминидазы А в плазме крови и иммунный ответ крыс после внутривенного введения мононуклеарных клеток пуповинной крови человека со сверхэкспрессией генов НЕХА и НЕХВ.

5. Оценить биораспределение в-гексозаминидазы А, иммунный ответ и изменение биохимических показателей крови крыс после внутривенного введения мезенхимных стволовых клеток крыс со сверхэкспрессией генов НЕХА и НЕХВ.

Научная новизна работы

Впервые разработана бицистронная генетическая конструкция на основе рекомбинантного лентивируса, содержащая кодон-оптимизированные нуклеотидные последовательности кДНК генов НЕХА и НЕХВ, разделенные нуклеотидной последовательностью саморасщепляющегося P2А пептида тешовируса свиней 1-го серотипа (получен патент на изобретение РФ №2723187). Показана ее функциональность для повышения ферментативной активности в-гексозаминидазы А при клеточно-опосредованной доставке с помощью мононуклеарных клеток пуповинной крови человека на лабораторных крысах.

Впервые показаны эффективность и функциональность мезенхимных стволовых клеток, ко-трансдуцированных двумя аденоассоциированными вирусами, кодирующими кодон-оптимизированные нуклеотидные последовательности кДНК генов НЕХА и НЕХВ (получен патент на изобретение РФ №2748383). Показано восстановление дефицита фермента в

мутантных мезенхимных стволовых клетках пациента с болезнью Тея — Сакса после ко-культивирования с мезенхимными стволовыми клетками со сверхэкспрессией в-гексозаминидазы А в системе Трансвелл in vitro. Обнаружено, что внутривенное введение генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток приводит к повышению уровня в -гексозаминидазы А в организме животных. Установлено, что внутривенное введение мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией в-гексозаминидазы А не влияет на уровень биохимических показателей крови, лейкоформулу, цитокиновый профиль, количество живых клеток в органах иммунной системы и не приводит к повреждению внутренних органов крыс.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в расширении представления о клеточно-опосредованной генной терапии GM2-ганглиозидозов. Были разработаны и проанализированы генетические векторы на основе рекомбинантных аденоассоциированных вирусов и лентивирусов, кодирующих кодон-оптимизированные кДНК генов HEXA и HEXB. Описаны особенности экспрессии генов HEXA и HEXB при генетической модификации с помощью бицистронного вектора на основе рекомбинантного лентивируса, одновременно кодирующего два гена, и при ко-трансдукции двумя рекомбинантными моноцистронными аденоассоциированными вирусами. Показан эффект кросс-коррекции дефицита в-гексозаминидазы А в мутантных мезенхимных стволовых клетках пациента с болезнью Тея — Сакса после ко-культивирования с мезенхимными стволовыми клетками со сверхэкспрессией недостающего фермента. Показаны функциональность и безопасность генетически модифицированных клеток со сверхэкспрессией генов в-гексозаминидазы А in vitro и in vivo.

Практическая значимость полученных данных заключается в разработке новых генно-клеточных препаратов на основе мезенхимных стволовых клеток и мононуклеарных клеток пуповинной крови со

сверхэкспрессией в-гексозаминидазы А для терапии GM2-ганглиозидоза. Разработанные стратегии, заключающиеся в клеточно-опосредованной доставке недостающего фермента, могут быть внедрены в клиническую практику для терапии GM2-ганглиозидоза. Также данные платформы могут быть применены для терапии других лизосомных болезней накопления и наследственных нейродегенеративных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработан генно-клеточный препарат, представляющий собой генетически модифицированные мононуклеарные клетки пуповинной крови со сверхэкспрессией генов фермента в-гексозаминдазы А, который при внутривенном введении увеличивает активность фермента в плазме крови крыс и не приводит к изменениям в цитокиновом профиле сыворотки крови и клеточности органов иммунной системы подопытных животных.

2. Разработан генно-клеточный препарат, представляющий собой мезенхимные стволовые клетки со сверхэкспрессией генов фермента в-гексозаминдазы А, который при внутривенном введении приводит к повышению активности фермента в плазме крови и во внутренних органах крыс, что не сопровождается изменением цитокинового профиля сыворотки крови, клеточности органов иммунной системы, биохимических показателей крови и повреждением тканей внутренних органов крыс.

3. Мезенхимные стволовые клетки человека со сверхэкспрессией в-гексозаминдазы А восстанавливают уровень фермента в мезенхимных стволовых клетках пациента с болезнью Тея — Сакса при совместном культивировании в системе Трансвелл in vitro путем кросс-коррекции.

Связь работы с базовыми научными программами

Работа выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанскому (Приволжскому) федеральному университету (КФУ) в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров (Проект 5-100), субсидии, выделенной КФУ для выполнения государственного задания

№0671-2020-0058 в сфере научной деятельности, программы стратегического академического лидерства (ПРИОРИТЕТ-2030) КФУ, гранта Президента РФ №МК-2877.2021.1.4, гранта Фонда содействия инновациям УМНИК №13815ГУ/2018 и студенческого стартапа №СтС-2Ш280078787.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Восстановление активности β-гексозаминидазы А с помощью генетически модифицированных клеток»

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на следующих международных и всероссийских конгрессах и конференциях: 53-я Ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Коимбра, Португалия, 2019), Международная конференция «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, Россия, 2019), 27-й Ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (Барселона, Испания, 2019), IV Национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Россия, 2019), 54-я Ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (дистанционно, 2020), Всероссийская научная конференция с международным участием «Регенеративная биология и медицина» (дистанционно, 2021), Виртуальный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (дистанционно, 2021), 4-я Международная научная конференция «Наука будущего», 6-й Всероссийский молодежный научный форум (Москва, Россия 2021), 1-й Центральноазиатский симпозиум по геномике (Ташкент, Узбекистан, 2021), 56-я Ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Бари, Италия, 2022), V Национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Россия, 2022).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе 10 статей в научных журналах, индексируемых в базе данных Scopus и Web of Science, 2 патента РФ, 1 учебное пособие, 15 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах.

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Работа выполнена в НИЛ «ОрепЬаЬ Генные и клеточные технологии» Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета (2018-2022 гг.). Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Диссертант принимал участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы исследования на клеточных культурах и на лабораторных животных автором выполнены лично. Диссертантом проведен анализ полученных результатов, обсуждены результаты и сформулированы выводы.

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационной работы изложены на 148 страницах машинописного текста. Работа содержит 23 рисунка и 5 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 233 источника, среди которых 11 отечественных и 222 зарубежных источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 GM2-ганглиозидоз

GM2-ганглиозидозы представляют собой группу аутосомно-рецессивных заболеваний нарушения обмена веществ, относящуюся к ЛБН, и обусловлены дефицитом гидролитического фермента в-гексозаминидазы (англ. hexosaminidase, Hex), отвечающего за деградацию GM2-ганглиозидов (GM2), которые для фермента Hex являются субстратом. Ганглиозиды в наибольшей концентрации представлены в нервной ткани, особенно в головном мозге, главным образом в терминальных аксонах и синаптических окончаниях нейронов, и являются основными гликолипидами нейрональных мембран (Семенова, и др., 2016; Sandhoff, et al., 2013). Ганглиозиды играют важную роль в функционировании ионного канала и рецепторной сигнализации, обеспечивают нормальное развитие нервной ткани и формирование нейропластичности. Аномальное накопление ганглиозидов приводит к прогрессирующей дисфункции ЦНС (Мавлиханова, и др., 2017). У Hex существует три основных изофермента: в-гексозаминидаза A (HexA), состоящая из двух субъединиц, а и в, являющихся продуктами экспрессии генов HEXA и HEXB соответственно, в-гексозаминидаза B (HexB) — гомодимер, состоящий из двух в-субъединиц и в-гексозаминидаза S (HexS) — гомодимер, состоящий из двух а-субъединиц (Ferreira, et al., 2017; Solovyeva, et al., 2018).

Две субъединицы фермента HexA, а и в, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), где происходит их гликозилирование, образование дисульфидных связей и димеризация. Образование изоферментов обусловлено значительным структурным сходством между а- и в-субъединицами (Solovyeva, et al., 2018). Идентичность аминокислотных последовательностей а- и в-субъединиц составляет около 60 % (Dersh, et al., 2016; Mark, et al., 2003). После димеризации субъединиц в ЭПР HexA транспортируется в комплекс Гольджи для посттрансляционной модификации: прикреплению маннозо-6-фосфата

(М6Ф) к боковым цепям олигосахарида. М6Ф можно рассматривать как адресную метку, распознаваемую специфическими рецепторами, которые находятся на внутренней поверхности мембран комплекса Гольджи. С помощью данной метки лизосомы узнают фермент, поглощают его и происходит протеолитический процессинг а- и в-субъединиц до зрелых форм (Weitz, et а1., 1992). Для нормального функционирования НехА необходимо присутствие белка-активатора GM2A, который выступает в качестве кофактора и превращает липофильный GM2 в форму, доступную для гидролиза в гидрофильной среде лизосомы (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Метаболизм ОМ2 в норме и патологии. В норме НехА в лизосомах нейронов гидролизует ОМ2 (основной компонент клеточных мембран). В метаболизме ОМ2 участвуют три компонента: а- и в-субъединицы и белок-активатор GM2A. При ОМ2-ганглиозидозе НехА вследствие мутации в гене а- или в-субъединицы не способна гидролизовать ОМ2, который накапливается в лизосомах нейронов. Растянутые лизосомы, заполненные ОМ2, образуют мембранные цитоплазматические тельца. Адаптировано из Соловьева и др., 2020

HexA, HexB и HexS гидролизуют широкий спектр субстратов с концевыми остатками N-ацетилглюкозамина (англ. N-acetylglucosamine, GlcNAc) в ß-связи, в том числе гликопротеины, гликозаминогликаны и гликолипиды (Ferreira, et al., 2017). Однако только изофермент HexA может взаимодействовать с комплексом GM2 и белка-активатора GM2A и соответственно, гидролизовать GM2 (Cachon-Gonzalez, et al., 2012; Lemieux, et al., 2006).

GM2-ганглиозидоз развивается в результате мутаций в трех генах — HEXA (15 хромосома), HEXB (5 хромосома), GM2A (5 хромосома) и включает несколько заболеваний: (I) болезнь Тея — Сакса (БТС, OMIM 272800), при которой мутации в гене HEXA приводят к нарушению активности HexA и HexS (вариант В); (II) болезнь Сандхоффа (БС, OMIM 268800), обусловленную мутациями в гене HEXB с нарушением активности HexA и HexB (вариант О), и (III) дефицит белка-активатора GM2 (OMIM 272750) вследствие мутации в гене GM2A (вариант АВ) (Mahuran, 1999).

При дефиците HexA GM2 накапливается внутри лизосом, которые образуют характерные включения внутри клеток, так называемые мембранные цитоплазматические тельца, представляющие собой сильно растянутые лизосомы, заполненные ганглиозидами (Ferreira, et al., 2017). Известно, что в нервных клетках регистрируется самая высокая концентрация GM2, следовательно, дефицит HexA наиболее сильно влияет на нервную систему, что характеризуется умственной и моторной задержкой у пациентов (Myerowitz, 1997). Через определенное время в ткани мозга наблюдается прогрессивная деструкция мембран нейронов, пролиферация микроглии и накопление сложных липидов в макрофагах. Сходный процесс развивается в нейронах мозжечка, базальных ганглиев, стволовой части мозга, спинного мозга, спинальных ганглиев, а также в нейронах вегетативной нервной системы (Ferreira, et al., 2017).

У пациентов с GM2-ганглиозидозом наблюдается развитие воспалительного ответа. R. Wada с соавт. (2000) предложили модель острой

нейродегенерации при GM2-ганглиозидозе и показали, что массивной гибели нейронов предшествует пролиферация (экспансия) активированной микроглии (Wada, et al., 2000). Отмечается активация макрофагов и астроцитов с образованием воспалительных медиаторов (Myerowitz, et al., 2002). Такой воспалительный ответ может возникать до проявления клинических признаков заболевания и усугублять неврологические нарушения (Solovyeva, et al., 2018; Wu, et al., 2004). Ганглиозиды также накапливаются в клетках печени и селезенке (Myerowitz, 1997).

В ЦНС у мышей с моделью ОМ2-ганлиозидоза обнаружена активация микроглиальных клеток и инфильтрация воспалительных клеток (Jeyakumar, et al., 2003). T. Hayase с соавт. (2010) показали, что у пациентки с БТС в спинномозговой жидкости (СМЖ) значительно повышен уровень фактора некроза опухоли альфа (англ. tumour necrosis factor alpha, TNF-a), провоспалительного цитокина, участвующего в индукции воспалительных реакций. Авторы предположили, что повышение уровня TNF-a свидетельствует о воспалительном процессе в ЦНС, может способствовать прогрессированию заболевания (Hayase, et al., 2010). J. Utz с соавт. (2015) определили пять кандидатов-биомаркеров воспаления: пептид, активирующий эпителиальные нейтрофилы 78 (англ. epithelial-neutrophil activating peptide, ENA-78), моноцитарный хемотаксический белок 1 (англ. monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), макрофагальный белок воспаления (англ. macrophage inflammatory protein, MIP) 1a, MIP-1P и рецептор фактора некроза опухоли II типа (англ. tumor necrosis factor receptor type II, TNFR2). Повышение уровня этих биомаркеров в СМЖ, ассоциируется с инфантильным ганглиозидозом (Utz, et al., 2015).

1.1.1 Болезнь Тея — Сакса

При БТС дефицит фермента возникает вследствие гомозиготной или сложной гетерозиготной мутаций в гене HEXA, который кодирует a-субъединицу HexA и расположен на хромосоме 15q23. По данным OMIM БТС наиболее часто встречается (1:3.9 тыс. новорожденных) у евреев

Восточной и Центральной Европы (ашкеназов). Частота носителей в вышеописанной популяции 1:30. В общей популяции частота встречаемости БТС 1:320 тыс. новорожденных (частота носителей 1:250) (https://omim.org/clinicalSynopsis/272800). На сегодняшний день в базе данных ClinVar представлены 134 патогенных варианта гена HEXA из 741 описанных. Мутаций гена HEXA (частичная делеция, мутации при сплайсинге, нонсенс мутации, миссенс мутации) приводят к нарушению транскрипции, трансляции, фолдинга, димеризации мономеров и каталитической функции HexA (Lew, et al., 2015).

1.1.2 Болезнь Сандхоффа

БС возникает в результате мутаций в гене HEXB, который кодирует ß-субъединицу HexA и расположен на хромосоме 5q13. Распространенность БС среди населения в целом неизвестна. Предполагаемая распространенность составляет от 1:500 000 до 1:1 500 000 в зависимости от изучаемой популяции (Tim-Aroon, et al., 2021; Xiao, et al., 1993). При этом выделяют несколько популяций, в которых отмечают повышенную распространенность инфантильной формы БС (Маронитская община на Кипарисе, лица метисского происхождения в северном Саскачеване, Креольское население северной Аргентины) (Drousiotou, et al., 2000; Fitterer, et al., 2014; Kleiman, et al., 1994). В базе данных ClinVar представлены 93 патогенных варианта гена HEXB из 466 описанных.

1.1.3 АВ форма. Дефицит белка-активатора GM2A

Дефицит белка-активатора GM2A, вариант АВ — самая редкая форма ОМ2-ганглиозидоза. AB вариант СМ2-ганглиозидоза вызывается гомозиготной мутацией в гене GM2A, который кодирует белок-активатор GM2A и расположен на хромосоме 5q33 (Kondoh, et al., 1998; Renaud, et al., 2016). В литературе упоминается менее тридцати клинических случаев (Ganne, et al., 2022; Sandhoff, et al., 2013), в базе данных ClinVar представлен лишь 21 патогенный вариант гена GM2A из 165 описанных.

1.2 Классификация клинических проявлений GM2-ганглиозидозов

Гетерогенность ОМ2-ганглиозидозов в отношении тяжести проявления клинических признаков и возраста начала заболевания обусловлена наличием остаточной активности HexA, зависящей от типа (вида) мутации (Kaback, et al., 1993). Известно, что для предотвращения накопления GM2 требуется только 10-15 % активности HexA (Osher, et al., 2015). GM2-ганглиозидоз имеет три формы, отличающиеся возрастом больного, когда начинают проявляться первые признаки заболевания, и тяжестью клинических признаков (Patterson, 2013).

Инфантильная форма развивается в младенческом возрасте с быстрым прогрессированием задержки психомоторного развития и ассоциируется с очень низкой активностью HexA (<0.5 %). При самой тяжелой инфантильной форме симптомы проявляются через несколько месяцев после рождения (Cheema, et al., 2019; Nestrasil, et al., 2018). Наиболее часто встречающимися нейродегенеративными признаками данной формы являются мышечная гипотония, неспособность самостоятельно сидеть и держать голову, непроизвольные движения глаз, дисфагия, судороги, диффузная гипомиелинизация белого вещества головного мозга и др. (Jarnes Utz, et al., 2017). Большинство пациентов с инфантильной формой GM2-ганглиозидоза не доживают до 4 лет (Bley, et al., 2011).

Клиническая манифестация при ювенильной (подострой) форме GM2-ганглиозидоза в среднем приходится на возраст 3-5 лет. В юношеском возрасте заболевание проходит в менее тяжелой форме, чем в младенческом возрасте, но имеет более широкий спектр симптомов (Regier, et al., 2016). Распространенными симптомами являются атаксия, дизартрия, дисфагия, мышечная гипотония и судороги, а также слабость в мышцах конечностей, нарушение и шаткость походки, которая наблюдается у 88 % пациентов (Maegawa, et al., 2006). Смерть наступает обычно в возрасте до 15 лет от сопутствующих заболеваний, пневмонии или других инфекций, протекающих у пациентов в тяжелой форме (Nestrasil, et al., 2018).

Форма заболевания с поздней клинической манифестацией (обычно в возрасте 20 лет и позже) является менее агрессивной и характеризуется более высокой остаточной активностью HexA, составляющей 5-20 % от активности фермента в норме (Sandhoff, et al., 1979), что приводит к более медленному прогрессированию нейродегенерации и снижению психомоторного развития (Deik, et al., 2014; Osher, et al., 2015). ОМ2-ганглиозидоз с поздней клинической манифестацией отличается высокой клинической вариабельностью, а продолжительность жизни пациентов сильно варьирует в зависимости от тяжести течения заболевания (Семенова, и др., 2016). Известно, что продолжительность жизни самого пожилого пациента с БТС составила 76 лет (Sandhoff, et al., 2013).

1.3 Диагностика GM2-ганглиозидозов

Явным диагностическим признаком у пациентов с GM2-ганглиозидозом является наличие «вишневого» пятна макулы на сетчатке глаза. Ганглиозные клетки сетчатки набухают и содержат GM2, что видно, в частности, по краям желтого пятна (Solovyeva, et al., 2018). В результате в зоне желтого пятна появляется «вишневое» пятно, подчеркивающее нормальный цвет сосудистой оболочки глаза, который контрастирует с бледностью набухших ганглиозных клеток в пораженной части сетчатки (Ferreira, et al., 2017).

Важный метод диагностики GM2-ганглиозидозов —

энзимодиагностика для оценки ферментативной активности HexA в плазме с использованием синтетических субстратов: 4-метилумбеллиферил^!сКАе (англ. 4-methylumbelliferone-GlcNAc, 4MUG) и 4-метилумбеллиферил-GlcNAc-6-сульфата (англ. 4-methylumbelliferyl-GlcNAc-6-sulfate, 4MUGS) (Cachon-Gonzalez, et al., 2012). В норме активность общей Hex составляет 523-1865 нмоль/мл/ч., из которой доля фракции HexA — 30.9-72.0 % (Руденская, и др., 2015).

Одним из наиболее достоверных диагностических методов является скрининг мутаций генов HEXA и HEXB с помощью анализа первичной

нуклеотидной последовательности геномной ДНК (секвенирование) (Zhang, et al., 2019). Для беременных с высоким риском рождения ребенка с GM2-ганглиозидозом (например, при наличии в семье носителя мутантого гена) может быть предложена пренатальная диагностика с применением вышеописанных тестов: для получения эмбриональных клеток проводят отбор ворсин хориона на 10-12 неделях или амниоцентез на 15-18 неделях беременности (Cachon-Gonzalez, et al., 2012; Zhang, et al., 2019).

1.4 Моделирование GM2-ганглиозидозов

В настоящее время не существует эффективных методов лечения GM2-ганглиозидозов. Как для изучения патогенеза, так и для разработки многообещающих экспериментальных методов лечения необходимы in vitro и in vivo модели. Для in vitro исследований эффективности новых методов терапии GM2-ганглиозидозов была предложена модель индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), полученных из фибробластов пациента с инфантильной формой БТС. Данные клетки экспрессировали транскрипционные факторы плюрипотентности OCT4, SOX2, NANOG, Tra-1-60 и щелочную фосфатазу, а также обладали способностью дифференцировки в ткани из всех трех эмбриональных зародышевых слоев (Liu, et al., 2016).

Для более глубокого изучения патологических процессов были созданы церебральные органоиды (3D модель клеточной культуры), которые отображают ранние стадии развития мозга. Для этого сначала были созданы ИПСК из фибробластов пациента с инфантильной формой БС, затем были созданы церебральные органоиды, которые моделировали первый триместр развития нервной системы. В качестве изогенного контроля использовали органоиды, полученные из ИПСК того же пациента, но с исправленным геном HEXB, используя технологию редактирования генома CRISPR/Cas9. Мутантные органоиды накапливали GM2, имели увеличенный размер и повышенную клеточную пролиферацию. Авторы сделали вывод о том, что

изменения в дифференцировке нейронов могут происходить еще во время раннего развития болезни (Allende, et al., 2018).

Мыши и кошки являются хорошо зарекомендовавшими себя моделями для БС, тогда как овцы Якоба являются единственными известными лабораторными животными моделями БТС, у которых проявляются клинические симптомы заболевания (Lawson, et al., 2016). Первые мыши с моделью БТС были получены в 1995 г. путем нокаута гена HEXA. У мышей с нокаутом гена HEXA отсутствовала ферментативная активность HexA, однако накопление GM2 и образование мембранных цитоплазматических телец в нейронах происходило только в некоторых областях головного мозга, исключая обонятельную луковицу, кору головного мозга и передние рога головного мозга. Мыши с нокаутом гена HEXA не проявляли клинических признаков БТС и имели нормальную продолжительность жизни (Taniike, et al., 1995). Разница в накоплении ганглиозидов была обусловлена различием метаболизма между человеком и мышью: у мышей присутствуют одна или несколько сиалидаз, удаляющих сиаловую кислоту из GM2, который впоследствии может гидролизоваться ферментом HexB у HEXA-дефицитных мышей (Seyrantepe, et al., 2018; Yuziuk, et al., 1998). Важно отметить, что у HEXB-дефицитных мышей с моделью БС, в отличие от HEXA--дефицитных мышей, развивались нейродегенеративные поражения ЦНС со спастичностью, мышечной слабостью, ригидностью, тремором и атаксией (Phaneuf, et al., 1996; Sango, et al., 1995). Таким образом, линия HEXB-дефицитных мышей может быть полезна для первоначальной оценки потенциальных методов лечения GM2-ганглиозидоза.

V. Seyrantepe с соавт. (2018) получили линию мышей, дефицитных по генам HEXA и сиалидазы NEU3. Продолжительность жизни HEXA/NEU3-дефицитных мышей составила от 1.5 до 4.5 месяцев. Было выявлено аномальное накопление GM2 в головном мозге мышей и наличие мембранных цитоплазматических телец в нейронах. Также у HEXA/NEU3-дефицитных мышей наблюдалась прогрессирующая нейродегенерация,

аномалии в структуре костей и неврологические отклонения в виде атаксии, тремора и медленного движения. Описанные нарушения у HEXA/NEU3-дефицитных мышей имитируют невропатологические и клинические отклонения, наблюдаемые у пациентов с БТС с ранним началом. Данная линия мышей представляет собой подходящую модель для исследования новых методов терапии БТС (Seyrantepe, et al., 2018).

Много исследований проводятся на модели кошек с БС (Cork, et al., 1977; Muldoon, et al., 1994; Neuwelt, et al., 1985). Кошки с мутацией в гене HEXB имеют менее 3 % нормальной активности Hex и примерно 15 % нормального уровня белка. По сравнению с другими животными моделями заболевания, степень накопления GM2 и асиалопроизводное GM2 (GA2) у кошек с БС более схожа с таковой у пациентов (McCurdy, et al., 2021; McNulty, et al., 2020). У кошек наблюдаются тремор головы, атаксия, судороги и парез (Lawson, et al., 2016). Кошки с БТС не были описаны.

У нескольких пород собак диагностируют дефицит HexA. Мутация сдвига рамки считывания в HEXB приводит к клиническим и биохимическим проявлениям, характерным БС, включая снижение активности HexA и HexB в цельной крови, повышенный уровень GM2 в СМЖ и тканях и слабость конечностей (Kohyama, et al., 2015; Singer, et al., 1989; Tamura, et al., 2010; Yamato, et al., 2002). Также у собак была обнаружена мутация и в гене HEXA, приводящая к замене Glu323Lys в а-субъединице HexA (Sanders, et al., 2013).

Одним из наиболее подходящих объектов со спонтанно развивающейся БТС являются овцы Якоба, у которых клинические проявления БТС максимально схожи с таковыми у человека (Torres, et al., 2010). Овцы с БТС страдают атаксией, кортикальной слепотой и нарушением проприоцептивной регуляции движения (Porter, et al., 2011). Генетические исследования показали, что дефицит активности HexA у овец с БТС связан с однонуклеотидной заменой в 11 экзоне гена HEXA, что приводит к замене глицина на аргинин (Torres, et al., 2010).

БТС описана у фламинго Phoenicopterus ruber (Zeng, et al., 2008). Показано, что идентичность нуклеотидной и аминокислотной последовательностей кодирующей области гена HEXA у фламинго и человека составляет около 70 % (Zeng, et al., 2008). Однако серьезная межвидовая разница ограничивает использование фламинго в качестве модели для исследования патогенеза и терапии БТС человека.

1.5 Методы лечения GM2-ганглиозидозов

Основу симптоматического лечения GM2-ганглиозидозов составляют противовоспалительные и противосудорожные препараты для замедления прогрессирования заболевания (Hayase, et al., 2010). В настоящее время исследуется эффективность новых методов лечения GM2-ганглиозидозов: субстрат-редуцирующая терапия (Bembi, et al., 2006), трансплантация костного мозга (Jacobs, et al., 2005) или пуповинной крови (Stepien, et al., 2017) и восстановление экспрессии функционального фермента HexA с помощью генной терапии (Cachon-Gonzalez, et al., 2012).

1.5.1 Субстрат-редуцирующая терапия

Субстрат-редуцирующая терапия подразумевает использование небольших молекул иминосахара для замедления скорости биосинтеза гликолипидов (Platt, et al., 2003). Показана эффективность миглустата (N-бутилдиоксиноиримицина, PubChem CID 51634) для предотвращения накопления GM2 (Bembi, et al., 2006; Maegawa, et al., 2009), который действует как конкурентный ингибитор глюкозирцерамидсинтазы (фермента, катализирущего первый этап синтеза гликосфинголипидов) и может проникать через ГЭБ (Boomkamp, et al., 2010). Действующим веществом миглустата является небольшая молекула иминосахара, действующая как конкурентный ингибитор фермента глюкозирцерамидсинтазы, который катализирует первый фиксированный этап синтеза гликосфинголипидов (Boomkamp, et al., 2010). Было показано, что добавление этого вещества в пищу мышей с моделью БТС на 50 % снижало накопление GM2 в головном мозге (Platt, et al., 1997). На модели мыши с моделью БС показано снижение

содержания GM2 и GA2 (Arthur, et al., 2012; Jeyakumar, et al., 1999). Синергетический эффект может достигаться в результате комбинированной терапии. Например, мыши с моделью БС, получавшие ТКМ и миглустат, выживали значительно дольше, чем мыши, получавшие только ТКМ или только миглустат (Jeyakumar, et al., 2001). Применение миглустата в сочетании с ацетил-DL-лейцином у мышей с моделью БС также приводило к улучшению выживаемости (Kaya, et al., 2020).

При клиническом применении миглустата у 2 пациентов с инфантильной формой БТС наблюдалась значительная концентрация миглустата в спинномозговой жидкости. Использование СРТ не привело к остановке неврологического ухудшения у пациентов: прогрессировали мышечная гипотония и задержка психомоторного развития. Через 9-12 месяцев после проведения СРТ у обоих пациентов возникла миоклоническая эпилепсия и выявилась диффузная миелинизация. Также у одного из пациентов появились признаки кортикальной атрофии. Таким образом, была показана низкая эффективность СРТ для предотвращения нейродегенерации в ЦНС при БТС. Однако прием миглустата был рекомендован для профилактики макроцефалии (Bembi, et al., 2006), что было актуально и при БС (Villamizar-Schiller, et al., 2015). Аналогичные результаты были описаны в клиническом исследовании на 5 пациентах с ювенильной формой БТС. После СРТ с применением миглустата у всех пациентов в течение последующих 30 месяцев отмечалось прогрессирование задержки психомоторного развития и нейродегенерации в ЦНС (Maegawa, et al., 2009). Описан клинический случай пациента с ювенильной формой БС, у которого через два года после начала приема миглустата сохранялась стабильная неврологическая картина без дальнейшего регресса моторного развития или интеллекта. Отмечалось субъективное улучшение мелкой моторики, но не качества жизни пациента (Wortmann, et al., 2009). На пациенте с поздней формой БС показано, что использование миглустата на ранних стадиях хронической формы может оказывать положительное влияние (Masciullo, et al., 2010). При этом

комбинированная терапия, включающая прием миглустата и соблюдение определенной диеты, может показывать более оптимистичный результат. Например, совмещение миглустата с кетогенной диетой приводила к уменьшению частоты судорог и улучшению функций сердца у пациента с инфантильной формой БС. Считается, что кетогенная диета оказывает противоэпилептическое и нейропротекторное действие, уменьшая воспаление и окислительный стресс (Villamizar-Schiller, et al., 2015).

Миглустат может проявлять побочные эффекты при высоких дозах, такие как потеря веса и расстройство желудочно-кишечного тракта (из-за ингибирования глюкозидазы) (Andersson, et al., 2004; Jarnes Utz, et al., 2017). Это также ограничивает его терапевтический потенциал для лечения заболеваний, поражающих ЦНС, когда может потребоваться использование высокой дозы для достижения терапевтических уровней препарата в головном мозге. Другое соединение, аналог галактозы, люцерастат (Ы-(н-бутил)-диоксигалактоноиримицин, PubChem CID 501391) оценивали на мышах с моделью БС. Лечение люцерастатом показало большую терапевтическую эффективность, чем миглустат, без каких-либо обнаруживаемых побочных эффектов. Высокие дозы люцерастата приводили к увеличению продолжительности жизни и задержке появления симптомов (Andersson, et al., 2004). Препарат значительно снижал общее содержание ганглиозидов в головном мозге мышей с моделью БС, включая GM2, но не уменьшал содержание GA2 (Baek, et al., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаймарданова Алиса Алмазовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Горбунова, В.Н. Наследственные болезни обмена. Лизосомные болезни накопления // Педиатр. - 2021. - Т. 12, № 2. - С 73-83.

2. Журкова, Н.В. GM2-ганглиозидоз, тип I (болезнь Тея - Сакса) в практике педиатра / Н. В. Журкова, Н.Д. Вашакмадзе, Н.В.Суханова, О.Б. Гордеева, Н.С. Сергиенко, Е.Ю. Захарова // Педиатрическая фармакология. -2020. - T. 17, № 6. - С 529-535.

3. Мавликеев, М.О. Краткий курс гистологической техники. Учебно- методическое пособие. / М.О. Мавликеев, С.С. Архипова, О.Н. Чернова, А.А. Титова, Г.О. Певнев, А.К. Шафигуллина, А.П. Киясов // Казань: Казан. ун-т. - 2020. - 650 с.

4. Мавлиханова, А.А. Ганглиозиды и их значение в развитии и функционировании нервной системы / А.А. Мавлиханова, В.Н. Павлов, Б. Ян, В.А. Катаев, Н. Ван, Э.Ф. Аглетдинов, Д. Ху // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - Т. 12, № 4 (70). - С. 121-126.

5. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев, О.Л. Верстакова, М.В. Журавлева, В.К. Рамн Лепахин, Н.В. Коробов, В.А. Меркулов, С.Н. Орехов, И.В. Сакаева, Д.Б. Утешев, А.Н. Яворский // М.: Гриф и К. 2012. - 944 с.

6. Ромейс, Б. Патогистологическая техника // М. - 1953. - 650 с.

7. Руденская, Г.Е. Ганглиозидоз GM2 у взрослых: первое российское наблюдение и обзор литературы / Г.Е. Руденская, А.М. Букина, Т.М. Букина, С.Н. Иллариошкин, С.А. Клюшников, Е.Ю. Воскобоева, Е.Ю. Захарова // Медицинская генетика. - 2015. - Т. 14, № 12. - С. 39-46.

8. Семенова, О.В. Клинический случай болезни Тея — Сакса с поздним началом / О.В. Семенова, С.А. Клюшников, Э.В. Павлов, Г.Е. Руденская, Е.Ю. Захарова, С.Л. Тимербаева, С.Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2016. - Т. 3. - С. 57-60.

9. Соловьева В.В. Болезнь Тея — Сакса: диагностика, моделирование и подходы к терапии / В.В. Соловьева, A.A. Шаймарданова, Д.С. Чулпанова, К.В. Китаева, A.A. Ризванов // Гены и клетки. - 2020. - Т.15, №1. - С. 17-22.

10. Ткачук, В.А. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов / В.А. Ткачук, П.И. Макаревич, А.Ю. Ефименко, Н.И. Калинина // М. - 2017. - 303 с.

11. Шаймарданова, А.А. Новые терапевтические стратегии для лечения метахроматической лейкодистрофии / А.А. Шаймарданова, Д.С. Чулпанова, В.В. Соловьева, А.И. Муллагулова, К.В. Китаева, А.А. Ризванов // Гены и клетки. - 2020. - T. 15, № 2. - C. 41-50.

12. Ahier, A. Simultaneous expression of multiple proteins under a single promoter in Caenorhabditis elegans via a versatile 2A-based toolkit / A. Ahier, S. Jarriault // Genetics. - 2014. - V. 196, № 3. - P. 605-613.

13. Akeboshi, H. Production of recombinant beta-hexosaminidase A, a potential enzyme for replacement therapy for Tay-Sachs and Sandhoff diseases, in the methylotrophic yeast Ogataea minuta / H. Akeboshi, Y. Chiba, Y. Kasahara, M. Takashiba, Y. Takaoka, M. Ohsawa, Y. Tajima, I. Kawashima, D. Tsuji, K. Itoh, H. Sakuraba, Y. Jigami // Appl Environ Microbiol. - 2007. - V. 73, № 15. -P. 4805-4812.

14. Akgoc, Z. Bis(monoacylglycero)phosphate: a secondary storage lipid in the gangliosidoses / Z. Akgoc, M. Sena-Esteves, D.R. Martin, X. Han, A. d'Azzo, T.N. Seyfried // J Lipid Res. - 2015. - V. 56, № 5. - P. 1006-1013.

15. Akli, S. Restoration of hexosaminidase A activity in human Tay-Sachs fibroblasts via adenoviral vector-mediated gene transfer / S. Akli, J.E. Guidotti, E. Vigne, M. Perricaudet, K. Sandhoff, A. Kahn, L. Poenaru // Gene Ther. - 1996. - V. 3, № 9. - P. 769-774.

16. Allende, M.L. Cerebral organoids derived from Sandhoff disease-induced pluripotent stem cells exhibit impaired neurodifferentiation / M.L.

Allende, E.K. Cook, B.C. Larman, A. Nugent, J.M. Brady, D. Golebiowski, M. Sena-Esteves, C.J. Tifft, R.L. Proia // J Lipid Res. - 2018. - V. 59, № 3. - P. 550563.

17. Andersson, U. Improved outcome of N-butyldeoxygalactonojirimycin-mediated substrate reduction therapy in a mouse model of Sandhoff disease / U. Andersson, D. Smith, M. Jeyakumar, T.D. Butters, M.C. Borja, R.A. Dwek, F.M. Platt // Neurobiol Dis. - 2004. - V. 16, № 3. - P. 506-515.

18. Arfi, A. Bicistronic lentiviral vector corrects beta-hexosaminidase deficiency in transduced and cross-corrected human Sandhoff fibroblasts / A. Arfi, C. Bourgoin, L. Basso, C. Emiliani, B. Tancini, V. Chigorno, Y.T. Li, A. Orlacchio, L. Poenaru, S. Sonnino, C. Caillaud // Neurobiol Dis. - 2005. - V. 20, № 2. - P. 583-593.

19. Arfi, A. Reversion of the biochemical defects in murine embryonic Sandhoff neurons using a bicistronic lentiviral vector encoding hexosaminidase alpha and beta / A. Arfi, R. Zisling, E. Richard, L. Batista, L. Poenaru, A.H. Futerman, C. Caillaud // J Neurochem. - 2006. - V. 96, № 6. - P. 1572-1579.

20. Arthur, J.R. Therapeutic effects of stem cells and substrate reduction in juvenile Sandhoff mice / J.R. Arthur, J.P. Lee, E.Y. Snyder, T.N. Seyfried // Neurochem Res. - 2012. - V. 37, № 6. - P. 1335-1343.

21. Ashe, K.M. Iminosugar-based inhibitors of glucosylceramide synthase increase brain glycosphingolipids and survival in a mouse model of Sandhoff disease / K.M. Ashe, D. Bangari, L. Li, M.A. Cabrera-Salazar, S.D. Bercury, J.B. Nietupski, C.G. Cooper, J.M. Aerts, E.R. Lee, D.P. Copeland, S.H. Cheng, R.K. Scheule, J. Marshall // PLoS One. - 2011. - V. 6, № 6. - Article ID e21758.

22. Baek, R.C. N-butyldeoxygalactonojirimycin reduces brain ganglioside and GM2 content in neonatal Sandhoff disease mice / R.C. Baek, J.L. Kasperzyk, F.M. Platt, T.N. Seyfried // Neurochem Int. - 2008. - V. 52, № 6. - P. 1125-1133.

23. Barton, N.W. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency--macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease / N.W. Barton, R.O. Brady, J.M. Dambrosia, A.M. Di Bisceglie, S.H. Doppelt, S.C. Hill, H.J. Mankin, G.J. Murray, R.I. Parker, C.E. Argoff, et al. // N Engl J Med. - 1991. - V. 324, № 21. - P. 1464-1470.

24. Batista, L. Induced secretion of beta-hexosaminidase by human brain endothelial cells: a novel approach in Sandhoff disease? / L. Batista, F. Miller, C. Clave, A. Arfi, G. Douillard-Guilloux, P.O. Couraud, C. Caillaud // Neurobiol Dis.

- 2010. - V. 37, № 3. - P. 656-660.

25. Beck, M. Treatment strategies for lysosomal storage disorders // Dev Med Child Neurol. - 2018. - V. 60, № 1. - P. 13-18.

26. Beegle, J. Improvement of motor and behavioral activity in Sandhoff mice transplanted with human CD34+ cells transduced with a HexA/HexB expressing lentiviral vector / J. Beegle, K. Hendrix, H. Maciel, J.A. Nolta, J.S. Anderson // J Gene Med. - 2020. - V. 22, № 9. - Article ID e3205.

27. Begley, D. J. Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier / D. J. Begley, C.C. Pontikis, M. Scarpa // Curr Pharm Des. - 2008. - V. 14, № 16.

- P. 1566-1580.

28. Bembi, B. Substrate reduction therapy in the infantile form of Tay-Sachs disease / B. Bembi, F. Marchetti, V.I. Guerci, G. Ciana, R. Addobbati, D. Grasso, R. Barone, R. Cariati, L. Fernandez-Guillen, T. Butters, M.G. Pittis // Neurology. - 2006. - V. 66, № 2. - P. 278-280.

29. Berardi, A.S. Pharmacological chaperones increase residual beta-galactocerebrosidase activity in fibroblasts from Krabbe patients / A.S. Berardi, G. Pannuzzo, A. Graziano, E. Costantino-Ceccarini, P. Piomboni, A. Luddi // Mol Genet Metab. - 2014. - V. 112, № 4. - P. 294-301.

30. Biffi, A. Gene therapy for lysosomal storage disorders: a good start // Hum Mol Genet. - 2016. - V. 25, № R1. - P. R65-75.

31. Bley, A.E. Natural history of infantile G(M2) gangliosidosis / A.E. Bley, O.A. Giannikopoulos, D. Hayden, K. Kubilus, C.J. Tifft, F.S. Eichler // Pediatrics. - 2011. - V. 128, № 5. - P. e1233-1241.

32. Boomkamp S.D. Lysosomal storage of oligosaccharide and glycosphingolipid in imino sugar treated cells / S.D. Boomkamp, J.S. Rountree, D.C. Neville, R.A. Dwek, G.W. Fleet, T.D. Butters // Glycoconj J. - 2010. - V. 27, № 3. - P. 297-308.

33. Bourgoin, C. Widespread distribution of beta-hexosaminidase activity in the brain of a Sandhoff mouse model after coinjection of adenoviral vector and mannitol / C. Bourgoin, C. Emiliani, E.J. Kremer, A. Gelot, B. Tancini, R.A. Gravel, C. Drugan, A. Orlacchio, L. Poenaru, C. Caillaud // Gene Ther. - 2003. -V. 10, № 21. - P. 1841-1849.

34. Bradbury, A.M. Therapeutic response in feline sandhoff disease despite immunity to intracranial gene therapy / A.M. Bradbury, J.N. Cochran, V.J. McCurdy, A.K. Johnson, B.L. Brunson, H. Gray-Edwards, S.G. Leroy, M. Hwang, A.N. Randle, L.S. Jackson, N.E. Morrison, R.C. Baek, T.N. Seyfried, S.H. Cheng, N.R. Cox, H.J. Baker, M.B. Cachon-Gonzalez, T.M. Cox, M. Sena-Esteves, D.R. Martin // Mol Ther. - 2013. - V. 21, № 7. - P. 1306-1315.

35. Cachon-Gonzalez, M.B. Effective gene therapy in an authentic model of Tay-Sachs-related diseases / M.B. Cachon-Gonzalez, S.Z. Wang, A. Lynch, R. Ziegler, S.H. Cheng, T.M. Cox // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006. -V. 103, № 27. - P. 10373-10378.

36. Cachon-Gonzalez, M.B. Gene transfer corrects acute GM2 gangliosidosis--potential therapeutic contribution of perivascular enzyme flow / M.B. Cachon-Gonzalez, S.Z. Wang, R. McNair, J. Bradley, D. Lunn, R. Ziegler, S.H. Cheng, T.M. Cox // Mol Ther. - 2012. - V. 20, № 8. - P. 1489-1500.

37. Cachon-Gonzalez, M.B. Reversibility of neuropathology in Tay-Sachs-related diseases / M.B. Cachon-Gonzalez, S.Z. Wang, R. Ziegler, S.H. Cheng, T.M. Cox // Hum Mol Genet. - 2014. - V. 23, № 3. - P. 730-748.

38. Cachon-Gonzalez, M.B. Genetics and Therapies for GM2 Gangliosidosis / M.B. Cachon-Gonzalez, E. Zaccariotto, T.M. Cox // Curr Gene Ther. - 2018. - V. 18, № 2. - P. 68-89.

39. Cao, Z.A. second mutation associated with apparent beta-hexosaminidase A pseudodeficiency: identification and frequency estimation / Z. Cao, M.R. Natowicz, M.M. Kaback, J.S. Lim-Steele, E.M. Prence, D. Brown, T. Chabot, B.L. Triggs-Raine // Am J Hum Genet. - 1993. - V. 53, № 6. - P. 11981205.

40. Cheema, H.A. Unusual case of Juvenile Tay-Sachs disease / H.A. Cheema, N. Waheed, A. Saeed // BMJ Case Rep. - 2019. - V. 12, № 9. - Article ID e230140.

41. Chen, Z.R. Co-transduction of dual-adeno-associated virus vectors in the neonatal and adult mouse utricles / Z.R. Chen, J.Y. Guo, L. He, S. Liu, J.Y. Xu, Z.J. Yang, W. Su, K. Liu, S.S. Gong, G.P. Wang // Front Mol Neurosci. -2022. - V. 15. - Article ID 1020803.

42. Choudhury, S.R. Widespread Central Nervous System Gene Transfer and Silencing After Systemic Delivery of Novel AAV-AS Vector / S.R. Choudhury, A.F. Harris, D.J. Cabral, A.M. Keeler, E. Sapp, J.S. Ferreira, H.L. Gray-Edwards, J.A. Johnson, A.K. Johnson, Q. Su, L. Stoica, M. DiFiglia, N. Aronin, D.R. Martin, G. Gao, M. Sena-Esteves // Mol Ther. - 2016. - V. 24, № 4. - P. 726-735.

43. Chulpanova, D.S. Cytochalasin B-induced membrane vesicles from human mesenchymal stem cells overexpressing TRAIL, PTEN and IFN-ß1 can kill carcinoma cancer cells / D.S. Chulpanova, Z.E. Gilazieva, E.R. Akhmetzyanova, S.K. Kletukhina, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Tissue Cell. - 2021. - V. 73. -Article ID 101664.

44. Chulpanova, D.S. Human Mesenchymal Stem Cells Overexpressing Interleukin 2 Can Suppress Proliferation of Neuroblastoma Cells in Co-Culture and Activate Mononuclear Cells In Vitro / D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva, V. James, S.S. Arkhipova, M.O. Gomzikova, E.E. Garanina, E.R. Akhmetzyanova,

L.G. Tazetdinova, S.F. Khaiboullina, A.A. Rizvanov // Bioengineering (Basel). -2020. - V. 7, № 2. Article ID 59.

45. Connock, M. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of enzyme replacement therapy for Gaucher's disease: a systematic review / M. Connock, A. Burls, E. Frew, A. Fry-Smith, A. Juarez-Garcia, C. McCabe, A. Wailoo, K. Abrams, N. Cooper, A. Sutton, A. O'Hagan, D. Moore // Health Technol Assess. - 2006. - V. 10, № 24. - P. 1-156.

46. Cork, L.C. GM2 ganglioside lysosomal storage disease in cats with beta-hexosaminidase deficiency / L.C. Cork, J.F. Munnell, M.D. Lorenz, J.V. Murphy, H.J. Baker, M.C. Rattazzi // Science. - 1977. - V. 196, № 4293. - P. 1014-1017.

47. Coulson-Thomas, V.J. Transplantation of human umbilical mesenchymal stem cells cures the corneal defects of mucopolysaccharidosis VII mice / V.J. Coulson-Thomas, B. Caterson, W.W. Kao // Stem Cells. - 2013. - V. 31, № 10. - P. 2116-2126.

48. Coutinho, M.F. Less Is More: Substrate Reduction Therapy for Lysosomal Storage Disorders / M.F. Coutinho, J.I. Santos, S. Alves // Int J Mol Sci. - 2016. - V. 17, № 7. - Article ID 1065.

49. Damasceno, P.K.F. Genetic Engineering as a Strategy to Improve the Therapeutic Efficacy of Mesenchymal Stem/Stromal Cells in Regenerative Medicine / P.K.F. Damasceno, T.A. de Santana, G.C. Santos, I.D. Orge, D.N. Silva, J.F. Albuquerque, G. Golinelli, G. Grisendi, M. Pinelli, R. Ribeiro Dos Santos, M. Dominici, M.B.P. Soares // Front Cell Dev Biol. - 2020. - V. 21, № 8. - Article ID 737.

50. Deik, A. Atypical presentation of late-onset Tay-Sachs disease / A. Deik, R. Saunders-Pullman // Muscle Nerve. - 2014. - V. 49, № 5. - P. 768-771.

51. Deodato, F. The treatment of juvenile/adult GM1-gangliosidosis with Miglustat may reverse disease progression / F. Deodato, E. Procopio, A. Rampazzo, R. Taurisano, M.A. Donati, C. Dionisi-Vici, A. Caciotti, A. Morrone, M. Scarpa // Metab Brain Dis. - 2017. - V. 32, № 5. - P. 1529-1536.

52. Dersh, D. Tay-Sachs disease mutations in HEXA target the alpha chain of hexosaminidase A to endoplasmic reticulum-associated degradation / D. Dersh, Y. Iwamoto, Y. Argon // Mol Biol Cell. - 2016. - V. 27, № 24. - P. 38133827.

53. Diaz-Flores, L. CD34+ stromal cells/fibroblasts/fibrocytes/telocytes as a tissue reserve and a principal source of mesenchymal cells. Location, morphology, function and role in pathology / L. Diaz-Flores, R. Gutierrez, M.P. Garcia, F.J. Saez, L. Diaz-Flores Jr., F. Valladares, J.F. Madrid // Histol Histopathol. - 2014. - V. 29, № 7. - P. 831-870.

54. Dogbevia, G. Brain endothelial specific gene therapy improves experimental Sandhoff disease / G. Dogbevia, H. Grasshoff, A. Othman, A. Penno, M. Schwaninger // J Cereb Blood Flow Metab. - 2020. - V. 40, № 6. - P. 13381350.

55. Doyle, L.M. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis / L.M. Doyle, M.Z. Wang // Cells. - 2019. - V. 8, № 7. - Article ID 727.

56. Drousiotou, A. Sandhoff disease in Cyprus: population screening by biochemical and DNA analysis indicates a high frequency of carriers in the Maronite community / A. Drousiotou, G. Stylianidou, V. Anastasiadou, G. Christopoulos, E. Mavrikiou, T. Georgiou, G. Kalakoutis, A. Oladimeji, Y. Hara, K. Suzuki, K. Furihata, I. Ueno, P.A. Ioannou, A.H. Fensom // Hum Genet. -2000. - V. 107, № 1. - P. 12-17.

57. Eng, C.M. International Collaborative Fabry Disease Study G. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry's disease / C.M. Eng, N. Guffon, W.R. Wilcox, D.P. Germain, P. Lee, S. Waldek, L. Caplan, G.E. Linthorst, R.J. Desnick // N Engl J Med. - 2001. - V. 345, № 1. - P. 9-16.

58. Ferreira, C.R. Lysosomal storage diseases / C.R. Ferreira, W.A. Gahl // Transl Sci Rare Dis. - 2017. - V. 2, № 1-2. - P. 1-71.

59. Fitterer, B. Incidence and carrier frequency of Sandhoff disease in Saskatchewan determined using a novel substrate with detection by tandem mass spectrometry and molecular genetic analysis / B. Fitterer, P. Hall, N. Antonishyn, R. Desikan, M. Gelb, D. Lehotay // Mol Genet Metab. - 2014. - V. 111, № 3. - P. 382-389.

60. Galieva, L.R. Human Umbilical Cord Blood Cell Transplantation in Neuroregenerative Strategies / L.R. Galieva, Y.O. Mukhamedshina, S.S. Arkhipova, A.A. Rizvanov // Front Pharmacol. - 2017. - V. 8. - Article ID 628.

61. Ganne, B. GM2 gangliosidosis AB variant: first case of late onset and review of the literature / B. Ganne, B. Dauriat, L. Richard, F. Lamari, K. Ghorab, L. Magy, M. Benkirane, A. Perani, V. Marquet, P. Calvas, P. Yardin, S. Bourthoumieu // Neurol Sci. - 2022. - V. 43, № 11. - P. 6517-6527.

62. Gentner, B. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome / B. Gentner, F. Tucci, S. Galimberti, F. Fumagalli, M. De Pellegrin, Silvani P., C. Camesasca, S. Pontesilli, S. Darin, F. Ciotti, M. Sarzana, G. Consiglieri, C. Filisetti, G. Forni, L. Passerini, D. Tomasoni, D. Cesana, A. Calabria, G. Spinozzi, M.P. Cicalese, V. Calbi, M. Migliavacca, F. Barzaghi, F. Ferrua, V. Gallo, S. Miglietta, E. Zonari, P.S. Cheruku, C. Forni, M. Facchini, A. Corti, M. Gabaldo, S. Zancan, S. Gasperini, A. Rovelli, J.J. Boelens, S.A. Jones, R. Wynn, C. Baldoli, E. Montini, S. Gregori, F. Ciceri, M.G. Valsecchi, G. la Marca, R. Parini, L. Naldini, A. Aiuti, M.E. Bernardo, M. S. Group // N Engl J Med. -2021. - V. 385, № 21. - P. 1929-1940.

63. Gentner, B. Identification of hematopoietic stem cell-specific miRNAs enables gene therapy of globoid cell leukodystrophy / B. Gentner, I. Visigalli, H. Hiramatsu, E. Lechman, S. Ungari, A. Giustacchini, G. Schira, M. Amendola, A. Quattrini, S. Martino, A. Orlacchio, J.E. Dick, A. Biffi, L. Naldini // Sci Transl Med. - 2010. - V. 2, № 58. - Article ID 58ra84.

64. Goddard-Borger, E.D. Rapid assembly of a library of lipophilic iminosugars via the thiol-ene reaction yields promising pharmacological chaperones for the treatment of Gaucher disease / E.D. Goddard-Borger, M.B.

Tropak, S. Yonekawa, C. Tysoe, D.J. Mahuran, S.G. Withers // J Med Chem. -2012. - V. 55, № 6. - P. 2737-2745.

65. Golebiowski, D. Direct Intracranial Injection of AAVrh8 Encoding Monkey beta-N-Acetylhexosaminidase Causes Neurotoxicity in the Primate Brain / D. Golebiowski, I.M.J. van der Bom, C.S. Kwon, A.D. Miller, K. Petrosky, A.M. Bradbury, S. Maitland, A.L. Kuhn, N. Bishop, E. Curran, N. Silva, D. GuhaSarkar, S.V. Westmoreland, D.R. Martin, M.J. Gounis, W.F. Asaad, M. Sena-Esteves // Hum Gene Ther. - 2017. - V. 28, № 6. - P. 510-522.

66. Gray-Edwards, H.L. Mucopolysaccharidosis-like phenotype in feline Sandhoff disease and partial correction after AAV gene therapy / H.L. Gray-Edwards, B.L. Brunson, M. Holland, A.M. Hespel, A.M. Bradbury, V.J. McCurdy, P.M. Beadlescomb, A.N. Randle, N. Salibi, T.S. Denney, R.J. Beyers, A.K. Johnson, M.L. Voyles, R.D. Montgomery, D.U. Wilson, J.A. Hudson, N.R. Cox, H.J. Baker, M. Sena-Esteves, D.R. Martin // Mol Genet Metab. - 2015. - V. 116, № 1-2. - P. 80-87.

67. Gray-Edwards, H.L. Adeno-Associated Virus Gene Therapy in a Sheep Model of Tay-Sachs Disease / H.L. Gray-Edwards, A.N. Randle, S.A. Maitland, H.R. Benatti, S.M. Hubbard, P.F. Canning, M.B. Vogel, B.L. Brunson, M. Hwang, L.E. Ellis, A.M. Bradbury, A.S. Gentry, A.R. Taylor, A.A. Wooldridge, D.R. Wilhite, R.L. Winter, B.K. Whitlock, J.A. Johnson, M. Holland, N. Salibi, R.J. Beyers, J.L. Sartin, T.S. Denney, N.R. Cox, M. Sena-Esteves, D.R. Martin // Hum Gene Ther. - 2018. - V. 29, № 3. - P. 312-326.

68. Guidotti, J.E. Adenoviral gene therapy of the Tay-Sachs disease in hexosaminidase A-deficient knock-out mice / J.E. Guidotti, A. Mignon, G. Haase, C. Caillaud, N. McDonell, A. Kahn, L. Poenaru // Hum Mol Genet. - 1999. - V. 8, № 5. - P. 831-838.

69. Guidotti, J. Retrovirus-mediated enzymatic correction of Tay-Sachs defect in transduced and non-transduced cells / J. Guidotti, S. Akli, L. Castelnau-Ptakhine, A. Kahn, L. Poenaru // Hum Mol Genet. - 1998. - V. 7, № 5. - P. 831838.

70. Gutierrez-Guerrero, A. Lentiviral Vector Pseudotypes: Precious Tools to Improve Gene Modification of Hematopoietic Cells for Research and Gene Therapy / A. Gutierrez-Guerrero, F.L. Cosset, E. Verhoeyen // Viruses. -2020 - V. 12, № 9. - Article ID 1016.

71. Halder, S. Structure of neurotropic adeno-associated virus AAVrh.8 / S. Halder, K. Van Vliet, J.K. Smith, T.T. Duong, R. McKenna, J.M. Wilson, M. Agbandj e-McKenna // J Struct Biol. - 2015. - V. 192, № 1. - P. 21-36.

72. Harmatz, P. Update on phase 1/2 clinical trials for MPS I and MPS II using ZFN-mediated in vivo genome editing / P. Harmatz, J. Muenzer, B.K. Burton, C. Ficicioglu, H.A. Lau, N.D. Leslie, E. Conner, C.W.P. Foo, S.A. Vaidya, T. Wechsler, C.B. Whitley // Molecular Genetics and Metabolism. - 2018. - V. 123, № 2. - P. S59-S60.

73. Harmatz, P. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome) / P. Harmatz, C.B. Whitley, L. Waber, R. Pais, R. Steiner, B. Plecko, P. Kaplan, J. Simon, E. Butensky, J.J. Hopwood // J Pediatr. -2004. - V. 144, № 5. - P. 574-580.

74. Harrison, F. Hematopoietic stem cell gene therapy for the multisystemic lysosomal storage disorder cystinosis / F. Harrison, B.A. Yeagy, C.J. Rocca, D.B. Kohn, D.R. Salomon, S. Cherqui // Mol Ther. - 2013. - V. 21, № 2. - P. 433-444.

75. Hassan, S.S. Alteration of cortical excitability and its modulation by Miglustat in Niemann-Pick disease type C / S.S. Hassan, C. Trenado, S. Elben, A. Schnitzler, S.J. Groiss // J Clin Neurosci. - 2018. - V. 47. - P. 214-217.

76. Hayase, T. Unilaterally and rapidly progressing white matter lesion and elevated cytokines in a patient with Tay-Sachs disease / T. Hayase, J. Shimizu, T. Goto, Y. Nozaki, M. Mori, N. Takahashi, E. Namba, T. Yamagata, M.Y. Momoi // Brain Dev. - 2010. - V. 32, № 3. - P. 244-247.

77. Ho, S.C. Comparison of internal ribosome entry site (IRES) and Furin-2A (F2A) for monoclonal antibody expression level and quality in CHO

cells / S.C. Ho, M. Bardor, B. Li, J.J. Lee, Z. Song, Y.W. Tong, L.T. Goh, Y. Yang // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 5. - Article ID e63247.

78. Hodges, B.L. Cell and gene-based therapies for the lysosomal storage diseases / B.L. Hodges, S.H. Cheng // Curr Gene Ther. - 2006. - V. 6, № 2. - P. 227-241.

79. Jacobs, J.F. Allogeneic BMT followed by substrate reduction therapy in a child with subacute Tay-Sachs disease / J.F. Jacobs, M.A. Willemsen, J.J. Groot-Loonen, R.A. Wevers, P.M. Hoogerbrugge // Bone Marrow Transplant. -2005. - V. 36, № 10. - P. 925-926.

80. Jakobkiewicz-Banecka, J. Substrate deprivation therapy: a new hope for patients suffering from neuronopathic forms of inherited lysosomal storage diseases / J. Jakobkiewicz-Banecka, A. Wegrzyn, G. Wegrzyn // J Appl Genet. -2007. - V. 48, № 4. - P. 383-388.

81. Jarnes Utz, J. R. Infantile gangliosidoses: Mapping a timeline of clinical changes / J. R. Jarnes Utz, S. Kim, K. King, R. Ziegler, L. Schema, E.S. Redtree, C.B. Whitley // Mol Genet Metab. - 2017. - V. 121, № 2. - P. 170-179.

82. Jeyakumar, M. Delayed symptom onset and increased life expectancy in Sandhoff disease mice treated with N-butyldeoxynojirimycin / M. Jeyakumar, T.D. Butters, M. Cortina-Borja, V. Hunnam, R.L. Proia, V.H. Perry, R.A. Dwek, F.M. Platt // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - V. 96, № 11. - P. 6388-6393.

83. Jeyakumar, M. Enhanced survival in Sandhoff disease mice receiving a combination of substrate deprivation therapy and bone marrow transplantation / M. Jeyakumar, F. Norflus, C.J. Tifft, M. Cortina-Borja, T.D. Butters, R.L. Proia, V.H. Perry, R.A. Dwek, F.M. Platt // Blood. - 2001. - V. 97, № 1. - P. 327-329.

84. Jeyakumar, M. Central nervous system inflammation is a hallmark of pathogenesis in mouse models of GM1 and GM2 gangliosidosis / M. Jeyakumar, R. Thomas, E. Elliot-Smith, D.A. Smith, A.C. van der Spoel, A. d'Azzo, V.H.

Perry, T.D. Butters, R.A. Dwek, F.M. Platt // Brain. - 2003. - V. 126, № Pt 4. - P. 974-987.

85. Kaback, M.M. Hexosaminidase A Deficiency / M.M. Kaback, R.J. Desnick // GeneReviews®. - 2011.

86. Karumuthil-Melethil, S. Novel Vector Design and Hexosaminidase Variant Enabling Self-Complementary Adeno-Associated Virus for the Treatment of Tay-Sachs Disease / S. Karumuthil-Melethil, S. Nagabhushan Kalburgi, P. Thompson, M. Tropak, M.D. Kaytor, J.G. Keimel, B.L. Mark, D. Mahuran, J.S. Walia, S.J. Gray // Hum Gene Ther. - 2016. - V. 27, № 7. - P. 509-521.

87. Kato, A. 2,5-Dideoxy-2,5-imino-d-altritol as a new class of pharmacological chaperone for Fabry disease / A. Kato, Y. Yamashita, S. Nakagawa, Y. Koike, I. Adachi, J. Hollinshead, R.J. Nash, K. Ikeda, N. Asano // Bioorg Med Chem. - 2010. - V. 18, № 11. - P. 3790-3794.

88. Kaya, E. Beneficial Effects of Acetyl-DL-Leucine (ADLL) in a Mouse Model of Sandhoff Disease / E. Kaya, D.A. Smith, C. Smith, B. Boland, M. Strupp, F.M. Platt // J Clin Med. - 2020. - V. 9, № 4. - Article ID 1050.

89. Keeler, A.M. Recombinant Adeno-Associated Virus Gene Therapy in Light of Luxturna (and Zolgensma and Glybera): Where Are We, and How Did We Get Here? / A.M. Keeler, T.R. Flotte // Annu Rev Virol. - 2019. - V. 6, № 1. -P. 601-621.

90. Kim, J.H. High cleavage efficiency of a 2A peptide derived from porcine teschovirus-1 in human cell lines, zebrafish and mice / J.H. Kim, S.R. Lee, L.H. Li, H.J. Park, J.H. Park, K.Y. Lee, M.K. Kim, B.A. Shin, S.Y. Choi // PLoS One. - 2011. - V. 6, № 4. - Article ID e18556.

91. Kim, S.U. Lysosomal storage diseases: Stem cell-based cell- and gene-therapy // Cell Transplant. - 2014. - Article ID 24853878.

92. Kleiman, F.E. Sandhoff disease in Argentina: high frequency of a splice site mutation in the HEXB gene and correlation between enzyme and DNA-based tests for heterozygote detection / F.E. Kleiman, R.D. de Krem er, A.O. de

Ramirez, R.A. Gravel, C.E. Argarana // Hum Genet. - 1994. - V. 94, № 3. - P. 279-282.

93. Klinge, L. Enzyme replacement therapy in classical infantile pompe disease: results of a ten-month follow-up study / L. Klinge, V. Straub, U. Neudorf, T. Voit // Neuropediatrics. - 2005. - V. 36, № 1. - P. 6-11.

94. Kohyama, M. GM2 Gangliosidosis Variant 0 (Sandhoff Disease) in a Mixed-Breed Dog / M. Kohyama, A. Yabuki, Y. Kawasaki, H. Kawaguchi, N. Miura, Y. Kitano, T. Onitsuka, M.M. Rahman, N. Miyoshi, O. Yamato // J Am Anim Hosp Assoc. - 2015. - V. 51, № 6. - P. 396-400.

95. Kondoh, K. GM2 activator protein deficiency (AB variant form of GM2 gangliosidosis) / K. Kondoh, A. Sano // Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. -1998. № 19 Pt 2. - P. 411-413.

96. Kose, S. Stem Cell Applications in Lysosomal Storage Disorders: Progress and Ongoing Challenges / S. Kose, F. Aerts-Kaya, D. Uckan Cetinkaya, P. Korkusuz // Adv Exp Med Biol. - 2021. - V. 1347. - P. 135-162.

97. Kot, S. Investigating Immune Responses to the scAAV9-HEXM Gene Therapy Treatment in Tay-Sachs Disease and Sandhoff Disease Mouse Models / S. Kot, S. Karumuthil-Melethil, E. Woodley, V. Zaric, P. Thompson, Z. Chen, E. Lykken, J.G. Keimel, W.F. Kaemmerer, S.J. Gray, J.S. Walia // Int J Mol Sci. -2021. - V. 22, № 13. - Article ID 6751.

98. Kulinska, K.I. Viability and intracellular nitric oxide generation in the umbilical cord blood CD34(+)CD133(-) and CD34(+)CD133(+) cell populations exposed to local anaesthetics / K.I. Kulinska, H. Billert, K. Sawinski, K. Czerniak, M. Kurpisz // Cent Eur J Immunol. - 2020. - V. 45, № 4. - P. 369376.

99. Kyrkanides, S. The trigeminal retrograde transfer pathway in the treatment of neurodegeneration / S. Kyrkanides, M. Yang, R.H. Tallents, J.N. Miller, S.M. Brouxhon, J.A. Olschowka // J Neuroimmunol. - 2009. - V. 209, № 1-2. - P. 139-142.

100. Lacorazza, H.D. Expression of human beta-hexosaminidase alpha-subunit gene (the gene defect of Tay-Sachs disease) in mouse brains upon engraftment of transduced progenitor cells / H.D. Lacorazza, J.D. Flax, E.Y. Snyder, M. Jendoubi // Nat Med. - 1996. - V. 2, № 4. - P. 424-429.

101. Lahey, H.G. Pronounced Therapeutic Benefit of a Single Bidirectional AAV Vector Administered Systemically in Sandhoff Mice / H.G. Lahey, C.J. Webber, D. Golebiowski, C.M. Izzo, E. Horn, T. Taghian, P. Rodriguez, A.R. Batista, L.E. Ellis, M. Hwang, D.R. Martin, H. Gray-Edwards, M. Sena-Esteves // Mol Ther. - 2020. - V. 28, № 10. - P. 2150-2160.

102. Lange, M.C. Bone marrow transplantation in patients with storage diseases: a developing country experience / M.C. Lange, H.A. Teive, A.R. Troiano, M. Bitencourt, V.A. Funke, D.C. Setubal, J. Zanis Neto, C.R. Medeiros, L.C. Werneck, R. Pasquini, C.M. Bonfim // Arq Neuropsiquiatr. - 2006. - V. 64, № 1. - P. 1-4.

103. Lawson, C.A. Animal models of GM2 gangliosidosis: utility and limitations / C.A. Lawson, D.R. Martin // Appl Clin Genet. - 2016. - V. 9. - P. 111-20.

104. Leal, A.F. GM2 Gangliosidoses: Clinical Features, Pathophysiological Aspects, and Current Therapies / A.F. Leal, E. Benincore-Florez, D. Solano-Galarza, R.G. Garzon Jaramillo, O.Y. Echeverri-Pena, D.A. Suarez, C.J. Almeciga-Diaz, A.J. Espejo-Mojica // Int J Mol Sci. - 2020. - V. 21, № 17. - Article ID 6213.

105. Lemieux, M.J. Crystallographic structure of human beta-hexosaminidase A: interpretation of Tay-Sachs mutations and loss of GM2 ganglioside hydrolysis / M.J. Lemieux, B.L. Mark, M.M. Cherney, S.G. Withers, D.J. Mahuran, M.N. James // J Mol Biol. - 2006. - V. 359, № 4. - P. 913-929.

106. Lew, R.M. Tay-Sachs disease: current perspectives from Australia / R.M. Lew, L. Burnett, A.L. Proos, M.B. Delatycki // Appl Clin Genet. - 2015. - V. 8. - P. 19-25.

107. Li, M. Enzyme Replacement Therapy: A Review and Its Role in Treating Lysosomal Storage Diseases // Pediatr Ann. - 2018. - V. 47, № 5. - P. e191-e197.

108. Liu, Z. Systematic comparison of 2A peptides for cloning multi-genes in a polycistronic vector / Z. Liu, O. Chen, J.B.J. Wall, M. Zheng, Y. Zhou, L. Wang, H.R. Vaseghi, L. Qian, J. Liu // Sci Rep. - 2017. - V. 7, № 1. - P. 2193.

109. Liu, Z. Generation of HEXA-deficient hiPSCs from fibroblasts of a Tay-Sachs disease patient / Z. Liu, R. Zhao // Stem Cell Res. - 2016. - V. 17, № 2. - P. 289-291.

110. Losurdo, M. Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer's disease / M. Losurdo, M. Pedrazzoli, C. D'Agostino, C. A. Elia, F. Massenzio, E. Lonati, M. Mauri, L. Rizzi, L. Molteni, E. Bresciani, E. Dander, G. D'Amico, A. Bulbarelli, A. Torsello, M. Matteoli, M. Buffelli, S. Coco // Stem Cells Transl Med. - 2020. - V. 9, № 9. - P. 1068-1084.

111. Maegawa, G.H. Substrate reduction therapy in juvenile GM2 gangliosidosis / G.H. Maegawa, B.L. Banwell, S. Blaser, G. Sorge, M. Toplak, C. Ackerley, C. Hawkins, J. Hayes, J.T. Clarke // Mol Genet Metab. - 2009. - V. 98, № 1-2. - P. 215-224.

112. Maegawa, G.H. The natural history of juvenile or subacute GM2 gangliosidosis: 21 new cases and literature review of 134 previously reported / G.H. Maegawa, T. Stockley, M. Tropak, B. Banwell, S. Blaser, F. Kok, R. Giugliani, D. Mahuran, J.T. Clarke // Pediatrics. - 2006. - V. 118, № 5. - P. e1550-1562.

113. Mahuran, D.J. Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses // Biochim Biophys Acta. - 1999. - V. 1455, № 2-3. - P. 105138.

114. Mark, B.L. Crystal structure of human beta-hexosaminidase B: understanding the molecular basis of Sandhoff and Tay-Sachs disease / B.L. Mark,

D.J. Mahuran, M.M. Cherney, D. Zhao, S. Knapp, M.N. James // J Mol Biol. -2003. - V. 327, № 5. - P. 1093-1109.

115. Marshall, J. Substrate Reduction Therapy for Sandhoff Disease through Inhibition of Glucosylceramide Synthase Activity / J. Marshall, J.B. Nietupski, H. Park, J. Cao, D.S. Bangari, C. Silvescu, T. Wilper, K. Randall, D. Tietz, B. Wang, X. Ying, J.P. Leonard, S.H. Cheng // Mol Ther. - 2019. - V. 27, № 8. - P. 1495-1506.

116. Martin, P.L. Results of the cord blood transplantation study (COBLT): outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with lysosomal and peroxisomal storage diseases / P.L. Martin, S.L. Carter, N.A. Kernan, I. Sahdev, D. Wall, D. Pietryga, J.E. Wagner, J. Kurtzberg // Biol Blood Marrow Transplant. - 2006. - V. 12, № 2. - P. 184-94.

117. Martino, S. Restoration of the GM2 ganglioside metabolism in bone marrow-derived stromal cells from Tay-Sachs disease animal model / S. Martino, C. Cavalieri, C. Emiliani, D. Dolcetta, M.G. Cusella De Angelis, V. Chigorno, G. M. Severini, K. Sandhoff, C. Bordignon, S. Sonnino, A. Orlacchio // Neurochem Res. - 2002. - V. 27, № 7-8. - P. 793-800.

118. Martino, S. Absence of metabolic cross-correction in Tay-Sachs cells: implications for gene therapy / S. Martino, C. Emiliani, B. Tancini, G.M. Severini, V. Chigorno, C. Bordignon, S. Sonnino, A. Orlacchio // J Biol Chem. -2002. - V. 277, № 23. - P. 20177-20184.

119. Martino, S. A direct gene transfer strategy via brain internal capsule reverses the biochemical defect in Tay-Sachs disease / S. Martino, P. Marconi, B. Tancini, D. Dolcetta, M.G. De Angelis, P. Montanucci, G. Bregola, K. Sandhoff, C. Bordignon, C. Emiliani, R. Manservigi, A. Orlacchio // Hum Mol Genet. -2005. - V. 14, № 15. - P. 2113-2123.

120. Masciullo, M. Substrate reduction therapy with miglustat in chronic GM2 gangliosidosis type Sandhoff: results of a 3-year follow-up / M. Masciullo, M. Santoro, A. Modoni, E. Ricci, J. Guitton, P. Tonali, G. Silvestri // J Inherit Metab Dis. - 2010. - V. 33 Suppl 3. - P. S355-S361.

121. Matsuoka, K. Therapeutic potential of intracerebroventricular replacement of modified human beta-hexosaminidase B for GM2 gangliosidosis / K. Matsuoka, T. Tamura, D. Tsuji, Y. Dohzono, K. Kitakaze, K. Ohno, S. Saito, H. Sakuraba, K. Itoh // Mol Ther. - 2011. - V. 19, № 6. - P. 1017-1024.

122. McCurdy, V.J. Therapeutic benefit after intracranial gene therapy delivered during the symptomatic stage in a feline model of Sandhoff disease / V.J. McCurdy, A.K. Johnson, H.L. Gray-Edwards, A.N. Randle, A.M. Bradbury, N.E. Morrison, M. Hwang, H.J. Baker, N.R. Cox, M. Sena-Esteves, D.R. Martin // Gene Ther. - 2021. - V. 28, № 3-4. - P. 142-154.

123. McCurdy, V.J. Widespread correction of central nervous system disease after intracranial gene therapy in a feline model of Sandhoff disease / V.J. McCurdy, H.E. Rockwell, J.R. Arthur, A.M. Bradbury, A.K. Johnson, A.N. Randle, B.L. Brunson, M. Hwang, H.L. Gray-Edwards, N.E. Morrison, J.A. Johnson, H.J. Baker, N.R. Cox, T.N. Seyfried, M. Sena-Esteves, D.R. Martin // Gene Ther. - 2015. - V. 22, № 2. - P. 181-189.

124. McNulty, M.A. Abnormal epiphyseal development in a feline model of Sandhoff disease / M.A. McNulty, P.B. Prevatt, E.R. Nussbaum, A.N. Randle, A.K. Johnson, J.A. Hudson, H.L. Gray-Edwards, M. Sena-Esteves, D.R. Martin, C.S. Carlson // J Orthop Res. - 2020. - V. 38, № 12. - P. 2580-2591.

125. Merkel, S.F. Trafficking of adeno-associated virus vectors across a model of the blood-brain barrier; a comparative study of transcytosis and transduction using primary human brain endothelial cells / S.F. Merkel, A.M. Andrews, E.M. Lutton, D. Mu, E. Hudry, B.T. Hyman, C.A. Maguire, S.H. Ramirez // J Neurochem. - 2017. - V. 140, № 2. - P. 216-230.

126. Meuleman, N. Reduced intensity conditioning haematopoietic stem cell transplantation with mesenchymal stromal cells infusion for the treatment of metachromatic leukodystrophy: a case report / N. Meuleman, G. Vanhaelen, T. Tondreau, P. Lewalle, J. Kwan, J. Bennani, P. Martiat, L. Lagneaux, D. Bron // Haematologica. - 2008. - V. 93, № 1. - P. e11-13.

127. Milone, M.C. Clinical use of lentiviral vectors / M.C. Milone, U. O'Doherty // Leukemia. - 2018. - V. 32, № 7. - P. 1529-1541.

128. Muenzer, J. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a preliminary report / J. Muenzer, J.C. Lamsa, A. Garcia, J. Dacosta, J. Garcia, D.A. Treco // Acta Paediatr Suppl. - 2002. - V. 91, № 439. - P. 98-99.

129. Muldoon, L.L. Characterization of the molecular defect in a feline model for type II GM2-gangliosidosis (Sandhoff disease) / L.L. Muldoon, E.A. Neuwelt, M.A. Pagel, D.L. Weiss // Am J Pathol. - 1994. - V. 144, № 5. - P. 1109-1118.

130. Myerowitz, R. Tay-Sachs disease-causing mutations and neutral polymorphisms in the Hex A gene // Hum Mutat. - 1997. - V. 9, № 3. - P. 195208.

131. Myerowitz, R. A deletion involving Alu sequences in the beta-hexosaminidase alpha-chain gene of French Canadians with Tay-Sachs disease / R. Myerowitz, N.D. Hogikyan // J Biol Chem. - 1987. - V. 262, № 32. - P. 1539615399.

132. Myerowitz, R. Molecular pathophysiology in Tay-Sachs and Sandhoff diseases as revealed by gene expression profiling / R. Myerowitz, D. Lawson, H. Mizukami, Y. Mi, C.J. Tifft, R.L. Proia // Hum Mol Genet. - 2002. -V. 11, № 11. - P. 1343-1350.

133. Nakamura, T. Reduction of natural adenovirus tropism to the liver by both ablation of fiber-coxsackievirus and adenovirus receptor interaction and use of replaceable short fiber / T. Nakamura, K. Sato, H. Hamada // J Virol. - 2003. -V. 77, № 4. - P. 2512-2521.

134. Naso, M.F. Adeno-Associated Virus (AAV) as a Vector for Gene Therapy / M.F. Naso, B. Tomkowicz, W.L. Perry 3rd, W.R. Strohl // BioDrugs. -2017. - V. 31, № 4. - P. 317-334.

135. Nestrasil, I. Distinct progression patterns of brain disease in infantile and juvenile gangliosidoses: Volumetric quantitative MRI study / I. Nestrasil, A.

Ahmed, J.M. Utz, K. Rudser, C.B. Whitley, J.R. Jarnes-Utz // Mol Genet Metab. -2018. - V. 123, № 2. - P. 97-104.

136. Neuwelt, E.A. Characterization of a new model of GM2-gangliosidosis (Sandhoffs disease) in Korat cats / E.A. Neuwelt, W.G. Johnson, N.K. Blank, M.A. Pagel, C. Maslen-McClure, M.J. McClure, P.M. Wu // J Clin Invest. - 1985. - V. 76, № 2. - P. 482-490.

137. Oliveira Miranda, C. Mesenchymal stem cells for lysosomal storage and polyglutamine disorders: Possible shared mechanisms // Eur J Clin Invest. -2022. - V. 52, № 4. - Article ID e13707.

138. Ornaghi, F. Novel bicistronic lentiviral vectors correct beta-Hexosaminidase deficiency in neural and hematopoietic stem cells and progeny: implications for in vivo and ex vivo gene therapy of GM2 gangliosidosis / F. Ornaghi, D. Sala, F. Tedeschi, M.C. Maffia, M. Bazzucchi, F. Morena, M. Valsecchi, M. Aureli, S. Martino, A. Gritti // Neurobiol Dis. - 2020. - V. 134. -Article ID 104667.

139. Osher, E. Effect of cyclic, low dose pyrimethamine treatment in patients with Late Onset Tay Sachs: an open label, extended pilot study / E. Osher, A. Fattal-Valevski, L. Sagie, N. Urshanski, N. Sagiv, L. Peleg, T. Lerman-Sagie,

A. Zimran, D. Elstein, R. Navon, A. Valevski, N. Stern // Orphanet J Rare Dis. -2015. - V. 10. - P. 45.

140. Osmon, K.J. Treatment of GM2 Gangliosidosis in Adult Sandhoff Mice Using an Intravenous Self-Complementary Hexosaminidase Vector / K.J. Osmon, P. Thompson, E. Woodley, S. Karumuthil-Melethil, C. Heindel, J.G. Keimel, W.F. Kaemmerer, S.J. Gray, J.S. Walia // Curr Gene Ther. - 2022. - V. 22, № 3. - P. 262-276.

141. Osmon, K.J. Systemic Gene Transfer of a Hexosaminidase Variant Using an scAAV9.47 Vector Corrects GM2 Gangliosidosis in Sandhoff Mice / K.J. Osmon, E. Woodley, P. Thompson, K. Ong, S. Karumuthil-Melethil, J.G. Keimel,

B.L. Mark, D. Mahuran, S.J. Gray, J.S. Walia // Hum Gene Ther. - 2016. - V. 27, № 7. - P. 497-508.

142. Ou, L. A novel gene editing system to treat both Tay-Sachs and Sandhoff diseases / L. Ou, M.J. Przybilla, A.F. Tabaran, P. Overn, M.G. O'Sullivan, X. Jiang, R. Sidhu, P.J. Kell, D.S. Ory, C.B. Whitley // Gene Ther. -2020. - V. 27, № 5. - P. 226-236.

143. Owens, G.C. Evidence for Innate and Adaptive Immune Responses in a Cohort of Intractable Pediatric Epilepsy Surgery Patients / G.C. Owens, A.J. Garcia, A.Y. Mochizuki, J.W. Chang, S.D. Reyes, N. Salamon, R.M. Prins, G.W. Mathern, A. Fallah // Front Immunol. - 2019. - V. 10. - P. 121.

144. Ozelo, M.C. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A / M.C. Ozelo, J. Mahlangu, K.J. Pasi, A. Giermasz, A.D. Leavitt, M. Laffan, E. Symington, D.V. Quon, J.D. Wang, K. Peerlinck, S.W. Pipe, B. Madan, N.S. Key, G.F. Pierce, B. O'Mahony, R. Kaczmarek, J. Henshaw, A. Lawal, K. Jayaram, M. Huang, X. Yang, W.Y. Wong, B. Kim // N Engl J Med. - 2022. - V. 386, № 11. - P. 1013-1025.

145. Palfi, A. Efficacy of codelivery of dual AAV2/5 vectors in the murine retina and hippocampus / A. Palfi, N. Chadderton, A.G. McKee, A. Blanco Fernandez, P. Humphries, P.F. Kenna, G.J. Farrar // Hum Gene Ther. - 2012. - V. 23, № 8. - P. 847-858.

146. Parenti, G. Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics // EMBO Mol Med. - 2009. - V. 1, № 5. - P. 268-279.

147. Parenti, G. New strategies for the treatment of lysosomal storage diseases (review) / G. Parenti, C. Pignata, P. Vajro, M. Salerno // Int J Mol Med. -2013. - V. 31, № 1. - P. 11-20.

148. Parker, H. Haematopoietic stem cell gene therapy with IL-1Ra rescues cognitive loss in mucopolysaccharidosis IIIA / H. Parker, S.M. Ellison, R.J. Holley, C. O'Leary, A. Liao, J. Asadi, E. Glover, A. Ghosh, S. Jones, F.L. Wilkinson, D. Brough, E. Pinteaux, H. Boutin, B.W. Bigger // EMBO Mol Med. -2020. - V. 12, № 3. - Article ID e11185.

149. Patterson, M.C. Gangliosidoses // Handb Clin Neurol. - 2013. - V. 113. - P. 1707-1708.

150. Pereira, D.M. Tuning protein folding in lysosomal storage diseases: the chemistry behind pharmacological chaperones / D.M. Pereira, P. Valentao, P.B. Andrade // Chem Sci. - 2018. - V. 9, № 7. - P. 1740-1752.

151. Phaneuf, D. Dramatically different phenotypes in mouse models of human Tay-Sachs and Sandhoff diseases / D. Phaneuf, N. Wakamatsu, J.Q. Huang, A. Borowski, A.C. Peterson, S.R. Fortunato, G. Ritter, S.A. Igdoura, C.R. Morales, G. Benoit, B.R. Akerman, D. Leclerc, N. Hanai, J.D. Marth, J.M. Trasler, R.A. Gravel // Hum Mol Genet. - 1996. - V. 5, № 1. - P. 1-14.

152. Picache, J.A. Therapeutic Strategies For Tay-Sachs Disease / J.A. Picache, W. Zheng, C.Z. Chen // Front Pharmacol. - 2022. - V. 13. - Article ID 906647.

153. Pineda, M. Miglustat in Niemann-Pick disease type C patients: a review / M. Pineda, M. Walterfang, M.C. Patterson // Orphanet J Rare Dis. - 2018. - V. 13, № 1. - P. 140.

154. Pittenger, M.F. Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress / M.F. Pittenger, D.E. Discher, B.M. Peault, D.G. Phinney, J.M. Hare, A.I. Caplan // NPJ Regen Med. - 2019. - V. 4. - P. 22.

155. Platt, F.M. Substrate reduction therapy in mouse models of the glycosphingolipidoses / F.M. Platt, M. Jeyakumar, U. Andersson, T. Heare, R.A. Dwek, T.D. Butters // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2003. - V. 358, № 1433. - P. 947-954.

156. Platt, F.M. Prevention of lysosomal storage in Tay-Sachs mice treated with N-butyldeoxynojirimycin / F.M. Platt, G.R. Neises, G. Reinkensmeier, M.J. Townsend, V.H. Perry, R.L. Proia, B. Winchester, R.A. Dwek, T.D. Butters // Science. - 1997. - V. 276, № 5311. - P. 428-431.

157. Porter, B.F. Pathology of GM2 gangliosidosis in Jacob sheep / B.F. Porter, B.C. Lewis, J.F. Edwards, J. Alroy, B.J. Zeng, P.A. Torres, K.N. Bretzlaff, E.H. Kolodny // Vet Pathol. - 2011. - V. 48, № 4. - P. 807-813.

158. Porto, C. The pharmacological chaperone N-butyldeoxynojirimycin enhances enzyme replacement therapy in Pompe disease fibroblasts / C. Porto, M. Cardone, F. Fontana, B. Rossi, M.R. Tuzzi, A. Tarallo, M.V. Barone, G. Andria, G. Parenti // Mol Ther. - 2009. - V. 17, № 6. - P. 964-971.

159. Prado, D.A. Gene therapy beyond luxturna: a new horizon of the treatment for inherited retinal disease / D.A. Prado, M. Acosta-Acero, R.S. Maldonado // Curr Opin Ophthalmol. - 2020. - V. 31, № 3. - P. 147-154.

160. Pranke, P. Hematologic and immunophenotypic characterization of human umbilical cord blood / P. Pranke, R.R. Failace, W.F. Allebrandt, G. Steibel, F. Schmidt, N.B. Nardi // Acta Haematol. - 2001. - V. 105, № 2. - P. 71-76.

161. Pulicherla, N. Engineering liver-detargeted AAV9 vectors for cardiac and musculoskeletal gene transfer / N. Pulicherla, S. Shen, S. Yadav, K. Debbink, L. Govindasamy, M. Agbandje-McKenna, A. Asokan // Mol Ther. - 2011. - V. 19, № 6. - P. 1070-1078.

162. Raposo, G. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends / G. Raposo, W. Stoorvogel // J Cell Biol. - 2013. - V. 200, № 4. - P. 373383.

163. Regier, D.S. The GM1 and GM2 Gangliosidoses: Natural History and Progress toward Therapy / D.S. Regier, R.L. Proia, A. D'Azzo, C.J. Tifft // Pediatr Endocrinol Rev. - 2016. - V. 13 Suppl 1. - P. 663-673.

164. Renaud, D. GM2-Gangliosidosis, AB Variant: Clinical, Ophthalmological, MRI, and Molecular Findings / D. Renaud, M. Brodsky // JIMD Rep. - 2016. - V. 25. - P. 83-86.

165. Rice, O. Modeling the blood-brain barrier for treatment of central nervous system (CNS) diseases / O. Rice, A. Surian, Y. Chen // J Tissue Eng. -2022. - V. 13. - Article ID 20417314221095997.

166. Rockwell, H.E. AAV-mediated gene delivery in a feline model of Sandhoff disease corrects lysosomal storage in the central nervous system / H.E. Rockwell, V.J. McCurdy, S.C. Eaton, D.U. Wilson, A.K. Johnson, A.N. Randle, A.M. Bradbury, H.L. Gray-Edwards, H.J. Baker, J.A. Hudson, N.R. Cox, M. Sena-

Esteves, T.N. Seyfried, D.R. Martin // ASN Neuro. - 2015. - V. 7, № 2. - Article ID 1759091415569908.

167. Rovelli, A.M. The controversial and changing role of haematopoietic cell transplantation for lysosomal storage disorders: an update // Bone Marrow Transplant. - 2008. - V. 41 Suppl 2. - P. S87-S89.

168. Sala, D. Therapeutic advantages of combined gene/cell therapy strategies in a murine model of GM2 gangliosidosis / D. Sala, F. Ornaghi, F. Morena, C. Argentati, M. Valsecchi, V. Alberizzi, R. Di Guardo, A. Bolino, M. Aureli, S. Martino, A. Gritti // Mol Ther Methods Clin Dev. - 2022. - V. 25. - P. 170-189.

169. Sanders, D.N. GM2 gangliosidosis associated with a HEXA missense mutation in Japanese Chin dogs: a potential model for Tay Sachs disease / D. N. Sanders, R. Zeng, D.A. Wenger, G.S. Johnson, G.C. Johnson, J.E. Decker, M.L. Katz, S.R. Platt, D.P. O'Brien // Mol Genet Metab. - 2013. - V. 108, № 1. - P. 7075.

170. Sandhoff, K. Biochemistry and genetics of gangliosidoses / K. Sandhoff, H. Christomanou // Hum Genet. - 1979. - V. 50, № 2. - P. 107-143.

171. Sandhoff, K. Gangliosides and gangliosidoses: principles of molecular and metabolic pathogenesis / K. Sandhoff, K. Harzer // J Neurosci. -2013. - V. 33, № 25. - P. 10195-101208.

172. Sango, K. Mouse models of Tay-Sachs and Sandhoff diseases differ in neurologic phenotype and ganglioside metabolism / K. Sango, S. Yamanaka, A. Hoffmann, Y. Okuda, A. Grinberg, H. Westphal, M.P. McDonald, J.N. Crawley, K. Sandhoff, K. Suzuki, R.L. Proia // Nat Genet. - 1995. - V. 11, № 2. - P. 170176.

173. Sano, R. Chemokine-induced recruitment of genetically modified bone marrow cells into the CNS of GM1-gangliosidosis mice corrects neuronal pathology / R. Sano, A. Tessitore, A. Ingrassia, A. d'Azzo // Blood. - 2005. - V. 106, № 7. - P. 2259-2268.

174. Sargeant, T.J. Adeno-associated virus-mediated expression of beta-hexosaminidase prevents neuronal loss in the Sandhoff mouse brain / T.J. Sargeant, S. Wang, J. Bradley, N.J. Smith, A.A. Raha, R. McNair, R.J. Ziegler, S.H. Cheng, T.M. Cox, M.B. Cachon-Gonzalez // Hum Mol Genet. - 2011. - V. 20, № 22. - P. 4371-4380.

175. Schuchman, E.H. Hematopoietic stem cell gene therapy for Niemann-Pick disease and other lysosomal storage diseases // Chem Phys Lipids. -1999. - V. 102, № 1-2. - P. 179-188.

176. Scruggs, B.A. Stem Cell-Based Therapy for Lysosomal Storage Diseases / B.A. Scruggs, X. Zhang, J.M. Gimble, B.A. Bunnell // Stem Cells and Human Diseases, Dordrecht: Springer. - 2012.

177. Sessa, M. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial / M. Sessa, L. Lorioli, F. Fumagalli, S. Acquati, D. Redaelli, C. Baldoli, S. Canale, I.D. Lopez, F. Morena, A. Calabria, R. Fiori, P. Silvani, P.M. Rancoita, M. Gabaldo, F. Benedicenti, G. Antonioli, A. Assanelli, M.P. Cicalese, U. Del Carro, M.G. Sora, S. Martino, A. Quattrini, E. Montini, C. Di Serio, F. Ciceri, M.G. Roncarolo, A. Aiuti, L. Naldini, A. Biffi // Lancet. -2016. - V. 388, № 10043. - P. 476-487.

178. Sevin, C. Intracerebral gene therapy in children with metachromatic leukodystrophy: Results of a phase I/II trial / C. Sevin, T. Roujeau, N. Cartier, T. Baugnon, C. Adamsbaum, M. Piraud, S. Martino, P. Mouiller, C. Couzinie, C. Bellesme, C.C. Lalande, C. Cormary, M.M. Souweidane, M. Colle, O. Adjali, D. Sondhi, R.G. Crystal, P. Aubourg, M. Zerah // Molecular Genetics and Metabolism. - 2018. - V. 123, № 2. - P. S129.

179. Seyrantepe, V. Murine Sialidase Neu3 facilitates GM2 degradation and bypass in mouse model of Tay-Sachs disease / V. Seyrantepe, S.A. Demir, Z.K. Timur, J. Von Gerichten, C. Marsching, E. Erdemli, E. Oztas, K. Takahashi, K. Yamaguchi, N. Ates, B. Donmez Demir, T. Dalkara, K. Erich, C. Hopf, R. Sandhoff, T. Miyagi // Exp Neurol. - 2018. - V. 299, № Pt A. - P. 26-41.

180. Shaimardanova, A. A. Serum Cytokine Profile, Beta-Hexosaminidase A Enzymatic Activity and GM2 Ganglioside Levels in the Plasma of a Tay-Sachs Disease Patient after Cord Blood Cell Transplantation and Curcumin Administration: A Case Report / A.A. Shaimardanova, D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva, E.E. Garanina, I.I. Salafutdinov, A.V. Laikov, V.V. Kursenko, L. Chakrabarti, E.Y. Zakharova, T.M. Bukina, G.V. Baydakova, A.A. Rizvanov // Life (Basel). - 2021. - V. 11, № 10. - Article ID 1007.

181. Shaimardanova, A.A. Metachromatic Leukodystrophy: Diagnosis, Modeling, and Treatment Approaches / A.A. Shaimardanova, D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva, A.I. Mullagulova, K.V. Kitaeva, C. Allegrucci, A.A. Rizvanov // Front Med (Lausanne). - 2020. - V. 7. - Article ID 576221.

182. Shaimardanova, A.A. Production and Application of Multicistronic Constructs for Various Human Disease Therapies / A.A. Shaimardanova, K.V. Kitaeva, I.I. Abdrakhmanova, V.M. Chernov, C.S. Rutland, A.A. Rizvanov, D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva // Pharmaceutics. - 2019. - V. 11, № 11. - Article ID 580.

183. Shaker, T. Transduction of inflammation from peripheral immune cells to the hippocampus induces neuronal hyperexcitability mediated by Caspase-1 activation / T. Shaker, B. Chattopadhyaya, B. Amilhon, G.D. Cristo, A.G. Weil // Neurobiol Dis. - 2021. - V. 160. - Article ID 105535.

184. Singer, H.S. Canine GM2 gangliosidosis: morphological and biochemical analysis / H.S. Singer, L.C. Cork // Vet Pathol. - 1989. - V. 26, № 2. - P. 114-120.

185. Solovyeva, V.V. New Approaches to Tay-Sachs Disease Therapy / V.V. Solovyeva, A.A. Shaimardanova, D.S. Chulpanova, K.V. Kitaeva, L. Chakrabarti, A.A. Rizvanov // Front Physiol. - 2018. - V. 9. - Article ID 1663.

186. Sonderfeld-Fresko, S. Analysis of the glycosylation and phosphorylation of the lysosomal enzyme, beta-hexosaminidase B, by site-directed mutagenesis / S. Sonderfeld-Fresko, R.L. Proia // J Biol Chem. - 1989. - V. 264, № 13. - P. 7692-7697.

187. Sorrentino, N.C. A highly secreted sulphamidase engineered to cross the blood-brain barrier corrects brain lesions of mice with mucopolysaccharidoses type IIIA / N.C. Sorrentino, L. D'Orsi, I. Sambri, E. Nusco, C. Monaco, C. Spampanato, E. Polishchuk, P. Saccone, E. De Leonibus, A. Ballabio, A. Fraldi // EMBO Mol Med. - 2013. - V. 5, № 5. - P. 675-690.

188. Stahl, A.L. Exosomes and microvesicles in normal physiology, pathophysiology, and renal diseases / A.L. Stahl, K. Johansson, M. Mossberg, R. Kahn, D. Karpman // Pediatr Nephrol. - 2019. - V. 34, № 1. - P. 11-30.

189. Stepien, K.M. Haematopoietic Stem Cell Transplantation Arrests the Progression of Neurodegenerative Disease in Late-Onset Tay-Sachs Disease / K.M. Stepien, S.H. Lum, J.E. Wraith, C.J. Hendriksz, H.J. Church, D. Priestman, F.M. Platt, S. Jones, A. Jovanovic, R. Wynn // JIMD Rep. - 2017. V. 41. - P. 1723.

190. Campbell, S.E. Ex-Vivo Therapy of Fabry Disease Using GeneModified Human Mesenchymal Stem Cells: Efficacy Study in a Knock-Out Mouse Model / S.E. Campbell, J. Kyle Hendricks, G. Murray, R.P. Alur, P. Vanguri // Molecular Therapy. - 2002. - V. 5, № 5. - P. S15.

191. Sweeney, M.D. Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back / M.D. Sweeney, Z. Zhao, A. Montagne, A.R. Nelson, B.V. Zlokovic // Physiol Rev. - 2019. - V. 99, № 1. - P. 21-78.

192. Tamura, S. GM2 gangliosidosis variant 0 (Sandhoff-like disease) in a family of toy poodles / S. Tamura, Y. Tamura, K. Uchida, K. Nibe, M. Nakaichi, M.A. Hossain, H.S. Chang, M.M. Rahman, A. Yabuki, O. Yamato // J Vet Intern Med. - 2010. - V. 24, № 5. - P. 1013-1019.

193. Taniike, M. Neuropathology of mice with targeted disruption of Hexa gene, a model of Tay-Sachs disease / M. Taniike, S. Yamanaka, R.L. Proia, C. Langaman, T. Bone-Turrentine, K. Suzuki // Acta Neuropathol. - 1995. - V. 89, № 4. - P. 296-304.

194. Terashima, T. DRG-targeted helper-dependent adenoviruses mediate selective gene delivery for therapeutic rescue of sensory neuronopathies in mice /

T. Terashima, K. Oka, A.B. Kritz, H. Kojima, A.H. Baker, L. Chan // J Clin Invest.

- 2009. - V. 119, № 7. - P. 2100-2112.

195. Tim-Aroon, T. Infantile onset Sandhoff disease: clinical manifestation and a novel common mutation in Thai patients / T. Tim-Aroon, K. Wichajarn, K. Katanyuwong, P. Tanpaiboon, N. Vatanavicharn, K. Sakpichaisakul, A. Kongkrapan, J. Eu-Ahsunthornwattana, S. Thongpradit, K. Moolsuwan, N. Satproedprai, S. Mahasirimongkol, T. Lerksuthirat, B. Suktitipat, N. Jinawath, D. Wattanasirichaigoon // BMC Pediatr. - 2021. - V. 21, № 1. -Article ID 22.

196. Torres, P.A. Tay-Sachs disease in Jacob sheep / P.A. Torres, B.J. Zeng, B.F. Porter, J. Alroy, F. Horak, J. Horak, E.H. Kolodny // Mol Genet Metab.

- 2010. - V. 101, № 4. - P. 357-363.

197. Tropak, M.B. Construction of a hybrid beta-hexosaminidase subunit capable of forming stable homodimers that hydrolyze GM2 ganglioside in vivo / M.B. Tropak, S. Yonekawa, S. Karumuthil-Melethil, P. Thompson, W. Wakarchuk, S.J. Gray, J.S. Walia, B.L. Mark, D. Mahuran // Mol Ther Methods Clin Dev. - 2016. - V. 3. - Article ID 15057.

198. Tsuji, D. Highly phosphomannosylated enzyme replacement therapy for GM2 gangliosidosis / D. Tsuji, H. Akeboshi, K. Matsuoka, H. Yasuoka, E. Miyasaki, Y. Kasahara, I. Kawashima, Y. Chiba, Y. Jigami, T. Taki, H. Sakuraba, K. Itoh // Ann Neurol. - 2011. - V. 69, № 4. - P. 691-701.

199. Tsuji, D. Metabolic correction in microglia derived from Sandhoff disease model mice / D. Tsuji, A. Kuroki, Y. Ishibashi, T. Itakura, K. Itoh // J Neurochem. - 2005. - V. 94, № 6. - P. 1631-1638.

200. Ullah, I. Human mesenchymal stem cells - current trends and future prospective / I. Ullah, R.B. Subbarao, G.J. Rho // Biosci Rep. - 2015. - V. 35, № 2. - Article ID e00191.

201. Utsumi, K. Western blotting analysis of the beta-hexosaminidase alpha- and beta-subunits in cultured fibroblasts from cases of various forms of GM2 gangliosidosis / K. Utsumi, A. Tsuji, R. Kase, A. Tanaka, T. Tanaka, E.

Uyama, T. Ozawa, H. Sakuraba, Y. Komaba, M. Kawabe, Y. Iino, Y. Katayama // Acta Neurol Scand. - 2002. - V. 105, № 6. - P. 427-430.

202. Utz, J.R. Biomarkers of central nervous system inflammation in infantile and juvenile gangliosidoses / J.R. Utz, T. Crutcher, J. Schneider, P. Sorgen, C.B. Whitley // Mol Genet Metab. - 2015. - V. 114, № 2. - P. 274-280.

203. Varkouhi, A.K. Genetically Modified Mesenchymal Stromal/Stem Cells: Application in Critical Illness / A.K. Varkouhi, A.P.T. Monteiro, J.N. Tsoporis, S.H.J. Mei, D.J. Stewart, C.C. Dos Santos // Stem Cell Rev Rep. - 2020. - V. 16, № 5. - P. 812-827.

204. Villamizar-Schiller, I.T. Neurological and cardiac responses after treatment with miglustat and a ketogenic diet in a patient with Sandhoff disease / I.T. Villamizar-Schiller, L.A. Pabon, S.B. Hufnagel, N.C. Serrano, G. Karl, J.L. Jefferies, R.J. Hopkin, C.E. Prada // Eur J Med Genet. - 2015. - V. 58, № 3. - P. 180-183.

205. Vining, K.H. Mechanical forces direct stem cell behaviour in development and regeneration / K.H. Vining, D.J. Mooney // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2017. - V. 18, № 12. - P. 728-742.

206. Visigalli, I. Preclinical Testing of the Safety and Tolerability of Lentiviral Vector-Mediated Above-Normal Alpha-L-Iduronidase Expression in Murine and Human Hematopoietic Cells Using Toxicology and Biodistribution Good Laboratory Practice Studies / I. Visigalli, S. Delai, F. Ferro, F. Cecere, M. Vezzoli, F. Sanvito, F. Chanut, F. Benedicenti, G. Spinozzi, R. Wynn, A. Calabria, L. Naldini, E. Montini, P. Cristofori, A. Biffi // Hum Gene Ther. - 2016. - V. 27, № 10. - P. 813-829.

207. Visigalli, I. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model / I. Visigalli, S. Delai, L.S. Politi, C. Di Domenico, F. Cerri, E. Mrak, R. D'Isa, D. Ungaro, M. Stok, F. Sanvito, E. Mariani, L. Staszewsky, C. Godi, I. Russo, F. Cecere, U. Del Carro, A. Rubinacci, R. Brambilla, A. Quattrini,

P. Di Natale, K. Ponder, L. Naldini, A. Biffi // Blood. - 2010. - V. 116, № 24. - P. 5130-5139.

208. Wada, R. Microglial activation precedes acute neurodegeneration in Sandhoff disease and is suppressed by bone marrow transplantation / R. Wada, C.J. Tifft, R.L. Proia // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - V. 97, № 20. - P. 1095410959.

209. Walia, J.S. Long-term correction of Sandhoff disease following intravenous delivery of rAAV9 to mouse neonates / J.S. Walia, N. Altaleb, A. Bello, C. Kruck, M.C. LaFave, G.K. Varshney, S.M. Burgess, B. Chowdhury, D. Hurlbut, R. Hemming, G.P. Kobinger, B. Triggs-Raine // Mol Ther. - 2015. - V. 23, № 3. - P. 414-422.

210. Wang, Y. 2A self-cleaving peptide-based multi-gene expression system in the silkworm Bombyx mori / Y. Wang, F. Wang, R. Wang, P. Zhao, Q. Xia // Sci Rep. - 2015. - V. 5. - Article ID 16273.

211. Wasserstein, M.P. The New York pilot newborn screening program for lysosomal storage diseases: Report of the First 65,000 Infants / M.P. Wasserstein, M. Caggana, S.M. Bailey, R.J. Desnick, L. Edelmann, L. Estrella, I. Holzman, N.R. Kelly, R. Kornreich, S.G. Kupchik, M. Martin, S.M. Nafday, R. Wasserman, A. Yang, C. Yu, J.J. Orsini // Genet Med. - 2018. - V. 21, № 3. - P. 631-640.

212. Watt, A.P. Effect of expansion of human umbilical cord blood CD34 + cells on neurotrophic and angiogenic factor expression and function / A.P. Watt, M. Kirkland, L. Nekkanti, Y. Pham, C. McDonald, A. Malhotra, G. Moeneclaey, S.L. Miller, G. Jenkin // Cell Tissue Res. - 2022. - V. 388, № 1. - P. 117-132.

213. Wei, W. Improved therapeutic potential of MSCs by genetic modification / W. Wei, Y. Huang, D. Li, H.F. Gou, W. Wang // Gene Ther. - 2018. - V. 25, № 8. - P. 538-547.

214. Weitz, G. Analysis of the glycosylation and phosphorylation of the alpha-subunit of the lysosomal enzyme, beta-hexosaminidase A, by site-directed

mutagenesis / G. Weitz, R.L. Proia // J Biol Chem. - 1992. - V. 267, № 14. - P. 10039-10044.

215. Wolfe, D. Engineering herpes simplex virus vectors for CNS applications / D. Wolfe, W.F. Goins, M. Yamada, S. Moriuchi, D.M. Krisky, T.J. Oligino, P.C. Marconi, D.J. Fink, J.C. Glorioso // Exp Neurol. - 1999. - V. 159, № 1. - p. 34-46.

216. Woodley, E. Efficacy of a Bicistronic Vector for Correction of Sandhoff Disease in a Mouse Model / E. Woodley, K.J.L. Osmon, P. Thompson, C. Richmond, Z. Chen, S.J. Gray, J.S. Walia // Mol Ther Methods Clin Dev. -2019. - V. 12. - P. 47-57.

217. Wortmann, S.B. Substrate deprivation therapy in juvenile Sandhoff disease / S.B. Wortmann, D.J. Lefeber, G. Dekomien, M.A. Willemsen, R.A. Wevers, E. Morava // J Inherit Metab Dis. - 2009. - V. 32 Suppl 1. - P. S307-311.

218. Wraith, J.E. Limitations of enzyme replacement therapy: current and future // J Inherit Metab Dis. - 2006. - V. 29, № 2-3. - P. 442-447.

219. Wraith, J.E. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase) / Wraith J. E., Clarke L. A., Beck M., Kolodny E. H., Pastores G. M., Muenzer J., Rapoport D. M., Berger K. I., Swiedler S. J., Kakkis E. D., Braakman T., Chadbourne E., Walton-Bowen K., Cox G. F. / J.E. Wraith, L.A. Clarke, M. Beck, E.H. Kolodny, G.M. Pastores, J. Muenzer, D.M. Rapoport, K.I. Berger, S.J. Swiedler, E.D. Kakkis, T. Braakman, E. Chadbourne, K. Walton-Bowen, G.F. Cox // J Pediatr. - 2004. - V. 144, № 5. -P. 581-588.

220. Wu, Y.P. Deletion of macrophage-inflammatory protein 1 alpha retards neurodegeneration in Sandhoff disease mice / Y.P. Wu, R.L. Proia // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - V. 101, № 22. - P. 8425-8430.

221. Xiao, C. Sandhoff Disease / C. Xiao, C. Tifft, C. Toro // GeneReviews®. - 1993-2023.

222. Yamato, O. Sandhoff disease in a golden retriever dog / O. Yamato, N. Matsuki, H. Satoh, M. Inaba, K. Ono, M. Yamasaki, Y. Maede // J Inherit Metab Dis. - 2002. - V. 25, № 4. - P. 319-320.

223. Yang, S. Development of optimal bicistronic lentiviral vectors facilitates high-level TCR gene expression and robust tumor cell recognition / S. Yang, C.J. Cohen, P.D. Peng, Y. Zhao, L. Cassard, Z. Yu, Z. Zheng, S. Jones, N.P. Restifo, S.A. Rosenberg, R.A. Morgan // Gene Ther. - 2008. - V. 15, № 21. - P. 1411-14123.

224. Yazdanyar, A. Effects of intravitreal injection of human CD34(+) bone marrow stem cells in a murine model of diabetic retinopathy / A. Yazdanyar, P. Zhang, C. Dolf, Z. Smit-McBride, W. Cary, J.A. Nolta, R.J. Zawadzki, N. Marsh-Armstrong, S.S. Park // Exp Eye Res. - 2020. - V. 190. - Article ID 107865.

225. Yu, Y. Effects of human umbilical cord blood CD34(+) cell transplantation in neonatal hypoxic-ischemia rat model / Y. Yu, Y. Yan, Z. Luo, P. Luo, N. Xiao, X. Sun, L. Cheng // Brain Dev. - 2019. - V. 41, № 2. - P. 173-181.

226. Yuziuk, J.A. Specificity of mouse GM2 activator protein and beta-N-acetylhexosaminidases A and B. Similarities and differences with their human counterparts in the catabolism of GM2 / J.A. Yuziuk, C. Bertoni, T. Beccari, A. Orlacchio, Y.Y. Wu, S.C. Li, Y.T. Li // J Biol Chem. - 1998. - V. 273, № 1. - P. 66-72.

227. Zeng, B.J. Spontaneous appearance of Tay-Sachs disease in an animal model / B.J. Zeng, P.A. Torres, T.C. Viner, Z.H. Wang, S.S. Raghavan, J. Alroy, G.M. Pastores, E.H. Kolodny // Mol Genet Metab. - 2008. - V. 95, № 1-2. - P. 5965.

228. Zhang, J. Prenatal Diagnosis of Tay-Sachs Disease / J. Zhang, H. Chen, R. Kornreich, C. Yu // Methods Mol Biol. - 2019. - V. 1885. - P. 233-250.

229. Zhao, X. Immunomodulation of MSCs and MSC-Derived Extracellular Vesicles in Osteoarthritis / X. Zhao, Y. Zhao, X. Sun, Y. Xing, X. Wang, Q. Yang // Front Bioeng Biotechnol. - 2020. - V. 8. - Article ID 575057.

230. Zheng, Q. The Unique Immunomodulatory Properties of MSC-Derived Exosomes in Organ Transplantation / Q. Zheng, S. Zhang, W.Z. Guo, X. K. Li // Front Immunol. - 2021. - V. 12. - Article ID 659621.

231. Zimran, A. Taliglucerase alfa: safety and efficacy across 6 clinical studies in adults and children with Gaucher disease / A. Zimran, M. Wajnrajch, B. Hernandez, G.M. Pastores // Orphanet J Rare Dis. - 2018. - V. 13, № 1. - Article ID 36.

232. Zingg, B. AAV-Mediated Anterograde Transsynaptic Tagging: Mapping Corticocollicular Input-Defined Neural Pathways for Defense Behaviors / B. Zingg, X.L. Chou, Z.G. Zhang, L. Mesik, F. Liang, H.W. Tao, L.I. Zhang // Neuron. - 2017. - V. 93, № 1. - P. 33-47.

233. Zolgensma - one-time gene therapy for spinal muscular atrophy // Med Lett Drugs Ther. - 2019. - V. 61, № 1577. - P. 113-114.